CN108689937B - 吲唑类化合物及其在制备ido抑制剂类药物上的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的吲唑类化合物，还公开了所述化合物的制备方法和作为IDO抑制剂的用途。本发明的化合物可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。
Description
技术领域
本发明涉及吲唑类化合物，还涉及其制备方法和在制备IDO抑制剂类药物上的用途。
背景技术
吲哚胺2,3-双加氧酶(Indoleamine 2,3-dioxygenase，IDO)是催化色氨酸等吲哚胺类分子中吲哚环氧化裂解，使其按犬尿酸途径分解代谢的限速酶。
IDO在肿瘤免疫豁免及肿瘤发生过程中起着重要作用。正常情况下，IDO在体内呈低水平表达，而大多数肿瘤细胞则会组成的高表达IDO，将L-色氨酸转化为N-甲酰犬尿氨酸，降低了细胞微环境中的色氨酸浓度，使得色氨酸依赖的T细胞合成停滞于G1期，T细胞增殖受到抑制，从而抑制了机体免疫系统对肿瘤组织的杀伤作用。同时，IDO作用下色氨酸的代谢产物存在细胞毒性，可对T细胞产生直接溶解作用。
因此，抑制IDO的活性可以有效地阻止肿瘤细胞周围色氨酸的降解，促进T细胞的增殖，从而增强机体对肿瘤细胞的攻击能力。并且，IDO抑制剂还可以与化疗药物合用，降低肿瘤细胞的耐药性，从而增强常规细胞毒疗法的抗肿瘤活性。同时服用IDO抑制剂也可提高癌症病人的治疗性疫苗的疗效。
除了在肿瘤细胞耐药性方面发挥着重要作用，IDO还与多种与细胞免疫激活相关的疾病的发病机制密切相关。IDO已被证实是与细胞免疫激活相关的感染、恶性肿瘤、自身免疫性疾病、艾滋病等重大疾病的靶标。同时，抑制IDO还是对于患有神经系统疾病如抑郁症，阿尔茨海默病的病人的重要治疗策略。因此，IDO抑制剂具有广阔的临床应用前景。
发明内容
为解决上述问题，本发明提供了一种化合物或其光学异构体、或其外消旋体混合物、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物，所述化合物的结构如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：
其中，
R1选自氢或C1～C6烷基；
R2选自卤素；
Y表示
n＝0或1；
R3选自氢、羟基、C1～C6烷基或羟基取代的C1～C6烷基；
R4选自取代的或非取代的芳基或杂芳基，所述取代的芳基或杂芳基被选自羟基、卤素、-NO2、
的取代基所取代；
R5选自氢或羟基；
R6选自氢、环己酮基、CH2COOR7、-COCH2R8、-CONH-R9、环己基或羟基取代的环己基；
R7选自氢或C1～C6烷基；
R8选自氢、苯基或氨基取代的苯基；
R9选自6元杂环基。
进一步地，所述芳基选自苯基或萘基。
进一步地，所述杂芳基选自吡啶基、噻吩基或咪唑基。
进一步地，所述被羟基取代的C1～C6烷基为-CH2OH。
进一步地，所述卤素选自氟、氯或溴。
进一步地，Y选自如下基团之一：
进一步地，所述化合物选自如下化合物之一：
本发明还提供了前述化合物、或其前药、或其药学上可接受的盐、或其溶剂合物在制备IDO抑制剂类药物上的用途。
进一步地，所述药物是预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物。
本发明还提供了一种药物组合物，它是以前所述的化合物、或其前药、或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
本发明中：
所述C1～C6烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。
所述前药是前述化合物的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性或甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
所述的制剂可以包括注射剂或口服制剂。
本发明中的关键中间体和化合物进行分离和纯化，所使用的方式是有机化学中常用的分离和纯化方法。
本发明的一种或多种化合物可以彼此联合使用，也可选择将本发明的化合物与任何其它的活性试剂结合使用，用于制备IDO抑制剂。如果使用的是一组化合物，则可将这些化合物同时、分别或有序地对受试对象进行给药。
本发明所述药学上可接受的辅料，是指除活性成分以外包含在剂型中的物质。
经试验证明，本发明提供的吲唑类化合物对IDO具有优异的抑制作用，可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本发明中，英文缩写的涵义如下所示：
DMF：Dimethylformamide，二甲基甲酰胺。
DIEA：N,N-Diisopropylethylamine，N,N-二异丙基乙胺。
DCM：Dichloromethane，二氯甲烷。
MeOH：Methyl alcohol，甲醇。
EA：Ethyl acetate，乙酸乙酯。
EDCI：1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐。
Et3N：Triethylamine，三乙胺。
HOBT：1-Hydroxybenzotriazole，1-羟基苯并三氮唑。
HATU：2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯。
PE：Petroleum ether，石油醚。
TFA：Tallow Fatty Acid，三氟乙酸。
THF：Tetrahydrofuran，四氢呋喃。
具体实施方式
关键中间体13a、13b、13c的制备方法为实验室自行合成。其余试剂和原料均来自市售的商品，除特殊说明外均购于成都科龙化学试剂公司。
(1)化合物13a的合成
合成路线如下所示：
1原料LWQ-221的合成：
取干燥的50mL梨形瓶，以30mL浓硫酸将2-甲基-1，3-二硝基苯(CAS：606-20-2，5.00g，27.45mmol，购于成都瑞欧克试剂公司)溶解，冰浴搅拌下缓慢加入1,3-二溴-5，5-二甲基海因(CAS：77-48-5，4.29g，15.00mmol，购于成都瑞欧克试剂公司)，滴加完毕，室温搅拌反应15h，TLC显示原料反应完全，将反应液缓慢倒入冰水中，过滤，滤饼真空干燥，得白色固体粉末5-溴-2甲基-1，3-二硝基苯(6.59g，收率92％)。
取一干燥的50mL梨形瓶，以20mL甲醇和10mL二氧六环将5-溴-2甲基-1，3-二硝基苯(5.00g，19.16mmol)溶解，室温搅拌下缓慢加入16.48mL浓盐酸和铁粉(3.22g，57.47mmol)，加毕，升至80℃搅拌回流反应12h，TLC显示原料基本反应完全，将反应液浓缩，粗品经柱层析(PE:EA＝5：1)纯化得淡黄色固体粉末5-溴-2-甲基-3-硝基苯胺((2.74g，收率62％)。
取一干燥的25mL梨形瓶，以7mL冰醋酸将5-溴-2-甲基-3-硝基苯胺(0.40g，1.73mmol)溶解，0℃机械搅拌下将2mL亚硝酸钠(0.24g，3.46mmol)溶液缓慢滴加到反应液中，加毕，升至室温搅拌反应12h，TLC显示原料反应完全，向反应液中加水稀释有固体析出，过滤，滤饼真空干燥，再经柱层析(PE:EA＝5：1)纯化得黄色固体粉末6-溴-4硝基-1H-吲唑LWQ-221(0.40g，收率96％)。
结构鉴定：与相同结构的对照品CAS:885518-46-7(购于江苏南通生物科技有限公司)对比HPLC图谱，完全一致。纯度经HPLC测试为98％；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.46(br,1H),8.30(s,1H),8.20(s,1H),8.12(s,1H),4.60(br,2H).
2化合物33的合成：
将原料LWQ-221(30mg，0.1239mmol)溶于THF(5ml)中，0℃下加入氢化钠(10mg，0.1488mmol)，加毕，搅拌3h，再加入甲基碘(8.5ul，0.1325mmol)，加毕，移至rt搅拌3h。TLC显示原料反应完全。最后拿到淡黄色固体19mg，收率：67.9％.
3化合物13a的合成：
将原料33(19mg，0.0745mmol)，氯化铵(5mg，0.0372mmol)溶于乙醇和水(3ml：1.5ml)中，搅拌下加入Fe(21mg，0.357mmol)，加毕，开至80℃搅拌回流4h。TLC显示原料反应完全,最后拿到淡黄色固体6mg，收率：37.5％。
(2)化合物13b的合成
1化合物4a的合成：
室温下，将原料TCCA(640mg，2.74mmol)缓慢加入到2d(1g，5.49mmol)的浓硫酸(25mL)溶液中，加毕，开至130℃搅拌4h；TLC显示原料反应完全，最后得到白色粉末872.6mg，收率：73.6％。
2化合物5a的合成：
将原料4a(5.9g，23.60mmol)用甲醇(10mL)1,4二氧六环(5mL)溶解，冰浴下加入10N HCl(12mL)Fe(3.96g，70.80mmol)，加毕，80℃搅拌3h，TLC显示原料反应完全。最后收到淡黄色粉末3.55g，收率：68.4％。
3化合物LWQ-147的合成：
将原料5a(3.55g，16.13mmol)用AcOH(15mL)溶解，0℃下加入亚硝酸钠(2.23g，32.26mmol)的水溶液(5mL)，加毕，rt搅拌6h；TLC显示原料反应完全，最后收到橘黄色粉末2.7g，收率：72.5％。
1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ14.04(s,1H),8.56(s,1H),8.23(s,1H),8.13(s,1H,)；13C NMR(300MHz,CDCl3,ppm):δ140.3,133.3,133.1,130.4,118.9,118.0,114.8；HRMS(AP-ESI)Calcd.for C7H4ClN3O2:219.9890(M+Na)+.Found:219.0458.
4化合物13b的合成
将原料LWQ-147(3.4g，14.05mmol)用乙醇(20mL)和水(10mL)溶解，rt下加入氯化铵(376mg，7.02mmol)和Fe(3.9g，70.25mmol)，加毕，80℃搅拌4h；TLC显示原料反应完全，最后收到橘黄色粉末2.73g，收率：70.2％。
1H NMR(400MHz,DMSO,ppm)δ12.75(s,1H),8.10(s,1H),6.62(s,1H),6.13(s,1H).13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm):δ145.0,143.6,131.9,127.8,112.0,107.1,100.4；HRMS(AP-ESI)Calcd.for C7H6ClN3:190.0148(M+Na)+.Found:190.0677.
(3)化合物13c的合成
1化合物4b的合成：
冰浴下，将KNO3(1.146g，11.34mmol)缓慢加入到化合物1(500mg，4.53mmol)中，加毕，移至室温搅拌12h，TLC显示原料反应完全，最后拿到白色固体50mg，收率：5.5％。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm):δ8.36(d,J＝7.9Hz,2H,),2.41(s,3H).
2化合物5b的合成：
将原料4b(200mg，1mmol)用甲醇(5mL)1,4二氧六环(2.5mL)溶解，冰浴下加入10NHCl(1mL)Fe(41.9mg，3mmol)，加毕，80℃搅拌3h，TLC显示原料反应完全。最后收到淡黄色粉末42mg，收率：60.4％。
3化合物LWQ-145的合成：
将原料5b(50mg，0.294mmol)用AcOH(10mL)溶解，0℃下加入亚硝酸钠(44.6mg，0.588mmol)的水溶液(3mL)，加毕，rt搅拌6h；TLC显示原料反应完全，最后收到橘黄色粉末18.3mg，收率：43.5％。1H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ13.89(s,1H,),8.55(s,1H,),8.06(dd,J＝9.1,1.6Hz,1H,),7.99(d,J＝8.4Hz,1H,)；13C NMR(300MHz,d6-DMSO)δ160.92,158.49,142.0,134.8,113.25,108.73,104.44；HRMS(AP-ESI)Calcd.For C7H4FN3O2:204.0186(M+Na)+.Found:203.9987.
4化合物13c的合成
将原料LWQ-145(46mg，0.253mmol)用乙醇(5mL)和水(2.5mL)溶解，rt下加入氯化铵(7mg，0.126mmol)和Fe(371mg，1.265mmol)，加毕，80℃搅拌4h；TLC显示原料反应完全，最后收到橘黄色粉末11mg，收率：44.5％。1H NMR(400MHz,DMSO,ppm):δ12.67(s,1H),8.07(s,1H),6.32(ddd,J＝9.7,1.9,0.9Hz,1H),6.13(s,2H),5.93(dd,J＝12.3,2.0Hz,1H).13C NMR(300MHz,d6-DMSO,ppm):δ160.2,145.2,143.8,127.8,109.5,93.7,87.0；HRMS(AP-ESI)Calcd.for C7H6FN3:174.0444(M+Na)+.Found:173.9799.
实施例1化合物LWQ-137、LWQ-139、LWQ-140的合成
合成路线如下：
1化合物LWQ-139的合成
将原料13b(50mg,0.2994mmol)与原料14(50mg,0.3892mmol)和二氢吡啶酯(110mg,0.4192mmol)溶解在DCM:MeOH＝6:2ml中，搅拌下加入三氟乙酸(23μL,0.2994mmol)。加毕，开至40℃搅拌回流3h。TLC显示原料反应完全，最后拿到米黄色固体53mg，收率：65.3％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.82(s,1H),9.31(s,1H),8.22(s,1H),7.20(s,1H),6.73(d,J＝8.4Hz,2H),6.67(s,1H),5.95(s,1H),4.31(d,J＝5.8Hz,2H),3.38(s,1H),2.54–2.47(m,1H).13C NMR(400MHz,DMSO)δ156.69,143.40,141.68,133.11,132.52,129.79,128.69,115.53,112.35,98.61,96.97,46.23,30.96.HRMS(AP-ESI)Calcd.for C14H12ClN3O:296.0567(M+Na)+.Found:296.0025.
2化合物LWQ-137、LWQ-140的合成
(3)化合物LWQ-137、LWQ-140的合成
分别以化合物13a和13c为原料，参照化合物LWQ-139的合成方法制得。
LWQ-137:收率：72％；淡黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO):δ9.32(s,1H),8.18(s,1H),7.22–7.15(m,3H),6.98(s,1H),6.74(d,J＝8.5Hz,2H),6.11(d,J＝1.1Hz,1H),4.30(s,1H),3.91(s,3H).13C NMR(400MHz,DMSO):δ156.67,143.34,141.63,131.72,129.79,128.52,122.27,115.41,112.81,101.26,99.70,46.00,36.10,31.18.HRMS(AP-ESI)Calcd.for C15H14BrN3O:354.0218(M+Na)+.Found:354.0108.
LWQ-140:收率：57.8％；黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO):δ12.4(s,1H),9.06(S,H),8.20(S,1H),7.35(S,1H),7.19(S,1H),6.95(S,2H),6.71(S,2H),6.64(S,1H),4.32(S,1H).13C NMR(400MHz,DMSO):δ156.5,145.8,137.6,132.5,130.9,129.0,127.8,121.7,115.7,114.8,110.1,107.2,101.7,48.0.HRMS(AP-ESI)Calcd.for C14H12BrN3O:340.0062(M+Na)+.Found:340.0102.
实施例2化合物LWQ141、LWQ-173、LWQ-175、LWQ-176、LWQ-177、LWQ-183的合成
合成路线如下：
将原料7(212.0mg,1.0mmol)和原料间硝基苯甲醛(181.2mg,1.2mmol)溶于DCM(10mL)和甲醇(5mL)中，加入二氢吡啶酯(354.2mg,1.4mmol)，滴入三氟醋酸(74.5μL,1.0mmol)，于40℃回流反应6小时。TLC检测待原料反应完全后，将反应冷却至室温，加入固体NaHCO3调节pH约为7～8，反应液加入硅胶，旋干，过柱(DCM:MeOH＝100：1～80：1～60：1)，得黄色固体化合物15c 266.4mg收率81.5％。
其他化合物的合成均采用化合物7和相应的醛原料，参照化合物15c的合成方法制得，具体结构和数据如下所示：
LWQ-141:黄色固体50mg，收率54％.1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.28(s,1H),7.77–7.71(m,1H),7.37(dd,J＝11.5,4.6Hz,1H),7.29–7.17(m,2H),7.00(s,1H),6.82(dd,J＝5.6,3.2Hz,1H),6.37(s,1H),5.52(s,1H),4.86(d,J＝4.7Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ146.47,142.54,136.65,134.10,132.99,129.28,128.06,126.75,125.43,124.33,121.75,121.49,118.41,112.86,112.39,102.28,60.25,48.69,21.25,14.57.HRMS(AP-ESI)Calcd.for C18H15BrN4:367.0480(M+H)+.Found:367.0553.
LWQ-173：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.84(s,1H),9.93(s,1H),8.22(s,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,2H),7.30(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(t,J＝5.9Hz,1H),6.82(s,1H),6.05(d,J＝1.1Hz,1H),5.77(s,1H),4.37(d,J＝5.8Hz,2H),2.03(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ168.61,143.14,142.08,138.55,134.24,132.68,127.87,121.75,119.53,112.58,101.23,100.24,46.13,24.42.ESI-MS:359.0429[M+H]
LWQ-175：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.89(s,1H),8.52(d,J＝5.9Hz,2H),8.23(s,1H),7.38(d,J＝5.9Hz,3H),6.87(s,1H),6.01(s,1H),4.51(d,J＝6.2Hz,2H).ESI-MS:303.0167[M+H]
LWQ-176：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),8.21(s,1H),7.39(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.31(t,J＝5.8Hz,1H),7.10(d,J＝2.6Hz,1H),7.00(dd,J＝5.0,3.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.23(s,1H),4.63(d,J＝5.9Hz,2H).ESI-MS:307.9779[M+H]
LWQ-177：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.82(s,1H),11.96(s,1H),8.22(s,1H),7.62(d,J＝0.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.94(t,J＝5.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.24(s,1H),4.31(d,J＝5.4Hz,2H).ESI-MS:292.0120[M+H]
LWQ-183：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.82(s,1H),8.23(s,1H),7.23(t,J＝5.8Hz,1H),7.05(t,J＝7.7Hz,1H),6.82(s,1H),6.62(s,1H),6.60(s,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.04(s,2H),4.32(d,J＝5.8Hz,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.85(d,J＝6.4Hz,2H),1.15(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.74,148.75,143.36,142.11,140.56,132.71,129.42,121.80,115.60,112.58,111.21,110.90,101.12,100.07,60.69,46.79,45.18,14.57.
实施例3化合物LWQ-170、LWQ-171、LWQ-172的合成
合成路线如下：
化合物LWQ-171的合成:将化合物15c(208.2mg,0.60mmol)溶于乙醇(3mL)和水(3mL)中，加入氯化铵(16.5mg,0.3mmol)，分批加入铁粉(166.7mg,2.98mmol)，于80℃反应30分钟，将反应液趁热过滤，减压旋干溶剂，过柱(DCM:MeOH＝30:1)，得166.0mg淡黄色固体,收率87.3％。
化合物LWQ-170、LWQ-172分别以化合物15b、15d为原料，参照化合物LWQ-171的合成方法制得。
LWQ-170：黄色固体22.7mg，收率25.7％.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.90(s,1H),8.11(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.43(d,J＝8.4Hz,2H),6.36(s,1H),5.89(s,2H),4.81(s,2H),4.01(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ146.67,143.43,142.13,132.68,128.04,127.96,122.06,121.83,116.53,115.40,112.62,101.28,100.16,43.58.ESI-MS:316.0324[M+H]
LWQ-171：黄色固体32mg，收率34％.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.81(s,1H),8.23(s,1H),7.22(s,1H),7.04–6.92(m,1H),6.82(s,1H),6.61–6.38(m,3H),6.03(s,1H),5.04(s,2H),4.29(d,J＝5.3Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ149.25,143.39,142.11,140.45,132.73,129.36,121.77,114.89,113.01,112.56,101.11,100.00,46.79.ESI-MS:316.0324[M+H]
LWQ-172：黄色固体60mg，收率68％.1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.90(s,1H),8.11(s,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,2H),6.47–6.38(m,2H),6.36(s,1H),5.89(s,2H),4.81(s,2H),4.01(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ147.02,141.81,141.55,133.24,129.07,127.34,123.27,114.19,113.45,110.22,105.56,34.87.ESI-MS:316.0324[M+H]
实施例4化合物LWQ-142、LWQ-168的合成
合成路线如下：
化合物LWQ-168的合成：将化合物15c(100.0mg,0.288mmol)溶于二噁烷(3mL)和水(3mL)中，分三批次加入氯化铵(74.9mg,1.15mmol)和锌粉(30.8mg,0.576mmol)，每隔30分钟加一次，加完后室温搅拌过夜反应(约12小时)，TLC检测原料反应完全，减压旋走反应液中的二噁烷，用5mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱(DCM:MeOH＝50:1)得黄色固体化合物LWQ-168 25.6mg，收率26.7％。
LWQ-168：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.84(s,1H),8.20(dd,J＝51.4,15.0Hz,3H),7.33(t,J＝14.3Hz,1H),7.22–7.05(m,1H),6.94–6.65(m,4H),6.02(s,1H),4.34(t,J＝18.7Hz,2H).ESI-MS:333.0273[M+H].
化合物LWQ-142以化合物15b为原料，参照化合物LWQ-168的合成方法制得。
LWQ-142:1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.08(s,1H),6.96–6.81(m,1H),6.46(d,J＝8.3Hz,1H),6.27(d,J＝1.2Hz,1H),6.12(s,1H),4.87(s,1H),4.36(s,1H),2.90(t,J＝7.5Hz,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ147.41,143.83,141.70,131.87,129.63,125.62,121.60,114.36,113.00,104.44,99.26,50.44,35.15.HRMS(AP-ESI)Calcd.for C15H15BrN4:353.0378(M+Na)+.Found:353.0246.
实施例5化合物LWQ-180、LWQ-181的合成
合成路线如下：
1化合物LWQ-181的合成
化合物LWQ-181的合成:将原料LWQ-171(109.4mg,0.345mmol)和原料环己二酮(46.3mg,0.414mmol)溶于DCM(3mL)和甲醇(1.5mL)中，加入二氢吡啶酯(122.2mg,0.483mmol)，滴入三氟醋酸(25.7uL,0.345mmol)，于40℃回流反应6小时。TLC检测原料反应完全后，将反应冷却至室温，加入固体NaHCO3调节pH约为7～8，反应液加入硅胶，旋干，过柱(DCM:MeOH＝60:1)，得黄色固体81.6mg，收率57.3％。
LWQ-181：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.86(s,1H),8.85(s,1H),8.23(s,1H),7.35(t,J＝7.8Hz,2H),7.17(d,J＝8.7Hz,2H),7.08(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(s,1H),6.04(s,1H),5.35(s,1H),4.46(d,J＝5.9Hz,2H),2.50–2.41(m,3H),2.15(t,J＝6.4Hz,2H),2.01–1.75(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,1H).
2化合物LWQ-180的合成
将化合物LWQ-181(63.6mg,0.154mmol)溶于乙醇(1.5mL)中，置于0℃，加入硼氢化钠(86.2mg,0.771mmol)，升至室温搅拌反应12小时，待原料反应完全，将反应液移至0℃，加入丙酮(3mL)淬灭多余的硼氢化钠，将反应液旋干过柱(DCM:MeOH＝20:1)，得41.7mg淡黄色固体，收率65.2％。
LWQ-180：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.86(s,1H),8.85(s,1H),8.22(s,1H),7.35(t,J＝7.6Hz,2H),7.17(d,J＝8.0Hz,2H),7.08(d,J＝7.5Hz,1H),6.83(s,1H),6.03(d,J＝1.2Hz,1H),5.77(s,1H),5.34(s,1H),4.45(d,J＝5.9Hz,2H),2.58(s,2H),2.85–2.22(m,6H),2.15(t,J＝6.4Hz,2H),1.96–1.66(m,2H).
实施例6化合物LWQ-182、LWQ-183的合成
合成路线如下：
1化合物16b的合成：
将化合物16a(5g,33.1mmol)溶于50mL干燥的甲苯，加入乙二醇(22.1mL,364mL)和对甲苯磺酸(570mg,3.31mmol)，置于110℃分水回流反应过夜(约12小时)，TLC检测反应完全后，将反应液冷却至室温，用70mL饱和NaHCO3溶液洗三次，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干，得7g粘稠液体化合物16b，收率定量。
2化合物16c的合成：
室温下将化合物16b(6.45g,33.1mmol)溶于乙醇(50mL)和水(25mL)的混合溶剂中，加入氯化铵(885.4mg,16.55mmol)和铁粉(9.27g,165.5mmol)，置于80℃反应约30分钟，TLC检测原料反应完全后，趁热过滤，滤液减压旋走其中的乙醇，用50mL乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(PE:EA＝6：1～4：1)得黄色液体化合物16c 4.52g，收率82.7％。
3化合物16d的合成：
室温条件下将化合物16c溶于DMF(5mL)，加入K2CO3(1.25g,9.09mmol)，缓慢搅拌下将溴乙酸乙酯(504.4uL,4.55mmol)滴入其中，于室温搅拌反应8小时。TLC检测原料反应完全后，反应液中加入20mL乙酸乙酯,用20mL水洗三次，分液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(PE:EA＝3：1)得黄色液体625.9mg，收率82.3％。
4化合物16的合成：
将化合物16d(500mg,1.98mmol)溶于THF(6mL)中，加入3mol/L盐酸(2ml)，于室温搅拌反应6小时。TLC检测原料反应完全后，将反应液浓缩，粗品经柱层析纯化(PE:EA＝3：1)得352.8mg黄色液体，收率86.3％。
5化合物7的合成：
取干燥的50mL梨形瓶，以30mL浓硫酸将2-甲基-1，3-二硝基苯(CAS：606-20-2，5.00g，27.45mmol，购于成都瑞欧克试剂公司)溶解，冰浴搅拌下缓慢加入1,3-二溴-5，5-二甲基海因(CAS：77-48-5，4.29g，15.00mmol，购于成都瑞欧克试剂公司)，滴加完毕，室温搅拌反应15h，TLC显示原料反应完全，将反应液缓慢倒入冰水中，过滤，滤
取一干燥的50mL梨形瓶，以20mL甲醇和10mL二氧六环将5-溴-2甲基-1，3-二硝基苯(2)(5.00g，19.16mmol)溶解，室温搅拌下缓慢加入16.48mL浓盐酸和铁粉(3.22g，57.47mmol)，加毕，升至80℃搅拌回流反应12h，TLC显示原料基本反应完全，将反应液浓缩，粗品经柱层析(PE:EA＝5：1)纯化得淡黄色固体粉末(2.74g，收率62％)。
取一干燥的25mL梨形瓶，以7mL冰醋酸将5-溴-2-甲基-3-硝基苯胺0.40g，1.73mmol)溶解，0℃机械搅拌下将2mL亚硝酸钠(0.24g，3.46mmol)溶液缓慢滴加到反应液中，加毕，升至室温搅拌反应12h，TLC显示原料反应完全，向反应液中加水稀释有固体析出，过滤，滤饼真空干燥，再经柱层析(PE:EA＝5：1)纯化得黄色固体粉末7a(0.40g，收率96％)。
结构鉴定：与相同结构的对照品CAS:885518-46-7(购于江苏南通生物科技有限公司)对比HPLC图谱，完全一致。纯度经HPLC测试为98％；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.46(br,1H),8.30(s,1H),8.20(s,1H),8.12(s,1H),4.60(br,2H).
将化合物7a(8.26mmol)溶于乙醇(20mL)和水(10mL)的混合溶剂中，加入氯化铵(221.5mg,4.13mmol)，先将一部分铁粉(1.3g,23.46mmol)加入其中，升温至80℃搅拌反应5分钟，再将剩余铁粉(1.0g,17.86mmol)加入，继续搅拌反应20分钟。TLC检测原料反应完全后，将反应液趁热过滤，滤渣用乙醇(10mL)洗。减压旋去乙醇，用乙酸乙酯(20mL)萃取水层三次。合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱(PE:EA＝8:1)，得6-溴-1H-吲唑-4-胺。
黄色固体，收率92％。纯度经HPLC测试为98％；1H-NMR(400MHz,d6-DMSO,ppm):δ12.46(br,1H),8.15(s,1H),7.56(s,1H),6.88(s,1H),5.80(br,2H).ESI-MS:213.05[M+H].
6目标化合物LWQ-183的合成
将化合物7(0.1g,0.47mmol)、化合物16(0.10g,0.47mmol)和二氢吡啶酯(0.17g,0.66mmol)溶于DCM/MeOH的混合溶剂中，搅拌下加入TFA(5μL,0.05mmol)。加毕，升温至45℃反应4h。旋干反应液，用EA稀释，饱和碳酸氢钠调节PH至8～9。干燥，浓缩，粗品经柱层析纯化(DCM:MeOH＝80:1)得淡黄色固体化合物LWQ-183(0.18g,0.45mmol)，收率96％。
LWQ-183：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.82(s,1H),8.23(s,1H),7.23(t,J＝5.8Hz,1H),7.05(t,J＝7.7Hz,1H),6.82(s,1H),6.62(s,1H),6.60(s,1H),6.41(d,J＝8.0Hz,1H),6.04(s,2H),4.32(d,J＝5.8Hz,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.85(d,J＝6.4Hz,2H),1.15(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ171.74,148.75,143.36,142.11,140.56,132.71,129.42,121.80,115.60,112.58,111.21,110.90,101.12,100.07,60.69,46.79,45.18,14.57.ESI-MS:403.0691[M+H].
6目标化合物LWQ-182的合成
将化合物LWQ-183(0.15g,0.45mmol)溶解于混合溶剂(H20:EtOH＝1:1)中，加入NaOH,加毕，升温至100℃回流反应30min。旋去反应液中的乙醇，加水稀释，调节pH为7～8，EA萃取3次，饱和食盐水洗涤1次，无水Na2SO4干燥，浓缩。粗品经柱层析纯化(DCM:MeOH＝20:1)得淡黄色固体化合物LWQ-182(0.08g,0.21mmol)，收率48％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.77(s,1H),8.24(s,1H),7.21(t,J＝5.6Hz,1H),7.05(t,J＝7.7Hz,1H),6.82(s,1H),6.62–6.59(m,2H),6.43–6.41(m,1H),6.05(d,J＝1.1Hz,1H),4.31(d,J＝5.2Hz,2H),3.78(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ173.11,148.84,143.38,142.20,140.47,132.61,129.41,121.81,115.49,112.58,111.49,110.80,101.11,100.15,46.87,45.10.ESI-MS:375.0378[M+H].
实施例7化合物LWQ-143、LWQ-164的合成
合成路线如下：
1中间体18的合成
将化合物7(0.25g,1.18mmol)和碳酸铯(1.15g,3.54mmol)溶解于DMF中，升温至60℃搅拌2h后加入化合物17(0.27g,1.18mmol)。加毕，同温搅拌3h。加EA稀释反应液，大量水洗涤3次，饱和食盐水洗涤3次，干燥，浓缩。粗品经柱层析(PE:EA＝3：1)纯化得淡黄色固体化合物18(0.21g,0.5mmol)，收率42％。
2中间体LWQ-143的合成
将化合物18(0.26g,0.72mmol)溶解于乙醇和水的混合溶剂中，搅拌下加入铁粉(0.2g,3.6mmol)和氯化铵(0.02g,0.36mmol)。加毕，升温至80℃搅拌回流30min。滤去反应液中的固体，滤饼用EA洗涤多次，滤液旋干，残余物加水稀释,EA萃取3次，饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩。粗品经柱层析(PE:EA＝1：1)得淡黄色固体LWQ-143(0.15g,0.45mmol)，收率63％。
3中间体20的合成
将化合物LWQ-143(0.1g,0.24mmol)溶解于DCM中，冰浴下依次加入HATu(0.11g,0.29mmol),DIEA(0.08μL,0.29mmol)，EDCI(56mg,0.49mmol)和化合物19(0.08g,0.49mmol)。加毕，升至室温搅拌4h。滤去反应液中的固体，旋干滤液。残余物用EA溶解，依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤3次，饱和氯化钠水溶液洗涤3次，干燥，浓缩。粗品经柱层析(PE:EA＝1：1)纯化得白色固体化合物20(0.06g,0.1mmol)，收率42％。
4化合物LWQ-164的合成
以化合物20为原料，参照中间体LWQ-143的制备方法进行，得白色固体化合物LWQ-164，收率50％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.86(d,J＝0.5Hz,1H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.16-7.11(m,2H),6.99(d,J＝8.4Hz,2H),6.81–6.75(m,3H),6.41(d,J＝1.2Hz,1H),4.42-4.39(m,2H),4.27(s,2H),3.61(s,2H),3.49(s,1H),3.12-3.08(m,2H).ESI-MS:464.1008[M+H].
实施例8化合物LWQ-144的合成
合成路线如下：
将原料21(50mg，0.4926mmol)与DIEA(205.17ul，1.477mmol)溶解于DCM(5ml)中，0℃下缓慢将21的溶液加入到三光气(48.44mg，0.1630mmol)的DCM(2ml)溶液中，加毕0℃搅拌30min。TLC显示原料反应完全，不做处理，直接将另一原料LWQ-143(100mg，0.2463mmol)加入到反应液中，加毕，移至rt搅拌3h。TLC显示原料反应完全，最后收到白色粉末固体40mg，收率：31.4％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.25(s,1H),8.07(s,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.05(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(s,1H),6.26(d,J＝1.3Hz,1H),6.14(d,J＝9.2Hz,3H),4.42(t,J＝7.3Hz,2H),3.89–3.78(m,3H),3.72–3.60(m,1H),2.99(t,J＝7.3Hz,2H),1.79(d,J＝12.5Hz,2H),1.49–1.20(m,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ154.93,143.84,141.75,139.20,131.97,131.31,129.46,121.64,117.99,113.00,104.47,99.24,66.40,66.31,50.04,45.70,35.15,33.95,33.66.ESI-MS:458.1113[M+H].
实施例9化合物LWQ-153的合成
合成路线如下：
将原料20a(1.00g,4.32mmol)用15mL AcOH溶解，0℃下加入亚硝酸钠(0.66mg,9.52mmol)的水溶液(2mL)。加毕，rt搅拌6h。TLC监测原料反应完全，旋干反应液，萃取，粗品经柱层析纯化，得到橘黄色粉末化合物20b(0.5mg，2.07mmol)，收率：47.7％。
将化合物20b(0.34g,1.40mmol)用乙醇(10mL)水(5mL)溶解，室温搅拌下加入氯化铵(38mg,0.70mmol)和Fe(0.39g,7.02mmol)，加毕，升温至80℃搅拌4h；TLC显示原料反应完全，滤去反应液中的固体，滤饼用EA洗涤多次，滤液旋干，残余物加水稀释，EA萃取3次，饱和食盐水洗涤3次，干燥浓缩。粗品经柱层析(PE:EA＝1：1)得淡黄色粉末化合物22(0.15mg,0.71mmol)，收率：50.5％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.76(s,1H),7.90(s,1H),7.11(d,J＝1.1Hz,1H),6.58(d,J＝0.9Hz,1H),5.67(s,1H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ139.9,133.4,125.8,122.8,120.4,120.1,110.0.ESI-MS:211.9745[M+H].
LWQ-153以化合物22和化合物14为原料，参照化合物LWQ-139的合成方法制得。白色固体，收率80％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.80(s,1H),9.42(s,1H),7.92(d,J＝1.1Hz,1H),7.25(d,J＝8.3Hz,2H),7.15(s,1H),6.79(d,J＝8.4Hz,2H),6.44(s,1H),6.22(t,J＝5.0Hz,1H),4.30(d,J＝5.1Hz,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ156.73,143.22,142.07,132.70,129.73,128.82,121.77,115.59,112.56,101.16,100.05,46.09.ESI-MS:318.0164[M+H].
实施例10化合物LWQ-157、LWQ-160的合成
合成路线如下：
1中间体24a的合成
将化合物7(50mg,0.24mmol)、化合物23a(55μL,1.18mmol)溶于1.5mL二氯乙烷中，加入分子筛，置于微波反应器中。设置功率为650W，时间为540min。待反应器停止，滤去分子筛，分子筛用二氯甲烷洗涤多次。合并滤液，浓缩，粗品经柱层析纯化得白色固体化合物24a(50mg,0.16mmol)，收率67％。
中间体24b以化合物7和相应的酮为原料，参照化合物24a的制备方法进行。为白色固体，收率65％。
2化合物LWQ-160的合成
将化合物24a(30mg,0.10mmol)和DMF(2μL,0.02mmol)溶于二氯甲烷中，置于0℃。Ar气保护下，加入稀释的HSiCl3(20μL,0.19mmol)的二氯甲烷溶液。加毕，同温搅拌1h。向反应液中加入0.1mL无水甲醇淬灭剩余的三氯氢硅，升至室温。旋干反应液，残余物用EA溶解，加入饱和碳酸氢钠水溶液洗涤2次，饱和食盐水洗涤2次，干燥，浓缩。粗品经柱层析(PE:EA＝1：1)纯化得白色固体化合物LWQ-160(19mg,0.06mmol)，收率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.35(s,1H),8.04(d,J＝0.9Hz,1H),7.43–7.27(m,5H),6.97(t,J＝1.1Hz,1H),6.17(d,J＝1.2Hz,1H),4.71–4.64(m,1H),1.65(d,J＝6.6Hz,3H).ESI-MS:316.0371[M+H].
3化合物LWQ-157的合成
化合物LWQ-157以化合物24b为原料，参照化合物LWQ-160的合成方法进行，制得，化合物LWQ-157，收率为60％1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.86(s,1H),8.36(s,1H),8.21(d,J＝8.7Hz,2H),7.71(d,J＝8.7Hz,2H),7.15(d,J＝7.0Hz,1H),6.83(s,1H),5.90(s,1H),4.92-4.86(m,1H),3.37(s,3H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ154.1,146.9,142.0,132.9,127.6,124.3,121.5,112.6,102.2,100.8,52.0,24.3.ESI-MS:361.0222[M+H].
实施例11化合物LWQ-169、LWQ-178、LWQ-179的合成
合成路线如下：
1化合物27b的合成：
将化合物25(500mg,3.61mmol)和化合物26(623mg,3.61mmol)溶于DCM(15mL)中，于40℃回流反应5小时。TLC检测反应完全后，反应液冷却至室温，加硅胶，旋干，过柱(PE:EA＝30：1～20:1)的200mg白色透明液体，收率35.9％。
2化合物LWQ-169和LWQ-179的合成：
将原料7(100.0mg,0.472mmol)和原料27b(109.3mg,0.708mmol)溶于乙醇(4mL)和水(4mL)的混合溶液中，置于100℃下回流反应过夜(约12小时).TLC检测原料反应完全，将反应液冷却至室温，减压旋走反应液中的乙醇，用乙酸乙酯(5mL)萃取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，旋干，过柱(DCM:MeOH＝100：1得到黄色固体开环产物LWQ-169 40.5mg，收率23.4％，再用DCM:MeOH＝80:1过柱，得到黄色固体开环产物LWQ-179(52.6mg，30.1％)
LWQ-169：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.86(s,1H),8.33(s,1H),7.50(s,1H),7.43(d,J＝7.6Hz,1H),7.37(t,J＝7.8Hz,1H),7.32(d,J＝7.6Hz,1H),6.89(d,J＝7.1Hz,1H),6.84(s,1H),5.97(s,1H),5.08(t,J＝5.8Hz,1H),4.63(dd,J＝12.6,6.7Hz,1H),3.83–3.59(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ147.00,133.36,130.42,127.46,126.40,125.31,121.92,112.58,100.94,100.19,70.35,51.17.ESI-MS:365.9931[M+H].
LWQ-179：1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.82(s,1H),8.20(s,1H),7.48(s,1H),7.35(m,4H),6.85(s,1H),6.65(t,J＝5.4Hz,1H),6.22(s,1H),5.73(s,1H),4.85(s,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ163.94,144.66,142.37,142.08,133.48,132.75,130.63,127.50,127.07,126.32,121.54,112.70,101.99,100.65,65.83,59.19.ESI-MS:365.9931[M+H].
3化合物LWQ-178的合成
化合物LWQ-178以化合物7和化合物27a为原料，参照化合物LWQ-169的合成方法制得。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ12.84(s,1H),8.34(s,1H),7.44(d,J＝7.3Hz,2H),7.33(t,J＝7.3Hz,2H),7.24(t,J＝7.3Hz,1H),6.89(d,J＝6.7Hz,1H),6.81(s,1H),5.94(s,1H),5.06(t,J＝5.7Hz,1H),4.57(dd,J＝12.3,6.7Hz,1H),3.80–3.58(m,2H).13C NMR(101MHz,DMSO)δ142.71,142.07,141.74,132.79,128.80,127.52,127.29,121.58,112.72,101.96,100.31,66.21,60.03.ESI-MS:332.0320[M+H].
实施例12化合物LWQ-184的合成
合成路线如下：
1中间体30b的合成
将化合物30a(1.92mL,18.87mmol)、羟胺盐酸加入反应瓶中，用50mL(90％的乙醇)溶解，缓慢分批加入氢氧化钠(6.8g,169.81mmol)，室温搅拌30min，然后升至80℃回流1h，TLC检测反应完全，待反应液冷至室温，加入10mL稀盐酸，用二氯甲烷提取，干燥浓缩得中间体30b为淡黄色液体2.42g，收率100％。
2中间体30的合成
将化合物30b(2.28g,18.87mmol)用30mL甲醇溶解，0℃搅拌下加入氰基硼氢化钠(2.02g,32.08mmol)然后缓慢滴加12N的浓盐酸，室温下反应4h。待原料反应完全，用6N的氢氧化钠水溶液调pH至9，然后用二氯甲烷提取，干燥浓缩后得粗品1.69g，为乳白色固体，收率73％。
3化合物28的合成
将化合物7(300mg,1.42mmol)、碘化钾(20mg,0.12mmol)、碳酸钾(586mg,4.25mmol)加入反应瓶中，用10mL丙酮溶解，将溴乙酸乙酯(315μL，2.83mmol)缓慢滴入混合液中，室温下反应2h,TLC显示完全反应。旋尽丙酮，加水，用乙酸乙酯提取3次，用饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，粗品经柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得28为黄色固体(220mg，收率52％)。
4中间体29的合成
将化合物28(100mg,0.33mmol)加入反应瓶中，然后加入2mL乙醇和2mL水，室温搅拌下加入氢氧化钠(24mg,0.66mmol),100℃回流30min,TLC检测反应完全，加入50μL浓盐酸，旋去乙醇和水，得到化合物29粗品，直接用于下一步反应。
5化合物LWQ-184的合成
将中间体29(80mg,0.29mmol)用3mL N,N-二甲基甲酰胺溶解，将1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(68mg,0.35mmol)、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(135mg,0.36mmol)、N,N-二异丙基乙胺(97μL,0.58mmol)分别加入反应瓶中，最后将中间体30(72mg,0.58mmol)加入混合液中，室温反应3h，TLC检测反应完全，加入大量水，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩厚得粗品，粗品经柱层析(DCM:MeOH＝80:1→40:1)纯化得淡黄色固体LWQ-184 65mg，收率59％。
1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.18(s,1H),8.10(s,1H),7.49)–7.19(m,6H),6.82(s,1H),6.31(s,1H),6.18(s,2H),5.31(s,2H),4.72(s,2H).HRMS(AP-ESI)Calcd.forC16H15BrN4O2 397.0378(M+Na)+.Found:397.0926.
实施例13化合物LWQ-185的合成
合成路线如下：
1化合物31的合成
将化合物7(300mg,1.42mmol)、碘化钾(20mg,0.12mmol)、碳酸钾(586mg,4.25mmol)加入反应瓶中，用10mL丙酮溶解，将溴丙酮(357μL，4.26mmol)缓慢滴入混合液中，室温下反应2h,TLC显示完全反应。旋尽丙酮，加水，用乙酸乙酯提取3次，用饱和食盐水洗涤，干燥、浓缩，粗品经柱层析(PE:EA＝5:1)纯化得31为黄色固体(290mg，收率76％)。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.10(s,1H),7.76(s,1H),7.44–7.14(m,5H),6.89(s,1H),6.30(s,1H),6.16(s,2H),4.51(dd,J＝14.0,5.4Hz,1H),4.18(dd,J＝14.0,8.0Hz,1H),3.90(d,J＝13.6Hz,1H),3.75(d,J＝13.6Hz,1H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H).
2中间体32的合成
将化合物31(100mg，0.37mmol)、中间体30(111mg，0.55mmol)加入反应瓶中，用6mL二氯甲烷和甲醇混合液(1：1)溶解，缓慢滴加三氟乙酸(27μL，0.37mmol)，45℃回流3h，TLC检测反应完全，将二氯甲烷和甲醇旋干，通过薄层色谱纯化得到78mg中间体32，收率56％。
3化合物LWQ-185的合成
将中间体32(78mg,)、N,N-二甲基甲酰胺(2.6μL，mmol)加入反应瓶中，用4mL二氯甲烷溶解，取三氯氢硅350μL，用10mL二氯甲烷稀释，取1mL加入混合液中，0℃反应3h，TLC检测反应完全，将二氯甲烷旋去，粗品经柱层析(DCM:MeOH＝80:1→40:1)纯化得白色固体41mg，收率63％。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.10(s,1H),7.76(s,1H),7.44–7.14(m,5H),6.89(s,1H),6.30(s,1H),6.16(s,2H),4.51(dd,J＝14.0,5.4Hz,1H),4.18(dd,J＝14.0,8.0Hz,1H),3.90(d,J＝13.6Hz,1H),3.75(d,J＝13.6Hz,1H),0.95(d,J＝6.4Hz,3H).HRMS(AP-ESI)Calcd.for C17H19BrN4O 397.0742(M+Na)+.Found:397.1017.
实施例14本发明化合物对IDO蛋白的抑制活性
重组人IDO蛋白经大肠杆菌表达，镍亲合层析纯化而得。化合物对IDO抑制活性实验采用L-色氨酸作为底物。待测化合物溶解在10％DMSO溶液中配制成稀释液。取5uL稀释液加入到100μL反应体系中。100μL反应体系中含有0.5％DMSO，40nmol/L IDO，900μmol/L L-色氨酸，以及其他反应共存物(磷酸钾缓冲液、抗坏血酸、过氧化氢酶，亚甲基蓝)。反应混合物于37度下培育180分钟，再加入三氯乙酸终止反应。使用Tecan Infinite M1000酶标仪在321nm处测定产生的N-甲酰基犬尿氨酸的浓度，从而评价化合物对IDO的抑制活性。阴性对照物是以5μL的缓冲液代替IDO。临床III期的IDO抑制剂INCB024360作为阳性对照，验证本实验建立的IDO活性检测体系是否有效。
每个浓度设立三复孔。使用软件Graphpad Prism进行数据分析。在不含待测化合物的反应液中，吸光度(At)定义为100％活性。在不含IDO的反应液中，吸光度(Ab)定义为0％活性。对于待测化合物，活性的计算公式为：％activity＝[(A-Ab)/(At-Ab)]×100，其中A为含待测化合物的反应液的吸光度。抑制率的计算公式为：％inhibition＝100-％activity.
通过以上实验方法，测试了本发明中的部分化合物针对IDO的抑制活性。具体部化合物在10μM浓度下的抑制活性见表1。
其中A表示抑制率大于50％、B表示抑制率为30-49％，C表示抑制率为10-29％；D表示抑制率小于10％；阳性对照物在浓度为0.05μM时的抑制率为46％。
表1本发明化合物对IDO的抑制活性
经试验证明，本发明提供的吲唑类化合物对IDO具有优异的抑制作用，可以用于预防和/或治疗多种疾病，如阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常等。
Claims (4)
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于：所述化合物选自如下化合物之一：
2.权利要求1所述化合物或其药学上可接受的盐在制备IDO抑制剂类药物上的用途。
3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于：所述药物是预防和/或治疗阿尔茨海默病、白内障、细胞免疫激活相关的感染、自身免疫性疾病、艾滋病、癌症、抑郁症或色氨酸代谢异常的药物。
4.一种药物组合物，其特征在于：它是以权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。
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