CN114901639B - Hbv抑制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了抗HBV化合物、其药学上可接受的化合物或立体异构体，以及其制备方法和其用于治疗、根除或抑制HBV感染或者用于减缓由HBV感染引起的肝损伤的用途等。

Description

HBV抑制剂及其用途
技术领域
本申请涉及抗病毒化合物，具体而言，本发明涉及抗HBV化合物、其药学上可接受的化合物或立体异构体，以及其制备方法和其用于治疗、根除或抑制HBV感染或者用于减缓由HBV感染引起的肝损伤的用途等。
背景技术
乙型病毒性肝炎(简称乙肝)是人类健康的一大“杀手”。它是乙肝病毒(HBV)引起的，以肝脏炎性病变为主，并可以引起多器官损害的一种疾病。乙型肝炎病毒是一种DNA病毒，属于嗜肝DNA病毒科(hepadnaviridae)。乙肝广泛流行于世界各国，全球约有2.5亿人感染乙肝病毒，主要侵犯儿童及青壮年，相当一部分患者可转化为肝硬化或肝癌。因此，它已成为严重威胁人类健康的世界性疾病。
目前市场上的抗乙肝病毒核苷(酸)类药物包括拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦、替诺福韦酯、克拉夫定等。这类药物存在诸多缺点，如疗程不固定、易发生病毒耐药、停药后易复发等。
另外，在乙肝病毒的复制过程中，病毒DNA进入宿主细胞核，在DNA聚合酶的作用下，两条链的缺口均被补齐，形成超螺旋的共价、闭合、环状DNA分子(covalently closedcircular DNA，cccDNA)。细胞外乙型肝炎病毒DNA是一种松弛环状的双链DNA(relaxed circularDNA，rcDNA)分子。cccDNA是乙肝病毒前基因组RNA复制的原始模板，虽然其含量较少，每个肝细胞内只有约5～50个拷贝，但对乙肝病毒的复制以及感染状态的建立具有十分重要的意义，只有清除了细胞核内的cccDNA，才能彻底消除乙肝患者病毒携带状态，是抗病毒治疗的目标。
同聚合酶靶点核苷类药物不同的是，衣壳蛋白靶点抑制剂可以减少乙肝病毒的潜伏形式，即cccDNA。目前，已有一些文献对衣壳蛋白靶点抑制剂靶点进行了相关报道，例如，专利WO 2015/011281、WO 2017/156255、WO 2018/039531、WO 2018/121689、WO 2019/165374、WO 2019/154343、WO 2019/118358和WO 2019/185016报道了一些衣壳蛋白靶点抑制剂。
然而，现有技术报道的抑制剂的抑制活性和与用药安全性相关的细胞毒性参差不齐，难以预计成药效果好的化合物的结构式。本发明人根据长期研究的经验，获得了一系列新的抗HBV化合物，尤其令人意外地是，其中许多结构非显而易见的化合物效果优异，具有优异的成药前景。
发明内容
本发明提供了通式I或通式II所表示的化合物，或其可药用盐或互变异构体或对映异构体或非对映异构体：
其中：
X选自N或CR3；
Y选自N或CR4；
Q选自O，S；
W选自O，S，NR5；
R1选自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；
R2选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，含有N、O、S杂原子的C3-C8饱和或不饱和杂环，芳基；
其中R2每次出现时任选地被一个或多个选自以下组成的组的取代基取代：卤素，羟基，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基，含有N、O、S杂原子的C3-C8饱和或不饱和杂环，芳基，CF3，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-N(R)C(O)R；
R3和R4分别独立选自：H，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，卤素取代的C1-C6烷基；
R5选自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，羟基取代的C1-C6烷基，C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基，卤素取代的C1-C6烷基，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2；其中，当B为单环时，R5不为H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基；
R选自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基的取代C1-C6烷基，C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基；
环A、环B分别独立选自5-12元取代或未取代的单环或双环并环，所述单环或双环并环为饱和的单环或双环并环、部分不饱和的单环或双环并环或者芳香的单环或双环并环，并且所述单环或双环并环上的环碳原子被0至5个杂原子取代，所述杂原子是指O、N或S。
第一方面，新型结构抗乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，环A或环B分别独立选自：
其中：
m选自0，1或2；
X1、X2、X3、X4、X5、X6、X7、X8、X9分别独立选自：CR6或N；
R6选自：H，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，芳基，杂芳基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-N(R)C(O)R；
R7选自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基；
每个R独立选自：H，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基。
新型结构抗乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，环A或环B分别独立选自：
新型结构抗乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，环A或环B分别独立选自：
新型结构抗乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，环A或环B分别独立选自：
新型结构抗乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，
X1、X2、X3、X5、X6、X8、X9分别独立选自：CR6；
X4、X7分别独立选自：CR6或N。
新型结构抗乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，
R6选自：H，卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，卤素取代的C1-C6烷基，羟基取代的C1-C6烷基，烷氧基取代的C1-C6烷基，硝基，氰基，-OR，-N(R)2，-SR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2，-N(R)C(O)R；
R7选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，卤素取代的C1-C6烷基；
每个R独立选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，卤素取代的C1-C6烷基。
新型结构抗乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，
R6选自：H，卤素，C1-C6烷基，C2-C6炔基，卤素取代的C1-C6烷基；
R7选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基。
新型结构抗乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，
X选自CR3；
Y选自CR4；
Q选自O，S；
W选自NR5；
R1选自：H；
R2选自C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，含有N、O、S杂原子的C3-C8饱和或不饱和杂环，芳基；
其中R2每次出现时任选地被一个或多个选自以下组成的组的取代基取代：卤素，C1-C6烷基，C2-C6烯基，C2-C6炔基，C3-C8环烷基，C1-C3烷氧基取代的C1-C6烷基，含有N、O、S杂原子的C3-C8饱和或不饱和杂环，芳基，CF3，-OR，-C(O)OR，-C(O)N(R)2；
R3和R4分别独立选自：H，卤素，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，卤素取代的C1-C6烷基；
R5选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，卤素取代的C1-C6烷基，-C(O)OR，-C(O)N(R)2，-C(O)R，-S(O)R，-S(O)2R，-S(O)2N(R)2；其中，当B为单环时，R5不为H，C1-C6烷基；
R选自：H，C1-C6烷基，C3-C8环烷基，卤素取代的C1-C6烷基。
新型结构抗乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，
R2选自：甲基，乙基，异丙基，叔丁基，环戊基，
新型结构抗乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于，
R2选自：叔丁基，环戊基，
新型结构抗乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂化合物或者其药学上可接受的盐或立体异构体，其特征在于优选自如下化合物：
更优选地，新型结构抗乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂化合物选自：
在第二方面，本发明提供了药物组合物，其包括本发明第一方面的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化合物或其N-氧化合物，以及药学上可接受的辅料。
优选在本发明第二方面的药物组合物中，药学上可接受的辅料选自赋型剂、稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的至少一种，优选药学上可接受的辅料包括磷酸二钙、纤维素、可压缩糖、磷酸氢钙脱水物、乳糖甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉和/或磷酸三钙。
优选本发明第二方面的药物组合物还包括一种或多种抗病毒剂，优选抗病毒剂选自：乙型肝炎病毒(HBV)聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、组装调节剂、逆转录酶抑制剂和TLR-激动剂中的至少一种。
更优选在本发明第二方面的药物组合物中，所述的逆转录酶抑制剂选自：恩替卡韦(Entecavir)、替诺福韦(Tenofovir)、HepDirect-替诺福韦、恩曲他滨(Entricitabine)、阿德福韦(Adefovir)、HepDirect-阿德福韦(Pradefovir)、阿昔洛韦(Acyclovir)、更昔洛韦(Ganciclovir)、GS-7340(TAF)、贝斯福韦(Besifovir)、Birinapant(HY-16591)、利巴韦林(Ribavirin)和依伐韦伦(Efavirenz)中的至少一种，优选是替诺福韦。
在第三方面，本发明提供了本发明第一方面的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化合物或其N-氧化合物在制备治疗乙型肝炎病毒(HBV)感染的药物或制备缓解由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的肝损伤的药物中的用途方法。
在第四方面，本发明提供了治疗、根除、减少、减缓或者抑制乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法或者缓解由乙型肝炎病毒(HBV)感染引起的肝损伤的方法，其包括向有需要的个体给药有效量的本发明第一方面的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化合物或其N-氧化合物。
在第五方面，本发明提供了本发明第一方面的化合物的制备方法，其包括如下四种方案的制备流程：
方案1：通式I化合物的合成可如方案1中所述进行。羧酸I-A与胺I-B在缩合剂作用下偶联得到中间体酰胺I-C。中间体I-C可以在路易斯酸例如AlCl3或LDA、正丁基锂、叔丁基锂下得到中间体I-D，中间体I-D在碱性条件下水解得到中间体I-E，中间体I-E的α酮酸与I-F在缩合剂作用下偶联得到通式I的化合物。
方案1：通式I化合物的合成路线
方案2：通式I化合物的合成也可如方案2中所述二条路线进行。
a)羧酸酯I-G先水解后再直接与胺I-B在缩合剂作用下偶联得到中间体I-H的酰胺。中间体I-H在路易斯酸例如AlCl3或LDA、正丁基锂、叔丁基锂下得到中间体I-D，中间体I-D用无机碱NaOH选择性水解得到中间体I-E，中间体I-E的α酮酸与胺I-F在缩合剂作用下偶联得到通式I的化合物。
b)羧酸酯I-G与烷基亚甲基胺反应得到中间体I-I，中间体I-I水解得到中间体通式I-J，中间体I-J的羧酸与胺I-B在缩合剂作用下偶联得到通式I的化合物。
方案2：通式I化合物的合成路线
方案3：通式II化合物的合成可如方案3中所述路线进行。羧酸酯II-A在路易斯酸例如AlCl3或LDA、正丁基锂、叔丁基锂下合成得到中间体II-B，中间体II-B选择性水解为对应的草酸II-C，中间体II-C与胺I-F在缩合剂作用下偶联得到中间体II-D，中间体II-D进一步水解得到II-E，中间体II-E与胺在缩合剂作用下偶联得到通式II的化合物。
方案3：通式II化合物的合成路线
方案4：通式II化合物的合成也可如方案4中所述路线进行。羧酸酯II-A首先水解得到对应的羧酸中间体II-F，中间体II-F与胺在缩合剂作用下偶联得到中间体II-G，中间体II-G在路易斯酸例如AlCl3或LDA、正丁基锂、叔丁基锂下合成得到中间体II-H，中间体II-H进一步水解得到II-I，中间体II-I与胺I-F在缩合剂作用下偶联得到通式II的化合物。
方案4：通式II化合物的合成路线
现在详细描述本发明的某些实施方案，本发明意图涵盖所有的替代，修改和等同技术方案，它们均包括在本如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应该认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实现本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术等等)，以本发明为准。
如无特别定义，本发明中所使用的术语具有本领域普遍所接受的含义，进一步地，本发明所使用的部分术语定义如下：
术语“包括”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
本发明所使用的术语“患者”可以包括人(成人和儿童)或者其他动物。在一些实施方案中，“患者”是指人。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。特别地，卤素是指氟、氯和溴。
术语“氰基”是指基团-CN。
术语“羟基”是指基团-OH。
术语“羰基”是指基团-C(＝O)-。
术语“草酸基”是指基团
术语“羧基”是指基团-COOH。
术语“炔基”是指基团
术语“氨基”是指伯(-NH2)、仲(-NH-)或叔氨基
“烷基”是指直链或者带有支链的饱和脂肪烃基团。本申请中的烷基优选地为C1-6烷基，即表示包括1至6个碳原子的饱和直链或支链烷基；本申请中特别优选的烷基是C1-4烷基，即1至4个碳原子的饱和直链或支链烷基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、1-丁基、2-丁基和叔丁基等。
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基如上所定义。优选的烷氧基是C1-6烷氧基，特别优选的烷氧基是C1-4烷氧基。术语C1-6烷氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基等。
术语“环烷基”表示3到12个碳原子、特别是3至6个碳原子的饱和碳环，例如环丙基、环丁基、环戊基和环己基等。
“卤代烷基”或“卤代烷氧基”表示烷基或烷氧基基团被一个或多个相同或不同的卤素原子取代。实例包括，但不限于：二氟甲基、三氟甲基和三氟甲氧基等。
术语“互变异构体”是指通过称为互变异构化的化学反应容易相互转化的有机化合物的结构异构体。该反应通常导致氢原子或质子的形式迁移，伴随单键和相邻双键的转换。
术语“手性”是指具有与其镜像不能重叠性质的分子；而“非手性”是指与其镜像可以重叠的分子。
术语“对映异构体”是指一个化合物的两个不能重叠但互为镜像关系的异构体。
术语“非对映异构体”是指两个或多个手性中心并且其分子不互为镜像的立体异构体。非对映异构体一般情况下具有不同的物理性质，如沸点、熔点、光谱性质和反应性。
像本发明所描述的，本发明的化合物可以任选地被一个或多个取代基所取代，如上面的通式化合物，本发明的具体化合物，或像实施例里面具体的例子、子类，和本发明所包含的一类化合物。应了解术语“任选取代的”与术语“取代或非取代的”可以交换使用。一般而言，术语“取代的”，表示所给结构中的一个或多个氢原子被具体取代基所取代。除非其他方面表明，一个任选的取代基团可以在基团的各个可取代的位置进行取代。当所给出的结构式中不止有一个位置能被选自具体基团的一个或多个取代基所取代，那么取代基可以相同或不同地在各个位置取代。其中的取代基可以是，但并不限于：氟、氯、溴、碘、亚甲基氧代/>烷基、烷氧基、氰基、硝基、烷氨基、巯基和氨基等。
术语“药学上可接受的盐”是指上述化合物能保持原有的生物活性并且适合于医药用途的某些盐类。通式I和通式II所表示的化合物药学上可接受的盐可以为与合适的酸形成的盐，合适的酸包括无机酸和有机酸，例如乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、马来酸、扁桃酸、甲磺酸、硝酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸和对甲苯磺酸等。
为了便于理解，以下将通过具体的实施例和附图对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见的。另外，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们的全文已经在本文中重复而明确记载过一样。
附图说明
图1是本发明的化合物36、52、53和54以及对照的Cpd 7a的大鼠灌胃给药(20mg/kg)的血药浓度图。
具体实施方式
以下反应一般是在氮气正压下操作的。反应瓶上都塞上合适的橡皮塞，底物可通过注射器打入。玻璃器皿均是经过干燥的。色谱柱是使用硅胶柱。核磁共振数据通过BrukerAdvance 400核磁共振仪来测定，以CDCl3，DMSO-d6或CD3OD为溶剂(报导以ppm为单位)，用TMS(0ppm)或氯仿(7.25ppm)作为参照标准。当出现多重峰时，使用如下缩写：s(singlet，单峰)，s，s(singlet，singlet，单峰，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiple，多重峰)，br(broadened，宽峰)，dd(doublet of doublets，四重峰)，ddd(doublet of doublet of doublets，双双二重峰)，ddt(doublet of doublet oftriplets，双双三重峰)，dddd(doublet of doublet of doublet of doublets，双双双二重峰)，td(triplet of doublets，三双重峰)，brs(broadened singlet，宽单峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
低分辨率质谱(MS)数据通过Agilent 1100系列LC-MS的光谱仪来测定的。ESI源应用于LC-MS光谱仪。
化合物纯度是通过Agilent 1100系列高效液相色谱(HPLC)来评价的，其中UV检测在220nm和254nm处，Zorbax SB-C18柱子，规格为2.1X30mm，4μm，10分钟，流速为0.6ml/min，5-95％的(0.1％甲酸乙腈溶液)和(0.1％甲酸水溶液)，柱温保持在40℃。
下面简写词的使用贯穿本发明：
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制备实施例：
本发明的化合物的合成可采用如下合成方案(方案1-4)，所述的方法为更容易理解实施例的说明性方案描述，并不构成对本发明所具有的范围的限制。
方案1
方案2
方案3
方案4
以下结合实施例对本发明做进一步的描述，但该实施例并非用于限制本发明的保护范围。
实施例1至实施例17按方案1下式具体路线合成
实施例1：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物1)
步骤1a：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-呋喃(化合物I-2)
2-甲基呋喃-3-甲酸(I-1，10.1g，1.0eq.)溶于300mL二氯甲烷中，搅拌下加入三乙胺(24.2g，3.0eq.)和HATU(36.5g，1.2eq.)。室温反应5min后，加入3-氯-4-氟苯胺(13.9g，1.2eq.)，室温反应2h，TLC监控反应完毕。加水终止反应，用30mL饱和食盐水洗涤三次，有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物12.7g，收率63％。(ES，m/z)：[M+1]+＝254.
步骤1b：2-甲基-3--酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-草酸乙酯基-呋喃(化合物I-3)
氮气保护下，将AlCl3(17.1g，4.0eq.)溶于二氯甲烷中，反应液降至0℃，搅拌下加入草酰氯乙酯(17.4g，4.0eq.)，0℃条件下搅拌30min。再将I-2(8.1g，1.0eq.)加入上述反应液，自然回温反应16h。TLC监控反应完毕。加稀盐酸淬灭反应，再用水、饱和食盐水分别洗涤，有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物5.0g，收率44％。(ES，m/z)：[M+1]+＝354.
步骤1c：2-甲基-3--酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-草酸基-呋喃(化合物I-4)
将I-3(353mg，1.0eq.)溶于6mL四氢呋喃和2mL水中，反应液降至0℃，加入LiOH(84mg，2.0eq.)。反应5min，TLC监控反应完毕。减压浓缩除去四氢呋喃，冰浴下用1M稀盐酸调PH＝3，用10倍乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩后直接用于下一步，(ES，m/z)：[M+1]+＝326.
步骤1d：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物1)
将中间体I-4溶于5mL DMF中，先后依次加入DIPEA(387mg，3.0eq.)，叔丁胺(110mg，1.5eq.)后，将HATU(456mg，1.2eq.)加入，室温反应2h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物90mg白色固体，收率24％。(ES，m/z)：[M+1]+＝381，1H-NMR：(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.33(s，1H)，8.49(s，1H)，8.24(s，1H)，8.05(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，7.70(ddd，J＝6.8，4.0，2.4Hz，1H)，7.42(t，J＝9.2Hz，1H)，2.70(s，3H)，1.38(s，9H).
实施例2：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-炔丙胺基-草酰基)-呋喃(化合物2)
将中间体I-4溶于5mL DMF中，先后依次加入DIPEA(387mg，3.0eq.)，炔丙胺(83mg，1.5eq.)后，将HATU(456mg，1.2eq.)加入，室温反应2h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物109mg白色固体，收率30％。(ES，m/z)：[M+1]+＝363，H-NMR：(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.45(s，1H)，7.87(dd，J＝6.6，2.4Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.60(b，1H)，7.39(m，1H)，7.15(t，J＝2.4Hz，1H)，4.19(dd，J＝5.7，2.4Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.34(t，J＝2.4Hz，1H).
实施例3：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-(1-甲基丙炔胺基)-草酰基)-呋喃(化合物3)
将中间体I-4溶于5mL DMF中，先后依次加入DIPEA(387mg，3.0eq.)，1-甲基丙炔胺(104mg，1.5eq.)后，将HATU(456mg，1.2eq.)加入，室温反应2h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物85mg淡黄色固体，收率23％。(ES，m/z)：[M+1]+＝377，H-NMR：(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.43(s，1H)，8.88(dd，J＝6.4，2.4Hz，1H)，7.57(s，1H)，7.52(m，1H)，7.43(d，J＝3.2Hz，1H)，7.17(t，J＝8.4Hz，1H)，4.84(m，1H)，2.83(d，J＝12.4Hz，3H)，2.38(d，J＝2.4Hz，1H)，2.34(t，J＝6.8Hz，3H).
实施例4：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-(1，1-二甲基丙炔胺基)-草酰基)-呋喃(化合物4)
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将中间体I-4溶于5mL DMF中，先后依次加入DIPEA(387mg，3.0eq.)，1，1-二甲基丙炔胺(124mg，1.5eq.)后，将HATU(456mg，1.2eq.)加入，室温反应2h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物58mg白色固体，收率15％。(ES，m/z)：[M+1]+＝391，H-NMR：(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.50(s，1H)，7.88(dd，J＝6.6，2.7Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.44(s，1H)，7.37(m，1H)，7.16(t，J＝8.4Hz，1H)，2.81(s，3H)，2.45(s，1H)，1.75(s，3H)，1.70(s，3H).
实施例5：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-(2-炔基丁胺基)-草酰基)-呋喃(化合物5)
将中间体I-4溶于5mL DMF中，先后依次加入DIPEA(387mg，3.0eq.)，1，1-二甲基丙炔胺(104mg，1.5eq.)后，将HATU(456mg，1.2eq.)加入，室温反应2h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物74mg类白色固体，收率20％。(ES，m/z)：[M+1]+＝377，H-NMR：(400MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.33(s，1H)，9.35(t，J＝5.6Hz，1H)，8.59(s，1H)，8.05(dd，J＝6.8，2.4Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.43(t，J＝9.2Hz，1H)，3.97(dd，J＝5.6，2.4Hz，2H)，2.71(s，3H)，1.79(t，J＝2.4Hz，3H).
实施例6：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-(4-甲基-2炔基戊胺基)-草酰基)-呋喃(化合物6)
将中间体I-4溶于5mL DMF中，先后依次加入DIPEA(387mg，3.0eq.)，2-(4-甲基-2炔基戊胺(146mg，1.5eq.)后，将HATU(456mg，1.2eq.)加入，室温反应2h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物102mg白色固体，收率25％。(ES，m/z)：[M+1]+＝405，H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.33(s，1H)，9.33(t，J＝5.4Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.05(dd，J＝6.9，2.4Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.42(t，J＝9.0Hz，1H)，4.00(dd，J＝5.7，1.8Hz，2H)，2.71(s，3H)，2.60(m，1H)，1.12(s，3H)，1.10(s，3H).
实施例7：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-(3-苯基-2炔基丙胺基)-草酰基)-呋喃(化合物7)
将中间体I-4溶于5mL DMF中，先后依次加入DIPEA(387mg，3.0eq.)，3-苯基-2炔基丙胺(196mg，1.5eq.)后，将HATU(456mg，1.2eq.)加入，室温反应2h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物86mg白色固体，收率20％。(ES，m/z)：[M+1]+＝439，H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.33(s，1H)，9.53(t，J＝5.7Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.05(dd，J＝6.9，2.4Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.42(m，6H)，4.29(d，J＝5.7Hz，2H)，2.72(s，3H).
实施例8：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-(1-甲基-咪唑-2-基)甲胺基)-草酰基)-呋喃(化合物8)
将中间体I-4溶于5mL DMF中，先后依次加入DIPEA(387mg，3.0eq.)，(1-甲基-咪唑-2-基)甲胺(166mg，1.5eq.)后，将HATU(456mg，1.2eq.)加入，室温反应2h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，经高效液相制备，得到目标化合物16mg淡黄色固体，收率4％。(ES，m/z)：[M+1]+＝419，H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.36(s，1H)，9.36(t，J＝6.0Hz，1H)，8.58(s，1H)，8.05(dd，J＝6.9，2.4Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.46(d，J＝9.2Hz，1H)，7.09(s，1H)，6.80(s，1H)，4.47(d，J＝5.7Hz，2H)，3.89(s，3H)，2.71(s，3H).
实施例9：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-苯胺基-草酰基)-呋喃(化合物9)
将中间体I-4溶于5mL DMF中，先后依次加入DIPEA(387mg，3.0eq.)，苯胺(140mg，1.5eq.)后，将HATU(456mg，1.2eq.)加入，室温反应2h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，经高效液相制备，得到目标化合物35mg淡黄色固体，收率9％。(ES，m/z)：[M+1]+＝401，H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.89(s，1H)，10.36(s，1H)，8.63(s，1H)，8.05(dd，J＝6.9，2.7Hz，1H)，7.78(d，J＝7.8Hz，1H)，7.70(m，1H)，7.40(m，3H)，7.18(t，J＝7.2Hz，2H)，2.74(s，3H).
实施例10：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-(1-烯丙基-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲胺基)-草酰基)-呋喃(化合物10)
将中间体I-4溶于5mL DMF中，先后依次加入DIPEA(387mg，3.0eq.)，1-烯丙基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)甲胺(207mg，1.5eq.)后，将HATU(456mg，1.2eq.)加入，室温反应2h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，经高效液相制备，得到目标化合物35mg淡黄色固体，收率8％。(ES，m/z)：[M+1]+＝446，H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.33(s，1H)，9.47(d，J＝6.0Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.06(dd，J＝6.9，2.4Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.71(m，1H)，7.42(t，J＝9.0Hz，1H)，6.04(m，1H)，5.23(m，2H)，5.00(d，J＝2.7Hz，2H)，4.48(d，J＝6.0Hz，2H)，2.71(s，3H).
实施例11：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-(1-环丙基-1H-[1，2，3]三唑-4-基甲胺基)-草酰基)-呋喃(化合物11)
将中间体I-4溶于5mL DMF中，先后依次加入DIPEA(387mg，3.0eq.)，1-环丙基-1H-[1，2，3]三唑-4-基)甲胺(207mg，1.5eq.)后，将HATU(456mg，1.2eq.)加入，室温反应2h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，经高效液相制备，得到目标化合物5mg淡黄色固体，收率1％。(ES，m/z)：[M+1]+＝446.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.34(s，1H)，9.47(s，1H)，8.60(s，1H)，8.05(dd，J＝6.9，2.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.71(m，1H)，7.42(t，J＝9.0Hz，2H)，6.04(m，1H)，5.25(m，2H)，5.00(m，2H)，4.49(d，J＝6.0Hz，2H)，2.71(s，3H).
实施例12：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-(噻唑-2-胺基)-草酰基)-呋喃(化合物12)
将中间体I-4溶于5mL DMF中，先后依次加入DIPEA(387mg，3.0eq.)，2-氨基噻唑(150mg，1.5eq.)后，将HATU(456mg，1.2eq.)加入，室温反应2h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，经高效液相制备，得到目标化合物7mg淡黄色固体，收率2％。(ES，m/z)：[M+1]+＝408.
实施例13：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-(3-甲基-3-氧杂环丁胺基)-草酰基)-呋喃(化合物13)
将中间体I-4溶于5mL DMF中，先后依次加入DIPEA(387mg，3.0eq.)，3-甲基-3-氧杂环丁胺(130mg，1.5eq.)后，将HATU(456mg，1.2eq.)加入，室温反应2h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物40mg淡黄色固体，收率10％。(ES，m/z)：[M+1]+＝395.
实施例14：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-环戊胺基-草酰基)-呋喃(14)
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将中间体I-4溶于5mL DMF中，先后依次加入DIPEA(387mg，3.0eq.)，环戊胺(128mg，1.5eq.)后，将HATU(456mg，1.2eq.)加入，室温反应2h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物36mg淡类白色固体，收率9％。(ES，m/z)：[M+1]+＝393.
实施例15：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-((S)-1，1，1-三氟丙-2-胺基)-草酰基)-呋喃(15)
将中间体I-4溶于5mL DMF中，先后依次加入DIPEA(387mg，3.0eq.)，(S)-1，1，1-三氟丙-2-胺(170mg，1.5eq.)后，将HATU(456mg，1.2eq.)加入，室温反应2h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物53mg淡黄色固体，收率13％。(ES，m/z)：[M+1]+＝421.
实施例16：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-(1-三氟甲基-环丙胺基)-草酰基)-呋喃(16)
将中间体I-4溶于5mL DMF中，先后依次加入DIPEA(387mg，3.0eq.)，1-三氟甲基-环丙胺(188mg，1.5eq.)后，将HATU(456mg，1.2eq.)加入，室温反应2h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物76mg淡黄色固体，收率18％。(ES，m/z)：[M+1]+＝433.
实施例17：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-(1H-1，2，3-三氮唑-4-甲胺基)-草酰基)-呋喃(化合物17)
将化合物2(300mg，1.0eq.)溶于5mL乙腈中，向反应液加入NaN3(376mg，7.0eq.)，加热至60℃反应1h，冷却至室温，再加入CuSO4，抗坏血酸钠，80℃反应1h，将反应液注入饱和NH4Cl，EA萃取三次得到的有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物40mg白色固体，收率10％。(ES，m/z)：[M+1]+＝406，H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ14.80(b，1H)，10.33(s，1H)，9.49(b，1H)，8.60(s，1H)，8.05(dd，J＝6.9，2.7Hz，1H)，7.70(m，2H)，7.42(t，J＝9.0Hz，1H)，4.50(d，J＝5.4Hz，2H)，2.71(s，3H).
实施例18至实施例28按方案1下式具体路线合成
实施例18：2-甲基-3-酰胺-N-(4-氟苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物18)
步骤18a：2-甲基-3-酰胺-N-(2-氟苯基)-呋喃(化合物I-2-18)
2-甲基呋喃-3-甲酸(I-1，3.7g，1.0eq.)溶于150mL DCM中，搅拌下加入TEA(8.1mL，3.0eq.)，HATU(13.4g，1.2eq.)，室温反应15min，再加入4-氟苯胺(6.5g，2.0eq.)。室温反应2h，LCMS检测反应完毕。反应液用食盐水洗，再用水洗。干燥，旋干，拌样，过正相柱。得产物白色固体5.8g。(ES，m/z)：[M+1]+＝220.
步骤18b：2-甲基-3--酰胺-N-(2-氟苯基)-5-草酸乙酯基-呋喃(化合物I-3-18)
氮气保护下，将AlCl3(2.7g，4.0eq.)溶于二氯甲烷中，反应液降至0℃，搅拌下加入草酰氯乙酯(2.7g，4.0eq.)，0℃条件下搅拌30min。再将I-2-18(1.1g，1.0eq.)加入上述反应液，自然回温反应16h。TLC监控反应完毕。加稀盐酸淬灭反应，再用水、饱和食盐水分别洗涤，有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物1.1g。(ES，m/z)：[M+1]+＝320.
步骤18c：2-甲基-3--酰胺-N-(2-氟苯基)-5-草酸基-呋喃(化合物I-4-18)
将I-3-18(300mg，1.0eq.)溶于6mL四氢呋喃和2mL水中，反应液降至0℃，加入LiOH(48mg，2.0eq.)。反应5min，TLC监控反应完毕。减压浓缩除去四氢呋喃，冰浴下用1M稀盐酸调PH＝3，用10倍乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩后直接用于下一步。(ES，m/z)：[M+1]+＝292.
步骤18d：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物18)
将中间体I-4-18溶于5mL DMF中，先后依次加入DIPEA(365mg，3.0eq.)，叔丁胺(104mg，1.5eq.)后，将HATU(396mg，1.1eq.)加入，室温反应2h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物90mg白色固体。(ES，m/z)：[M+1]+＝347，H-NMR：(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.42(s，1H)，7.57(dt，J＝6.9，4.2Hz，2H)，7.50(s，1H)，7.09(t，J＝4.2Hz，2H)，2.84(s，3H)，1.48(s，9H).
实施例19：2-甲基-3-酰胺-N-(3、4-二氟苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物19)
依照实施例18的合成路线和反应条件，在步骤19a中更换原料为3，4-二氟苯胺，合成出化合物19。总收率15％。(ES，m/z)：[M+1]+＝365，H-NMR：(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.43(s，1H)，7.76(dt，J＝11.2，7.6Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.24(s，1H)，7.17(m，2H)，2.82(s，3H)，1.48(s，9H).
实施例20：2-甲基-3-酰胺-N-(3、4、5-三氟苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物20)
依照实施例18的合成路线和反应条件，在步骤20a中更换原料为3、4、5-三氟苯胺，合成出化合物20。总收率19％。(ES，m/z)：[M+1]+＝383，H-NMR：(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.37(s，1H)，8.36(s，1H)，7.38(dd，J＝9.0，6.0Hz，2H)，6.84(m，1H)，2.82(s，3H)，1.48(s，9H).
实施例21：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氰基-4-氟苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物21)
依照实施例18的合成路线和反应条件，在步骤21a中更换原料为3-氰基-4-氟苯胺，合成出化合物21。总收率11％。(ES，m/z)：[M+1]+＝372，H-NMR：(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.43(s，1H)，7.75(dt，J＝8.4，4.8Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.22(m，1H)，7.17(m，2H)，2.82(s，3H)，1.48(s，9H).
实施例22：2-甲基-3-酰胺-N-(4-三氟甲基苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物22)
依照实施例18的合成路线和反应条件，在步骤22a中更换原料为4-三氟甲基苯胺，合成出化合物22。总收率11％。(ES，m/z)：[M+1]+＝397，H-NMR：(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.46(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.65(d，J＝8.4Hz，1H)，7.23(s，1H)，2.82(s，3H)，1.48(s，9H).
实施例23：2-甲基-3-酰胺-N-(3-溴4-氟苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物23)
依照实施例18的合成路线和反应条件，在步骤23a中更换原料为3-溴4-氟苯胺，合成出化合物23。总收率12％。(ES，m/z)：[M+1]+＝425，427.
实施例24：2-甲基-3-酰胺-N-(3-碘苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物24)
依照实施例18的合成路线和反应条件，在步骤24a中更换原料为3-碘苯胺，合成出化合物24。总收率12％。总收率13％。(ES，m/z)：[M+1]+＝455.
实施例25：2-甲基-3-酰胺-N-(3-三甲基硅烷基乙炔基-4-氟苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物25)
化合物23(681mg，1.0eq.)溶于15mL三乙胺中，加入三甲基硅烷基乙炔(441mg，3.0eq.)，Ph3P(157mg，0.4eq.)，Pd(OAc)2(101mg，0.3eq.)，氮气置换，加热至100℃回流反应过夜，LCMS检测反应完毕，反应液过滤旋干，过硅胶柱纯化。得产物88mg黄色固体为化合物25。(ES，m/z)：[M+1]+＝443.
实施例26：2-甲基-3-酰胺-N-(3-三甲基硅烷基乙炔基苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物26)
化合物24(600mg，1.0eq.)溶于15mL三乙胺中，加入三甲基硅烷基乙炔(415mg，3.0eq.)，Ph3P(148mg，0.4eq.)，Pd(OAc)2(94mg，0.3eq.)，氮气置换，加热至100℃回流反应过夜，LCMS检测反应完毕，反应液过滤旋干，过硅胶柱纯化。得产物67mg类白色固体为化合物26。(ES，m/z)：[M+1]+＝425.
实施例27：2-甲基-3-酰胺-N-(3-炔基-4-氟苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物27)
化合物25(85mg，1.0eq.)溶于5mL甲醇中，加入KOH(13mg，1.2eq.)，室温反应过夜，LCMS检测反应完毕，过硅胶柱纯化。得类白色固体为化合物27。该步骤收率14％。(ES，m/z)：[M+1]+＝419，H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.27(s，1H)，8.53(s，1H)，8.48(s，1H)，7.99(m，1H)，7.78(m，1H)，7.31(t，J＝9.0Hz，1H)，4.52(s，1H)，2.70(s，3H)，1.38(s，9H).
实施例28：2-甲基-3-酰胺-N-(3-炔基苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物28)
化合物26(67mg，1.0eq.)溶于5mL甲醇中，加入KOH(10mg，1.2eq.)，室温反应过夜，LCMS检测反应完毕，过硅胶柱纯化。得类白色固体为化合物28。该步骤收率17％。(ES，m/z)：[M+1]+＝353，H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.24(s，1H)，8.50(s，1H)，8.23(s，1H)，7.93(s，1H)，7.78(d，J＝8.1Hz，1H)，7.37(t，J＝7.8Hz，1H)，7.22(d，J＝7.8Hz，1H)，4.20(s，1H)，2.70(s，3H)，1.39(s，9H).
实施例29至实施例41按方案1下式具体路线合成
实施例29：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-噻吩(化合物29)
步骤29a：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-噻吩(化合物I-7-29)
2-甲基噻吩-3-甲酸(I-6，3.3g，1.0eq.)溶于300mL二氯甲烷中，搅拌下加入三乙胺(7.0g，3.0eq.)和HATU(10.6g，1.2eq.)。室温反应5min后，加入3-氯-4-氟苯胺(4.0g，1.2eq.)，室温反应2h，TLC监控反应完毕。加水终止反应，用30mL饱和食盐水洗涤三次，有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物1.9g白色固体，收率30％。(ES，m/z)：[M+1]+＝270.
步骤29b：2-甲基-3--酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-草酸乙酯基-噻吩(化合物I-8-29)
氮气保护下，将AlCl3(1.1g，4.0eq.)溶于二氯甲烷中，反应液降至0℃，搅拌下加入草酰氯乙酯(1.1g，4.0eq.)，0℃条件下搅拌30min。再将I-7-29(538g，1.0eq.)加入上述反应液，自然回温反应16h。TLC监控反应完毕。加稀盐酸淬灭反应，再用水、饱和食盐水分别洗涤，有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物521mg淡黄色固体，收率70％。(ES，m/z)：[M+1]+＝370.
步骤29c：2-甲基-3--酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-草酸基-噻吩(化合物I-9-29)
将I-8-29(369mg，1.0eq.)溶于6mL四氢呋喃和2mL水中，反应液降至0℃，加入LiOH(84mg，2.0eq.)。反应5min，TLC监控反应完毕。减压浓缩除去四氢呋喃，冰浴下用1M稀盐酸调PH＝3，用10倍乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩后直接用于下一步。(ES，m/z)：[M+1]+＝341.
步骤29d：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-噻吩(化合物29)
将中间体I-9-29溶于5mL DMF中，先后依次加入DIPEA(387mg，3.0eq.)，叔丁胺(110mg，1.5eq.)后，将HATU(456mg，1.2eq.)加入，室温反应2h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物106mg白色固体，收率27％。(ES，m/z)：[M+1]+＝397，H-NMR：(400MHz，CDCl3，ppm)：δ8.56(s，1H)，7.86(dd，J＝8.8，3.2Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.42(b，1H)，7.14(m，2H)，2.86(s，3H)，1.48(s，9H).
实施例30：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-炔丙胺基-草酰基)-噻吩(化合物30)
依照实施例29的合成路线和反应条件，在步骤30d中更换原料为丙炔胺，合成出化合物30。总收率25％。(ES，m/z)：[M+1]+＝379，H-NMR：(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.44(s，1H)，7.86(dd，J＝7.2，3.6Hz，1H)，7.80(s，1H)，7.61(b，1H)，7.38(m，1H)，7.14(t，J＝3.2Hz，1H)，4.19(dd，J＝6.6，3.6Hz，2H)，2.80(s，3H)，2.33(t，J＝3.6Hz，1H).
实施例31：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-(3-甲基-3-氧杂环丁胺基)-草酰基)-噻吩(化合物31)
依照实施例29的合成路线和反应条件，在步骤31d中更换原料为3-甲基-3-氧杂环丁胺，合成出化合物31。总收率25％。总收率9％。(ES，m/z)：[M+1]+＝411.
实施例32：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-环戊胺基-草酰基)-噻吩(化合物32)
依照实施例29的合成路线和反应条件，在步骤32d中更换原料为环戊胺，合成出化合物32。总收率10％。(ES，m/z)：[M+1]+＝409.
实施例33：2-甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-((S)-1，1，1-三氟丙-2-胺基)-草酰基)-噻吩(化合物33)
依照实施例29的合成路线和反应条件，在步骤33d中更换原料为(S)-1，1，1-三氟丙-2-胺，合成出化合物33。总收率10％。(ES，m/z)：[M+1]+＝437.
实施例34：2-甲基-3-酰胺-N-(3、4-二氟苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-噻吩(化合物34)
依照实施例29的合成路线和反应条件，在步骤34a中更换原料胺为3、4-二氟苯胺，合成出化合物34。总收率17％。(ES，m/z)：[M+1]+＝381，H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.45(s，1H)，8.44(s，1H)，8.27(s，1H)，7.90(m，1H)，7.48(m，2H)，2.74(s，3H)，1.38(s，9H).
实施例35：2-甲基-3-酰胺-N-(3、4、5-三氟苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-噻吩(化合物35)
依照实施例29的合成路线和反应条件，在步骤35a中更换原料胺为3、4、5-三氟苯胺，合成出化合物35。总收率21％。(ES，m/z)：[M+1]+＝399，H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.35(s，1H)，8.48(s，1H)，8.28(s，1H)，7.39(m，2H)，2.75(s，3H)，1.38(s，9H).
实施例36：2，4-二甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-噻吩(化合物36)
依照实施例29的合成路线和反应条件，在步骤36a中更换起始原料2、4-二甲基噻吩-3-甲酸(I-6-36)，合成出化合物36。总收率16％。(ES，m/z)：[M+1]+＝411，H-NMR：(300MHz，CDCl3，ppm)：δ7.90(dd，J＝6.3，2.4Hz，1H)，7.56(s，1H)，7.51(m，1H)，7.32(s，1H)，7.17(t，J＝8.7Hz，1H)，2.62(d，J＝5.4Hz，3H)，1.46(s，9H).
实施例37：2，4-二甲基-3-酰胺-N-(3、4-二氟苯基)-5-(2-(3-甲氧基甲基-3-氧杂环丁胺基)-草酰基)-噻吩(化合物37)
依照实施例29的合成路线和反应条件，在步骤37a中更换起始原料为2、4-二甲基噻吩-3-甲酸(I-6-37)，同时更换原料胺为3-甲氧基甲基-3-氧杂环丁胺，合成出化合物37。总收率11％。(ES，m/z)：[M+1]+＝455.
实施例38：2，4-二甲基-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-5-(2-(1，1-二甲基丙炔胺基)-草酰基)-噻吩(化合物38)
依照实施例29的合成路线和反应条件，在步骤38a中更换起始原料为2、4-二甲基噻吩-3-甲酸(I-6-38)，同时更换原料胺为1，1-二甲基丙炔胺，合成出化合物38。总收率26％。(ES，m/z)：[M+1]+＝421，H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.66(s，1H)，8.88(s，1H)，8.04(dd，J＝6.9，2.4Hz，1H)，7.61(m，1H)，7.44(t，J＝9.0Hz，1H)，3.25(s，1H)，2.73(s，3H)，2.28(s，3H)，1.58(s，6H).
实施例39：2，4-二甲基-3-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-5-(2-(1，1-二甲基丙炔胺基)-草酰基)-噻吩(化合物39)
依照实施例29的合成路线和反应条件，在步骤39a中更换起始原料为2、4-二甲基噻吩-3-甲酸(I-6-39)，同时更换原料胺为1，1-二甲基丙炔胺；在步骤39d中更换原料胺为5-苯并呋喃胺，合成出化合物39。总收率14％。(ES，m/z)：[M+1]+＝409.
实施例40：2，4-二甲基-3-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-5-(2-(1-乙炔环丙烷-1-胺基)-草酰基)-噻吩(化合物40)
依照实施例29的合成路线和反应条件，在步骤40a中更换起始原料为2、4-二甲基噻吩-3-甲酸(I-6-40)，同时更换原料胺为1-乙炔环丙烷-1-胺；在步骤40d中更换原料胺为5-苯并呋喃胺，合成出化合物40。总收率14％。(ES，m/z)：[M+1]+＝407.
实施例41：2，4-二甲基-3-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-5-(2-(3-甲氧基甲基-3-氧杂环丁胺基)-草酰基)-噻吩(化合物41)
依照实施例29的合成路线和反应条件，在步骤41a中更换起始原料为2、4-二甲基噻吩-3-甲酸(I-6-41)，同时更换原料胺为3-甲氧基甲基-3-氧杂环丁胺；在步骤41d中更换原料胺为5-苯并呋喃胺，合成出化合物41。总收率15％。(ES，m/z)：[M+1]+＝443.
实施例42至实施例43按方案1下式具体路线合成
实施例42：3-酰胺-N-(4-氟苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物42)
步骤42a：3-酰胺-N-(4-氟苯基)-呋喃(化合物I-11-42)
3-甲酸呋喃(I-10-42，2.6g，1.0eq.)溶于120mL DCM中，搅拌下加入TEA(6.5mL，3.0eq.)，HATU(10.7g，1.2eq.)，室温反应15min，再加入4-氟苯胺(5.2g，2.0eq.)。室温反应2h，LCMS检测反应完毕。反应液用食盐水洗，再用水洗。干燥，旋干，拌样，过正相柱。得产物白色固体4.3g。(ES，m/z)：[M+1]+＝206.
步骤42b：3-酰胺-N-(4-氟苯基)-5-草酸乙酯基-呋喃(化合物I-12-42)
氮气保护下，将AlCl3(1.8g，4.0eq.)溶于二氯甲烷中，反应液降至0℃，搅拌下加入草酰氯乙酯(1.8g，4.0eq.)，0℃条件下搅拌30min。再将I-11-42(0.71g，1.0eq.)加入上述反应液，自然回温反应16h。TLC监控反应完毕。加稀盐酸淬灭反应，再用水、饱和食盐水分别洗涤，有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物756mg。(ES，m/z)：[M+1]+＝306.
步骤42c：3-酰胺-N-(4-氟苯基)-5-草酸基-呋喃(化合物I-13-42)
将I-12-42(305mg，1.0eq.)溶于6mL四氢呋喃和2mL水中，反应液降至0℃，加入LiOH(84mg，2.0eq.)。反应5min，TLC监控反应完毕。减压浓缩除去四氢呋喃，冰浴下用1M稀盐酸调PH＝3，用10倍乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩后直接用于下一步，(ES，m/z)：[M+1]+＝278.
步骤42d：3-酰胺-N-(4-氟苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物42)
将中间体I-13-42溶于5mL DMF中，先后依次加入DIPEA(387mg，3.0eq.)，叔丁胺(110mg，1.5eq.)后，将HATU(456mg，1.2eq.)加入，室温反应2h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物79mg白色固体。(ES，m/z)：[M+1]+＝333，H-NMR：(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.48(s，1H)，8.37(s，1H)，7.71(s，1H)，7.60(m，2H)，7.18(s，1H)，7.10(t，J＝8.7Hz，2H)，1.48(s，9H).
实施例43：2-叔丁基-3-酰胺-N-(4-氟苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物43)
依照实施例42的合成路线和反应条件，在步骤42a中更换起始原料为2-叔丁基噻吩-3-甲酸(I-6-43)，合成出化合物43。总收率13％。(ES，m/z)：[M+1]+＝389，H-NMR：(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.35(s，1H)，7.61(s，1H)，7.56(m，2H)，7.19(s，1H)，7.08(t，J＝8.7Hz，2H)，1.52(s，9H)，1.46(s，9H).
实施例44至实施例48按方案2下式具体路线合成
实施例44：2-(2-叔丁胺基-草酰基)-4-酰胺-N-(3-氯-4-氟-苯基)-噻唑(44)
步骤44a：2-溴-4-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-噻唑(化合物I-15-44)
2-溴噻唑-4-羧酸(I-14-44，1.04g，1.0eq.)溶于300mL二氯甲烷中，搅拌下加入三乙胺(1.5g，3.0eq.)和HATU(2.3g，1.2eq.)。室温反应5min后，加入3-氯-4-氟苯胺(0.9g，1.2eq.)，室温反应2h，TLC监控反应完毕。加水终止反应，用30mL饱和食盐水洗涤三次，有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物1.1g，收率65％。(ES，m/z)：[M+1]+＝335，337.
步骤44b：2-草酸乙酯基-4-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-噻唑(I-16-44)
氮气保护下，将I-15-44(1.0g，1.0eq.)溶于THF中，反应液降至-78℃，搅拌下缓慢滴加1N n-BuLi溶液(3.6mL，1.2eq.)，保持-78℃下搅拌30min，再将草酸二乙酯(0.9g，2.0eq.)缓慢滴加入上述反应液中，保持-78℃下搅拌30min，自然升温至室温。加饱和氯化铵溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取有机相，有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物250mg，收率23％。(ES，m/z)：[M+1]+＝357.
步骤44c：2-草酸基-4-酰胺-N-(3-氯-4-氟苯基)-噻唑(I-17-44)
将I-16-44(240mg，1.0eq.)溶于6mL四氢呋喃和2mL水中，反应液降至0℃，加入LiOH(32mg，2.0eq.)。反应5min，TLC监控反应完毕。减压浓缩除去四氢呋喃，冰浴下用1M稀盐酸调PH＝3，用10倍乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩后直接用于下一步。(ES，m/z)：[M+1]+＝329.
步骤44d：2-(2-叔丁胺基-草酰基)-4-酰胺-N-(3-氯-4-氟-苯基)-噻唑(化合物44)
将中间体I-17-44溶于5mL DMF中，先后依次加入DIPEA(259mg，3.0eq.)，叔丁胺(73mg，1.5eq.)后，将HATU(305mg，1.2eq.)加入，室温反应2h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，高效液相制备得到目标化合物51mg淡黄色固体，两步收率20％。(ES，m/z)：[M+1]+＝384.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.60(s，1H)，8.92(s，1H)，8.55(s，1H)，8.13(dd，J＝6.9，2.7Hz，1H)，7.81(m，1H)，7.44(t，J＝9.0Hz，1H)，1.40(s，9H).
实施例45：2-(2-叔丁胺基-草酰基)-4-酰胺-N-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-噻唑(化合物45)
依照实施例44的合成路线和反应条件，在步骤45a中更换原料为2-溴-5-甲基噻唑-4-羧酸(I-14-45)，合成出化合物51。总收率4％。(ES，m/z)：[M+1]+＝398.
实施例46：2-(2-叔丁胺基-草酰基)-4-酰胺-N-(3-氯-4-氟-苯基)-恶唑(化合物46)
依照实施例44的合成路线和反应条件，在步骤46a中更换原料为2-溴-恶唑-4-羧酸(I-14-46)，合成出化合物46。总收率3％。(ES，m/z)：[M+1]+＝368.
实施例47：2-(2-叔丁胺基-草酰基)-4-酰胺-N-(3-氯-4-氟-苯基)-5-甲基-恶唑(化合物47)
依照实施例44的合成路线和反应条件，在步骤47a中更换原料为2-溴-5-甲基恶唑-4-羧酸(I-14-47)，合成出化合物47。总收率5％。(ES，m/z)：[M+1]+＝382.
实施例48：3-酰胺-N-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)--异恶唑(化合物48)
依照实施例44的合成路线和反应条件，在步骤48a中更换原料为2-溴异恶唑-4-羧酸(I-14-48)，合成出化合物48。总收率5％总收率4％。(ES，m/z)：[M+1]+＝368.
实施例49至实施例51按方案2下式具体路线合成
实施例49：2-甲基-3-酰胺-N-(3、4、5-三氟苯基)-4-氯-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物49)
步骤49a：2-甲基-3-羧酸乙酯-4-氯-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(I-19-49)
氮气保护下，将ZnCl2(2.0g，3.0eq.)加入反应瓶中，20mLTHF加入，加完后室将2-甲基-3-羧酸乙酯-4-氯-5-醛基-呋喃(I-18-49，1.0g，1.0eq.)，MeNHOH.HCl(0.7g，1.6eq.)，NaHCO3(0.7g，1.6eq.)加入，搅拌30分钟，再加入正叔丁基甲亚胺(0.8g，2.0eq.)和AcOH(0.9g，3eq.)加入，加完后室温搅拌过夜。反应完成后，将反应液用10倍体积乙酸乙酯稀释，垫硅藻土过滤，滤液旋干。过正相柱纯化得550mg黄色油状物，收率38％。(ES，m/z)：[M+1]+＝316.
步骤49b：2-甲基-3-羧酸-4-氯-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(I-20-49)
将I-19-49(450mg，1.0eq.)溶于6mL四氢呋喃，6mL甲醇和2mL水中，加入NaOH(120mg，2.0eq.)。反应30min，TLC监控反应完毕。反应完成后，反应液中加入10倍体积水和10倍体积乙酸乙酯分液，水相用1NHCl调PH约为3.用10倍体积乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。将有机相旋干，得粗品。粗品直接用于下一步。(ES，m/z)：[M+1]+＝288.
步骤49c：2-甲基-3-酰胺-N-(3、4、5-三氟苯基)-4-氯-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物49)
将2-甲基-3-羧酸-4-氯-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(I-20-49，3.3g，1.0eq.)，3、4、5-三氟苯胺(194mg，2.0eq.)，DMF(2mL)，TEA(133mg，2.0eq.)依次加入到反应瓶中，降温至0度，将HATU(377mg，1.5eq.)加入。自然回温至室温搅拌过夜。反应完成后过反相纯化后送制备，得70mg黄色固体，收率12％。(ES，m/z)：[M+1]+＝417.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.98(b，1H)，8.58(s，1H)，7.66(m，2H)，2.74(s，3H)，1.35(s，9H).
实施例50：3-酰胺-N-(3-氯-4-氟-苯基)-4-氯-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物50)
依照实施例49的合成路线和反应条件，在步骤50a中更换原料为3-羧酸乙酯-4-氯-5-醛基呋喃(I-18-50)，在步骤50c中更换原料为3-氯-4-氟苯胺，合成出化合物50。总收率6％。(ES，m/z)：[M+1]+＝401.H-NMR：(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.40(s，1H)，8.31(s，1H)，7.81(dd，J＝6.9，3.9Hz，1H)，7.48(m，1H)，7.21(t，J＝8.7Hz，1H)，6.82(s，1H)，1.48(s，9H).
实施例51：2-氯-3-酰胺-N-(3-氯-4-氟-苯基)-5-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物51)
依照实施例49的合成路线和反应条件，在步骤51a中更换原料为2-氯-3-羧酸乙酯-5-醛基呋喃(I-18-51)，在步骤51c中更换原料为3-氯-4-氟苯胺，合成出化合物51。总收率5％。(ES，m/z)：[M+1]+＝401.
实施例52至实施例78按方案3下式具体路线合成
实施例52：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-4-(2-叔丁胺基-草酰基)-吡咯(化合物52)
步骤52a：1，3，5-三甲基-2-羧酸乙酯-4-草酸乙酯基-吡咯(II-2)
氮气保护下，将AlCl3(5.3g，4.0eq.)溶于二氯甲烷中，反应液降至0℃，搅拌下加入草酰氯乙酯(5.5g，4.0eq.)，0℃条件下搅拌30min。再将1，3，5-三甲基-2-羧酸乙酯-吡咯(II-1，1.8g，1.0eq.)加入上述反应液，自然回温反应16h。TLC监控反应完毕。加稀盐酸淬灭反应，再用水、饱和食盐水分别洗涤，有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物2.1g，收率74％。(ES，m/z)：[M+1]+＝282.
步骤52b：1，3，5-三甲基-2-羧酸乙酯-4-草酸基-吡咯(II-3)
将II-2(2.1g，1.0eq.)溶于60mL四氢呋喃和20mL水中，反应液降至0℃，加入LiOH(357mg，2.0eq.)。反应5min，TLC监控反应完毕。减压浓缩除去四氢呋喃，冰浴下用1M稀盐酸调PH＝3，用10倍乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩后直接用于下一步。(ES，m/z)：[M+1]+＝254.
步骤52c：1，3，5-三甲基-2-羧酸乙酯-4-(2-叔丁胺基-草酰基)-吡咯(II-4-52)
将中间体II-3溶于10mL DMF中，先后依次加入DIPEA(2.9g，3.0eq.)，叔丁胺(810mg，1.5eq.)后，将HATU(3.4g，1.2eq.)加入，室温反应6h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，高效液相制备得到目标化合物1.5g淡黄色固体，两步收率66％。(ES，m/z)：[M+1]+＝309.
步骤52d：1，3，5-三甲基-2-羧酸-4-(2-叔丁胺基-草酰基)-吡咯(II-5-52)
将II-4-52(308mg，1.0eq.)溶于6mL四氢呋喃，6mL甲醇和2mL水中，加入NaOH(80mg，2.0eq.)。反应30min，TLC监控反应完毕。反应完成后，反应液中加入10倍体积水和10倍体积乙酸乙酯分液，水相用1N HCl调PH约为3.用10倍体积乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。将有机相旋干，得粗品。粗品直接用于下一步。(ES，m/z)：[M+1]+＝281.
步骤52e：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-4-(2-叔丁胺基-草酰基)-吡咯(化合物52)
将II-5-52，苯并呋喃-5-胺(266mg，2.0eq.)，DMF(2mL)，TEA(202mg，2.0eq.)依次加入到反应瓶中，降温至0度，将HATU(570mg，1.5eq.)加入。自然回温至室温搅拌过夜。反应完成后过反相纯化后送制备，得95mg淡黄色固体，收率24％。(ES，m/z)：[M+1]+＝396.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.23(s，1H)，8.24(s，1H)，8.11(s，1H)，7.98(s，1H)，7.62(s，1H)，7.56(s，1H)，6.97(s，1H)，3.75(s，3H)，2.51(s，3H)，2.43(s，3H)，1.41(s，9H).
实施例53：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-4-(2-炔丙胺基-草酰基)-吡咯(化合物53)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤53c中更换原料胺为丙炔胺，合成出化合物53。总收率11％。(ES，m/z)：[M+1]+＝378.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.26(s，1H)，9.14(t，J＝5.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.98(s，1H)，7.56(s，2H)，6.97(s，1H)，4.01(dd，J＝5.7，3.3Hz，2H)，3.61(s，3H)，3.18(s，1H)，2.41(s，3H)，2.57(s，3H).
实施例54：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-4-(2-(1，1-二甲基丙炔胺基)-草酰基)-吡咯(化合物54)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤54c中更换原料胺为1，1-二甲基丙炔胺，合成出化合物54。总收率10％。(ES，m/z)：[M+1]+＝406.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.26(s，1H)，8.76(s，1H)，8.11(s，1H)，7.99(s，1H)，7.56(s，2H)，6.97(s，1H)，3.61(s，3H)，3.22(s，1H)，2.44(s，3H)，2.29(s，3H)，1.57(s，6H).
实施例55：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-4-(2-(1-乙炔环丙烷-1-胺基)-草酰基)-吡咯(化合物55)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤55c中更换原料胺为1-乙炔环丙烷胺，合成出化合物55。总收率11％。(ES，m/z)：[M+1]+＝404.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.26(s，1H)，9.29(s，1H)，8.11(s，1H)，7.98(s，1H)，7.56(s，2H)，6.97(s，1H)，3.61(s，3H)，2.41(s，3H)，2.32(s，3H)，1.18(t，J＝4.2Hz，2H)，1.06(t，J＝4.2Hz，2H).
实施例56：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-4-(2-((S)-1，1，1-三氟丙-2-胺基)-草酰基)-吡咯(化合物56)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤56c中更换原料胺为(S)-1，1，1-三氟丙-2-胺，合成出化合物56。总收率10％。(ES，m/z)：[M+1]+＝436.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.29(s，1H)，9.36(d，J＝9.0Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.99(s，1H)，7.56(s，2H)，6.97(s，1H)，4.74(m，1H)，3.74(s，3H)，2.41(s，3H)，2.36(s，3H)，1.32(d，J＝6.9Hz，3H).
实施例57：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-4-(2-(3-甲基-3-氧杂环丁胺基)-草酰基)-吡咯(化合物57)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤57c中更换原料胺为3-甲基-3-氧杂环丁胺，合成出化合物57。总收率11％。(ES，m/z)：[M+1]+＝410.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.26(s，1H)，9.20(s，1H)，8.11(s，1H)，7.99(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56(s，2H)，6.97(d，J＝2.1Hz，1H)，4.68(d，J＝6.3Hz，2H)，4.38(d，J＝6.3Hz，2H)，3.62(s，3H)，2.42(s，3H)，2.28(s，3H)，1.60(s，3H).
实施例58：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-4-(2-环戊胺基-草酰基)-吡咯(化合物58)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤58c中更换原料胺为环戊胺，合成出化合物58。总收率13％。(ES，m/z)：[M+1]+＝408.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.25(s，1H)，8.65(d，J＝2.1Hz，1H)，8.11(s，1H)，7.98(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56(s，2H)，6.97(d，J＝2.1Hz，1H)，4.11(d，J＝6.3Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.41(s，3H)，2.26(s，3H)，1.86(m，2H)，1.71(m，2H)，1.65(m，4H).
实施例59：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-4-(2-(噻唑-2-胺基)-草酰基)-吡咯(化合物59)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤59c中更换原料胺为噻唑-2-胺，合成出化合物59。总收率7％。(ES，m/z)：[M+1]+＝423.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ13.00(b，1H)，10.36(s，1H)，8.11(s，1H)，7.98(s，1H)，7.58(m，3H)，7.38(d，J＝3.6Hz，1H)，7.01(s，1H)，3.74(s，3H)，2.41(s，3H)，2.22(s，3H).
实施例60：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-4-(2-(N-甲基-1-甲酰胺-3，3-二氟环丁烷-1-胺)-草酰基)-吡咯(化合物60)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤60c中更换原料胺为N-甲基-1-甲酰胺-3，3-二氟环丁烷-1-胺，合成出化合物60。总收率8％。(ES，m/z)：[M+1]+＝487.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.25(s，1H)，9.52(s，1H)，8.11(s，1H)，7.99(d，J＝2.4Hz，1H)，7.72(t，J＝4.8Hz，1H)，7.59(s，2H)，6.97(s，1H)，3.62(s，3H)，3.32(m，2H)，2.98(m，2H)，2.73(s，3H)，2.39(s，3H)，2.26(s，3H).
实施例61：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-4-(2-(1-乙炔基-3，3-二氟环丁烷-1-胺)-草酰基)-吡咯(化合物61)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤61c中更换原料胺为1-乙炔基-3，3-二氟环丁烷-1-胺，合成出化合物61。总收率9％。(ES，m/z)：[M+1]+＝454.
实施例62：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-4-(2-(3-甲氧基甲基-3-氧杂环丁胺基)-草酰基)-吡咯(化合物62)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤62c中更换原料胺为3-甲氧基甲基-3-氧杂环丁胺，合成出化合物62。总收率11％。(ES，m/z)：[M+1]+＝440.H-NMR：(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.02(s，1H)，7.67(s，1H)，7.52(m，2H)，7.42(m，2H)，6.93(s，1H)，4.96(d，J＝6.9Hz，2H)，4.63(d，J＝6.9Hz，2H)，3.98(s，2H)，3.70(s，3H)，3.53(s，3H)，2.45(s，6H).
实施例63：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(苯并噻吩-5-基)-4-(2-炔丙胺基-草酰基)-吡咯(化合物63)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤63c中更换原料胺为丙炔胺；在步骤63e中更换原料胺为5-苯并噻吩胺，合成出化合物63。总收率8％。(ES，m/z)：[M+1]+＝394.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.35(s，1H)，9.16(t，J＝5.7Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.95(d，J＝8.4Hz，1H)，7.78(d，J＝5.4Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.46(d，J＝5.4Hz，1H)，4.01(m，2H)，3.76(s，3H)，3.12(s，1H)，2.41(s，3H)，2.26(s，3H).
实施例64：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-4-(2-炔丙胺基-草酰基)-吡咯(化合物64)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤64c中更换原料胺为丙炔胺；在步骤64e中更换原料胺为1-甲基-1H-5-吲哚胺，合成出化合物64。总收率10％。(ES，m/z)：[M+1]+＝391.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.07(s，1H)，9.14(s，1H)，7.98(s，1H)，7.39(s，2H)，7.31(s，1H)，6.40(s，1H)，4..01(s，2H)，3.78(s，3H)，3.61(s，3H)，3.18(s，1H)，2.40(s，3H)，2.26(s，3H).
实施例65：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-6-基)-4-(2-炔丙胺基-草酰基)-吡咯(化合物65)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤65c中更换原料胺为丙炔胺；在步骤65c中更换原料胺为6-苯并呋喃胺，合成出化合物65。总收率6％。(ES，m/z)：[M+1]+＝378.
实施例66：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(萘-2-基)-4-(2-炔丙胺基-草酰基)-吡咯(化合物66)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤66c中更换原料胺为丙炔胺；在步骤66e中更换原料胺为2-萘胺，合成出化合物66。总收率13％。(ES，m/z)：[M+1]+＝388.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.45(s，1H)，9.17(t，J＝5.7Hz，1H)，8.42(s，1H)，7.87(m，3H)，7.37(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，7.46(m，2H)，4.01(dd，J＝5.7，2.4Hz，2H)，3.87(s，3H)，3.20(s，1H)，2.42(s，3H)，2.28(s，3H).
实施例67：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(喹喔啉-6-基)-4-(2-炔丙胺基-草酰基)-吡咯(化合物67)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤67c中更换原料胺为丙炔胺；在步骤67e中更换原料胺为6-喹喔啉胺，合成出化合物67。总收率4％。(ES，m/z)：[M+1]+＝390.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.74(s，1H)，9.18(t，J＝5.7Hz，1H)，8.91(d，J＝2.1Hz，1H)，8.50(d，J＝2.1Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.09(s，2H)，4.01(dd，J＝5.4，3.0Hz，2H)，3.65(s，3H)，3.19(t，J＝2.4Hz，1H)，2.43(s，3H)，2.29(s，3H).
实施例68：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(喹啉-6-基)-4-(2-炔丙胺基-草酰基)-吡咯(化合物68)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤68c中更换原料胺为丙炔胺；在步骤68e中更换原料胺为6-喹啉胺，合成出化合物68。总收率3％。(ES，m/z)：[M+1]+＝389.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.68(s，1H)，9.16(m，1H)，8.94(d，J＝3.0Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.07(m，2H)，7.69(m，1H)，4.01(m，2H)，3.70(s，3H)，3.19(s，1H)，2.43(s，3H)，2.35(s，3H).
实施例69：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(2，3-二氢苯并呋喃-5-基)-4-(2-炔丙胺基-草酰基)-吡咯(化合物69)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤69c中更换原料胺为丙炔胺；在步骤69e中更换原料胺为2，3-二氢苯并呋喃-5-胺，合成出化合物69。总收率8％。(ES，m/z)：[M+1]+＝380.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.06(s，1H)，9.14(t，J＝5.7Hz，1H)，7.62(s，1H)，7.36(d，J＝8.7Hz，1H)，6.72(d，J＝8.7Hz，1H)，4.51(t，J＝8.7Hz，2H)，4.00(dd，J＝5.4，2.4Hz，2H)，3.58(s，3H)，3.19(m，3H)，2.42(s，3H)，2.27(s，3H).
实施例70：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(苯并噻唑-5-基)-4-(2-炔丙胺基-草酰基)-吡咯(化合物70)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤70c中更换原料胺为丙炔胺；在步骤70e中更换原料胺为5-苯并噻唑胺，合成出化合物70。总收率2％。(ES，m/z)：[M+1]+＝395.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.48(s，1H)，9.40(s，1H)，9.17(t，J＝5.4Hz，1H)，8.57(s，1H)，8.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.76(dd，J＝8.7，1.5Hz，1H)，4.01(dd，J＝5.4，2.4Hz，2H)，3.70(s，3H)，3.20(s，1H)，2.42(s，3H)，2.27(s，3H).
实施例71：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(苯并恶唑-5-基)-4-(2-炔丙胺基-草酰基)-吡咯(化合物71)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤71c中更换原料胺为丙炔胺；在步骤71e中更换原料胺为5-苯并恶唑胺，合成出化合物71。总收率2％。(ES，m/z)：[M+1]+＝379.
实施例72：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(1-甲基-1H-苯并咪唑-5-基)-4-(2-炔丙胺基-草酰基)-吡咯(化合物72)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤72c中更换原料胺为丙炔胺；在步骤72e中更换原料胺为1-甲基-1H-苯并咪唑-5-胺，合成出化合物72。总收率3％。(ES，m/z)：[M+1]+＝392.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.26(s，1H)，9.14(m，1H)，8.23(s，1H)，8.03(s，1H)，7.61(s，2H)，4.04(m，5H)，3.62(s，3H)，3.19(s，1H)，2.41(s，3H)，2.26(s，3H).
实施例73：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(1-甲基-1H-吲唑-5-基)-4-(2-炔丙胺基-草酰基)-吡咯(化合物73)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤73c中更换原料胺为丙炔胺；在步骤73e中更换原料胺为1-甲基-1H-吲唑-5-胺，合成出化合物73。总收率2％。(ES，m/z)：[M+1]+＝392.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.21(s，1H)，9.16(t，J＝5.7Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.09(s，1H)，7.53(t，J＝8.7Hz，2H)，4.01(dd，J＝5.7，3.0Hz，2H)，3.83(s，3H)，3.62(s，3H)，3.19(s，1H)，2.41(s，3H)，2.26(s，3H).
实施例74：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(苯并异恶唑-5-基)-4-(2-炔丙胺基-草酰基)-吡咯(化合物74)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤74c中更换原料胺为丙炔胺；在步骤74e中更换原料胺为5-苯并异恶唑胺，合成出化合物74。收率5％。(ES，m/z)：[M+1]+＝379.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ9.24(t，J＝5.4Hz，1H)，7.17(d，J＝9.3Hz，1H)，6.93(s，1H)，6.91(s，1H)，5.62(d，J＝4.8Hz，2H)，4.01(d，J＝3.3Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.20(s，1H)，2.42(s，3H)，2.36(s，3H).
实施例75：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(4-氟苯并呋喃-5-基)-4-(2-炔丙胺基-草酰基)-吡咯(化合物75)
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤75c中更换原料胺为丙炔胺；在步骤75e中更换原料胺为4-氟苯并呋喃-5-胺，合成出化合物75。总收率9％。(ES，m/z)：[M+1]+＝396.
实施例76：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(4-氯苯并呋喃-5-基)-4-(2-炔丙胺基-草酰基)-吡咯(化合物76)
/>
依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤76c中更换原料胺为丙炔胺；在步骤76e中更换原料胺为4-氯苯并呋喃-5-胺，合成出化合物76。总收率11％。(ES，m/z)：[M+1]+＝412.
实施例77：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-4-(2-(3，3-二氟-1-(1H-1，2，3-三唑-4-基)环丁烷-1-胺基)-草酰基)-吡咯(化合物77)
将NaN3(192mg，6.6eq.)溶于1mL水中，置于微波管中，向上述反应液中依次加入化合物61(203mg，1.0eq.)，乙腈1mL，再加入CuSO4(86mg，1.2eq.)，抗坏血酸钠(44mg，0.5eq.)，微波80℃反应1h，将反应液注入饱和NH4Cl，EA萃取三次得到的有机相干燥后减压浓缩，经过高效液相色谱分离，得到目标化合物40mg白色固体，收率，18％。(ES，m/z)：[M+1]+＝497，H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ14.90(b，1H)，10.26(s，1H)，9.73(s，1H)，8.10(s，1H)，7.98(s，1H)，7.81(s，1H)，7.56(s，3H)，6.97(s，1H)，3.60(s，3H)，3.25(m，4H)，3.23(s，3H)，2.08(s，3H).
实施例78：1，3，5-三甲基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-4-(2-(2-(1H-1，2，3-三唑-4-基)-2-丙胺基)-草酰基)-吡咯(化合物78)
依照实施例77的合成路线和反应条件，更换起始原料为化合物54，合成出化合物78。收率22％。(ES，m/z)：[M+1]+＝449，H-NMR：(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.01(s，1H)，7.98(b，1H)，7.65(s，1H)，7.62(d，J＝2.1Hz，1H)，7.47(s，1H)，7.44(s，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，3.66(s，3H)，2.34(s，3H)，2.27(s，3H)，1.85(s，6H).
实施例79至实施例82按方案4下式具体路线合成
实施例79：1-环丙基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-3，5-二甲基-4-(2-(1，1-二甲基丙炔胺基)-草酰基)吡咯(化合物79)
步骤79a：1-环丙基-3，5-二甲基-吡咯-2-羧酸(II-7-79)
将1-环丙基-2-羧酸乙酯-3，5-二甲基-吡咯(II-6-79，537mg，1.0eq.)溶于6mL四氢呋喃，6mL甲醇和2mL水中，加入NaOH(240mg，2.0eq.)。反应30min，TLC监控反应完毕。反应完成后，反应液中加入10倍体积水和10倍体积乙酸乙酯分液，水相用1N HCl调PH约为3.用10倍体积乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥。将有机相旋干，得粗品。粗品直接用于下一步。(ES，m/z)：[M+1]+＝180.
步骤79b：1-环丙基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-3，5-二甲基-吡咯(II-8-79)
将II-7-79，苯并呋喃-5-胺(798mg，2.0eq.)，DMF(20mL)，TEA(606mg，2.0eq.)依次加入到反应瓶中，降温至0度，将HATU(1.7g，1.5eq.)加入。自然回温至室温搅拌过夜。反应完成后后处理后过反相纯化后送制备，得300mg淡黄色固体，收率34％。(ES，m/z)：[M+1]+＝295.
步骤79c：1-环丙基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-3，5-二甲基-4-草酸乙酯基-吡咯(II-9-79)
氮气保护下，将AlCl3(532mg，4.0eq.)溶于二氯甲烷中，反应液降至0℃，搅拌下加入草酰氯乙酯(548g，4.0eq.)，0℃条件下搅拌30min。再将1，3，5-三甲基-2-羧酸乙酯-吡咯(II-8-79，295mg，1.0eq.)加入上述反应液，自然回温反应16h。TLC监控反应完毕。加稀盐酸淬灭反应，再用水、饱和食盐水分别洗涤，有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物213mg，收率54％。(ES，m/z)：[M+1]+＝395.
步骤79d：1-环丙基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-3，5-二甲基-4-草酸基-吡咯(II-10-79)
将II-9-79(213mg，1.0eq.)溶于6mL四氢呋喃和2mL水中，反应液降至0℃，加入LiOH(26mg，2.0eq.)。反应5min，TLC监控反应完毕。减压浓缩除去四氢呋喃，冰浴下用1M稀盐酸调PH＝3，用10倍乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，无水硫酸钠干燥后减压浓缩后直接用于下一步。(ES，m/z)：[M+1]+＝367.
步骤79e：1-环丙基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-3，5-二甲基-4-(2-(1，1-二甲基丙炔胺基)-草酰基)吡咯(化合物79)
将中间体II-10-79溶于5mL DMF中，先后依次加入DIPEA(209mg，3.0eq.)，1，1-二甲基丙炔胺(67mg，1.5eq.)后，将HATU(246mg，1.2eq.)加入，室温反应2h。TLC监控反应完毕。加水淬灭反应，再加乙酸乙酯，后用饱和食盐水洗涤，得到的有机相干燥后减压浓缩，经过硅胶柱分离，得到目标化合物48mg白色固体，两步收率21％。(ES，m/z)：[M+1]+＝432.
实施例80：1-二氟甲基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-3，5-二甲基-4-(2-(1，1-二甲基丙炔胺基)-草酰基)吡咯(化合物80)
依照实施例79的合成路线和反应条件，在步骤80a更换起始原料为1-二氟甲基-3，5-二甲基-吡咯-2-羧酸(II-7-80)合成出化合物80。总收率5％。(ES，m/z)：[M+1]+＝442.
实施例81：1-甲基磺基-2-酰胺-N-(3：4-二氟苯基)-3，5-二甲基-4-(2-(1，1-二甲基丙炔胺基)-草酰基)吡咯(化合物81)
依照实施例79的合成路线和反应条件，在步骤81a更换起始原料为1-甲基磺基-3，5-二甲基-吡咯-2-羧酸(II-7-81)；并在步骤81e中更换原料胺为3.4-二氟苯胺，合成出化合物81。总收率1％。(ES，m/z)：[M+1]+＝466.
实施例82：1-(2，2，2-三氟乙基)-2-酰胺-N-(3.4-二氟苯基)-3，5-二甲基-4-(2-(1，1-二甲基丙炔胺基)-草酰基)吡咯(化合物82)
依照实施例79的合成路线和反应条件，在步骤82a更换起始原料为1-(2，2，2-三氟乙基)-3，5-二甲基-吡咯-2-羧酸(II-7-82)；并在步骤81e中更换原料胺为3.4-二氟苯胺，合成出化合物82。总收率2％。(ES，m/z)：[M+1]+＝470.
实施例83：2-酰胺-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-4-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物83)
根据方案3，依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤83a中更换起始原料为3-甲基-2-羧酸乙酯-呋喃；在步骤83e中更换原料胺为3-氯-4-氟-苯胺，合成出化合物83。总收率8％。(ES，m/z)：[M+1]+＝381.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.67(s，1H)，8.91(s，1H)，8.12(dd，J＝6.9，2.4Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.76(s，1H)，7.55(t，J＝4.8Hz，1H)，2.56(s，3H)，1.37(s，9H).
实施例84：2-酰胺-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3、5-二甲基-4-(2-叔丁胺基-草酰基)-呋喃(化合物84)
根据方案3，依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤84a中更换起始原料为3、5-二甲基-2-羧酸乙酯-呋喃；在步骤84e中更换原料胺为3-氯-4-氟-苯胺，合成出化合物84。总收率12％。(ES，m/z)：[M+1]+＝395.
实施例85：2-酰胺-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3-甲基-4-(2-叔丁胺基-草酰基)-噻吩(化合物85)
/>
根据方案3，依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤85a中更换起始原料为3-甲基-2-羧酸乙酯-噻吩；在步骤85e中更换原料胺为3-氯-4-氟-苯胺，合成出化合物85。总收率7％。(ES，m/z)：[M+1]+＝397.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.55(s，1H)，8.37(s，1H)，8.01(dd，J＝6.9，2.4Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.66(s，1H)，7.45(t，J＝4.8Hz，1H)，2.46(s，3H)，1.38(s，9H).
实施例86：2-酰胺-N-(3-氯-4-氟-苯基)-3、5-二甲基-4-(2-叔丁胺基-草酰基)-噻吩(化合物86)
根据方案3，依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤86a中更换起始原料为3、5-二甲基-2-羧酸乙酯-噻吩；在步骤86e中更换原料胺为3-氯-4-氟-苯胺，合成出化合物84。总收率5％。(ES，m/z)：[M+1]+＝411.
实施例87：1，3-二甲基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-4-(2-(3-甲氧基甲基-3-氧杂环丁胺基)-草酰基)-吡咯(化合物90)
根据方案3，依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤87a中更换起始原料为1，3-二甲基-2-羧酸乙酯-吡咯；在步骤87e中更换原料胺为3-甲基-3-氧杂环丁胺，合成出化合物90。总收率8％。(ES，m/z)：[M+1]+＝426.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.25(s，1H)，9.24(s，1H)，8.11(s，1H)，8.07(s，1H)，7.99(d，J＝2.1Hz，1H)，7.56(m，2H)，6.98(d，J＝1.8Hz，1H)，4.68(d，J＝6.9Hz，2H)，4.51(d，J＝6.9Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.70(s，2H)，3.32(s，3H)，2.42(s，3H).
实施例88：1-甲基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-4-(2-(3-甲氧基甲基-3-氧杂环丁胺基)-草酰基)-吡咯(化合物91)
根据方案3，依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤88a中更换起始原料为1-甲基-2-羧酸乙酯-吡咯；在步骤88e中更换原料胺为3-甲基-3-氧杂环丁胺，合成出化合物91。总收率10％。(ES，m/z)：[M+1]+＝412.H-NMR：(300MHz，DMSO-d6，ppm)：δ10.16(s，1H)，9.32(s，1H)，8.16(s，1H)，8.11(s，1H)，7.98(d，J＝2.1Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.57(m，2H)，6.96(s，1H)，4.69(d，J＝6.6Hz，2H)，4.51(d，J＝6.6Hz，2H)，3.99(d，J＝8.4Hz，3H)，3.70(s，2H)，3.38(s，3H).
实施例89：1，5-二甲基-2-酰胺-N-(苯并呋喃-5-基)-4-(2-(3-甲氧基甲基-3-氧杂环丁胺基)-草酰基)-吡咯(化合物92)
根据方案3，依照实施例52的合成路线和反应条件，在步骤89a中更换起始原料为1，5-二甲基-2-羧酸乙酯-吡咯；在步骤89e中更换原料胺为3-甲基-3-氧杂环丁胺，合成出化合物92。总收率10％。(ES，m/z)：[M+1]+＝426.H-NMR：(300MHz，CDCl3，ppm)：δ8.16(s，1H)，8.11(s，1H)，7.97(s，1H)，7.85(s，1H)，7.57(s，1H)，7.48(d，J＝6.0Hz，1H)，7.35(d，J＝2.1Hz，1H)，6.79(m，1H)，5.99(d，J＝6.9Hz，2H)，4.63(d，J＝6.9Hz，2H)，3.97(s，3H)，3.88(s，2H)，3.46(s，3H)，2.67(s，3H).
效果实施例生物活性试验
根据体内和体外生物实验测试，本发明的化合物，特别是优选的化合物对HBV病毒不仅具有很强的活性，也普遍具有很低的毒性，在生物体内具有很好的药代动力学特征，具有明显成药性优势特点。根据对本专利所有结构分子构效分析，可以明显得到通式分子是一类具有高活性、低毒性及成药性强的一类分子结构。
一、抗乙肝病毒活性和HepG2.2.15细胞活性实验
1.实验方法
本实验通过实时荧光定量PCR(qPCR)方法检测HepG2.2.15细胞上清中的HBV DNA的含量测定化合物在HepG2.2.15细胞的抗乙肝病毒活性，通过Cell-titer Blue检测受试化合物对HepG2.2.15细胞活性影响。实验中采用恩替卡韦(entecavir，ETV)作为参考化合物，监控实验质量。
1.1抗病毒实验
第一天种细胞到96孔板，第二天加入化合物处理细胞，第五天更换新的含化合物的培养液，第八天收集上清提取DNA。用定量PCR检测HBV DNA的含量。
待测化合物和对照化合物均3倍系列稀释，8个浓度点，平行测定2复孔。培养液中DMSO的终浓度为0.5％。
抑制百分比计算公式如下：
％inh.＝(1-HBV copy number of sample/HBV copy number of 0.5％DMSOcontrol)×100
EC50由Graphpad Prism软件分析(four parameter logistic equations)。
1.2细胞毒性实验(Cell-titer Blue法)
化合物浓度、排板、化合物处理流程与抗病毒实验一致。化合物处理细胞六天后，用Cell-titer Blue测定细胞活性。
分析数据和计算相对细胞活力：应用如下公式计算细胞活性百分比：
％细胞活力＝(样品荧光读数-培养液对照的荧光读数)/(DMSO对照的荧光读数-培养液对照的荧光读数)×100。
最后使用GraphPad Prism软件计算化合物的CC50值。
2.实验结果
本发明的抗乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂能抑制病毒的转录从而达到抗病毒的效果。通过实时荧光定量PCR(qPCR)方法检测HepG2.2.15细胞上清中的HBVDNA的含量测定化合物在HepG2.2.15细胞的抗乙肝病毒活性(用EC50表示)，通过Cell-titer Blue检测受试化合物对HepG2.2.15细胞活性影响(用CC50表示)。使用下述级别：对于抗乙肝病毒活性的EC50而言，I：＞50μM；II：≤50μM且＞5μM；III：≤5μM且＞0.5μM；IV：≤0.5μM且＞0.05μM；V：≤0.05μM；对于正常HepG2.2.15细胞活性的CC50而言，使用实际测试数值或者表述数量级的数值，例如，“＞100μM”表示该分子对细胞活性CC50值大于测试最高浓度，而该次测试实际所使用的最高浓度为100μM。结果见表1。文献报道Cpd 7a(WO 2017/156255 A1中Compound 7a)是高活性的抗乙型肝炎病毒(HBV)抑制剂并对于正常细胞的活性无显著影响，我们将Cpd7a作为对照与本发明的化合物一起进行了测试。本发明化合物能有效抑制病毒的转录从而达到抗病毒的效果而对于正常的HepG2.2.15细胞活性无明显影响。
表1.部分化合物抗乙肝病毒活性(EC50)和HepG2.2.15细胞活性(CC50)
/>
二、药代动力学(PK)实验
1、实验方法
雄性SD大鼠，体重215-343克，试验前过夜禁食。待测化合物完全溶解在总体积5％的DMSO中再用30％Captisol稀释至2mg/mL，以20mg/kg灌胃给药。给药后15分钟、30分钟和1、2、4、6、8及24小时尾端断口取血，每时间点约0.3ml，置于含K2-EDTA的离心管中，离心处理(3500rpm，10分钟，4℃)取血浆，储存在-80℃的超低温冰箱中。50μL的血浆样品与135微升乙腈(含内标IS)混合，涡旋30s，15000rpm 4℃离心10min，取上清10微升并注入到LC-MS/MS分析。
2、实验结果
本发明提供的化合物2、化合物8、化合物11、化合物36、化合物42在大鼠经口服给药后，吸收良好，血液暴露量较高。结果见图1和表2，本发明的化合物Tmax为0.5-1.67小时，Cmax为3673-9433ng/ml，是参照化合物Cpd 7a Cmax的2.1-5.3倍；AUC0-24h为17113-87187ng/ml*h，是参照化合物Cpd 7a AUC0-24h的1.4-7.2倍。Cmax是指最大血药浓度，T1/2为半衰期，AUC0-24是指0-24小时时间-浓度曲线下面积，AUC0-inf是指0-Inf时间-浓度曲线下面积。
表2.大鼠灌胃给药(20mg/kg)药代动力学
/>

Claims (11)

1.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
2.药物组合物，其包括权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的辅料。
3.权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：其中药学上可接受的辅料选自赋型剂、稀释剂、崩解剂、助流剂和润滑剂中的至少一种。
4.权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：其中药学上可接受的辅料包括磷酸二钙、纤维素、可压缩糖、磷酸氢钙脱水物、乳糖甘露糖醇、微晶纤维素、淀粉和/或磷酸三钙。
5.权利要求2所述的药物组合物，其还包括一种或多种抗病毒剂。
6.权利要求5所述的药物组合物，其特征在于：其中抗病毒剂选自：乙型肝炎病毒聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、组装调节剂、逆转录酶抑制剂和TLR-激动剂中的至少一种。
7.权利要求6所述的药物组合物，其特征在于：其中所述的逆转录酶抑制剂选自：恩替卡韦、替诺福韦、HepDirect-替诺福韦、恩曲他滨、阿德福韦、HepDirect-阿德福韦、阿昔洛韦、更昔洛韦、贝斯福韦、利巴韦林和依伐韦伦中的至少一种。
8.权利要求7所述的药物组合物，其特征在于：其中所述的逆转录酶抑制剂是替诺福韦。
9.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、根除、减少或抑制HBV感染或者用于减缓由HBV感染引起的肝损伤的药物中的用途。
10.化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物选自：
。
11.权利要求10所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗、根除、减少或抑制HBV感染或者用于减缓由HBV感染引起的肝损伤的药物中的用途。
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