JP7123429B2 - 二環式縮合環系ヌクレオカプシド阻害剤および薬物としてｂ型肝炎を治療するためのその使用 - Google Patents
二環式縮合環系ヌクレオカプシド阻害剤および薬物としてｂ型肝炎を治療するためのその使用 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7123429B2 JP7123429B2 JP2020511855A JP2020511855A JP7123429B2 JP 7123429 B2 JP7123429 B2 JP 7123429B2 JP 2020511855 A JP2020511855 A JP 2020511855A JP 2020511855 A JP2020511855 A JP 2020511855A JP 7123429 B2 JP7123429 B2 JP 7123429B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- group
- substituted
- unsubstituted
- compound
- halogen
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
技術分野
本発明は、医薬の分野に属し、具体的に、B型肝炎を治療するためのアリール縮合環アミド系化合物およびその使用に関する。
本発明は、医薬の分野に属し、具体的に、B型肝炎を治療するためのアリール縮合環アミド系化合物およびその使用に関する。
背景技術
B型肝炎ウイルス（HBV）はエンベロープを持つ、部分的二本鎖DNA（dsDNA）である、肝向性ウイルスDNAファミリー（ヘパドナウイルス科（Hepadnaviridae））のウイルスである。そのゲノムは、プレコア/コア遺伝子、ポリメラーゼ遺伝子、UMとS遺伝子（3つのエンベロープタンパク質をコードする）、およびX遺伝子といった4つのオーバーラップする読み枠を含む。感染前では、当該部分的二本鎖DNAゲノムは宿主細胞の細胞核において（弛緩型環状DNA、rcDNA）共有結合閉環状DNA（cccDNA）に転換し、そして当該ウイルスのmRNAが転写される。一旦パッケージングされると、当該プレゲノームRNA（pgRNA）（またコアタンパク質およびPolもコードする）が鋳型として逆転写され、このような逆転写によってヌクレオカプシドにおいて当該部分的dsDNAゲノム（rcDNA）が複製される。
B型肝炎ウイルス（HBV）はエンベロープを持つ、部分的二本鎖DNA（dsDNA）である、肝向性ウイルスDNAファミリー（ヘパドナウイルス科（Hepadnaviridae））のウイルスである。そのゲノムは、プレコア/コア遺伝子、ポリメラーゼ遺伝子、UMとS遺伝子（3つのエンベロープタンパク質をコードする）、およびX遺伝子といった4つのオーバーラップする読み枠を含む。感染前では、当該部分的二本鎖DNAゲノムは宿主細胞の細胞核において（弛緩型環状DNA、rcDNA）共有結合閉環状DNA（cccDNA）に転換し、そして当該ウイルスのmRNAが転写される。一旦パッケージングされると、当該プレゲノームRNA（pgRNA）（またコアタンパク質およびPolもコードする）が鋳型として逆転写され、このような逆転写によってヌクレオカプシドにおいて当該部分的dsDNAゲノム（rcDNA）が複製される。
HBVはアジアとアフリカの一部の地域で流行病を引き起こし、そして中国では地域性のものである。HBVは既に世界中で約20億人に感染し、そのうちの約3.5億人が慢性感染病に進展した。当該ウイルスはB型肝炎という疾患を引き起こし、慢性感染症は肝硬変や肝臓癌へ進展するリスクの増加に関わる。
B型肝炎ウイルスの伝染は伝染性の血液または体液への露出によるもので、同時に血清に高力価DNAを有する慢性キャリアの唾液、涙液および尿液からウイルスDNAが検出される。
B型肝炎ウイルスの伝染は伝染性の血液または体液への露出によるもので、同時に血清に高力価DNAを有する慢性キャリアの唾液、涙液および尿液からウイルスDNAが検出される。
現在、有効で耐性が良いワクチンが存在するが、直接治療の選択はまだインターフェロンならびにテノホビル、ラミブジン、アデホビル、エンテカビルおよびテルビブジンのような抗ウイルス薬に限られる。
また、ヘテロアリールジヒドロピリミジン（HAP）は組織培養および動物モデルにおいてHBV阻害剤と同定された。WO 2013/006394(2013年1月10日に公開)およびWO 2013/096744 (2013年6月27日に公開)では、さらに、抗HBV活性のアミノスルホニル-アリールアミドが公開された。しかし、このような直接のHBV抗ウイルス薬はまだ毒性、突然変異原性、低選択性、低治療効果、低生物利用能や合成困難などの問題が存在する。
そのため、本分野では、高力価、低毒性などの利点を有するHBV阻害剤の開発が必要である。
また、ヘテロアリールジヒドロピリミジン（HAP）は組織培養および動物モデルにおいてHBV阻害剤と同定された。WO 2013/006394(2013年1月10日に公開)およびWO 2013/096744 (2013年6月27日に公開)では、さらに、抗HBV活性のアミノスルホニル-アリールアミドが公開された。しかし、このような直接のHBV抗ウイルス薬はまだ毒性、突然変異原性、低選択性、低治療効果、低生物利用能や合成困難などの問題が存在する。
そのため、本分野では、高力価、低毒性などの利点を有するHBV阻害剤の開発が必要である。
発明の概要
本発明の目的は、高力価で、より低毒性のHBV阻害剤を提供することである。
本発明の目的は、高力価で、より低毒性のHBV阻害剤を提供することである。
本発明の第一の側面では、化学式Aで表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を提供する。
（ただし、前記のB環は置換または無置換の8-20員二環式縮合環構造である。ここで、前記の置換とは基における一つまたは複数の水素原子がハロゲン、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のC6-C10アリール基、およびN、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換また無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基で置換されることである。
C環は置換または無置換の5-12員環である。
R1、R2はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基（単環、縮合環または橋架け環の構造を含む）、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員複素環基（単環、縮合環または橋架け環の構造を含む）、置換または無置換のC6-C10アリール基、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換また無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれるか、
あるいは、R1、R2はこれらに連結した窒素原子と共にNを1個と、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を0-3個有する置換または無置換の3-10員複素環基（単環、縮合環または橋架け環の構造を含む）を構成している。
R1、R2はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基（単環、縮合環または橋架け環の構造を含む）、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員複素環基（単環、縮合環または橋架け環の構造を含む）、置換または無置換のC6-C10アリール基、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換また無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれるか、
あるいは、R1、R2はこれらに連結した窒素原子と共にNを1個と、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を0-3個有する置換または無置換の3-10員複素環基（単環、縮合環または橋架け環の構造を含む）を構成している。
R4、R5およびR6はそれぞれ独立にC環における任意の位置にある、水素、ハロゲン、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、N、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のC6-C10アリール基、およびN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換また無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基である。
Xは無し、O、NR9、C1-C4ハロアルキレン基(たとえばCF2)またはヒドロキシオキシム(=N-OH)である。ここで、R9は水素、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基である。ここで、用語、前記「置換」とは、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基からなる群から選ばれる1個または複数（たとえば2個、3個、4個など）の置換基で置換されることである。
Yはカルボニル基(-(CO)-)またはスルホニル基(-SO2-)、またはスルホンイミド基-SONH-である。
Xは無し、O、NR9、C1-C4ハロアルキレン基(たとえばCF2)またはヒドロキシオキシム(=N-OH)である。ここで、R9は水素、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基である。ここで、用語、前記「置換」とは、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基からなる群から選ばれる1個または複数（たとえば2個、3個、4個など）の置換基で置換されることである。
Yはカルボニル基(-(CO)-)またはスルホニル基(-SO2-)、またはスルホンイミド基-SONH-である。
特別に説明しない限り、用語「置換」とは、ハロゲン、C1-C6アルキル基、C1-C6ハロアルキル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルコキシ基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン置換のC3-C8シクロアルキル基、オキソ、-CN、水酸基、ヒドロキシ-C1-C6アルキル基、アミノ基、カルボキシ基、C6-C10アリール基、ハロゲン化されたC6-C10アリール基、N、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する、無置換のまたはハロゲンおよびフェニル基からなる群から選ばれる置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる1個または複数（たとえば2個、3個、4個など）の置換基で置換されることである。）
もう一つの好適な例において、前記のXは無しである。
もう一つの好適な例において、前記のXは無しである。
もう一つの好適な例において、前記の3-10員複素環は単環基、二環基、縮合環基、橋架け環基、スピロ環基からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記のC環は置換または無置換のベンゼン環、あるいは置換または無置換の5-7員ヘテロ芳香環である。
もう一つの好適な例において、前記のB環は5員環と5員環の縮合環である。
もう一つの好適な例において、前記のB環は5員環と6員環の縮合環である。
もう一つの好適な例において、前記のB環は6員環と6員環の縮合環である。
もう一つの好適な例において、前記のB環は5員環と7員環の縮合環である。
もう一つの好適な例において、前記のB環は飽和環、部分的不飽和環または芳香環である。
もう一つの好適な例において、前記のC環は置換または無置換のベンゼン環、あるいは置換または無置換の5-7員ヘテロ芳香環である。
もう一つの好適な例において、前記のB環は5員環と5員環の縮合環である。
もう一つの好適な例において、前記のB環は5員環と6員環の縮合環である。
もう一つの好適な例において、前記のB環は6員環と6員環の縮合環である。
もう一つの好適な例において、前記のB環は5員環と7員環の縮合環である。
もう一つの好適な例において、前記のB環は飽和環、部分的不飽和環または芳香環である。
もう一つの好適な例において、前記のC環は5-7員環である。
もう一つの好適な例において、前記のR4、R5およびR6はそれぞれ独立にC環における任意の位置にある水素、ハロゲン、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、置換または無置換のC1-C8アルキル基からなる群から選ばれる置換基である。
もう一つの好適な例において、式I化合物における各キラル中心はそれぞれ独立にR型またはS型である。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、下記式A1で表される構造を有する。
（ただし、W1は、CR10R11、CR10、O、S、およびNR12からなる群から選ばれる。
W2は、CR10またはNからなる群から選ばれる。
W3は、CR10R11、CR10、NまたはNR12である。
nは0、1または2である。
鎖線は化学結合または無しである。
もう一つの好適な例において、前記のR4、R5およびR6はそれぞれ独立にC環における任意の位置にある水素、ハロゲン、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、置換または無置換のC1-C8アルキル基からなる群から選ばれる置換基である。
もう一つの好適な例において、式I化合物における各キラル中心はそれぞれ独立にR型またはS型である。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、下記式A1で表される構造を有する。
W2は、CR10またはNからなる群から選ばれる。
W3は、CR10R11、CR10、NまたはNR12である。
nは0、1または2である。
鎖線は化学結合または無しである。
R10およびR11はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のC6-C10アリール基、およびN、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換また無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基である。
R12はそれぞれ独立に水素、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、N、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のC6-C10アリール基、およびN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換また無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基である。
R12はそれぞれ独立に水素、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、N、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のC6-C10アリール基、およびN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換また無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基である。
R3は縮合環構造における1個または複数（好ましくは1、2、3、4または5個）の、H、ハロゲン、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、N、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のC6-C10アリール基、およびN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換また無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基である。）
もう一つの好適な例において、n=2の場合、前記の化合物は、下記式A2で表される構造を有する。
もう一つの好適な例において、R3は縮合環構造における1個または複数の、H、ハロゲン、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C4アルキル基、C1-C4アルキル基、C2-C4アルケニル基、C2-C4アルキニル基、C1-C4アルキルアミノ基、C1-C4アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基である。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は以下の式A-1、A-2、A-3またはA-4からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は以下の式A-1、A-2、A-3またはA-4からなる群から選ばれる。
（W1はCR10 R11、S、OまたはNR12で、W2はCR10またはNで、W3はNまたはNR12で、W4はCR11または(-(CO)-)である。）
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、以下のI、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、Xで表される構造からなる群から選ばれる構造を有する。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は、以下のI、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、Xで表される構造からなる群から選ばれる構造を有する。
（ただし、前記のRはハロゲン、C1-C4アルキル基からなる群から選ばれる。）
もう一つの好適な例において、前記のC環は5-7員環である。
もう一つの好適な例において、前記のC環は飽和環、部分的不飽和環または芳香環である。
もう一つの好適な例において、前記のC環はベンゼン環またはピリジン環である。
もう一つの好適な例において、前記のR1はハロゲン置換または水酸基置換のC1-C4アルキル基で、かつ前記R2はHである。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は表1に記載のような化合物である。
本発明の第二の側面では、（1）本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、（2）薬学的に許容される担体とを含む、薬物組成物を提供する。
もう一つの好適な例において、前記薬物組成物はさらにほかのB型肝炎ウイルス感染を予防および/または治療するための薬物を含む。
もう一つの好適な例において、前記のC環は5-7員環である。
もう一つの好適な例において、前記のC環は飽和環、部分的不飽和環または芳香環である。
もう一つの好適な例において、前記のC環はベンゼン環またはピリジン環である。
もう一つの好適な例において、前記のR1はハロゲン置換または水酸基置換のC1-C4アルキル基で、かつ前記R2はHである。
もう一つの好適な例において、前記の化合物は表1に記載のような化合物である。
本発明の第二の側面では、（1）本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、（2）薬学的に許容される担体とを含む、薬物組成物を提供する。
もう一つの好適な例において、前記薬物組成物はさらにほかのB型肝炎ウイルス感染を予防および/または治療するための薬物を含む。
もう一つの好適な例において、前記ほかのB型肝炎ウイルス感染を予防および/または治療するための薬物は、免疫調節剤(たとえばインターフェロンα(IFN-α)、ペグインターフェロンα)または自然免疫系の刺激剤(たとえばToll様受容体7および/または8作動剤)からなる群から選ばれる。
もう一つの好適な例において、前記ほかのB型肝炎ウイルス感染を予防および/または治療するための薬物は、テノホビル、ラミブジン、アデホビル、エンテカビル、テルビブジン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
本発明の第三の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物あるいは本発明の第二の側面に記載の薬物組成物の使用であって、B型肝炎ウイルス感染を予防および/または治療する薬物を製造するための使用を提供する。
もう一つの好適な例において、前記ほかのB型肝炎ウイルス感染を予防および/または治療するための薬物は、テノホビル、ラミブジン、アデホビル、エンテカビル、テルビブジン、またはこれらの組み合わせからなる群から選ばれる。
本発明の第三の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物あるいは本発明の第二の側面に記載の薬物組成物の使用であって、B型肝炎ウイルス感染を予防および/または治療する薬物を製造するための使用を提供する。
本発明の第四の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を含む、B型肝炎ウイルス阻害剤を提供する。
本発明の第五の側面では、下記式で表される中間体化合物を提供する。
（ただし、
X’は、-NO2、-SO2-NR1R2、-SO2-Cl、-NH2からなる群から選ばれる。
Zは、-OH、-O-C1-C4アルキル基、
からなる群から選ばれる。
ほかの各基の定義は、本発明の第一の側面に記載の通りである。）
本発明の第五の側面では、下記式で表される中間体化合物を提供する。
X’は、-NO2、-SO2-NR1R2、-SO2-Cl、-NH2からなる群から選ばれる。
Zは、-OH、-O-C1-C4アルキル基、
ほかの各基の定義は、本発明の第一の側面に記載の通りである。）
本発明の第六の側面では、本発明の第五の側面に記載の中間体化合物の使用であって、本発明の第一の側面に記載の化合物を製造するための使用を提供する。
本発明の第七の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を製造する方法であって、前記式Aで表される化合物は式XIII-1で表される化合物で、以下の工程を含む方法を提供する：
本発明の第七の側面では、本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を製造する方法であって、前記式Aで表される化合物は式XIII-1で表される化合物で、以下の工程を含む方法を提供する：
不活性溶媒において、式A1化合物を式A2化合物と反応させ、式A化合物を得る。
もう一つの好適な例において、前記の方法は、さらに、下記工程を含む：
もう一つの好適な例において、前記式Aで表される化合物は式II-7で表される化合物で、以下の工程を含む：
もう一つの好適な例において、前記の方法は、さらに、下記工程を含む：
もう一つの好適な例において、前記式Aで表される化合物は式III-7で表される化合物で、以下の工程を含む：
もう一つの好適な例において、前記式Aで表される化合物は式IV-7で表される化合物で、以下の工程を含む：
もう一つの好適な例において、前記式Aで表される化合物は式V-7で表される化合物で、以下の工程を含む：
もう一つの好適な例において、前記式Aで表される化合物は式VI-7で表される化合物で、以下の工程を含む：
もう一つの好適な例において、前記式Aで表される化合物は式VII-11で表される化合物で、以下の工程を含む：
もう一つの好適な例において、前記式Aで表される化合物は式VII-11で表される化合物で、以下の工程を含む：
もう一つの好適な例において、前記式Aで表される化合物は式IX-4で表される化合物で、以下の工程を含む：
もう一つの好適な例において、前記式Aで表される化合物は式X-2で表される化合物で、以下の工程を含む：
本発明の第八の側面では、B型肝炎を予防および/または治療する方法であって、必要な患者に本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物あるいは本発明の第二の側面に記載の薬物組成物を投与する工程を含む方法を提供する。
本発明の第九の側面では、体外でB型肝炎ウイルスを抑制する方法であって、本発明の第一の側面に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物をB型肝炎ウイルスと接触させることによって、B型肝炎を抑制する工程を含む方法を提供する。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組み合わせ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
もちろん、本発明の範囲内において、本発明の上記の各技術特徴および下記（たとえば実施例）の具体的に記述された各技術特徴は互いに組み合わせ、新しい、または好適な技術方案を構成できることが理解される。紙数に限りがあるため、ここで逐一説明しない。
具体的な実施形態
本発明者は幅広く深く研究したところ、B型肝炎に優れた治療効果を有する新規な化合物を見出した。これに基づき、発明者らが本発明を完成した。
本発明者は幅広く深く研究したところ、B型肝炎に優れた治療効果を有する新規な化合物を見出した。これに基づき、発明者らが本発明を完成した。
定義
本明細書で用いられるように、用語「アルキル基」は、直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む。たとえば、C1-C8アルキル基とは、炭素原子を1-8個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基などが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「アルケニル基」は、直鎖または分枝鎖のアルケニル基を含む。たとえば、C2-C6アルケニル基とは、炭素原子を2-6個有する直鎖又は分岐鎖のアルケニル基で、例えばビニル基、アリル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基や類似の基が挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「アルキル基」は、直鎖または分枝鎖のアルキル基を含む。たとえば、C1-C8アルキル基とは、炭素原子を1-8個有する直鎖または分岐鎖のアルキル基で、たとえばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、t-ブチル基などが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「アルケニル基」は、直鎖または分枝鎖のアルケニル基を含む。たとえば、C2-C6アルケニル基とは、炭素原子を2-6個有する直鎖又は分岐鎖のアルケニル基で、例えばビニル基、アリル基、1-プロペニル基、イソプロペニル基、1-ブテニル基、2-ブテニル基や類似の基が挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「アルキニル基」は、直鎖または分枝鎖のアルキニル基を含む。たとえば、C2-C6アルキニル基とは、炭素原子を2-6個有する直鎖または分岐鎖のアルキニル基で、たとえばエチニル基、プロパギル基、ブチニル基や類似の基が挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「C3-C10シクロアルキル基」とは、炭素原子を3-10個有するシクロアルキル基である。単環式のものでもよく、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基や類似の基が挙げられる。二環式のものでもよく、たとえば橋架け環やスピロ環の形態が挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「C1-C8アルキルアミノ基」とは、C1-C8アルキル基で置換されたアミノ基で、単置換または二置換のものでもよく、たとえばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、t-ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ-t-ブチルアミノ基などが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「C3-C10シクロアルキル基」とは、炭素原子を3-10個有するシクロアルキル基である。単環式のものでもよく、たとえばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基や類似の基が挙げられる。二環式のものでもよく、たとえば橋架け環やスピロ環の形態が挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「C1-C8アルキルアミノ基」とは、C1-C8アルキル基で置換されたアミノ基で、単置換または二置換のものでもよく、たとえばメチルアミノ基、エチルアミノ基、プロピルアミノ基、イソプロピルアミノ基、ブチルアミノ基、イソブチルアミノ基、t-ブチルアミノ基、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジプロピルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソブチルアミノ基、ジ-t-ブチルアミノ基などが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「C1-C8アルコキシ基」とは、炭素原子を1-8個有する直鎖または分岐鎖のアルコキシ基で、たとえばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、t-ブトキシ基などが挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「N、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する3-10員ヘテロシクロアルキル基」とは3-10個の原子を有し、かつそのうちの1-3個の原子がN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子である飽和または部分飽和の環状基である。単環式のものでもよく、二環式のものでもよく、たとえば橋架け環やスピロ環の形態が挙げられる。具体的な実例はオキセタン、アゼチジン、テトラヒドロ-2H-ピラニル基、ピペリジル基、テトラヒドロフリル基、モルホリル基やピロリジル基などでもよい。
本明細書で用いられるように、用語「C6-C10アリール基」とは、炭素原子を6-10個有するアリール基で、たとえばフェニル基やナフチル基などの類似の基が挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「N、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する3-10員ヘテロシクロアルキル基」とは3-10個の原子を有し、かつそのうちの1-3個の原子がN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子である飽和または部分飽和の環状基である。単環式のものでもよく、二環式のものでもよく、たとえば橋架け環やスピロ環の形態が挙げられる。具体的な実例はオキセタン、アゼチジン、テトラヒドロ-2H-ピラニル基、ピペリジル基、テトラヒドロフリル基、モルホリル基やピロリジル基などでもよい。
本明細書で用いられるように、用語「C6-C10アリール基」とは、炭素原子を6-10個有するアリール基で、たとえばフェニル基やナフチル基などの類似の基が挙げられる。
本明細書で用いられるように、用語「N、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する5-10員ヘテロアリール基」とは5-10個の原子を有し、かつそのうちの1-3個の原子がN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子である環状芳香族基である。単環式のものでもよく、縮合環の形態でもよい。具体的な実例はピリジル基、ピリダジル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアジル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、1,2,3-トリアゾリル基、1,2,4-トリアゾリル基、テトラゾリル基、フリル基、チエニル基、イソオキサゾリル基、チアゾリル基、オキサゾリル基などでもよい。
本発明に記載の基は、特別に「置換または無置換の」と説明しない限り、本発明の基はいずれもハロゲン、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、C1-C6アルキル基-アミノ基、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルキル基、C2-C6ハロアルケニル基、C2-C6ハロアルキニル基、C1-C6ハロアルコキシ基、アリル基、ベンジル基、C6-C12アリール基、C1-C6アルコキシ基-C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基-カルボニル基、フェノキシカルボニル基、C2-C6アルキニル基-カルボニル基、C2-C6アルケニル基-カルボニル基、C3-C6シクロアルキル基-カルボニル基、C1-C6アルキル基-スルホニル基などからなる群から選ばれる置換基で置換されてもよい。
本発明に記載の基は、特別に「置換または無置換の」と説明しない限り、本発明の基はいずれもハロゲン、シアノ基、ニトロ基、水酸基、アミノ基、C1-C6アルキル基-アミノ基、C1-C6アルキル基、C2-C6アルケニル基、C2-C6アルキニル基、C1-C6アルコキシ基、C1-C6ハロアルキル基、C2-C6ハロアルケニル基、C2-C6ハロアルキニル基、C1-C6ハロアルコキシ基、アリル基、ベンジル基、C6-C12アリール基、C1-C6アルコキシ基-C1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基-カルボニル基、フェノキシカルボニル基、C2-C6アルキニル基-カルボニル基、C2-C6アルケニル基-カルボニル基、C3-C6シクロアルキル基-カルボニル基、C1-C6アルキル基-スルホニル基などからなる群から選ばれる置換基で置換されてもよい。
本明細書で用いられるように、「ハロゲン」または「ハロゲン原子」とは、F、Cl、Br、およびIを指す。ハロゲンまたはハロゲン原子はF、ClおよびBrから選ばれることが好ましい。「ハロゲン置換の」とはF、Cl、Br、およびIから選ばれる原子で置換されることである。
特別に説明しない限り、本発明に記載される構造式はすべての異性体の様態の形態（たとえばエナンチオマー、ジアステレオマーや幾何異性体（または配座異性体））、たとえば不斉中心を有するR、S配置、二重結合の(Z)、(E)異性体などを含むことを意味する。そのため、本発明の化合物の単独の立体異性体またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体（または配座異性体）の混合物はいずれも本発明の範囲に含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「互変異性体」は異なるエネルギーを有する構造異性体が低いエネルギー障壁を超え、互いに転換することができることを意味する。たとえば、プロトン互変異性体(すなわちプロトトロピー)はプロトン移動によって互変するもの、たとえば1H-インダゾールと2H-インダゾールを含む。原子価互変異性体は一部の結合電子が再構成して互変するものを含む。
本明細書で用いられるように、用語「溶媒和物」とは本発明の化合物と溶媒分子が配位して形成される特定の比率の錯体をいう。
本明細書で用いられるように、用語「水和物」とは本発明の化合物と水が配位して形成される錯体をいう。
特別に説明しない限り、本発明に記載される構造式はすべての異性体の様態の形態（たとえばエナンチオマー、ジアステレオマーや幾何異性体（または配座異性体））、たとえば不斉中心を有するR、S配置、二重結合の(Z)、(E)異性体などを含むことを意味する。そのため、本発明の化合物の単独の立体異性体またはそのエナンチオマー、ジアステレオマーまたは幾何異性体（または配座異性体）の混合物はいずれも本発明の範囲に含まれる。
本明細書で用いられるように、用語「互変異性体」は異なるエネルギーを有する構造異性体が低いエネルギー障壁を超え、互いに転換することができることを意味する。たとえば、プロトン互変異性体(すなわちプロトトロピー)はプロトン移動によって互変するもの、たとえば1H-インダゾールと2H-インダゾールを含む。原子価互変異性体は一部の結合電子が再構成して互変するものを含む。
本明細書で用いられるように、用語「溶媒和物」とは本発明の化合物と溶媒分子が配位して形成される特定の比率の錯体をいう。
本明細書で用いられるように、用語「水和物」とは本発明の化合物と水が配位して形成される錯体をいう。
活性成分
本明細書で用いられるように、「本発明の化合物」とは式（A）で表される化合物で、そして式（A）化合物の各種の結晶型、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物も含む。
本明細書で用いられるように、「本発明の化合物」とは式（A）で表される化合物で、そして式（A）化合物の各種の結晶型、薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物も含む。
本明細書で用いられるように、用語「薬学的に許容される塩」とは本発明の化合物と酸または塩基とで形成される、薬物として適切な塩である。薬学的に許容される塩は無機塩と有機塩を含む。一種類の好適な塩は、本発明の化合物と酸とで形成される塩である。塩の形成に適切な酸は、塩酸、臭化水素酸、フッ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などの無機酸、ギ酸、酢酸、プロパン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、ピクリン酸、メタンスルホン酸、フェニルメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸などの有機酸、およびアスパラギン酸、グルタミン酸などの酸性アミノ酸を含むが、これらに限定されない。
もう一つの好適な例において、前記のB環、C環、X、Y、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に表1における各化合物の相応する基である。
もう一つの好適な例において、前記のB環、C環、X、Y、R1、R2、R4、R5およびR6はそれぞれ独立に表1における各化合物の相応する基である。
好適な本発明の化合物は表1に示す。
薬物組成物および施用方法
本発明の化合物は、優れたB型肝炎ウイルス（HBV）の抑制活性を有するため、本発明の化合物およびその各種の結晶型、薬学的に許容される無機・有機塩、水和物もしくは溶媒和物、並びに本発明の化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物はB型肝炎ウイルス感染の予防および/または治療（緩和、軽減または治癒）あるいはB型肝炎ウイルスに関連する疾患（たとえば、B型肝炎、進展性肝線維化、肝硬変につながる炎症と壊死、末期肝臓疾患、および肝臓癌）の予防および/または治療（緩和、軽減または治癒）に有用である。
本発明の化合物は、優れたB型肝炎ウイルス（HBV）の抑制活性を有するため、本発明の化合物およびその各種の結晶型、薬学的に許容される無機・有機塩、水和物もしくは溶媒和物、並びに本発明の化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物はB型肝炎ウイルス感染の予防および/または治療（緩和、軽減または治癒）あるいはB型肝炎ウイルスに関連する疾患（たとえば、B型肝炎、進展性肝線維化、肝硬変につながる炎症と壊死、末期肝臓疾患、および肝臓癌）の予防および/または治療（緩和、軽減または治癒）に有用である。
本発明の薬物組成物は、安全有効量の範囲内の本発明の化合物と薬学的に許容される賦形剤または担体とを含む。ここで、「安全有効量」とは、化合物の量が病状の顕著な改善に充分で、重度な副作用が生じないことを指す。通常、薬物組成物は、本発明の化合物を1-2000mg/製剤で、好ましくは10-200mg/製剤で含有する。好ましくは、前記の「製剤」は、カプセルまたは錠である。
「薬学的に許容される担体」とは、ヒトに適用でき、且つ十分な純度および充分に低い毒性を持たなければならない、1種または複数種の相溶性固体または液体フィラーまたはゲル物質をいう。「相溶性」とは、組成物における各成分が本発明の化合物と、またその同士の間で配合することができ、化合物の効果を顕著に低下させないことを指す。薬学的に許容される担体の例の一部として、セルロースおよびその誘導体(たとえばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースナトリウム、セルロースアセテートなど)、ゼラチン、タルク、固体潤滑剤(たとえばステアリン酸、ステアリン酸マグネシウム)、硫酸カルシウム、植物油(たとえば大豆油、ゴマ油、落花生油、オリーブオイルなど)、多価アルコール(たとえばプロピレングリコール、グリセリン、マンニトール、ソルビトールなど)、乳化剤(たとえばツイン（登録商標）)、湿潤剤(たとえばドデシル硫酸ナトリウム)、着色剤、調味剤、安定剤、酸化防止剤、防腐剤、発熱性物質除去蒸留水などがある。
本発明の化合物または医薬品組成物の施用様態は、特に限定されないが、代表的な施用様態は、経口投与、胃腸外(静脈内、筋肉内、または皮下)投与を含むが、これらに限定されない。
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤(または担体)、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと混合されるが、あるいは、(a)フィラーまたは相溶剤、たとえば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、(b)バインダー、たとえば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、(c)保湿剤、たとえば、グリセリン、(d)崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、(e)溶液遅延剤、たとえばパラフィン、(f)吸収促進剤、たとえば、アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、たとえばセタノール、グリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、たとえば、カオリン、また(i)潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。
経口投与に用いられる固体剤形は、カプセル剤、錠剤、丸剤、散剤および顆粒剤を含む。これらの固体剤形において、活性化合物は通常、少なくとも一種の不活性賦形剤(または担体)、たとえばクエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムと混合されるが、あるいは、(a)フィラーまたは相溶剤、たとえば、でん粉、乳糖、ショ糖、グルコース、マンニトールやケイ酸、(b)バインダー、たとえば、ヒドロメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、ショ糖やアラビアゴム、(c)保湿剤、たとえば、グリセリン、(d)崩壊剤、たとえば、寒天、炭酸カルシウム、馬鈴薯澱粉やタピオカ澱粉、アルギン酸、ある複合ケイ酸塩や炭酸ナトリウム、(e)溶液遅延剤、たとえばパラフィン、(f)吸収促進剤、たとえば、アンモニウム化合物、(g)湿潤剤、たとえばセタノール、グリセリンモノステアレート、(h)吸着剤、たとえば、カオリン、また(i)潤滑剤、たとえば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ドデシル硫酸ナトリウム、またはこれらの混合物、のような成分と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤において、剤形に緩衝剤を含んでもよい。
固体剤形、たとえば錠剤、ピル、カプセル剤、丸剤や顆粒剤は、コーディングやシェル剤、たとえば、腸衣および他の本分野で公知の材料で製造することができる。不透明剤を含んでもよく、且つこのような組成物において、活性物または化合物の放出は遅延の様態で消化管のある部分で放出してもよい。使用できる包埋成分の実例として、重合物質やワックス系物質が挙げられる。必要な場合、活性化合部も上記賦形剤のうちの一種または複数種とマイクロカプセルの様態に形成してもよい。
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物の他、液体剤形は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒、相溶剤および乳化剤、たとえば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
経口投与に用いられる液体剤形は、薬学的に許容される乳液、溶液、懸濁液、シロップまたはチンキ剤を含む。活性化合物の他、液体剤形は、本分野で通常使用される不活性希釈剤、たとえば、水または他の溶媒、相溶剤および乳化剤、たとえば、エタノール、イソプロパノール、炭酸エチル、酢酸エチル、プロピレングリコール、1,3-ブタンジオール、ジメチルホルムアミドおよび油、特に、綿実油、落花生油、コーン油、オリーブ油、ヒマシ油やゴマ油またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
これらの不活性希釈剤の他、組成物は助剤、たとえば、湿潤剤、乳化剤、懸濁剤、甘味料、矯味剤や香料を含んでもよい。
活性化合物の他、懸濁液は、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、および再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。
活性化合物の他、懸濁液は、懸濁剤、たとえば、エトキシ化イソオクタデカノール、ポリオキシエチレンソルビトールやソルビタンエステル、微晶質セルロース、メトキシアルミニウムや寒天またはこれらの物質の混合物などを含んでもよい。
胃腸外注射用組成物は、生理的に許容される無菌の水含有または無水溶液、分散液、懸濁液や乳液、および再溶解して無菌の注射可能な溶液または分散液にするための無菌粉末を含む。適切な水含有または非水性担体、希釈剤、溶媒または賦形剤は、水、エタノール、多価アルコールおよびその適切な混合物を含む。
本発明の化合物は、単独で投与してもよいし、あるいは他の薬学的に許容される化合物（たとえば抗HBV剤）と併用して投与してもよい。
併用して投与する場合、前記薬物組成物は、さらに、1種または複数種（2種、3種、4種、またはそれ以上）のほかの薬学的に許容される化合物（たとえば抗HBV剤）を含む。当該ほかの薬学的に許容される化合物（たとえば抗HBV剤）のうちの1種または複数種（2種、3種、4種、またはそれ以上）は本発明の化合物と同時に、別々にまたは順番にHBV感染またはHBV関連疾患の予防および/または治療に使用することができる。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明の化合物を治療の必要のある哺乳動物(たとえばヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重60kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1-2000mg、好ましくは20-500mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
併用して投与する場合、前記薬物組成物は、さらに、1種または複数種（2種、3種、4種、またはそれ以上）のほかの薬学的に許容される化合物（たとえば抗HBV剤）を含む。当該ほかの薬学的に許容される化合物（たとえば抗HBV剤）のうちの1種または複数種（2種、3種、4種、またはそれ以上）は本発明の化合物と同時に、別々にまたは順番にHBV感染またはHBV関連疾患の予防および/または治療に使用することができる。
薬物組成物を使用する場合、安全な有効量の本発明の化合物を治療の必要のある哺乳動物(たとえばヒト)に使用し、使用の際の用量は薬学上で効果があるとされる投与量で、体重60kgのヒトの場合、毎日の投与量は、通常1-2000mg、好ましくは20-500mgである。勿論、具体的な投与量は、さらに投与の様態、患者の健康状況などの要素を考えるべきで、すべて熟練の医者の技能範囲以内である。
本発明の主な利点は以下の通りである。
1．本発明の化合物は、新規な構造で、かつ優れた抗B型肝炎ウイルス感染の作用を有する。
3．本発明の化合物は、正常細胞に対する毒性が非常に低い。
3．本発明の化合物および本発明の化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物はB型肝炎ウイルス感染の予防および/または治療に有用である。
4．本発明の化合物および本発明の化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物はB型肝炎ウイルス関連疾患（たとえば、B型肝炎、進展性肝線維化、肝硬変につながる炎症と壊死、末期肝臓疾患、および肝臓癌）の予防および/または治療に有用である。
1．本発明の化合物は、新規な構造で、かつ優れた抗B型肝炎ウイルス感染の作用を有する。
3．本発明の化合物は、正常細胞に対する毒性が非常に低い。
3．本発明の化合物および本発明の化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物はB型肝炎ウイルス感染の予防および/または治療に有用である。
4．本発明の化合物および本発明の化合物を主要活性成分として含有する薬物組成物はB型肝炎ウイルス関連疾患（たとえば、B型肝炎、進展性肝線維化、肝硬変につながる炎症と壊死、末期肝臓疾患、および肝臓癌）の予防および/または治療に有用である。
用語の説明
別途に定義しない限り、本明細書で用いられるすべての技術と科学の用語はいずれも本発明が属する分野の当業者が通常理解する意味と同様である。
本明細書で用いられるように、具体的に例示される数値で使用される場合、用語「約」とは当該値が例示される数値から1%以内で変わってもよい。たとえば、本明細書で用いられるように、「約100」という記述は99と101およびその間の全部の値（たとえば、99.1、99.2、99.3、99.4など）を含む。
本明細書で用いられるように、用語「含有」または「含む」は開放式、半閉鎖式および閉鎖式のものでもよい。言い換えれば、前記用語は「基本的に・・・で構成される」、または「・・・で構成される」も含む。
別途に定義しない限り、本明細書で用いられるすべての技術と科学の用語はいずれも本発明が属する分野の当業者が通常理解する意味と同様である。
本明細書で用いられるように、具体的に例示される数値で使用される場合、用語「約」とは当該値が例示される数値から1%以内で変わってもよい。たとえば、本明細書で用いられるように、「約100」という記述は99と101およびその間の全部の値（たとえば、99.1、99.2、99.3、99.4など）を含む。
本明細書で用いられるように、用語「含有」または「含む」は開放式、半閉鎖式および閉鎖式のものでもよい。言い換えれば、前記用語は「基本的に・・・で構成される」、または「・・・で構成される」も含む。
以下、具体的な実施例によって、さらに本発明を説明する。これらの実施例は本発明を説明するために用いられるものだけで、本発明の範囲の制限にはならないと理解されるものである。以下の実施例において、具体的な条件が記載されていない実験方法は、通常、通常の条件、あるいはメーカーの薦めの条件で行われた。特に断らない限り、％と部は、重量で計算された。
以下、実施例で使用された実験材料および試薬は、特に説明しない限り、いずれも市販品として得られる。特に説明しない限り、すべての温度はいずれもセルシウス度で表示される。
以下、各実施例は10系列の化合物の合成である。
以下、実施例で使用された実験材料および試薬は、特に説明しない限り、いずれも市販品として得られる。特に説明しない限り、すべての温度はいずれもセルシウス度で表示される。
以下、各実施例は10系列の化合物の合成である。
実施例1：化合物10aの合成
工程1：
工程1：
零度において、水素化ナトリウム(43mg、1.5 eq)をDMF(4 mL)に入れ、基質1(143mg、1 eq)を反応液に入れた後、ゆっくり臭化アリル(104.5mg、1.2 eq)を滴下した。室温で2時間反応させた。反応終了後、冷えた飽和塩化アンモニウム溶液を入れ、EAで抽出した。乾燥後、カラム(ヘプタン：EA=20：1)にかけて分離して130mg得た。ESI-MS(M+H)= 240
工程2：
化合物2(47mg、1 eq)をTHF(15ml/mmol)に溶解させ、窒素ガスで置換し、3,4-ジフルオロアニリン(51mg、2 eq)を入れ、零度でNaHMDS(0.4ml、4 eq)を入れ、氷浴において反応させ、反応終了後、氷水に入れ、EAで抽出し、乾燥してカラム(ヘプタン:EA=3:1)にかけて57mg得た。ESI-MS (M+H = 321)
工程3：
工程2：
工程3：
窒素ガスの保護下において、化合物3(30mg、1eq)のDCE(30ml、0.1ml/mg)溶液にZhan触媒-1B(3mg、0.1eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、そのまま有機相を回転乾燥し、カラム(ヘプタン：EA= 10：1)にかけて15mg得た。 ESI-MS (M+H = 295)
工程4：
工程4：
窒素ガスの保護下において、化合物4(300mg、1eq)を無水ジクロロメタン(15ml)に溶解させ、零度でクロロスルホン酸(116.52mg、1.1 eq)を入れ、反応終了後、吸引ろ過して200mg得た。ESI-MS (M+H = 375)
工程5：
工程5：
窒素ガスの保護下において、化合物5(200mg、1eq)のDCM(8ml)溶液に塩化オキサリル(298.6mg、4eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、そのまま撹拌し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン：EA= 3：1)によって150mgの産物を得た。ESI-MS (M+H = 406.8)
工程6：
工程6：
化合物6(94mg、1eq)、アミン(50mg、1.4eq)をアセトニトリルに溶解させ、窒素ガスの保護下において、ピリジン(94.8mg、4 eq)を入れ、40度で一晩反応させ、反応終了後、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、HClで洗浄し、水で洗浄し、乾燥し、カラムにかけて分離し(ヘプタン：EA=10:1)120mg得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.95 (s, 1H), 8.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.99 - 7.77 (m, 1H), 7.59 - 7.35 (m, 2H), 6.94 (dd, J = 46.5, 6.1 Hz, 2H), 4.97 (s, 2H), 3.99 (dq, J = 15.5, 7.4 Hz, 1H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H). ESI-MS (M+H = 470)
実施例2：化合物10bの合成
実施例1の工程2を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物3,4,5-トリフルオロアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物10b(15 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 488)
実施例3：化合物10cの合成
実施例1の工程2を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物4-フルオロ-3-シアノアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物10c(10 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 488)
実施例1の合成方法を参照してさらに以下のような10系列の化合物を合成した。
実施例1の合成方法を参照してさらに以下のような10系列の化合物を合成した。
以下、各実施例は20系列の化合物の合成である。
実施例53：化合物20aの合成
工程1：
実施例53：化合物20aの合成
窒素ガスの保護下において、化合物2(65mg、1eq)のDCE(10mL)溶液にZhan触媒-1B(6.5mg）（0.1eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、そのまま撹拌し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン：EA= 10：1)によって29mg得た。ESI-MS (M+H） = 212
工程2：
窒素ガスの保護下において、化合物2(50mg)をEA(5 mL)に溶解させ、10％ Pd/C(0.1 eq)を入れ、水素ガスで置換し、室温で反応させ、反応終了後、珪藻土でろ過し、濃縮して40mg得られ、そのまま次の反応を行った。ESI- MS(M+H)= 214。
工程2：
工程3：
化合物13(40mg、1 eq)をTHF(15ml/mmol)に溶解させ、窒素ガスで置換し、3,4-ジフルオロアニリン(70mg、2 eq)を入れ、零度で2MのNaHMDS(0.3ml、2 eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、氷水に入れ、EAで抽出し、乾燥してカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:EA=3:1)によって40mg得た。ESI-MS (M+H = 297)
工程4：
窒素ガスの保護下において、化合物14(300mg、1eq)を無水ジクロロメタン(15ml)に溶解させ、零度でクロロスルホン酸(116.52mg、1.1 eq)を入れ、反応終了後、吸引ろ過して200mg得た。ESI-MS (M+H = 377)
工程5：
窒素ガスの保護下において、化合物15(200mg、1eq)のDCM(8ml)溶液に塩化オキサリル(298.6mg、4eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、そのまま撹拌し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン：EA= 3：1)によって150mgの産物を得た。ESI-MS (M+H = 409)
工程6：
化合物16(94mg、1eq)、アミン(50mg、1.4eq)をアセトニトリルに溶解させ、窒素ガスの保護下において、ピリジン(94.8mg、4 eq)を入れ、40度で一晩反応させ、反応終了後、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、HClで洗浄し、水で洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して(ヘプタン：EA=10:1)化合物20a（80mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.05 (s, 1H), 8.43 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.71 (m, 1H), 7.53 - 7.29 (m, 2H), 4.24 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (dq, J = 14.9, 7.3 Hz, 1H), 3.04 (h, J = 9.7 Hz, 2H), 2.42 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H).ESI-MS (M+H = 472)
実施例54：化合物20bの合成
実施例53の工程3を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物3,4,5-トリフルオロアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物20b(15 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 490)
実施例55：化合物20cの合成
実施例53の工程3を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物4-フルオロ-3-シアノアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物20c(10 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 480)
実施例53の合成方法を参照してさらに以下のような20系列の化合物を合成した。
実施例53の合成方法を参照してさらに以下のような20系列の化合物を合成した。
以下、30系列の化合物の合成である。
実施例107：化合物30aの合成
実施例107：化合物30aの合成
工程1：
一つの反応瓶を取ってDMF(5ml、2ml/mmol)を入れ、氷浴においてNaH(150mg、1.5eq)を入れ、10min撹拌し、化合物21(500mg、1eq)を入れ、30min撹拌し、1-ブロモブテン(405mg)を入れ、室温で反応させ、完全に反応したら、氷水に注ぎ、EAで抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラム(ヘプタン：EA=15：1)にかけて分離して203mg得た。ESI-MS(M+H = 254)
工程2：
一つの反応瓶を取って化合物22(200mg、1.0eq)を入れ、THF(5ml/mmol)を入れ、3,4-ジフルオロアニリン(203mg、2eq)を入れ、氷浴においてNaHMDS(1.5ml、4eq)を滴下し、完全に反応したら、氷水に注ぎ、EAで抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラム(ヘプタン：EA=5：1)にかけて分離して225mg得た。ESI-MS(M+H = 337)
工程3：
一つの反応瓶を取って化合物23(225mg、1eq)を入れ、Zhan触媒(22.5mg、0.1eq)、DCE(22.5ml、0.1ml/mg)を入れ、完全に反応したら、DCMで抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラム(ヘプタン：EA=15：1)にかけて分離して192mg得た。
ESI-MS (M+H = 309)
ESI-MS (M+H = 309)
工程4：
窒素ガスの保護下において、化合物24(300mg、1eq)を無水ジクロロメタン(15ml)に溶解させ、零度でクロロスルホン酸(116.52mg、1.1 eq)を入れ、反応終了後、吸引ろ過して200mg得た。ESI-MS (M+H = 389)
工程5：
窒素ガスの保護下において、化合物25(200mg、1eq)のDCM(8ml)溶液に塩化オキサリル(298.6mg、4eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、そのまま撹拌し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン：EA= 3：1)によって150mgの産物を得た。ESI-MS (M+H = 407)
工程6：
化合物26(94mg、1eq)、アミン(50mg、1.4eq)をアセトニトリルに溶解させ、窒素ガスの保護下において、ピリジン(94.8mg、4 eq)を入れ、40度で一晩反応させ、反応終了後、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、HClで洗浄し、水で洗浄し、乾燥し、カラム(ヘプタン：EA=10：1)にかけて120mg得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.64 (s, 1H), 8.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 13.1, 7.4 Hz, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 2fH), 6.95 (dt, J = 10.0, 1.8 Hz, 1H), 6.29 (dd, J = 9.8, 4.8 Hz, 1H), 4.13 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 3.99 (tt, J = 15.0, 7.3 Hz, 1H), 1.20 (d, J = 7.0 Hz, 2H). ESI-MS (M+H = 484)
実施例108：化合物30bの合成
実施例107の工程2を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物3,4,5-トリフルオロアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物30b(25 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 491)
実施例109：化合物30cの合成
実施例107の工程2を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物4-フルオロ-3-シアノアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物30c(10 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 483)
実施例107の合成方法を参照してさらに以下のような30系列の化合物を合成した。
実施例107の合成方法を参照してさらに以下のような30系列の化合物を合成した。
実施例131：化合物40aの合成
工程1：
窒素ガスの保護下において、化合物31(65mg、1eq)のDCE(10mL)溶液にZhan触媒-1B(6.5mg）（0.1eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、そのまま撹拌し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン：EA= 10：1)によって29mg得た。ESI-MS (M+H） = 226
工程2：
窒素ガスの保護下において、化合物32(50mg)をEA(5 mL)に溶解させ、10％ Pd/C(0.1 eq)を入れ、水素ガスで置換し、室温で反応させ、反応終了後、珪藻土でろ過し、濃縮して40mg得られ、そのまま次の反応を行った。ESI- MS(M+H)= 228。
工程3：
化合物33(40mg、1 eq)をTHF(15ml/mmol)に溶解させ、窒素ガスで置換し、3,4-ジフルオロアニリン(70mg、2 eq)を入れ、零度で2MのNaHMDS(0.3ml、2 eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、氷水に入れ、EAで抽出し、乾燥してカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:EA=3:1)によって40mg得た。ESI-MS (M+H = 311)
工程4：
窒素ガスの保護下において、化合物34(300mg、1eq)を無水ジクロロメタン(15ml)に溶解させ、零度でクロロスルホン酸(116.52mg、1.1 eq)を入れ、反応終了後、吸引ろ過して200mg得た。ESI-MS (M+H = 391)
工程5：
窒素ガスの保護下において、化合物35(200mg、1eq)のDCM(8ml)溶液に塩化オキサリル(298.6mg、4eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、そのまま撹拌し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン：EA= 3：1)によって150mgの産物を得た。ESI-MS (M+H = 409)
工程6：
化合物36(94mg、1eq)、アミン(50mg、1.4eq)をアセトニトリルに溶解させ、窒素ガスの保護下において、ピリジン(94.8mg、4 eq)を入れ、40度で一晩反応させ、反応終了後、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、HClで洗浄し、水で洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して(ヘプタン：EA=10:1)化合物40a（80mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.50 (s, 1H), 8.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.75 (m, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 2H), 4.18 - 3.99 (m, 2H), 3.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 2.98 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.88 (p, J = 5.9 Hz, 2H), 1.78 (dq, J = 13.1, 6.2 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 6.9 Hz, 3H).ESI-MS (M+H = 486)
実施例132：化合物40bの合成
実施例131の工程3を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物3,4,5-トリフルオロアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物40b(15 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 493)
実施例133：化合物40cの合成
実施例131の工程3を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物4-フルオロ-3-シアノアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物40c(10 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 485)
実施例131の合成方法を参照してさらに以下のような40系列の化合物を合成した。
以下、各実施例は50系列の化合物の合成である。
実施例155：化合物50aの合成
実施例155：化合物50aの合成
工程1：
一つの反応瓶を取ってDMF(5ml、2ml/mmol)を入れ、氷浴においてNaH(150mg、1.5eq)を入れ、10min撹拌し、化合物41(500mg、1eq)を入れ、30min撹拌し、1-ブロモブテン(405mg)を入れ、室温で反応させ、完全に反応したら、氷水に注ぎ、EAで抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラム(ヘプタン：EA=15：1)にかけて分離して203mg得た。ESI-MS(M+H = 268)
工程2：
一つの反応瓶を取って化合物22(200mg、1.0eq)を入れ、THF(5ml/mmol)を入れ、3,4-ジフルオロアニリン(203mg、2eq)を入れ、氷浴においてNaHMDS(1.5ml、4eq)を滴下し、完全に反応したら、氷水に注ぎ、EAで抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラム(ヘプタン：EA=5：1)にかけて分離して225mg得た。ESI-MS(M+H = 351)
工程3：
一つの反応瓶を取って化合物43(225mg、1eq)、Zhan触媒(22.5mg、0.1eq)、DCE(22.5ml、0.1ml/mg)を入れ、完全に反応したら、DCMで抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラム(ヘプタン：EA=15：1)にかけて分離して192mg得た。ESI-MS(M+H = 323)
工程4：
窒素ガスの保護下において、化合物44(300mg、1eq)を無水ジクロロメタン(15ml)に溶解させ、零度でクロロスルホン酸(116.52mg、1.1 eq)を入れ、反応終了後、吸引ろ過して200mg得た。ESI-MS (M+H = 403)
工程5：
窒素ガスの保護下において、化合物45(200mg、1eq)のDCM(8ml)溶液に塩化オキサリル(298.6mg、4eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、そのまま撹拌し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン：EA= 3：1)によって150mgの産物を得た。ESI-MS (M+H = 421)
工程6：
化合物46(94mg、1eq)、アミン(50mg、1.4eq)をアセトニトリルに溶解させ、窒素ガスの保護下において、ピリジン(94.8mg、4 eq)を入れ、40度で一晩反応させ、反応終了後、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、HClで洗浄し、水で洗浄し、乾燥し、カラム(ヘプタン：EA=10：1)にかけて120mg得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.80 (s, 1H), 8.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 13.0, 7.4 Hz, 1H), 7.46 (q, J = 5.1, 4.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.14 (dt, J = 12.6, 4.6 Hz, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 2H), 3.94 (h, J = 7.4 Hz, 1H), 2.01 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 1.18 (d, J = 7.0 Hz, 2H). ESI-MS (M+H = 498)
実施例156：化合物50bの合成
実施例155の工程2を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物3,4,5-トリフルオロアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物50b(25 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 505)
実施例157：化合物50cの合成
実施例155の工程2を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物4-フルオロ-3-シアノアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物50c(10 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 497)
実施例155の合成方法を参照してさらに以下のような50系列の化合物を合成した。
実施例155の合成方法を参照してさらに以下のような50系列の化合物を合成した。
以下、各実施例は60系列の化合物の合成である。
実施例175：化合物60aの合成
実施例175：化合物60aの合成
工程1：
窒素ガスの保護下において、化合物51(65mg、1eq)のDCE(10mL)溶液にZhan触媒-1B(6.5mg）（0.1eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、そのまま撹拌し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン：EA= 10：1)によって29mg得た。ESI-MS (M+H） = 240
工程2：
窒素ガスの保護下において、化合物52(50mg)をEA(5 mL)に溶解させ、10％ Pd/C(0.1 eq)を入れ、水素ガスで置換し、室温で反応させ、反応終了後、珪藻土でろ過し、濃縮して40mg得られ、そのまま次の反応を行った。ESI- MS(M+H)= 242。
工程3：
化合物53(40mg、1 eq)をTHF(15ml/mmol)に溶解させ、窒素ガスで置換し、3,4-ジフルオロアニリン(70mg、2 eq)を入れ、零度で2MのNaHMDS(0.3ml、2 eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、氷水に入れ、EAで抽出し、乾燥してカラムクロマトグラフィー(ヘプタン:EA=3:1)によって40mg得た。ESI-MS (M+H = 325)
工程4：
窒素ガスの保護下において、化合物54(300mg、1eq)を無水ジクロロメタン(15ml)に溶解させ、零度でクロロスルホン酸(116.52mg、1.1 eq)を入れ、反応終了後、吸引ろ過して200mg得た。ESI-MS (M+H = 405)
工程5：
窒素ガスの保護下において、化合物55(200mg、1eq)のDCM(8ml)溶液に塩化オキサリル(298.6mg、4eq)を入れ、室温で反応させ、反応終了後、そのまま撹拌し、カラムクロマトグラフィー(ヘプタン：EA= 3：1)によって150mgの産物を得た。ESI-MS (M+H = 423)
工程6：
化合物56(94mg、1eq)、アミン(50mg、1.4eq)をアセトニトリルに溶解させ、窒素ガスの保護下において、ピリジン(94.8mg、4 eq)を入れ、40度で一晩反応させ、反応終了後、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、HClで洗浄し、水で洗浄し、乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって分離して(ヘプタン：EA=10:1)化合物60a（80mg）を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.70 (s, 1H), 8.42 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.97 - 7.75 (m, 1H), 7.47 - 7.34 (m, 2H), 4.16 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.90 (dt, J = 15.1, 7.5 Hz, 1H), 3.25 - 3.06 (m, 2H), 1.76 (s, 2H), 1.60 (d, J = 32.7 Hz, 4H), 1.17 (d, J = 7.0 Hz, 3H). ESI-MS (M+H = 500)
実施例176：化合物60bの合成
実施例175の工程3を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物3,4,5-トリフルオロアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物60b(15 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 507)
実施例177：化合物60cの合成
実施例175の工程3を参照し、化合物3,4-ジフルオロアニリンの代わりに化合物4-フルオロ-3-シアノアニリンを使用するだけで、ほかの条件がそのままで、カラムクロマトグラフィー(n-ヘプタン：酢酸エチル=10 ：1)によって目的の産物60c(10 mg)を得た。ESI-MS (M+H = 499)
実施例175の合成方法を参照してさらに以下のような60系列の化合物を合成した。
実施例175の合成方法を参照してさらに以下のような60系列の化合物を合成した。
以下、各実施例は70系列の化合物の合成である。
実施例195：化合物70aの合成
実施例195：化合物70aの合成
工程1：
化合物61(1g)とビニルピナコールボロナート(600 mg)および炭酸セシウム(2.2g)をDMF(20mL)に溶解させた後、酢酸パラジウム(130mg)およびXphos(200mg)を反応系に入れ、N2の保護下において、100度で12h反応させ、水(30mL)を反応系に入れた後、酢酸エチル(3×40mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって黄色の固体を800 mg得た。MS(M+1)= 233.
工程2：
化合物62(4g)を50mLの酢酸に入れた後、還元鉄粉を4.2g入れ、アルゴンガスで3回置換し、室温で20h撹拌し、TLCで完全に反応したことが示された。酢酸エチルおよび水を入れて反応系を抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィーによって褐色の油状物を1.45g得た。MS(M+1)= 195.
工程3：
化合物63(1g)をジオキサン(20mL)に溶解させた後、Boc2O(2.25g)を入れた。均一に撹拌した後、炭酸カリウム溶液(2.13gの炭酸カリウムを20mLの水に溶解させたもの)を滴下した。室温で3h反応させ、TLCで完全に反応したことが示されたら、酢酸エチルで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。カラムクロマトグラフィーによって化合物が967mg得られ、収率が64％であった。MS(M+1)= 295.
工程4：
アルゴンガスの保護下において、NaH(204mg)をDMFに入れ、0℃に降温させ、化合物64の溶液(1gの化合物64を5mLの溶媒に溶解させたもの)を反応液に滴下した。同温度のままで1h反応せ、臭化アリルを822mg入れた。続いて1h反応させ、TLCで完全に反応したことが示された。反応液をゆっくり飽和塩化アンモニウムに滴下し、酢酸エチルで抽出し、濃縮してカラムクロマトグラフィーによって黄色の固体を1.12g得た。MS(M+1)= 321.
工程5：
化合物65(900mg)をDCE(90mL)に溶解させ、Zhan触媒-1B(90mg)を入れた。アルゴンガスの保護下において、2h還流させ、濃縮後PLCによって精製し、黄色の固体を320mg得た。MS(M+1)= 307.
工程6：
化合物66(320mg)を20 mLのジクロロメタンに溶解させ、2滴のトリフルオロ酢酸を滴下した。アルゴンガスの保護下において2h反応させ、TLCで完全に反応したことが示された。濃縮後、PLCによって精製して黄色の固体として200mgの粗製品を得、化合物(200mg)の粗製品を酢酸エチル(10mL)および水(10mL)に溶解させた後、系の温度を0度に降下させ、さらに5％の水酸化ナトリウム溶液でpH値が8-9になるまで中和し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、カラムクロマトグラフィーによって化合物を130mg得た。MS(M+1)= 205.
工程7：
化合物67(130 mg)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、系の温度を0度に降下させた後、クロロスルホン酸(100 mg)を反応系に入れ、室温で2h反応させ、反応液を回転乾燥して産物の粗製品を150mg得た。MS(M+1)= 285.
工程8：
化合物68(150 mg)を塩化チオニル(5mL)に溶解させ、系の温度を90度に上昇させて2h反応させ、反応液にシリカゲルを入れ、回転乾燥して黄色の粉末を得、カラムクロマトグラフィーによって黄色の固体（60 mg）を得た。MS(M+1)= 303.
工程9：
化合物69(60 mg)をアセトニトリル(3mL)に溶解させた後、トリフルオロイソプロピルアミン(26 mg)およびピリジン(65 mg)を反応系に入れ、系の温度を80度に上昇させて2h反応させ、反応液にシリカゲルを入れ、回転乾燥して黄色の粉末を得、カラムクロマトグラフィーによって黄色の固体（22 mg）を得た。MS(M+1)= 380.
工程10：
化合物7(22 mg)および3,4-ジフルオロアニリン(13.6 mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に溶解させ、系の温度を0度に降下させた後、NaHMDS(0.1mL)を反応系に滴下し、室温で2h反応させた後、反応液を高速液体クロマトグラフィーカラムによって分離して化合物70a(5 mg)を得た。
1H-NMR(CDCl3,400MHz) δ: 1.00(d，J = 2.8 Hz, 3H)，4.34 (s， 3H), 7.28-7.31(m，1H ),7.45-7.53(m，2H ), 7.90-7.95(m，1H ), 8.21-8.25(m，1H ), 8.73(s， 1H), 8.90-8.95(m，1H), 10.95(s, 1H)Ms/ESI= 463(M+H).
実施例195の合成方法を参照してさらに以下のような70系列の化合物を合成した。
実施例195の合成方法を参照してさらに以下のような70系列の化合物を合成した。
以下、各実施例は80系列の化合物の合成である。
実施例206：化合物80aの合成
実施例206：化合物80aの合成
工程1：
化合物22(10 g)をTHF(30mL)に溶解させた後、系を0度に降下させ、9-BBN(3.2 g)を反応系に入れ、1h撹拌し、H2O2(5mL)を反応系に入れ、室温で3h反応させ、反応系に酢酸エチル(60mL)、水60(mL)を入れ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけて化合物73を得た。ESI-MS, (M+H = 229)
工程2：
化合物73(8 g)をジクロロメタン(35mL)に溶解させた後、系の温度を0度に降下させ、さらにp-トルエンスルホニルクロリド(10 g)を反応系に入れ、系の温度を室温に上昇させて8h反応させ、反応系を氷水に入れ、酢酸エチル(3×30mL)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、粗製品をカラムクロマトグラフィーにかけて化合物74(9 g)を得た。ESI-MS, (M+H = 383)
工程3：
化合物74(9 g)を酢酸(50mL)に溶解させ、鉄粉（11 g）を反応系に入れ、室温で3h反応させ、水（60 mL）を反応系に入れ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって分離して黄色の固体75(7.2 g)を得た。ESI-MS, (M+H = 353)
工程4：
化合物75(7.2 g)をエタノール(25mL)に溶解させた後、加熱して還流しながら5h反応させた後、反応系を少量の溶媒になるまで回転乾燥し、水（25 mL）を入れ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥して黄色の固体76(3 g)を得た。ESI-MS, (M+H = 181)
工程5：
化合物76(3.0 g)を酢酸無水物（10 mL）に溶解させた後、温度を-30度に降下させ、さらに濃硝酸(5mL)を反応系に滴下し、0度で2h反応させ、水(15mL)を入れ、酢酸エチル(3×20mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（n-ヘプタン：酢酸エチル=10：1）にかけて化合物77(1.5 g)を得た。ESI-MS, (M+H = 226)
工程6：
化合物77(1.5 g)をクロロベンゼン（12 mL）に溶解させた後、DDQ(2.1 g)を反応系に入れ、窒素ガスの保護下において、90度で一晩反応させ、水(25mL)を入れ、酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（n-ヘプタン：酢酸エチル=10：1）にかけて化合物78(600 mg)を得た。ESI-MS, (M+H = 224)
工程7：
化合物78(0.6 g)および4-フルオロ-3-シアノアニリン(300 mg)をテトラヒドロフラン（10 mL）に溶解させた後、NaHMDS(3.5 mL)を反応系に入れ、室温で8h反応させ、水(25mL)を入れ、酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（n-ヘプタン：酢酸エチル=3：1）にかけて化合物79(400 mg)を得た。ESI-MS, (M+H = 328)
工程8：
化合物79(0.4 g)を酢酸(5 mL)に溶解させ、鉄粉（1.1 g）を反応系に入れ、室温で3h反応させ、水（30 mL）を反応系に入れ、酢酸エチル(3×50mL)で抽出し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、粗製品をカラムクロマトグラフィーによって分離して黄色の固体81(0.3 g)を得た。ESI-MS, (M+H = 298)
工程9：
化合物81(0.3 g)を濃塩酸(6 mL)に溶解させた後、系の温度を-5度に降下させ、亜硝酸ナトリウム(0.11 g)を反応系に入れ、-5度で1h反応させた後、塩化チオニル(0.12 g)および水(2mL)の混合液を反応系に入れ、0度で1.5h反応させた。氷水(25mL)を入れ、酢酸エチル(3×25mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（n-ヘプタン：酢酸エチル=3：1）にかけて化合物82(150 mg)を得た。ESI-MS, (M+H = 381)
工程10：
化合物82(30 mg)および化合物33(20 mg)をアセトニトリル（2 mL）に溶解させた後、ピリジン(30 mg)を反応系に入れ、50度で5h反応させ、水(15mL)を入れ、酢酸エチル(3×15mL)で抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、有機相を回転乾燥し、粗製品をカラムクロマトグラフィー（n-ヘプタン：酢酸エチル=1：1）にかけて化合物80aを得た。ESI-MS, (M+H = 451)
実施例206の合成方法を参照し、以下のような80系列の化合物を合成した。
以下、各実施例は90系列の化合物の合成である。
実施例221：化合物90aの合成
実施例221：化合物90aの合成
工程1：
化合物14(5g、1eq)を酸無水物に溶解させ、窒素ガスの保護条件において、硝酸(4 eq)を入れ、零下30度で反応させ、反応終了後、そのまま氷水に注ぎ、EA(3×40mL)で抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥し、カラムによって分離して200 mg得た。ESI-MS (M+H = 342)
工程2：
窒素ガスの保護下において、基質86(200 mg)を酢酸に溶解させ、還元鉄粉(10eq)を入れ、室温で一晩反応させ、EA(3×40 mL)で抽出し、乾燥し、カラム(ヘプタン：EA=5：1)にかけて分離して50 mg得た。ESI-MS(M+H = 312)
工程3：
化合物87(50mg)をアセトニトリル(3ml)に溶解させ、トリエチルアミン(50mg)、化合物88(60mg)を入れて80度で反応させた。反応終了後、回転乾燥してカラム(ヘプタン：EA=3:1)にかけて10mg得た。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.62 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 1H), 7.53 - 7.33 (m, 1H), 4.22 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (q, J = 8.6, 7.5 Hz, 1H), 2.90 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 2.42 - 2.23 (m, 2H), 1.29 (d, J = 7.0 Hz, 2H). ESI-MS (M+H = 487)
実施例221の合成方法を参照してさらに以下のような90系列の化合物を合成した。
以下、各実施例は100系列の化合物の合成である。
実施例256：化合物100aの合成
実施例256：化合物100aの合成
工程1：
化合物100(50mg)をアセトニトリル(3ml)に溶解させ、トリエチルアミン(50mg)、そして化合物99(60mg)を入れ、80℃で反応させた。反応終了後、回転乾燥してカラム(ヘプタン：EA=3:1)にかけて10mg得た。ESI-MS (M+H = 450)
実施例221の合成方法を参照してさらに以下のような100系列の化合物を合成した。
実施例221の合成方法を参照してさらに以下のような100系列の化合物を合成した。
生物学実施例ーー抗HBV活性実験
実験1：体外の抗B型肝炎ウイルスヌクレオカプシド組み立て活性の試験方法
主な試薬と原料：
C150タンパク質は薬明康徳社によって発現および精製されたものである。
BoDIPY（登録商標）FLはサーモフィッシャーサイエンティフィック社から購入された。
実験1：体外の抗B型肝炎ウイルスヌクレオカプシド組み立て活性の試験方法
主な試薬と原料：
C150タンパク質は薬明康徳社によって発現および精製されたものである。
BoDIPY（登録商標）FLはサーモフィッシャーサイエンティフィック社から購入された。
タンパク質の蛍光標識：
96ウェルプレートの各ウェルに150 μLの2％ w/v 脱脂牛乳を入れ、室温で2時間インキュベートした。脱脂牛乳を吸い取り、脱イオン水で洗浄した後、加熱乾燥し、室温で保存した。C150タンパク質(3mg/管)を5 ml Hitrap脱塩カラムによって脱塩した。各管の脱塩されたC150タンパク質に50 mMのBoDIPY（登録商標）FL蛍光染料を20μl入れて均一に混合し、4℃で光を避けて一晩インキュベートした。Sephadex G-25ゲルでろ過してC150と結合しなかった蛍光染料を除去した。以下の公式でC150の蛍光標識効率を計算した。
[BoDIPY（登録商標）FL] = A504 / 78,000 M-1
[C150Bo] = (A280 - [BoDIPY（登録商標）FL] × 1300 M-1)/60,900 M-1
蛍光標識効率= [BoDIPY（登録商標）FL]/[C150Bo]
ここで、
[BoDIPY（登録商標）FL]は蛍光標識の濃度を、
[C150Bo]は蛍光標識タンパク質の濃度を、
A504は波長504nMの吸光値を、
A280は波長280nMの吸光値を、
M-1はモル濃度の逆数を表す。
96ウェルプレートの各ウェルに150 μLの2％ w/v 脱脂牛乳を入れ、室温で2時間インキュベートした。脱脂牛乳を吸い取り、脱イオン水で洗浄した後、加熱乾燥し、室温で保存した。C150タンパク質(3mg/管)を5 ml Hitrap脱塩カラムによって脱塩した。各管の脱塩されたC150タンパク質に50 mMのBoDIPY（登録商標）FL蛍光染料を20μl入れて均一に混合し、4℃で光を避けて一晩インキュベートした。Sephadex G-25ゲルでろ過してC150と結合しなかった蛍光染料を除去した。以下の公式でC150の蛍光標識効率を計算した。
[BoDIPY（登録商標）FL] = A504 / 78,000 M-1
[C150Bo] = (A280 - [BoDIPY（登録商標）FL] × 1300 M-1)/60,900 M-1
蛍光標識効率= [BoDIPY（登録商標）FL]/[C150Bo]
ここで、
[BoDIPY（登録商標）FL]は蛍光標識の濃度を、
[C150Bo]は蛍光標識タンパク質の濃度を、
A504は波長504nMの吸光値を、
A280は波長280nMの吸光値を、
M-1はモル濃度の逆数を表す。
化合物の希釈：
化合物の母液をDMSOで6 mMに希釈し、さらに50 mM HEPESで600 μMに希釈した後、10％ DMSO / 50 mM HEPESでさらに3倍段階希釈して8つの濃度にした。
C150Boを50mM HEPESで2 μMに希釈した。37.5 μLのC150Boおよび2.5 μLの各濃度の化合物を96ウェル反応プレートに入れて均一に混合し、室温で15分間インキュベートした。10 μlの750 mM NaCl/50 mM HEPESを反応ウェルに入れ、NaClの最終濃度が150 mMであった。
0％タンパク質組み立て対照ウェルに、10 μLの50 mM HEPESを入れ、NaClの最終濃度が0 mMであった。
100％タンパク質組み立て対照ウェルに、10 μLの5 M NaCl/50 mM HEPESを入れ、NaClの最終濃度が1 Mであった。
DMSOの最終濃度が0.5％で、化合物の最高の最終濃度が30 μMで、C150Boの最終濃度が1.5μMであった。室温で1時間インキュベートした。蛍光信号を測定した(励起光485 nm、放出光535 nm)。
化合物の母液をDMSOで6 mMに希釈し、さらに50 mM HEPESで600 μMに希釈した後、10％ DMSO / 50 mM HEPESでさらに3倍段階希釈して8つの濃度にした。
C150Boを50mM HEPESで2 μMに希釈した。37.5 μLのC150Boおよび2.5 μLの各濃度の化合物を96ウェル反応プレートに入れて均一に混合し、室温で15分間インキュベートした。10 μlの750 mM NaCl/50 mM HEPESを反応ウェルに入れ、NaClの最終濃度が150 mMであった。
0％タンパク質組み立て対照ウェルに、10 μLの50 mM HEPESを入れ、NaClの最終濃度が0 mMであった。
100％タンパク質組み立て対照ウェルに、10 μLの5 M NaCl/50 mM HEPESを入れ、NaClの最終濃度が1 Mであった。
DMSOの最終濃度が0.5％で、化合物の最高の最終濃度が30 μMで、C150Boの最終濃度が1.5μMであった。室温で1時間インキュベートした。蛍光信号を測定した(励起光485 nm、放出光535 nm)。
データ解析
％ タンパク質組み立て = ［1 - (サンプル蛍光値 - 1 M NaCl 蛍光値) / (0 M NaCl 蛍光値 - 1 M NaCl 蛍光値)］×100
IC50値はGraphPad Prismソフトで算出したが、方程式は下記の通りである。
Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10((LogIC50-X)*HillSlope))
ここで、
Xは濃度の対数値を、Yは効果量を表し、YはボトムからトップまでS字カーブフィッティングした。
Bottomは曲線のボトムを、
Topは曲線のトップを、
HillSlopeは曲線の最大傾きの絶対値を表す。
％ タンパク質組み立て = ［1 - (サンプル蛍光値 - 1 M NaCl 蛍光値) / (0 M NaCl 蛍光値 - 1 M NaCl 蛍光値)］×100
IC50値はGraphPad Prismソフトで算出したが、方程式は下記の通りである。
Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10((LogIC50-X)*HillSlope))
ここで、
Xは濃度の対数値を、Yは効果量を表し、YはボトムからトップまでS字カーブフィッティングした。
Bottomは曲線のボトムを、
Topは曲線のトップを、
HillSlopeは曲線の最大傾きの絶対値を表す。
実験2：HepG2.2.15細胞における抗B型肝炎ウイルス活性の測定
主な試薬：
QIAamp 96 DNA血液キット(12) (Qiagen、カタログ番号51162)、
FastStart Universal Probe Master (Roche、カタログ番号04914058001)、
Cell-titer Glo検出試薬(Promega、カタログ番号G7573)。
化合物の希釈：体外抗HBV活性実験および細胞毒性実験におけるすべての化合物はいずれも3倍段階希釈で8つの濃度にした。被験化合物の最終初期濃度が30 μMで、参照化合物GLS4の最終初期濃度が1 μMで、DMSOの最終濃度が0.5％であった。
HepG2.2.15細胞(4×104細胞/ウェル)を96ウェルプレートに接種し、37℃、5％ CO2で一晩培養した。2日目に、異なる濃度の化合物を含む新鮮な培養液を培養ウェルに入れた。5日目に、培養ウェルにおける元の培養液を吸い捨て、異なる濃度の化合物を含む新鮮な培養液を入れた。
8日目に、培養ウェルにおける上清を収集し、上清におけるHBV DNAの抽出に使用し、qPCRによってHepG2.2.15上清におけるHBV DNA含有量を検出した。上清を収集した後、さらに培養ウェルに培地およびCell-titer Glo試薬を追加し、マイクロプレートリーダーによって各ウェルの化学発光値を検出した。
主な試薬：
QIAamp 96 DNA血液キット(12) (Qiagen、カタログ番号51162)、
FastStart Universal Probe Master (Roche、カタログ番号04914058001)、
Cell-titer Glo検出試薬(Promega、カタログ番号G7573)。
化合物の希釈：体外抗HBV活性実験および細胞毒性実験におけるすべての化合物はいずれも3倍段階希釈で8つの濃度にした。被験化合物の最終初期濃度が30 μMで、参照化合物GLS4の最終初期濃度が1 μMで、DMSOの最終濃度が0.5％であった。
HepG2.2.15細胞(4×104細胞/ウェル)を96ウェルプレートに接種し、37℃、5％ CO2で一晩培養した。2日目に、異なる濃度の化合物を含む新鮮な培養液を培養ウェルに入れた。5日目に、培養ウェルにおける元の培養液を吸い捨て、異なる濃度の化合物を含む新鮮な培養液を入れた。
8日目に、培養ウェルにおける上清を収集し、上清におけるHBV DNAの抽出に使用し、qPCRによってHepG2.2.15上清におけるHBV DNA含有量を検出した。上清を収集した後、さらに培養ウェルに培地およびCell-titer Glo試薬を追加し、マイクロプレートリーダーによって各ウェルの化学発光値を検出した。
活性の計算式は、以下の通りである。
Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10((LogIC50-X)*HillSlope))
ここで、
Xは濃度の対数値を、Yは効果量を表し、YはボトムからトップまでS字カーブフィッティングした。
Bottomは曲線のボトムを、
Topは曲線のトップを、
HillSlopeは曲線の最大傾きの絶対値を表す。
Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10((LogIC50-X)*HillSlope))
ここで、
Xは濃度の対数値を、Yは効果量を表し、YはボトムからトップまでS字カーブフィッティングした。
Bottomは曲線のボトムを、
Topは曲線のトップを、
HillSlopeは曲線の最大傾きの絶対値を表す。
実験3：細胞毒性の測定
被験化合物の細胞毒性はHepG2細胞を使用して測定し、これらの細胞は被験化合物の存在下で4日インキュベートした。レサズリンで測定して細胞の活力を評価した。
結果から、本発明の化合物の体外の抗B型肝炎ウイルスヌクレオカプシド組み立て活性および抗B型肝炎ウイルス活性が良く、かつ細胞毒性が低いことが示された。
被験化合物の細胞毒性はHepG2細胞を使用して測定し、これらの細胞は被験化合物の存在下で4日インキュベートした。レサズリンで測定して細胞の活力を評価した。
結果から、本発明の化合物の体外の抗B型肝炎ウイルスヌクレオカプシド組み立て活性および抗B型肝炎ウイルス活性が良く、かつ細胞毒性が低いことが示された。
実験1～実験3の活性データは表13に示す。
ここで、前記の表の第2欄において、
+++はIC50＜1μMであることを、
++はIC50が1～100μMであることを、
+はIC50＞100μMであることを表す。
表の第3欄において、
++++はEC50＜0.1nMであることを、
+++はEC50が0.1～100nMであることを、
++はEC50が100～1000nMであることを、
+はEC50＞1000nMであることを表す。
+++はIC50＜1μMであることを、
++はIC50が1～100μMであることを、
+はIC50＞100μMであることを表す。
表の第3欄において、
++++はEC50＜0.1nMであることを、
+++はEC50が0.1～100nMであることを、
++はEC50が100～1000nMであることを、
+はEC50＞1000nMであることを表す。
以上のことから、本願の化合物は優れた抗B型肝炎ウイルス活性を有することがわかる。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
各文献がそれぞれ単独に引用されるように、本発明に係るすべての文献は本出願で参考として引用する。また、本発明の上記の内容を読み終わった後、当業者が本発明を各種の変動や修正をすることができるが、それらの等価の形態のものは本発明の請求の範囲に含まれることが理解されるはずである。
Claims (8)
- 化学式A1で表される化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
R1、R2はそれぞれ独立に水素、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員複素環基、置換または無置換のC6-C10アリール基、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれるか、
あるいは、R1、R2はこれらに連結した窒素原子と共に、Nを1個と、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を0-3個有する置換または無置換の3-10員複素環基を構成している。
R4、R5およびR6はそれぞれ独立にC環における任意の位置にある、水素、ハロゲン、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、置換または無置換のN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のC6-C10アリール基、およびN、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基である。
Xは無し、O、NR9、C1-C4ハロアルキレン基(たとえばCF2)またはヒドロキシオキシム(=N-OH)である。ここで、R9は水素、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC3-C8シクロアルキル基である。ここで、用語、前記「置換」とは、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基からなる群から選ばれる1個または複数（たとえば2個、3個、4個など）の置換基で置換されることである。
Yはスルホニル基(-SO2-)、またはスルホンイミド基(-SONH-)である。
W1は、CR10R11、CR10、O、S、およびNR12からなる群から選ばれる。
W2は、CまたはNからなる群から選ばれる。
W3は、CR10R11、CR10、NまたはNR12である。
nは0、1または2である。
鎖線は化学結合または無しである。
R10およびR11はそれぞれ独立に水素、ハロゲン、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のC6-C10アリール基、およびN、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換また無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基である。
R12はそれぞれ独立に水素、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のC6-C10アリール基、およびN、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基である。
R3は縮合環構造における1個または複数の、H、ハロゲン、-CN、水酸基、アミノ基、カルボキシ基、-(C=O)-置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC1-C8アルキル基、置換または無置換のC2-C6アルケニル基、置換または無置換のC2-C6アルキニル基、置換または無置換のC1-C8アルキルアミノ基、置換または無置換のC1-C8アルコキシ基、置換または無置換のC3-C10シクロアルキル基、N、SおよびOからなる群から選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の3-10員ヘテロシクロアルキル基、置換または無置換のC6-C10アリール基、およびN、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する置換または無置換の5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる置換基である。
特別に説明しない限り、用語「置換」とは、ハロゲン、C1-C6アルキル基、ハロゲン置換のC1-C6アルキル基、C1-C6アルコキシ基、ハロゲン置換のC1-C6アルコキシ基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン置換のC3-C8シクロアルキル基、オキソ、-CN、水酸基、ヒドロキシ-C1-C6アルキル基、アミノ基、カルボキシ基、C6-C10アリール基、ハロゲン置換のC6-C10アリール基、N、SおよびOから選ばれるヘテロ原子を1-3個有する、無置換のまたはハロゲンおよびフェニル基からなる群から選ばれる置換基で置換された5-10員ヘテロアリール基からなる群から選ばれる1個または複数（たとえば2個、3個、4個など）の置換基で置換されることである。）
） - 前記のR1はハロゲン置換または水酸基置換のC1-C4アルキル基で、かつ前記R2はHであることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 以下のI、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、Xで表される構造からなる群から選ばれる構造を有することを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- 前記の化合物は以下の群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の化合物。
- （1）請求項1に記載の、化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物と、（2）薬学的に許容される担体とを含む、薬物組成物。
- B型肝炎ウイルス感染を予防および/または治療に使用するための、請求項1に記載の、化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物。
- B型肝炎ウイルス感染を予防および/または治療に使用するための、請求項５に記載の薬物組成物。
- 請求項1に記載の、化合物、またはその立体異性体もしくは互変異性体、またはその薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物を製造する方法であって、以下の工程を含む方法：
環B、C、X、Y、R1、R2、R4、R5およびR6の各定義は、請求項1の通りであり、
ここで、前記式A化合物は、式A1で表される化合物である：
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201710308759 | 2017-05-04 | ||
| CN201710308759.X | 2017-05-04 | ||
| PCT/CN2018/085695 WO2018202155A1 (zh) | 2017-05-04 | 2018-05-04 | 双并环类核衣壳抑制剂和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2020518671A JP2020518671A (ja) | 2020-06-25 |
| JP7123429B2 true JP7123429B2 (ja) | 2022-08-23 |
Family
ID=64015879
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2020511855A Active JP7123429B2 (ja) | 2017-05-04 | 2018-05-04 | 二環式縮合環系ヌクレオカプシド阻害剤および薬物としてｂ型肝炎を治療するためのその使用 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US11591334B2 (ja) |
| EP (1) | EP3628674A4 (ja) |
| JP (1) | JP7123429B2 (ja) |
| CN (2) | CN108794487B (ja) |
| WO (1) | WO2018202155A1 (ja) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108794487B (zh) * | 2017-05-04 | 2020-11-10 | 上海长森药业有限公司 | 双并环类核衣壳抑制剂和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 |
| CN110437132B (zh) * | 2018-05-04 | 2022-04-01 | 上海长森药业有限公司 | 双并杂环核衣壳抑制剂及其药物用途 |
| CN110437232B (zh) * | 2018-05-04 | 2022-04-12 | 上海长森药业有限公司 | 双并环脲类核衣壳抑制剂及其药物用途 |
| CN113549079A (zh) | 2018-05-25 | 2021-10-26 | 正大天晴药业集团股份有限公司 | 2,3-二氢-1h-吡咯嗪-7-甲酰胺类衍生物及其应用 |
| SG11202111236UA (en) | 2019-04-30 | 2021-11-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Novel indole-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv) |
| SG11202111493WA (en) | 2019-04-30 | 2021-11-29 | Aicuris Gmbh & Co Kg | Novel oxalyl piperazines active against the hepatitis b virus (hbv) |
| US20220227789A1 (en) | 2019-04-30 | 2022-07-21 | Aicuris Gmbh & Co. Kg | Novel indolizine-2-carboxamides active against the hepatitis b virus (hbv) |
| EP3962912A1 (en) | 2019-04-30 | 2022-03-09 | AiCuris GmbH & Co. KG | Novel phenyl and pyridyl ureas active against the hepatitis b virus (hbv) |
| CN113200956B (zh) * | 2021-05-18 | 2022-04-22 | 潍坊医学院 | 一种磺胺苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用 |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001522800A (ja) | 1997-11-10 | 2001-11-20 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ベンゾチアゾールたんぱくチロシン・キナーゼ抑制剤 |
| JP4012503B2 (ja) | 2001-08-03 | 2007-11-21 | ケーニツヒ ウント バウエル アクチエンゲゼルシヤフト | 印刷機の胴の支承部 |
| US20090235467A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-09-24 | Laurent Vidal | New aminoindolizines, dyeing composition comprising at least one aminoindolizine, methods and uses thereof |
| CN103224466A (zh) | 2013-04-15 | 2013-07-31 | 北京大学 | 具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用 |
| WO2014165128A2 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| JP2019516714A (ja) | 2016-05-20 | 2019-06-20 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | 感染症の治療のための酸素、硫黄および窒素リンカーを有する新規ピラジン化合物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4208210A (en) * | 1974-12-19 | 1980-06-17 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Process for forming an optical soundtrack |
| DE2811981A1 (de) * | 1978-03-18 | 1979-09-27 | Hoechst Ag | 2-hydroxy-3-naphthoesaeureamide |
| WO2005000793A1 (ja) * | 2003-06-26 | 2005-01-06 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | ２位置換シクロアルキルカルボン酸誘導体 |
| CN101001856A (zh) * | 2004-03-25 | 2007-07-18 | 记忆药物公司 | 吲唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、苯并异噁唑及其制备和用途 |
| WO2013006394A1 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Institute For Hepatitis And Virus Research | Sulfamoylbenzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection |
| CA2857344C (en) | 2011-12-21 | 2019-02-12 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| JO3603B1 (ar) * | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
| WO2018133845A1 (zh) * | 2017-01-23 | 2018-07-26 | 上海长森药业有限公司 | 硫脲类、脲类化合物及其用途 |
| CN108794487B (zh) * | 2017-05-04 | 2020-11-10 | 上海长森药业有限公司 | 双并环类核衣壳抑制剂和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 |
-
2018
- 2018-05-04 CN CN201810421553.2A patent/CN108794487B/zh active Active
- 2018-05-04 CN CN201880029396.9A patent/CN110582500B/zh active Active
- 2018-05-04 US US16/610,400 patent/US11591334B2/en active Active
- 2018-05-04 WO PCT/CN2018/085695 patent/WO2018202155A1/zh unknown
- 2018-05-04 JP JP2020511855A patent/JP7123429B2/ja active Active
- 2018-05-04 EP EP18794916.9A patent/EP3628674A4/en active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001522800A (ja) | 1997-11-10 | 2001-11-20 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー | ベンゾチアゾールたんぱくチロシン・キナーゼ抑制剤 |
| JP4012503B2 (ja) | 2001-08-03 | 2007-11-21 | ケーニツヒ ウント バウエル アクチエンゲゼルシヤフト | 印刷機の胴の支承部 |
| US20090235467A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-09-24 | Laurent Vidal | New aminoindolizines, dyeing composition comprising at least one aminoindolizine, methods and uses thereof |
| WO2014165128A2 (en) | 2013-03-12 | 2014-10-09 | Novira Therapeutics, Inc. | Hepatitis b antiviral agents |
| CN103224466A (zh) | 2013-04-15 | 2013-07-31 | 北京大学 | 具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用 |
| JP2019516714A (ja) | 2016-05-20 | 2019-06-20 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ | 感染症の治療のための酸素、硫黄および窒素リンカーを有する新規ピラジン化合物 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| New Journal of Chemistry，2016年，Vol. 40，pp. 245-256 |
| Tetrahedron，2008年，Vol. 64, No. 3，pp. 568-574 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN110582500B (zh) | 2022-04-05 |
| EP3628674A1 (en) | 2020-04-01 |
| JP2020518671A (ja) | 2020-06-25 |
| US20200354366A1 (en) | 2020-11-12 |
| WO2018202155A1 (zh) | 2018-11-08 |
| CN110582500A (zh) | 2019-12-17 |
| CN108794487B (zh) | 2020-11-10 |
| US11591334B2 (en) | 2023-02-28 |
| CN108794487A (zh) | 2018-11-13 |
| EP3628674A4 (en) | 2020-11-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7123429B2 (ja) | 二環式縮合環系ヌクレオカプシド阻害剤および薬物としてｂ型肝炎を治療するためのその使用 | |
| JP7079527B2 (ja) | 環内チアミジノアミド－アリールアミド系化合物及びｂ型肝炎を治療するためのその用途 | |
| CN108250122B (zh) | 磺酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的药物用途 | |
| JP6506836B2 (ja) | Ｂ型肝炎ウイルス感染症の処置および予防のための新規ピリダゾンおよびトリアジノン | |
| CN108264520B (zh) | 用于治疗乙型肝炎的化合物及其用途 | |
| WO2014164667A1 (en) | Dengue and west nile virus protease inhibitors | |
| CN108341817B (zh) | 硫脲类、脲类化合物及其用途 | |
| KR102650441B1 (ko) | 내부 사이클릭 설피아미딘 아미드-아릴 아미드 화합물 및 이의 b형 간염 치료를 위한 용도 | |
| WO2018153326A1 (zh) | 磺酰肼类化合物及其用途 | |
| CN116120342A (zh) | 多环氨基甲酰基吡啶酮衍生物及其制备方法和药物组合物 | |
| JP7285027B2 (ja) | 化合物、その薬学的に許容される塩又は立体異性体、その使用、及び薬物組成物 | |
| CN112074518B (zh) | 双并环脲类核衣壳抑制剂及其药物用途 | |
| CN108341810B (zh) | 环硫脲类化合物及其用途 | |
| CN109251158B (zh) | 硫脒酰胺类化合物及其用于乙型肝炎治疗的用途 | |
| CN110437132B (zh) | 双并杂环核衣壳抑制剂及其药物用途 | |
| CN114702488A (zh) | 稠环酰胺类化合物，其药物组合物、制备方法和应用 | |
| CN117088861A (zh) | 2-取代芳基-恶唑啉-4-酮衍生物及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20200309 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200415 |
|
| A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20210225 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20210305 |
|
| A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20210607 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20210804 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20211201 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220301 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220401 |
|
| A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220629 |
|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20220708 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20220803 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7123429 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |