CN110582500B - 双并环类核衣壳抑制剂和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种双并环类核衣壳抑制剂和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途。具体地，本发明公开了一种可作HBV抑制剂的具有化学式A所示结构的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，各基团的定义详见说明书。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物及其在治疗乙型肝炎中的用途。
Description
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及用于治疗乙型肝炎的芳基并环酰胺类化合物及其用途。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)是一种有包膜的、部分双链DNA(dsDNA)的、嗜肝病毒DNA家族(肝病毒科(Hepadnaviridae))的病毒。它的基因组包含4个重叠阅读框：前核/核基因，聚合酶基因，UM和S基因(它们编码三个包膜蛋白质)，以及X基因。在感染前时，该部分双链DNA基因组在宿主细胞核中(开环DNA，rcDNA)转变为共价闭合环状DNA(cccDNA)并且该病毒mRNA进行转录。一旦被壳体化，该前基因组RNA(pgRNA)(其还为核心蛋白和Pol编码)作为模板用于逆转录，这种逆转录在核衣壳中再生该部分dsDNA基因组(rcDNA)。
HBV在亚洲和非洲的部分地区造成了流行病，并且它在中国是地方性的。HBV已经在全球感染了大约20亿人，其中大约3.5亿人发展成了慢性传染病。该病毒造成了乙型肝炎疾病并且慢性传染病与肝硬化和肝癌的发展的高增加风险相关联。
乙型肝炎病毒的传播来源于暴露于传染性的血液或体液，同时在血清中具有高效价DNA的慢性携带者的唾液、泪液以及尿液中检测到了病毒DNA。
虽然目前存在一种有效的并且具有良好耐受性的疫苗，但是直接治疗的选择目前还限于干扰素以及以下的抗病毒药；替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定。
此外，杂芳基二氢嘧啶(HAPs)在组织培养以及动物模型中被鉴别作为一类HBV抑制剂。WO 2013/006394(公开于2013年1月10日)和WO 2013/096744(公开于2013年6月27日)还公开了涉及抗HBV活性的氨磺酰基-芳基酰胺。然而，这些直接的HBV抗病毒药仍然存在毒性、致突变性、缺乏选择性、疗效差、生物利用度差以及合成困难等问题。
因此，本领域需要开发具有如效价高、毒性更低等优点的HBV抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一类效价高、毒性更低的HBV抑制剂。
本发明的第一方面，提供了一种化学式A所示的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
其中，所述的B环为取代或未取代的8-20元双环并环结构；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C8烷胺基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、和取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
C环为取代或未取代的5-12元环；
R1、R2各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基(包括单环、并环或桥环结构)、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-10元杂环基(包括单环、并环或桥环结构)、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
或R1、R2与和它们相连的氮原子共同构成取代或未取代的具有1个N和0-3个选自N、S和O的杂原子的3-10元杂环基(包括单环、并环或桥环结构)；
R4、R5和R6各自独立地为位于C环上任意位置的选自下组的取代基：氢、卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C8烷胺基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、和取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
X为无、O、NR9、卤代亚C1-C4烷基(如CF2)或羟肟(＝N-OH)；其中，R9为氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C8环烷基；其中，所述“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、-CN、羟基、氨基、羧基；
Y为羰基(-(CO)-)或磺酰基(-SO2-)，或磺酰亚胺基-SONH-；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、氧代、-CN、羟基、羟基-C1-C6烷基、氨基、羧基、C6-C10芳基、卤代的C6-C10芳基、未取代或被选自下组的取代基取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基：卤素、苯基。
在另一优选例中，所述的X为无。
在另一优选例中，所述的3-10元杂环基选自下组：单环基、二环基、稠环基、桥环基、螺环基。
在另一优选例中，所述的C环为取代或未取代的苯环，或取代或未取代的5-7元杂芳环。
在另一优选例中，所述的B环为五元并五元环。
在另一优选例中，所述的B环为五元并六元环。
在另一优选例中，所述的B环为六元并六元环。
在另一优选例中，所述的B环为五元并七元环。
在另一优选例中，所述的B环为饱和环、部分不饱和环或芳香环。
在另一优选例中，所述的C环为5-7元环。
在另一优选例中，所述的R4、R5和R6各自独立地为位于C环上任意位置的选自下组的取代基：氢、卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、取代或未取代的C1-C8烷基。
在另一优选例中，式I化合物中的各个手性中心各自独立地为R型或S型。
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式A1所示的结构：
其中，W1选自下组：CR10R11、CR10、O、S、或NR12；
W2选自下组：CR10或N；
W3为CR10R11、CR10、N或NR12；
n为0、1或2；
虚线为化学键或无；
R10和R11各自独立地为的选自下组的取代基：氢、卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C8烷胺基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、和取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
R12各自独立地为的选自下组的取代基：氢、-CN、羟基、氨基、羧基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C8烷胺基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、和取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
R3为位于并环结构上的一个或多个(优选为1、2、3、4或5个)选自下组的取代基：H、卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C8烷胺基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、和取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基。
在另一优选例中，当n＝2时，所述的化合物具有如下式A2所示的结构：
在另一优选例中，R3为位于并环结构上的一个或多个选自下组的取代基：H、卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C4烷基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷胺基、C1-C4烷氧基。
在另一优选例中，所述的化合物选自下组式A-1、A-2、A-3或A-4：
W1为CR10R11、S、O或NR12；W2为CR10或N；W3为N或NR12；W4为CR11或(-(CO)-)。
在另一优选例中，所述的化合物具有选自下组I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X所示的结构：
其中，所述的R选自下组：卤素、C1-C4烷基。
在另一优选例中，所述的C环为5-7元环。
在另一优选例中，所述的C环为饱和环、部分不饱和环或芳香环。
在另一优选例中，所述的C环为苯环或吡啶环。
在另一优选例中，所述的R1为卤代或被羟基取代的C1-C4烷基，且所述的R2为H。
在另一优选例中，所述的化合物为如表1所述的化合物。
本发明的第二方面，提供了一种药物组合物，其包含(1)本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；和(2)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物还包含其它用于预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染的药物。
在另一优选例中，所述其它用于预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染的药物可选自下组：免疫调节剂(例如干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α)或先天免疫系统的刺激剂(如Toll样受体7和/或8激动剂)。
在另一优选例中，所述其它用于预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染的药物可选自下组：替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦、替比夫定、或其组合。
本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本发明第二方面所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染的药物。
本发明的第四方面，提供了一种乙型肝炎病毒抑制剂，所述抑制剂包含本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本发明的第五方面，提供了一种如下式所示中间体化合物：
其中，
X’选自下组：-NO2、-SO2-NR1R2、-SO2-Cl、-NH2；
Z选自下组：-OH、-O-C1-C4烷基、
其余各基团的定义如本发明第一方面中所述。
本发明的第六方面，提供了一种如本发明第五方面所述的中间体化合物的用途，用于制备如本发明第一方面所述的化合物。
本发明的第七方面，提供了一种制备如本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的方法，所示式A化合物为式XIII-1所示的化合物，所述方法包括步骤：
在惰性溶剂中，用式A1化合物和式A2化合物反应，得到式A化合物。
在另一优选例中，所述的方法还包括下述步骤：
在另一优选例中，所示式A化合物为式II-7所示的化合物，所述方法包括步骤：
在另一优选例中，所示式A化合物为式III-7所示的化合物，所述方法包括步骤：
在另一优选例中，所示式A化合物为式IV-7所示的化合物，所述方法包括步骤：
在另一优选例中，所示式A化合物为式V-7所示的化合物，所述方法包括步骤：
在另一优选例中，所示式A化合物为式VI-7所示的化合物，所述方法包括步骤：
在另一优选例中，所示式A化合物为式VII-11所示的化合物，所述方法包括步骤：
在另一优选例中，所示式A化合物为式VII-11所示的化合物，所述方法包括步骤：
在另一优选例中，所示式A化合物为式IX-4所示的化合物，所述方法包括步骤：
在另一优选例中，所示式A化合物为式X-2所示的化合物，所述方法包括步骤：
本发明的第八方面，提供了一种预防和/或治疗乙型肝炎的方法，包括步骤：向所需患者施用本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或本发明第二方面所述的药物组合物。
本发明的第九方面，提供了一种体外抑制乙型肝炎病毒的方法，所述方法包括步骤：将本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，与乙型肝炎病毒接触，从而抑制乙型肝炎。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，发现了一类对乙型肝炎具有优异的治疗效果的新型化合物。在此基础上，发明人完成了本发明。
定义
如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如C1-C8烷基表示具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C2-C6烯基指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如C2-C6炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
如本文所用，术语“C3-C10环烷基”指具有3-10个碳原子的环烷基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。
如本文所用，术语“C1-C8烷胺基”是指被C1-C8烷基所取代的胺基，可以是单取代或双取代的；例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁胺基、二叔丁胺基等。
如本文所用，术语“C1-C8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基；例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基”是指具有3-10个原子的且其中1-3个原子为选自N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。
如本文所用，术语“C6-C10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基，例如，苯基或萘基等类似基团。
如本文所用，术语“具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基”指具有5-10个原子的且其中1-3个原子为选自N、S和O的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3)-三唑基以及(1，2，4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。
本发明所述的基团除非特别说明是“取代的或未取代的”，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：卤素、腈基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基-胺基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、烯丙基、苄基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基、苯氧羰基、C2-C6炔基-羰基、C2-C6烯基-羰基、C3-C6环烷基-羰基、C1-C6烷基-磺酰基等。
如本文所用，“卤素”或“卤原子”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤素或卤原子选自F、Cl和Br。“卤代的”是指被选自F、Cl、Br、和I的原子所取代。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
如本文所用，术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
如本文所用，术语“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”指式(A)所示的化合物，并且还包括式(A)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
如本文所用，“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
在另一优选例中，所述的B环，C环，X，Y，R1、R2、R4、R5和R6各自独立地为表1中各个化合物所对应的基团。
优选的本发明化合物如表1所示：
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的乙型肝炎病毒(HBV)的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗(稳定、减轻或治愈)乙型肝炎病毒感染或用于预防和/或治疗(稳定、减轻或治愈)乙型肝炎病毒相关疾病(例如，乙型肝炎、进展性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、乙基肝癌)。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物(例如抗-HBV剂)联合给药。
联合给药时，所述药物组合物还包括与一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)其他药学上可接受的化合物(例如抗-HBV剂)。该其他药学上可接受的化合物(例如抗-HBV剂)中的一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)可与本发明的化合物同时、分开或顺序地用于预防和/或治疗HBV感染或HBV相关疾病。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
1.本发明的化合物结构新颖且具有优异的抗乙肝病毒感染的作用。
2.本发明的化合物对正常细胞的毒性非常低。
3.本发明化合物以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染。
4.本发明化合物以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗乙型肝炎病毒相关疾病(例如，乙型肝炎、进展性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、乙基肝癌)。
术语说明
除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
如本文所用，在提到具体列举的数值中使用时，术语“约”意指该值可以从列举的值变动不多于1％。例如，如本文所用，表述“约100”包括99和101和之间的全部值(例如，99.1、99.2、99.3、99.4等)。
如本文所用，术语“含有”或“包括(包含)”可以是开放式、半封闭式和封闭式的。换言之，所述术语也包括“基本上由...构成”、或“由...构成”。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得，除非特别说明，所有温度均为摄氏度。
以下各实施例为10类化合物的合成：
实施例1 化合物10a的合成
步骤1：
在零度下，将氢化钠(43mg，1.5equiv)加入到DMF(4mL)中，将底物1(143mg，1equiv)加入到反应液后，慢慢滴加烯丙基溴(104.5mg，1.2equiv)。室温反应两个小时。待反应结束后，加入到冰的饱和氯化铵溶液中，EA萃取。干燥后过柱分离(heptane∶EA＝20∶1)得到130mg ESI-MS(M+H)＝240
步骤2：
将2(47mg，1equiv)溶于THF(15ml/mmol)中，氮气换气，加入3，4-二氟苯胺(51mg，2equiv)，零度加入NaHMDS(0.4ml，4equiv)，冰浴下反应，待反应结束，加入到冰水中，EA萃取，干燥过(heptane∶EA＝3∶1)得到57mg ESI-MS(M+H＝321)
步骤3：
氮气保护下，向3(30mg，1equiv)DCE(30ml，0.1ml/mg)溶液中加入zhan catalyst1B(3mg，0.1equiv)，室温反应，待反应结束后直接旋干有机相，过柱(heptane∶EA＝10∶1)得到15mg。ESI-MS(M+H＝295)
步骤4：
氮气保护下4(300mg，1equiv)溶于无水二氯甲烷(15ml)中，零度下加入氯磺酸(116.52mg，1.1equiv)，反应结束，抽滤得到200mg ESI-MS(M+H＝375)
步骤5：
氮气保护下，向5(200mg，1equiv)DCM(8ml)溶液中加入草酰氯(298.6mg，4equiv)，室温反应，待反应结束后直接拌样，柱层析(heptane∶EA＝3∶1)得到150mg产物ESI-MS(M+H＝406.8)
步骤6：
6(94mg，1equiv)胺(50mg，1.4equiv)溶于乙腈中，氮气保护条件下加入pyridine(94.8mg，4equiv)，40度反应过夜，反应结束后用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，HCl洗，水洗，干燥，过柱分离(heptane∶EA＝10∶1)得到120mg 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.95(s，1H)，8.60(d，J＝8.9Hz，1H)，7.99-7.77(m，1H)，7.59-7.35(m，2H)，6.94(dd，J＝46.5，6.1Hz，2H)，4.97(s，2H)，3.99(dq，J＝15.5，7.4Hz，1H)，1.19(d，J＝6.9Hz，3H).ESI-MS(M+H＝470)
实施例2：化合物10b的合成
根据实施例1的步骤2，只需用化合物3，4，5-三氟苯胺代替化合物3，4-二氟苯胺，其他条件不变，经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)目标产物10b(15mg)。ESI-MS(M+H＝488)
实施例3：化合物10c的合成
根据实施例1的步骤2，只需用化合物4-氟-3-氰基苯胺代替化合物3，4-二氟苯胺，其他条件不变，经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)目标产物10c(10mg)。ESI-MS(M+H＝488)
根实施例1的合成方法又合成了如下10类系列化合物：
以下各实施例为20类化合物的合成：
实施例53 化合物20a的合成
步骤1：
氮气保护下，向2(65mg，1equiv)的DCE(10mL)溶液中加入zhan catalyst 1B(6.5mg)(0.1equiv)，室温反应，待反应结束后直接拌样，柱层析(heptane∶EA＝10∶1)得到29mg ESI-MS(M+H)＝212
步骤2：
氮气保护下将2(50mg)溶于EA(5mL)中，加入10％Pd/C(0.1equiv)，置换氢气，室温反应，待反应结束，硅藻土过滤，浓缩得到40mg，直接进行下一步反应，ESI-MS(M+H)＝214。
步骤3：
将13(40mg，1equiv)溶于THF(15ml/mmol)中，氮气换气，加入3，4-二氟苯胺(70mg，2equiv)，零度加入2M的NaHMDS(0.3ml，2equiv)，室温反应，待反应结束，加入到冰水中，EA萃取，干燥柱层析(heptane∶EA＝3∶1)得到40mg，ESI-MS(M+H＝297)
步骤4：
氮气保护下14(300mg，1equiv)溶于无水二氯甲烷(15ml)中，零度下加入氯磺酸(116.52mg，1.1equiv)，反应结束，抽滤得到200mg ESI-MS(M+H＝377)
步骤5：
氮气保护下，向15(200mg，1equiv)DCM(8ml)溶液中加入草酰氯(298.6mg，4equiv)，室温反应，待反应结束后直接拌样，柱层析(heptane∶EA＝3∶1)得到150mg产物ESI-MS(M+H＝409)
步骤6：
16(94mg，1equiv)胺(50mg，1.4equiv)溶于乙腈中，氮气保护条件下加入pyridine(94.8mg，4equiv)，40度反应过夜，反应结束后用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，HCl洗，水洗，干燥，柱层析分离(heptane∶EA＝10∶1)得到20a(80mg)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.05(s，1H)，8.43(d，J＝8.9Hz，1H)，7.97-7.71(m，1H)，7.53-7.29(m，2H)，4.24(t，J＝7.1Hz，2H)，3.97(dq，J＝14.9，7.3Hz，1H)，3.04(h，J＝9.7Hz，2H)，2.42(p，J＝7.5Hz，2H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H).ESI-MS(M+H＝472)
实施例54：化合物20b的合成
根据实施例53的步骤3，只需用化合物3，4，5-三氟苯胺代替化合物3，4-二氟苯胺，其他条件不变，经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)目标产物20b(15mg)。ESI-MS(M+H＝490)
实施例55：化合物20c的合成
根据实施例53的步骤3，只需用化合物4-氟-3-氰基苯胺代替化合物3，4-二氟苯胺，其他条件不变，经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)目标产物20c(10mg)。ESI-MS(M+H＝480)
根实施例53的合成方法又合成了如下20类系列化合物：
下面为30类化合物的合成：
实施例107 化合物30a的合成
步骤1：
取一只反应瓶加入DMF(5ml，2ml/mmol)，冰浴下加入NaH(150mg，1.5euqiv)，搅拌10min，加入21(500mg，1.equiv)，搅拌30min，加入1溴-丁烯(405mg)，室温反应，待反应完全后，倒入冰水中，EA萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。过柱分离(heptane∶EA＝15∶1)得到203mg ESI-MS(M+H＝254)
步骤2：
取一个反应瓶，加入22(200mg，1.0equiv)，加入THF(5ml/mmol)，3，4二氟苯胺(203mg，2equiv)，冰浴下滴加NaHMDS(1.5ml，4equiv)，反应完全后倒入冰水中，EA萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。过柱分离(heptane∶EA＝5∶1)得到225mg ESI-MS(M+H＝337)
步骤3：
取一只反应瓶，加入化合物23(225mg，1equiv)，zhan catalyst(22.5mg，0.1equiv)，DCE(22.5ml，0.1ml/mg)，待反应完全后，DCM萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。过柱分离(heptane∶EA＝15∶1)得到192mg ESI-MS(M+H＝309)
步骤4：
氮气保护下24(300mg，1equiv)溶于无水二氯甲烷(15ml)中，零度下加入氯磺酸(116.52mg，1.1equiv)，反应结束，抽滤得到200mg ESI-MS(M+H＝389)
步骤5：
氮气保护下，向25(200mg，1equiv)DCM(8ml)溶液中加入草酰氯(298.6mg，4equiv)，室温反应，待反应结束后直接拌样，柱层析(heptane∶EA＝3∶1)得到150mg产物ESI-MS(M+H＝407)
步骤6：
26(94mg，1equiv)胺(50mg，1.4equiv)溶于乙腈中，氮气保护条件下加入pyridine(94.8mg，4equiv)，40度反应过夜，反应结束后用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，HCl洗，水洗，干燥，过柱分离(heptane∶EA＝10∶1)得到120mg 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.64(s，1H)，8.57(d，J＝8.9Hz，1H)，7.85(dd，J＝13.1，7.4Hz，1H)，7.50-7.30(m，2fH)，6.95(dt，J＝10.0，1.8Hz，1H)，6.29(dd，J＝9.8，4.8Hz，1H)，4.13(t，J＝7.7Hz，2H)，3.99(tt，J＝15.0，7.3Hz，1H)，1.20(d，J＝7.0Hz，2H).ESI-MS(M+H＝484)
实施例108：化合物30b的合成
根据实施例107的步骤2，只需用化合物3，4，5-三氟苯胺代替化合物3，4-二氟苯胺，其他条件不变，经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)目标产物30b(25mg)。ESI-MS(M+H＝491)
实施例109：化合物30c的合成
根据实施例107的步骤2，只需用化合物4-氟-3-氰基苯胺代替化合物3，4-二氟苯胺，其他条件不变，经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)目标产物30c(10mg)。ESI-MS(M+H＝483)根实施例107的合成方法又合成了如下30类系列化合物：
以下各个实施例为40类化合物的合成：
实施例131 化合物40a的合成
步骤1：
氮气保护下，向31(65mg，1equiv)的DCE(10mL)溶液中加入zhan catalyst 1B(6.5mg)(0.1equiv)，室温反应，待反应结束后直接拌样，柱层析(heptane∶EA＝10∶1)得到29mg ESI-MS(M+H)＝226
步骤2：
氮气保护下将32(50mg)溶于EA(5mL)中，加入10％Pd/C(0.1equiv)，置换氢气，室温反应，待反应结束，硅藻土过滤，浓缩得到40mg，直接进行下一步反应，ESI-MS(M+H)＝228。
步骤3：
将33(40mg，1equiv)溶于THF(15ml/mmol)中，氮气换气，加入3，4-二氟苯胺(70mg，2equiv)，零度加入2M的NaHMDS(0.3ml，2equiv)，室温反应，待反应结束，加入到冰水中，EA萃取，干燥柱层析(heptane∶EA＝3∶1)得到40mg，ESI-MS(M+H＝311)
步骤4：
氮气保护下34(300mg，1equiv)溶于无水二氯甲烷(15ml)中，零度下加入氯磺酸(116.52mg，1.1equiv)，反应结束，抽滤得到200mg ESI-MS(M+H＝391)
步骤5：
氮气保护下，向35(200mg，1equiv)DCM(8ml)溶液中加入草酰氯(298.6mg，4equiv)，室温反应，待反应结束后直接拌样，柱层析(heptane∶EA＝3∶1)得到150mg产物ESI-MS(M+H＝409)
步骤6：
36(94mg，1equiv)胺(50mg，1.4equiv)溶于乙腈中，氮气保护条件下加入pyridine(94.8mg，4equiv)，40度反应过夜，反应结束后用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，HCl洗，水洗，干燥，柱层析分离(heptane∶EA＝10∶1)得到40a(80mg)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.50(s，1H)，8.34(d，J＝9.0Hz，1H)，7.93-7.75(m，1H)，7.50-7.36(m，2H)，4.18-3.99(m，2H)，3.97(d，J＝7.7Hz，1H)，2.98(t，J＝6.4Hz，2H)，1.88(p，J＝5.9Hz，2H)，1.78(dq，J＝13.1，6.2Hz，2H)，1.18(d，J＝6.9Hz，3H).ESI-MS(M+H＝486)
实施例132：化合物40b的合成
根据实施例131的步骤3，只需用化合物3，4，5-三氟苯胺代替化合物3，4-二氟苯胺，其他条件不变，经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)目标产物40b(15mg)。ESI-MS(M+H＝493)
实施例133：化合物40c的合成
根据实施例131的步骤3，只需用化合物4-氟-3-氰基苯胺代替化合物3，4-二氟苯胺，其他条件不变，经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)目标产物40c(10mg)。ESI-MS(M+H＝485)
根实施例131的合成方法又合成了如下40类系列化合物：
以下各个实施例为50类化合物的合成：
实施例155 化合物50a的合成
步骤1：
取一只反应瓶加入DMF(5ml，2ml/mmol)，冰浴下加入NaH(150mg，1.5euqiv)，搅拌10min，加入41(500mg，1.equiv)，搅拌30min，加入1溴-丁烯(405mg)，室温反应，待反应完全后，倒入冰水中，EA萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。过柱分离(heptane∶EA＝15∶1)得到203mg ESI-MS(M+H＝268)
步骤2：
取一个反应瓶，加入22(200mg，1.0equiv)，加入THF(5ml/mmol)，3，4二氟苯胺(203mg，2equiv)，冰浴下滴加NaHMDS(1.5ml，4equiv)，反应完全后倒入冰水中，EA萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。过柱分离(heptane∶EA＝5∶1)得到225mg ESI-MS(M+H＝351)
步骤3：
取一只反应瓶，加43(225mg，1equiv)，zhan catalyst(22.5mg，0.1equiv)，DCE(22.5ml，0.1ml/mg)，待反应完全后，DCM萃取，饱和NaCl洗涤，无水硫酸钠干燥。过柱分离(heptane∶EA＝15∶1)得到192mg ESI-MS(M+H＝323)
步骤4：
氮气保护下44(300mg，1equiv)溶于无水二氯甲烷(15ml)中，零度下加入氯磺酸(116.52mg，1.1equiv)，反应结束，抽滤得到200mg ESI-MS(M+H＝403)
步骤5：
氮气保护下，向45(200mg，1equiv)DCM(8ml)溶液中加入草酰氯(298.6mg，4equiv)，室温反应，待反应结束后直接拌样，柱层析(heptane∶EA＝3∶1)得到150mg产物ESI-MS(M+H＝421)
步骤6：
46(94mg，1equiv)胺(50mg，1.4equiv)溶于乙腈中，氮气保护条件下加入pyridine(94.8mg，4equiv)，40度反应过夜，反应结束后用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，HCl洗，水洗，干燥，过柱分离(heptane∶EA＝10∶1)得到120mg 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.80(s，1H)，8.54(d，J＝8.9Hz，1H)，7.87(dd，J＝13.0，7.4Hz，1H)，7.46(q，J＝5.1，4.5Hz，2H)，6.96(d，J＝12.6Hz，1H)，6.14(dt，J＝12.6，4.6Hz，1H)，4.24-4.07(m，2H)，3.94(h，J＝7.4Hz，1H)，2.01(d，J＝7.7Hz，2H)，1.18(d，J＝7.0Hz，2H).ESI-MS(M+H＝498)
实施例156：化合物50b的合成
根据实施例155的步骤2，只需用化合物3，4，5-三氟苯胺代替化合物3，4-二氟苯胺，其他条件不变，经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)目标产物50b(25mg)。ESI-MS(M+H＝505)
实施例157：化合物50c的合成
根据实施例155的步骤2，只需用化合物4-氟-3-氰基苯胺代替化合物3，4-二氟苯胺，其他条件不变，经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)目标产物50c(10mg)。ESI-MS(M+H＝497)根实施例155的合成方法又合成了如下50类系列化合物：
以下各个实施例为60类化合物的合成：
实施例175 化合物60a的合成
步骤1：
氮气保护下，向51(65mg，1equiv)的DCE(10mL)溶液中加入zhan catalyst 1B(6.5mg)(0.1equiv)，室温反应，待反应结束后直接拌样，柱层析(heptane∶EA＝10∶1)得到29mg ESI-MS(M+H)＝240
步骤2：
氮气保护下将52(50mg)溶于EA(5mL)中，加入10％Pd/C(0.1equiv)，置换氢气，室温反应，待反应结束，硅藻土过滤，浓缩得到40mg，直接进行下一步反应，ESI-MS(M+H)＝242。
步骤3：
将53(40mg，1equiv)溶于THF(15ml/mmol)中，氮气换气，加入3，4-二氟苯胺(70mg，2equiv)，零度加入2M的NaHMDS(0.3ml，2equiv)，室温反应，待反应结束，加入到冰水中，EA萃取，干燥柱层析(heptane∶EA＝3∶1)得到40mg，ESI-MS(M+H＝325)
步骤4：
氮气保护下54(300mg，1equiv)溶于无水二氯甲烷(15ml)中，零度下加入氯磺酸(116.52mg，1.1equiv)，反应结束，抽滤得到200mg ESI-MS(M+H＝405)
步骤5：
氮气保护下，向55(200mg，1equiv)DCM(8ml)溶液中加入草酰氯(298.6mg，4equiv)，室温反应，待反应结束后直接拌样，柱层析(heptane∶EA＝3∶1)得到150mg产物ESI-MS(M+H＝423)
步骤6：
56(94mg，1equiv)胺(50mg，1.4equiv)溶于乙腈中，氮气保护条件下加入pyridine(94.8mg，4equiv)，40度反应过夜，反应结束后用乙酸乙酯(3*20mL)萃取，HCl洗，水洗，干燥，柱层析分离(heptane∶EA＝10∶1)得到60a(80mg)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.70(s，1H)，8.42(d，J＝8.9Hz，1H)，7.97-7.75(m，1H)，7.47-7.34(m，2H)，4.16(d，J＝6.8Hz，2H)，3.90(dt，J＝15.1，7.5Hz，1H)，3.25-3.06(m，2H)，1.76(s，2H)，1.60(d，J＝32.7Hz，4H)，1.17(d，J＝7.0Hz，3H).ESI-MS(M+H＝500)
实施例176：化合物60b的合成
根据实施例175的步骤3，只需用化合物3，4，5-三氟苯胺代替化合物3，4-二氟苯胺，其他条件不变，经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)目标产物60b(15mg)。ESI-MS(M+H＝507)
实施例177：化合物60c的合成
根据实施例175的步骤3，只需用化合物4-氟-3-氰基苯胺代替化合物3，4-二氟苯胺，其他条件不变，经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)目标产物60c(10mg)。ESI-MS(M+H＝499)
根据实施例175的合成方法又合成了如下60类系列化合物：
以下各个实施例为70类化合物的合成：
实施例195 化合物70a的合成
步骤1：
将化合物61(1g)和频哪醇乙烯基硼酸酯(600mg)及碳酸铯(2.2g)溶于DMF(20mL)中，然后将醋酸钯(130mg)和Xphos(200mg)加入反应体系，N2保护下，100度反应12h，将水(30mL)加入反应体系，然后乙酸乙酯(3*40mL)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析德黄色固体800mg MS(M+1)＝233.
步骤2：
化合物62(4g)加入到50mL醋酸中，随后还原铁粉4.2g，抽换氩气三次，室温搅拌20h，TLC显示反应完全。加入乙酸乙酯以及水萃取反应，有机相以饱和碳酸氢钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。柱层析得到棕色油状物1.45g。MS(M+1)＝195.
步骤3：
化合物63(1g)溶解到dioxane(20mL)中，随后加入Boc2O(2.25g)。搅拌均匀后滴加碳酸钾溶液(2.13g溶于20mL水中)。室温反应3h，TLC显示反应完全，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥。柱层析得到化合物967mg，收率64％。MS(M+1)＝295.
步骤4：
氩气保护下，NaH(204mg)加入到DMF中，降温到0℃，化合物64溶液(1g溶于5mL)滴加到反应液中。维持该温度反应1h，加入烯丙基溴822mg。继续反应1h，TLC显示反应完全。将反应液缓慢滴加到饱和氯化铵中，乙酸乙酯萃取，浓缩后柱层析得到黄色固体1.12g。MS(M+1)＝321.
步骤5：
化合物65(900mg)溶解到DCE(90mL)中，加入Zhan’s cat 1B(90mg)。氩气保护下回流2h，浓缩后PLC纯化，得到黄色固体320mg。MS(M+1)＝307.
步骤6：
化合物66(320mg)溶解到20mL二氯甲烷中，滴加2滴三氟乙酸。氩气保护下反应2h，TLC显示反应完全。浓缩后PLC纯化得到黄色固体200mg粗品，将化合物(200mg)粗品，同于乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)中，然后将体系降温至0度，然后用5％的氢氧化钠溶液中和至pH值至8-9，乙酸乙酯(3*15mL)萃取，无水硫酸钠干燥，有机相旋干，柱层析得化合物130mg MS(M+1)＝205.
步骤7：
将67(130mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，将体系温度降至至0度，然后将氯磺酸(100mg)加入反应体系，室温反应2h，将反应液旋干得产物粗品150mg MS(M+1)＝285.
步骤8：
将68(150mg)溶于二氯亚砜(5mL)中，将体系温度升至90度反应2h，将反应液中加入硅胶旋干得黄色粉末，柱层析得黄色固体(60mg)MS(M+1)＝303.
步骤9：
将69(60mg)溶于乙腈(3mL)中，然后将三氟异丙胺(26mg)和吡啶(65mg)加入反应体系，将体系温度升至80度反应2h，将反应液中加入硅胶旋干得黄色粉末，柱层析得黄色固体(22mg)MS(M+1)＝380.
步骤10
将化合物7(22mg)和3，4-二氟苯胺(13.6mg)溶于四氢呋喃(2mL)中，体系温度降至0度，然后将NaHMDS(0.1mL)滴加入反应体系，室温反应2h，然后将反应液经高效液相色谱柱分离得70a(5mg)
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ：1.00(d，J＝2.8Hz，3H)，4.34(s，3H)，7.28-7.31(m，1H)，7.45-7.53(m，2H)，7.90-7.95(m，1H)，8.21-8.25(m，1H)，8.73(s，1H)，8.90-8.95(m，1H)，10.95(s，1H)Ms/ESI＝463(M+H).
根实施例195的合成方法又合成了如下70类系列化合物：
以下各个实施例为80类化合物的合成：
实施例206：化合物80a的合成
步骤1：
将化合物22(10g)溶于THF(30mL)，然后将体系将至0度，将9-BBN(3.2g)加入反应体系，搅拌1h，将H2O2(5mL)加入反应体系，室温反应3h，反应体系加入乙酸乙酯(60mL)，加水60(mL)，乙酸乙酯(3*50mL)萃取，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，粗品柱层析得化合物73。ESI-MS，(M+H＝229)
步骤2：
将化合物73(8g)，溶于二氯甲烷(35mL)，然后将体系温度将至0度，然后将对甲苯磺酰氯(10g)加入反应体系，将体系温度升至室温反应8h，将反应体系加入冰水中，乙酸乙酯(3*30mL)萃取，饱和碳酸氢钠溶液洗涤，有机相无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，粗品柱层析得化合物74(9g)，ESI-MS，(M+H＝383)
步骤3：
将化合物74(9g)溶于醋酸(50mL)，将铁粉(11g)加入反应体系，室温反应3h，将水(60mL)加入反应体系，乙酸乙酯(3*50mL)萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，粗品经柱层析分离得黄色固体75(7.2g)，ESI-MS，(M+H＝353)
步骤4：
将化合物75(7.2g)溶于乙醇(25mL)，然后加热回流反应5h，然后将反应体系旋干至少量溶剂，加水(25mL)，乙酸乙酯(3*15mL)萃取，无水硫酸钠干燥，有机相旋干得黄色固体76(3g)ESI-MS，(M+H＝181)
步骤5：
将化合物76(3.0g)溶于乙酸酐(10mL)中，然后将温度降至-30度，然后将浓硝酸(5mL)滴加入反应体系，0度反应2h，加水(15mL)，乙酸乙酯(3*20mL)萃取，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，粗品经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得化合物77(1.5g)ESI-MS，(M+H＝226)
步骤6：
将化合物77(1.5g)溶于氯苯(12mL)中，然后将DDQ(2.1g)加入反应体系，氮气保护下，90度反应过夜，加水(25mL)，乙酸乙酯(3*25mL)萃取，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，粗品经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝10∶1)得化合物78(600mg)ESI-MS，(M+H＝224)
步骤7：
将化合物78(0.6g)和4-氟-3-氰基苯胺(300mg)溶于四氢呋喃(10mL)中，然后将NaHMDS(3.5mL)加入反应体系，室温下反应8h，加水(25mL)，乙酸乙酯(3*25mL)萃取，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，粗品经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得化合物79(400mg)ESI-MS，(M+H＝328)
步骤8：
将化合物79(0.4g)溶于醋酸(5mL)，将铁粉(1.1g)加入反应体系，室温反应3h，将水(30mL)加入反应体系，乙酸乙酯(3*30mL)萃取，饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，粗品经柱层析分离得黄色固体81(0.3g)，ESI-MS，(M+H＝298)
步骤9：
将化合物81(0.3g)溶于浓盐酸(6mL)中，然后将体系温度降至-5度，将亚硝酸钠(0.11g)加入反应体系，-5度下反应1h，然后将氯化亚砜(0.12g)和水(2mL)的混合液加入反应体系，0度反应1.5h。加冰水(25mL)，乙酸乙酯(3*25mL)萃取，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，粗品经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝3∶1)得化合物82(150mg)ESI-MS，(M+H＝381)
步骤10：
将化合物82(30mg)和化合物33(20mg)溶于乙腈(2mL)中，然后将吡啶(30mg)加入反应体系，50度下反应5h，加水(15mL)，乙酸乙酯(3*15mL)萃取，无水硫酸钠干燥，将有机相旋干，粗品经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得化合物80a ESI-MS，(M+H＝451)
根据实施例206的合成方法，制备了如下80类系列化合物：
以下各个实施例为90类化合物的合成：
实施例221 化合物90a的合成
步骤1：
化合物14(5g，1equiv)溶于酸酐中，氮气保护条件下加入硝酸(4equiv)，零下30度反应，待反应结束直接导入冰水中，EA(3*40mL)萃取，碳酸氢钠水洗，干燥，过柱分离得200mg。ESI-MS(M+H＝342)
步骤2：
氮气保护下，将底物86(200mg)溶于醋酸中，加入还原铁粉(10equiv)，室温反应过夜，EA(3*40mL)萃取，干燥，过柱分离(heptane∶EA＝5∶1)得50mg ESI-MS(M+H＝312)
步骤3：
将87(50mg)溶于乙腈(3ml)中，加入三乙胺(50mg)加入88(60mg)80度反应。反应结束后，旋干后过柱(heptane∶EA＝3∶1)10mg。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.62(s，1H)，8.86(s，1H)，7.92(d，J＝8.5Hz，1H)，7.86-7.73(m，1H)，7.53-7.33(m，1H)，4.22(t，J＝7.1Hz，2H)，3.96(q，J＝8.6，7.5Hz，1H)，2.90(t，J＝7.5Hz，2H)，2.42-2.23(m，2H)，1.29(d，J＝7.0Hz，2H).ESI-MS(M+H＝487)
根据实施例221的合成方法又合成了如下90类系列化合物：
以下各个实施例为100类化合物的合成：
实施例256 化合物100a的合成
步骤1：
将100(50mg)溶于乙腈(3ml)中，加入三乙胺(50mg)并加入99(60mg)，在80摄氏度下反应。反应结束，旋干后过柱(heptane∶EA＝3∶1)10mg。ESI-MS(M+H＝450)
根实施例221的合成方法又合成了如下100类系列化合物：
生物学实施例--抗-HBV活性实验
实验一：体外抗乙肝病毒核衣壳组装活性试验方法
主要试剂和原料：
C150蛋白为药明康德公司表达和纯化；
蛋白荧光标记：
向96孔板每孔加入150μL 2％w/v脱脂牛奶，室温孵育2小时。吸掉脱脂牛奶，用去离子水清洗后烘干，室温保存。将C150蛋白(每管3毫克)用5ml Hitrap脱盐柱脱盐。向每管脱盐后的C150蛋白加入50mM
荧光染料20μl混合均匀，4℃避光孵育过夜。用SephadexG-25凝胶过滤去除未与C150结合的荧光染料。计算C150的荧光标记效率，公式如下：
其中，
[C150Bo]表示荧光标记蛋白的浓度；
A504表示波长504nM的吸光值；
A280表示波长280nM的吸光值；
M-1表示摩尔浓度的倒数。
化合物稀释：
将化合物母液用DMSO稀释到6mM，再用50mM HEPES稀释到600μM，然后用10％DMSO/50mM HEPES进一步3倍系列稀释8个浓度。
将C150Bo用50mM HEPES稀释到2μM。取37.5μL C150Bo和2.5μL各个浓度的化合物加入到96孔反应板中混匀，室温孵育15分钟。取10μl的750mM NaCl/50mM HEPES加入到反应孔中，NaCl的终浓度为150mM。
0％蛋白组装对照孔，加入10μL的50mM HEPES，NaCl的终浓度为0mM。
100％蛋白组装对照孔，加入10μL的5M NaCl/50mM HEPES，NaCl的终浓度为1M。
DMSO终浓度为0.5％，化合物最高终浓度为30μM，C150Bo终浓度为1.5μM。室温孵育1小时。测量荧光信号(激发光485nm；发射光535nm)。
数据分析
％蛋白组装＝【1-(样品荧光值-1M NaCl荧光值)/(0M NaCl荧光值-1M NaCl荧光值)】×100.
IC50值通过prism软件计算，方程如下：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10((LogIC50-X)*HillSlope))；
其中，
X表示浓度的对数值，Y表示效应值，Y从底部起始以S型拟合至顶部；
Bottom表示表示曲线的底部；
Top表示Top表示曲线的顶部；
HillSlope表示：曲线的最大斜率的绝对值。
实验二：在HepG2.2.15细胞的抗乙肝病毒活性测定
主要试剂：
QIAamp 96 DNA血液试剂盒(12)(Qiagen，货号51162)；
FastStart Universal Probe Master(Roche，货号04914058001)；
Cell-titer Glo检测试剂(Promega，货号G7573)。
化合物稀释：体外抗HBV活性实验和细胞毒性实验所有化合物均3倍系列稀释，8个浓度。受试化合物最终起始浓度为30μM，参照化合物GLS4最终起始浓度为1μM，DMSO终浓度为0.5％。
种HepG2.2.15细胞(4×104细胞/孔)到96孔板，在37℃，5％CO2培养过夜。第二天，加入含不同浓度化合物的新鲜培养液到培养孔中。第五天，吸除培养孔中旧的培养液，加入含不同浓度化合物的新鲜培养液。
第八天，收集培养孔中的上清，用于提取上清中的HBV DNA，qPCR检测HepG2.2.15上清中的HBV DNA含量。收集上清后，再向培养孔中补加培养基和Cell-titer Glo试剂，酶标仪检测各孔的化学发光值。
活性计算公式如下：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10((LogIC50-X)*HillSlope))；
其中，
X表示浓度的对数值，Y表示效应值，Y从底部起始以S型拟合至顶部；
Bottom表示曲线的底部；
Top表示曲线的顶部；
HillSlope表示：曲线的最大斜率的绝对值。
实验三：细胞毒性测定
待测化合物的细胞毒性是使用HepG2细胞进行测试的，将这些细胞在待测化合物存在下孵育4天。使用刃天青测定来评估细胞活力。
结果表明：本发明的化合物的体外抗乙肝病毒核衣壳组装活性和抗乙肝病毒活性良好，且细胞毒性低。
实验一至实验三的活性数据见表13：
表13
其中，所述的表格第二栏中：
+++表示IC50＜1μM；
++表示IC50为1～100μM；
+表示IC50为＞100μM。
表格第三栏中：
++++表示EC50＜0.1nM；
+++表示EC500.1～100nM；
++表示EC50为100～1000nM；
+表示EC50为＞1000nM。
由此可见，本申请的化合物具有优异的抗乙肝病毒活性。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (12)
1.一种化学式A1所示的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐，
其中，W1选自下组：CR13或NR14；其中，R13和R14各自独立地为选自下组的取代基：卤素、取代或未取代的C1-C8烷基；
W2选自下组：C或N；
W3为CR10R11、CR10、N或NR12；
n为0、1或2；
虚线为化学键或无；
R10和R11各自独立地为选自下组的取代基：氢、卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、取代或未取代的C1-C8烷基；
R12各自独立地为的选自下组的取代基：氢、-CN、羟基、氨基、羧基、取代或未取代的C1-C8烷基；
R3为位于并环结构上的一个或多个选自下组的取代基：H、卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、取代或未取代的C1-C8烷基；
C环为取代或未取代的苯环，或取代或未取代的5-7元杂芳环；
R1、R2各自独立地选自下组：氢、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-10元杂环基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
或R1、R2与和它们相连的氮原子共同构成取代或未取代的具有1个N和0-3个选自N、S和O的杂原子的3-10元杂环基；所述的3-10元杂环基中，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、氧代、-CN、羟基、羟基-C1-C6烷基、氨基、羧基、C6-C10芳基、卤代的C6-C10芳基、未取代或被选自下组的取代基取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基：卤素、苯基；
R4、R5和R6各自独立地为位于C环上任意位置的选自下组的取代基：氢、卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、取代或未取代的C1-C8烷基；
X为无、NR9；其中，R9为氢、取代或未取代的C1-C8烷基；其中，所述“取代”是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、-CN；
Y为羰基(-(CO)-)或磺酰基(-SO2-)；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、氧代、-CN、羟基、羟基-C1-C6烷基、氨基、羧基。
2.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的C环为苯基或吡啶基。
3.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R1为卤代或被羟基取代的C1-C4烷基，且所述的R2为H。
4.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有选自下组I、II、III、IV、V、VI、VII、VIII、IX、X所示的结构：
其中，所述的R选自下组：卤素、C1-C4烷基。
5.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R1、R2各自独立地选自下组：氢、C1-C8烷基、卤素取代的C1-C8烷基、羟基取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的3-10元杂环基；
或R1、R2与和它们相连的氮原子共同构成取代或未取代的具有1个N和0-3个选自N、S和O的杂原子的3-10元杂环基。
6.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R4、R5和R6各自独立地为位于C环上任意位置的选自下组的取代基：卤素、-CN、卤素取代的C1-C8烷基。
7.如权利要求1所述的化合物，或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐，其特征在于，R10和R11各自独立地为的选自下组的取代基：氢、卤素、C1-C8烷基；
R12各自独立地为的选自下组的取代基：氢、C1-C8烷基。
8.一种药物组合物，其包含(1)权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐；和(2)药学上可接受的载体。
9.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐或如权利要求8所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染的药物。
10.一种乙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于，所述抑制剂包含权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐。
11.一种制备如权利要求1所述化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐的方法，所述方法包括步骤：
在惰性溶剂中，用式A-1化合物和式A-2化合物反应，得到式A化合物；
所述的式A化合物为式A1化合物：
12.一种体外非诊断且非治疗性地抑制乙型肝炎病毒的方法，其特征在于，包括步骤：将权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐与乙型肝炎病毒接触，从而抑制乙型肝炎。
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