CN108164583A - 蛋白酶体抑制剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种蛋白酶体抑制剂，具有式(Ⅰ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、前药。可以同时作用于蛋白酶体20S核心颗粒活性口袋non‑primed区域以及Prime区域的免疫型蛋白酶体抑制剂，化学结构新颖，并具有良好的生物学活性。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学技术领域，尤其涉及一种蛋白酶体抑制剂及其应用。
背景技术
泛素-蛋白酶体通路参与和调节真核细胞的多种生理过程，如催化细胞内错误折叠蛋白质的降解，NF-κB信号转导通路、细胞周期的调控等(Current Genomics,2014,15,38-51)。蛋白酶体由20S催化颗粒以及调节颗粒组成。20S核心颗粒与调节颗粒相互作用被激活后发挥对蛋白质的降解作用。目前已报道的调节颗粒主要包含Blm10(PA200)，11S Cap(PA28)以及19S调节颗粒。蛋白酶体主要的存在形式26S蛋白酶体由一个20S核心颗粒以及两个19S调节颗粒组成。19S调节颗粒负责识别带有泛素链标记的蛋白质底物，将其去折叠并最终传送至20S核心颗粒中进行降解。20S催化颗粒由两个α外环(α1，α2，α3，α4，α5，α6，α7)和两个β内环(β1，β2，β3，β4，β5，β6，β7)共28个蛋白质成员组成。其中，位于内环的β1，β2，β5是催化蛋白质降解的主要活性亚基，分别具有半胱氨酸蛋白酶样活(caspase-like)、胰蛋白酶样活性(trypsin-like)、糜蛋白酶样活性(chymotrypsin-like)，负责切断酸性、碱性、疏水氨基酸羧基端的肽链。26S蛋白酶体在多种生物学进程及疾病如恶性肿瘤，免疫相关疾病中发挥着重要作用。因此，蛋白酶体成为了药物研发的重要靶点。
2003年，FDA批准Millennium公司研发的蛋白酶体抑制剂硼替佐米(bortezomib)用于治疗多发性骨髓瘤的治疗。蛋白酶体抑制剂可分为共价结合和非共价结合两类。大多数已报道的共价与非共价结合的蛋白酶体抑制剂均作用于β1，β2或者β5活性口袋的non-primed区域，而同时作用于活性口袋non-primed区域以及Prime区域的蛋白酶体抑制剂较少。蛋白酶体抑制剂在治疗肿瘤和自身免疫性疾病有着很好的市场前景。
发明内容
有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种可以同时作用于催化颗粒活性口袋的non-primed区域以及Prime区域的蛋白酶体抑制剂及其应用，制备选择性的免疫型蛋白酶体抑制剂。
本发明提供了一种蛋白酶体抑制剂，具有式(Ⅰ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、前药：
其中，R1为取代或未取代的芳基或杂芳基；优选为取代或未取代的C6～12的芳基或C5～C12的杂芳基。
优选的，R1选自以下基团：
其中，X1、X2、X3、X4和X5中的任意一个或两个为N，其余为C；或者X1、X2、X3、X4和X5全部为C。
在本发明的某些具体实施例中，X1为N，其余为C；在本发明的另外一些具体实施例中，X2为N，其余为C；在本发明的另外一些具体实施例中，X3为N，其余为C。
R11和R12独立的选自：
H、卤素、-OCF3、氰基、硝基、链烯基、链炔基、烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、磺酰基、氨基、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-COR13、-NHS(O)mR13、-NHC(O)R13、-NHC(O)OR13、-NR14R15、-OC(O)NR14R15、-OC(O)R14R15、-SH、-SR14；
其中，
m为1或2；
R13选自芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基或杂烷基，或杂环烷进一步被一个或多个选自卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、酰基的取代基所取代。
R14或R15各自独立地选自氢原子，取代或非取代的芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷基。
或者R11、R12中的任意一个与X1、X2、X3、X4和X5中的任意相邻两个稠合成3～6元取代或非取代的脂肪族或芳香族环。
在本发明的某些具体实施例中，
R1选自以下基团：
上述基团中，R11可替换为R12。
其中，Y1、Y2、Y3和Y4中的任意一个或两个为N，其余为C。
R11'为H、卤素、羟基、硝基、氰基或C1～5烷基。
更优选的，R1选自以下任一基团：
其中，
R16、R17、R18和R19独立的选自：
H、F、Cl、Br、硝基、羟基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CN、
或者R16、R17以及相连的碳原子连接形成取代或者未取代的芳香族环。
更优选的，R1选自以下任一基团：
其中，
R16和R17独立的优选为：
H、F、Cl、Br、硝基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CN、
或者当R16和R17为邻位时，R16和R17以及连接的碳原子共同连接成脂肪族或芳香族环。
R16和R17更优选为乙基、甲氧基或
R2、R3独立的选自氢原子、C1-10烷基、芳基取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-10杂烷基、C3-12杂环基、C6-12芳基或取代芳基、C6-12杂芳基或取代杂芳基；或者R2、R3以及相连的碳原子连接形成取代或者未取代的3-6元脂肪族环。
优选的，所述R2、R3独立的选自：
H、CH3、
本发明中，当R2，R3基团不同，比如各自独立地选自氢原子，且不同时为H时，式(Ⅰ)所示结构包含该手性中心的两种构象(式Ia或者Ib)不同比例的混合物或者其中一种单体：
R5和R7独立的选自氢原子、C1-10烷基、芳基取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-10杂烷基、C3-12杂环基、C6-12芳基或取代芳基、C6-12杂芳基或取代杂芳基。
优选的，所述R5为H、C1～5烷基，C1～5卤代烷基，苄基，取代苄基，吲哚基甲基；所述取代苄基的取代基优选为卤素、硝基、C1～5烷基、C1～5烷氧基或羟基。
在本发明的某些具体实施例中，所述R5或R7各自独立地选自：
在本发明的某些具体实施例中，所述R7为甲基或异丁基，环己烷甲基。
R4和R6独立的选自氢原子、烷基或芳烷基。优选为氢原子、C1～C10烷基或C6～12芳烷基。
在本发明的某些具体实施例中，R4和R6同时为H。
R8为N(R9)LQR10。
其中，R9为氢原子、烷基或芳烷基；优选的，R9为H，C1～12的烷基或C6～12芳烷基；更优选的，R9为H。
L为C＝O，C＝S，SO2或单键；优选的，L为SO2或C＝O。更优选的，L为C＝O。
Q为O、NH、N-烷基或单键；所述N-烷基优选为N-C1～12烷基。优选的，Q为单键。
R10为烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基或杂芳基，取代芳基或者取代杂芳基。优选的，所述R10为取代或非取代的C1～12烷基或杂烷基，取代或非取代的苄基，取代或非取代的C5～12的芳基或杂芳基。
在本发明的某些具体实施例中，R9为氢原子，L为C＝O，Q为NH，R10为取代的芳环或芳杂环。
更优选的，所述R10为以下任一基团：
本发明中，所述卤素为氟、氯、溴或碘；
所述烷基为直链或支链脂肪族烃基团；
所述杂烷基为直链或含有支链烷基的基团，至少含有一个或多个杂原子，所述杂原子为S、O或N原子；
所述环烷基为饱和或部分饱和的单环、稠环或螺环的碳环；
所述杂环烷基为至少含有一个杂原子的环烷基；
所述芳基为可被任选取代的单环、稠多环或芳香族的包含5至12个碳原子的碳环；
所述杂芳基为可被任选取代的含有芳环的基团，其在芳环的环原子中具有一或多个杂原子，所述杂原子为S、O或N原子。
所述芳烷基为含芳基取代基的烷基。
在本发明的某些具体实施例中，所述蛋白酶体抑制剂具有以下任一结构：
本发明提供了上述蛋白酶体抑制剂的制备方法，包括以下步骤：
式(Ⅰ-a)所示化合物经氧化得到式(Ⅰ)所示化合物；
本发明对上述氧化反应的条件并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的羟基氧化为羰基的反应条件。
在本发明的某些具体实施例中，R4以及R6为氢原子，R8为N(R9)LQR10，R9为氢原子，L为C＝O，Q为单键，合成路线如下：
Scheme1
化合物Ⅳ可以通过化合物Ⅰ经脱保护基，缩合，氧化等步骤获得。
或者按照以下路线合成：
Scheme2
本发明提供了一种药物组合物，包括上述蛋白酶体抑制剂或上述制备方法制备的蛋白酶体抑制剂，以及药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
本发明提供了上述蛋白酶体抑制剂，或上述制备方法制备的蛋白酶体抑制剂，或上述药物组合物，在制备蛋白酶体抑制剂中的应用。
本发明提供了上述蛋白酶体抑制剂，或上述制备方法制备的蛋白酶体抑制剂，或上述药物组合物，在制备免疫型蛋白酶体抑制剂中的应用。
优选的，所述蛋白酶体抑制剂用于治疗或减轻与蛋白酶体活性相关的增生性疾病、免疫相关疾病和炎性疾病中的任意一种或多种。
优选的，所述增生性疾病为癌症；所述免疫相关疾病为系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，肠道易激综合症或多发性硬化症。
与现有技术相比，本发明提供了一种蛋白酶体抑制剂，具有式(Ⅰ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、前药。可以同时作用于non-primed区域以及Prime区域的蛋白酶体抑制剂，化学结构新颖，并具有良好的生物学活性。
具体实施方式
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的蛋白酶体抑制剂和应用进行详细描述。
在下列实施例中，除非另有指明，所有温度单位为摄氏度。使用的各种起始原料和试剂均来自市售，除非另有指明，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用；玻璃器皿用烘箱干燥和/或加热干燥。
薄层层析用硅胶板规格为0.15-0.2mm，柱层析用硅胶的规格为200-300目；质谱用MS仪测定得到，离子化方式可为ESI或APCI。
一般地，本发明的化合物可以通过本发明所描述的方法制备得到，也可以通过本领域技术人员熟知的其他常用技术手段制备得到，除非有进一步的说明，其中取代基的定义如式(Ⅰ)所示。
实施例1化合物3的合成
1)(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯的合成
于250mL的圆底烧瓶中加入(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙酸(2g，6.77mmol，1eq)和10mol/L的盐酸甲醇溶液(30mL)，70℃下搅拌反应3小时。TLC监控反应，反应完成后将反应液在真空下浓缩，得到的粗品用乙酸乙酯(3*30mL)和饱和的碳酸氢钠(50mL)萃取。分离有机层，水层再用乙酸乙酯萃取一遍，合并有机层。有机层用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到1.3g的淡黄色油状物，所得粗品直接用于下一步反应。
2)(S)-2-((S)-2-(((苄氧)羰基)氨基)丙酰基胺基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯的合成
于250mL圆底烧瓶中加入(S)-2-氨基-3-(4-甲氧基苯基)丙酸甲酯(900mg，4.31mmol，1eq)，N-Cbz-L-丙氨酸(1.06g，4.74mmol，1.1eq)，THF(10mL)，HATU(1.80g，4.74mmol，1.1eq)，DIEA(1.11g，8.62mmol，2eq)。室温反应1小时，然后加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)进行萃取，水层再用乙酸乙酯(2*20mL)萃取两遍，合并有机层并用食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤。所得粗品经淋洗液(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)硅胶柱纯化得到1.34g淡黄色固体。
3)(S)-2-((S)-2-(((苄氧)羰基)氨基)丙基酰基胺基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸的合成
于100mL的圆底烧瓶中加入(S)-甲基2-((S)-2-(((苄基氧)羰基)氨基)丙酰胺)-3-(4-甲氧苯基)丙酸甲酯(500mg，1.21mmol，1.0eq)，THF(8mL)，H2O(2mL)，LiOH﹒H2O(152mg，3.63mmol，3.0eq)。室温下搅拌2小时。反应完成后，真空浓缩除去大部分的THF后加入15mL水，2N的盐酸调节pH至3，乙酸乙酯萃取，合并有机层并用食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到412mg粗品(白色固体)，粗品直接用于下一步反应。
4)((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-羟基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯的合成
于250mL圆底烧瓶中加入(S)-2-((S)-2-(((苄氧)羰基)氨基)丙基酰基胺基)-3-(4-甲氧苯基)丙酸(412mg，1.03mmol，1eq)，THF(10mL)，HATU(430mg，1.13mmol，1.1eq)，HOBt(152mg，1.13mmol，1.1eq),DIEA(398mg，3.09mmol，3eq)，L-亮氨醇(120mg，1.03mmol，1eq)。室温反应1小时，然后加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)进行萃取，水层再用乙酸乙酯(2*50mL)萃取两遍，合并有机层并用食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，所得粗品经淋洗液(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)硅胶柱纯化得到307mg淡黄色固体。
5)((S)1-(((S)-3-4-甲氧基苯基-1-(((S)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯的合成
于50mL单口瓶中加入((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-羟基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-1-氧代丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯(307mg,0.61mmol,1eq)，DMSO(8mL)，IBX(258mg，0.92mmol，1.5eq)。所得反应液室温反应过夜。TLC监控反应进程，当反应完成后，加入乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品经制备薄层板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)得到209mg产品。
6)N-苯甲酰胺的合成
于100mL圆底烧瓶中加入苯胺(10g,10.74mmol，1.0eq)和甲酸(11.85g,25.77mmol，2.4eq)，60℃下搅拌反应4小时。TLC监控反应进程，当反应完成后，加入二氯甲烷(150mL)和水(50mL)进行萃取。有机层依次用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)，饱和食盐水(50mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到13.4g N-苯甲酰胺。所得粗品直接用于下一步反应。7)异苯甲腈的合成
于250mL三口圆底烧瓶中加入N-苯甲酰胺(13.4g,11.1mmol，1.0eq)，干燥的二氯甲烷(80mL)。待反应液温度降到0℃后，加入DIEA(42.91g,33.3mmol，3eq)，加毕，于0℃下缓慢滴加POCl3(18.72g,12.21mmol，1.1eq)。所得反应液于0℃下反应1小时，后置于室温至反应完全。加入二氯甲烷(150mL)和冰水(50mL)进行萃取。分离有机层，有机层用饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经淋洗液(二氯甲烷)硅胶柱纯化，得到6.9g淡黄色油状物。
8)((2S)-1-(((2S)-1-(((3S)-2-羟基-5-甲基-1-氧代-1-(苯基氨基)己烷-3-基)氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧丙烷-2-基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯的合成
于100mL三口瓶中加入((S)1-(((S)-3-4-甲氧基苯基-1-(((S)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯(209mg，0.42mmol，1.0eq)，1-异苯甲腈(87mg，0.84mmol，2eq)，吡啶(133mg，1.68mmol，4.0eq)和二氯甲烷(10mL)。所得反应液降温至-15℃后滴加TFA(96mg，0.84mmol，2.0eq)，加料完毕后于0℃下反应2小时然后在室温下反应过夜。TLC监控反应。反应完成后，加入二氯甲烷和水萃取，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，有机层依次用饱和的碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经淋洗液(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)硅胶柱纯化得到110mg淡黄色固体。
9)((S)-1-(((S)-3-(4-甲氧基苯基)-1-(((S)-5-甲基-1,2-二氧-1-(苯基氨基)己烷-3-基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯
于50mL单口瓶中加入((2S)-1-(((2S)-1-(((3S)-2-羟基-5-甲基-1-氧-1-(苯基氨基)己烷-3-基)氨基-3-(4-甲氧基苯基)-1-氧丙烷-2-基)氨基)-1-氧丙烷-2-基)氨基甲酸苄基酯(110mg,0.18mmol,1eq)，DMSO(5mL)，IBX(75.6mg，0.27mmol，1.5eq)。所得反应液室温反应过夜。TLC监控反应进程，当反应完成后，加入乙酸乙酯和水进行萃取，水层再用乙酸乙酯萃取一遍，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品经制备薄层板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得到33mg纯品(白色固体)。
质谱检测结果如下：MS([M+H+])＝617.4323。
核磁共振检测结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.61(s,1H),7.57-7.69(m,2H),7.28-7.43(m,5H),7.15-7.22(m,1H),7.07-7.14(m,2H),6.73-6.86(m,2H),6.39-6.64(m,2H),5.33(s,1H),4.97-5.14(m,2H),4.53-4.74(m,1H),4.08-4.26(m,1H),3.71(s,3H),2.88-3.15(m,2H),1.30-1.75(m,6H),0.86-1.09(m,6H).
实施例2化合物27的合成
1)(S)-2-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲基戊酰基胺基)-4-戊酸甲酯
于100mL圆底烧瓶中加入Cbz-Leu-OH(2.5g，9.42mmol，1eq)，(S)-2-氨基-4-甲基戊酸甲酯(1.72g，9.42mmol，1eq)，THF(30mL)，冰浴条件下加入HATU(4.3g，11.3mmol，1.2eq)，HOBt(1.5g，11.3mmol，1.2eq)，DIEA(3.64g，28.26mmol，3eq)。室温反应1小时，然后加入乙酸乙酯(50mL)和水(30mL)进行萃取，水层再用乙酸乙酯(2*50mL)萃取两遍，合并有机层并用食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，所得粗品经淋洗液(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)硅胶柱纯化得到2.52g白色固体。
2)(S)-2-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲基戊酰基胺基)-4-甲基戊酸的合成
于100mL的圆底烧瓶中加入(S)-甲基2-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲基戊烷基酰胺基)-4-甲基戊酸甲酯(2.5g，6.42mmol，1.0eq)，THF(20mL)，H2O(5mL)，LiOH﹒H2O(790mg，19.26mmol，3.0eq)。室温下搅拌3小时。反应完成后，真空浓缩除去大部分的THF后加入15mL水，2N的盐酸调节pH至3，乙酸乙酯萃取，合并有机层并用食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到2.19g粗品，粗品直接用于下一步反应。
3)((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-羟基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代-2-基)氨基甲酸苄基酯的合成
于250mL圆底烧瓶中加入(S)-2-((S)-2-(((苄氧基)羰基)氨基)-4-甲基戊烷基酰胺基)-4-甲基戊酸(3.7g，9.8mmol，1eq)，THF(40mL)，HATU(4.5g，11.8mmol，1.1eq)，DIEA(3.79g，29.4mmol，3eq)，L-亮氨醇(1.15g，9.8mmol，1eq)。室温反应1小时，加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)进行萃取，水层再用乙酸乙酯(2*50mL)萃取两遍，合并有机层并用食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，所得粗品经淋洗液(石油醚：乙酸乙酯＝3:1)硅胶柱纯化得到4.01g淡黄色固体。
4)((S)-4-甲基-1-(((S)-4-甲基-1-(((S)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯的合成
于50mL单口瓶中加入((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-羟基-4-甲基戊烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代-2-基)氨基甲酸苄基酯(2.5g,5.24mmol,1eq)，DMSO(20mL)，IBX(2.2g，7.86mmol，1.5eq)。所得反应液室温反应过夜。TLC监控反应进程。反应完成后，加入乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到1.2g产品。5)((2S)-1-(((2S)-1-(((3,5))–二甲氧基苯基)氨基)-2-羟基-5-甲基-1-氧代己烷-3-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯的合成
于100mL三口瓶中加入((S)-4-甲基-1-(((S)-4-甲基-1-(((S)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯(700mg，1.47mmol，1.0eq)，3,5-二甲氧基异苯甲腈(451mg，2.95mmol，2eq)，吡啶(466mg，5.89mmol，4.0eq)和二氯甲烷(30mL)。所得反应液降温至-15℃后滴加TFA(336mg，2.95mmol，2.0eq)，加料完毕后于0℃下反应2小时然后在室温下反应过夜。TLC监控反应。反应完成后，加入二氯甲烷和水萃取，分离有机层，水层用二氯甲烷萃取。合并有机层，有机层依次用饱和的碳酸氢钠，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。所得粗品经淋洗液(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)硅胶柱纯化得到477mg淡黄色固体。6)((S)-1-(((S)-1-(((S)-1-((3,5-二甲氧基苯基)氨基-5-甲基-1,2-二氧代己烷-3-)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯的合成
于50mL单口瓶中加入((2S)-1-(((2S)-1-(((3,5))–二甲氧基苯基)氨基)-2-羟基-5-甲基-1-氧代己烷-3-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基)-4-甲基-1-氧代戊烷-2-基)氨基甲酸苄基酯(150mg,0.23mmol,1eq)，DMSO(3mL)，IBX(96mg，0.34mmol，1.5eq)。所得反应液室温反应过夜。TLC监控反应进程，当反应完成后，加入乙酸乙酯和水进行萃取，合并有机层用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到粗品，粗品经制备薄层板纯化(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)得到97mg白色固体，所得固体用正己烷/乙酸乙酯沉淀得31mg纯品。
质谱检测结果如下：MS([M+H+])＝677.3519。
核磁共振检测结果如下：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.59(s,1H),7.29--7.41(m,5H),6.85(d,2H),6.70-6.77(m,1H),6.32-6.41(m,1H),6.29(t,1H),5.34-5.44(m,1H),5.09-5.15(m,2H),4.38-4.52(m,1H),4.06-4.22(m,1H),3.79(s,6H),1.44-1.81(m,9H),0.86-1.02(m,18H).
按照以上实施例1～实施例2的方法制备表1中的化合物：
表1化合物结构及结构检测
实施例3生物实验
基于细胞的蛋白酶体亚基活性测试方法使用的是Promega的试剂盒。具体操作步骤如下：于96孔板中加入1250个/孔H226细胞，每孔45μL，于37℃、5％CO2浓度下过夜培养。22℃下平衡，加入5μL稀释的待测化合物，使其终浓度为200nM或者50nM，于37℃、5％CO2浓度下培养120分钟。加入50μL含有Suc-LLVY-AMC荧光底物的Proteasome-GloTMCell-Based试剂，该试剂在加入之前于22℃下平衡30分钟。室温避光10分钟后，用酶标仪测定荧光强度(RLU)。活性数据用抑制率表示。
表2化合物的酶活性数据
a:化合物在200nM浓度下对ChTL(β5)的抑制率；
b:化合物在50nM浓度下对ChTL(β5)的抑制率。
由上述实施例可知，本发明提供的化合物对于蛋白酶体具有良好的抑制作用。化合物22、23、27、30、31以及化合物32对蛋白酶体的抑制活性较好，其IC50值分别为23.46nM，20.41nM，31.85nM，66.79nM，43.00nM，35.42nM。
实施例4
取RPMI8226(1×104个/孔)，MCG-803细胞(5000个/孔)，Hela(5000个/孔)，THP-1(5×104个/孔)或者Ramos(RA1)(5×104个/孔)布板于96孔板，后加入不同浓度的受试化合物，每组设3个复孔。于37℃、5％CO2浓度下培养72小时，取出并加入MTS进行测试。加入CellTiter AQueous单溶液试剂，20μL/孔，置于CO2培养箱中孵育3h，然后用酶标仪在490nm处检测各孔的吸光度(OD值)。活性数据用IC50表示。结果如表3和表4所示。
表3化合物对RPMI8226、MCG-803以及Ramos(RA1)细胞活性(IC50)数据
N/T为尚未检测；
由表3可知，本发明提供的化合物对多发性骨髓瘤细胞RPMI8226细胞，Ramos(RA1)细胞以及实体瘤MCG-803细胞具有较强的抑制作用，其中化合物22、23以及27的活性较好。
表4化合物对Hela以及THP-1细胞活性(IC50)数据
由表4可知，本发明提供的化合物对THP-1细胞(以表达免疫型蛋白酶体为主)的活性高于Hela细胞(以表达组成型蛋白酶体为主)，特别是化合物22对THP-1细胞的活性明显高于Hela细胞，说明本发明提供的化合物对免疫型蛋白酶体具有选择性抑制的活性。
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。
Claims (14)
1.一种蛋白酶体抑制剂，其特征在于，具有式(Ⅰ)所示结构或其异构体、药学上可接受的盐、前药：
其中，R1为取代或未取代的芳基或杂芳基；
R2、R3独立的选自氢原子、C1-10烷基、芳基取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-10杂烷基、C3-12杂环基、C6-12芳基或取代芳基、C6-12杂芳基或取代杂芳基；或者R2、R3以及相连的碳原子连接形成取代或者未取代的3-6元脂肪族环；
R5和R7独立的选自氢原子、C1-10烷基、芳基取代的C1-12烷基、C3-12环烷基、C1-10杂烷基、C3-12杂环基、C6-12芳基或取代芳基、C6-12杂芳基或取代杂芳基；
R4和R6独立的选自氢原子、烷基或芳烷基；
R8为N(R9)LQR10；
R9为氢原子、烷基或芳烷基；
L为C＝O，C＝S，SO2或单键；
Q为O、NH、N-烷基或单键；
R10为烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基或杂芳基，取代芳基或者取代杂芳基。
2.根据权利要求1所述的蛋白酶体抑制剂，其特征在于，R1选自以下基团：
其中，X1、X2、X3、X4和X5中的任意一个或两个为N，其余为C；或者X1、X2、X3、X4和X5全部为C；
R11和R12独立的选自：
H、卤素、-OCF3、氰基、硝基、链烯基、链炔基、烷基、卤代烯基、卤代炔基、卤代烷基、杂烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基杂烷基、杂环烷基杂烷基、芳基杂烷基、羟基、羟基烷基、烷氧基、烷氧烷基、烷氧芳基、烯氧基、炔氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、芳烷氧基、羧基、酰基、磺酰基、氨基、-C(O)OR13、-OC(O)R13、-COR13、-NHS(O)mR13、-NHC(O)R13、-NHC(O)OR13、-NR14R15、-OC(O)NR14R15、-OC(O)R14R15、-SH、-SR14；
其中，
m为1或2；
R13选自芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基或杂烷基，或杂环烷进一步被一个或多个选自卤素、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、羟烷基、烷氧基、酰基所取代；
R14或R15各自独立地选自氢原子，取代或非取代的芳基、杂芳基、烯基、炔基、烷基、卤代烷基、环烷基、杂烷基、或杂环烷基；
或者R11、R12中的任意一个与X1、X2、X3、X4和X5中的任意相邻两个稠合成3～6元取代或非取代的脂肪族或芳香族环。
3.根据权利要求2所述的蛋白酶体抑制剂，其特征在于，R1选自以下任一基团：
其中，
R16、R17、R18和R19独立的选自：
H、F、Cl、Br、硝基、羟基、甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CN、
4.根据权利要求3所述的蛋白酶体抑制剂，其特征在于，R1选自以下任一基团：
其中，
R16和R17独立的选自：
H、F、Cl、Br、硝基、羟基、甲基、乙基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、-CN、
或者当R16和R17为邻位时，R16和R17以及连接的碳原子共同连接成脂肪族或芳香族环。
5.根据权利要求1所述的蛋白酶体抑制剂，其特征在于，所述R2、R3独立的选自：
H、CH3、
6.根据权利要求1所述的蛋白酶体抑制剂，其特征在于，所述R5或R7各自独立地选自：
H、
7.根据权利要求1所述的蛋白酶体抑制剂，其特征在于，R9为氢原子，L为C＝O，Q为NH，R10为取代的芳环或芳杂环。
8.根据权利要求7所述的蛋白酶体抑制剂，其特征在于，所述R10选自以下任一基团：
9.根据权利要求1所述的蛋白酶体抑制剂，其特征在于，具有以下任一结构：
10.一种药物组合物，包括权利要求1～9任一项所述的蛋白酶体抑制剂，以及药学上可接受的载体，赋形剂，稀释剂，辅剂，媒介物或它们的组合。
11.权利要求1～9任一项所述的蛋白酶体抑制剂，或权利要求10所述的药物组合物，在制备蛋白酶体抑制剂中的应用。
12.权利要求1～9任一项所述的蛋白酶体抑制剂，或权利要求10所述的药物组合物，在制备免疫型蛋白酶体抑制剂中的应用。
13.根据权利要求11～12所述的应用，其特征在于，所述蛋白酶体抑制剂用于治疗或减轻与蛋白酶体活性相关的增生性疾病、免疫相关疾病和炎性疾病中的任意一种或多种。
14.根据权利要求13所述的应用，其特征在于，所述增生性疾病为癌症；所述免疫相关疾病为系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎，肠道易激综合症或多发性硬化症。
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113750215A (zh) * | 2021-09-24 | 2021-12-07 | 暨南大学 | 用于治疗肿瘤的联合药物 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006092326A2 (de) * | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Technische Universität Darmstadt | Peptid-mimetika und ihre verwendung als inhibitoren des 20s proteasoms, 26s proteasoms und immunoproteasons |
| CN104974221A (zh) * | 2014-04-03 | 2015-10-14 | 中国医学科学院药物研究所 | 二肽及三肽类蛋白酶体抑制剂及其制法和药物用途 |
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006092326A2 (de) * | 2005-03-03 | 2006-09-08 | Technische Universität Darmstadt | Peptid-mimetika und ihre verwendung als inhibitoren des 20s proteasoms, 26s proteasoms und immunoproteasons |
| CN104974221A (zh) * | 2014-04-03 | 2015-10-14 | 中国医学科学院药物研究所 | 二肽及三肽类蛋白酶体抑制剂及其制法和药物用途 |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| CONSTANTIN VOSS 等: "α-Keto phenylamides as P1"-extended proteasome inhibitors", 《CHEMMEDCHEM》 * |
| HANNES A BRAUN 等: "Tripeptide mimetics inhibit the 20 S proteasome by covalent bonding to the active threonines", 《J BIOL CHEM》 * |
| MARTIN L STEIN 等: "Systematic comparison of peptidic proteasome inhibitors highlights the α-ketoamide electrophile as an auspicious reversible lead motif", 《ANGEW CHEM INT ED ENGL》 * |
| 马碧蔓 等: "蛋白酶体抑制剂 MG-132 对慢性阻塞性肺疾病大鼠炎症因子表达的影响", 《中国呼吸与危重监护杂志》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN113750215A (zh) * | 2021-09-24 | 2021-12-07 | 暨南大学 | 用于治疗肿瘤的联合药物 |
| CN113750215B (zh) * | 2021-09-24 | 2023-06-23 | 暨南大学 | 用于治疗肿瘤的联合药物 |
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