CN109251158B - 硫脒酰胺类化合物及其用于乙型肝炎治疗的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种硫脒酰胺类化合物及其用于乙型肝炎治疗的用途。具体地，本发明公开了一种可作为HBV复制抑制剂的具有化学式(A)所示结构的化合物，或其立体异构体、顺反异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，各基团的定义详见说明书。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物及其在治疗乙型肝炎中的用途。

Description

硫脒酰胺类化合物及其用于乙型肝炎治疗的用途
技术领域
本发明属于化学医药领域，具体地，本发明涉及一种硫脒酰胺类化合物和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)是一种有包膜的、部分双链DNA(dsDNA)的、嗜肝病毒DNA家族(肝病毒科(Hepadnaviridae))的病毒。它的基因组包含4个重叠阅读框：前核/核基因，聚合酶基因，UM和S基因(它们编码三个包膜蛋白质)，以及X基因。在感染前时，该部分双链DNA基因组在宿主细胞核中(开环DNA；rcDNA)转变为共价闭合环状DNA(cccDNA)并且该病毒mRNA进行转录。一旦被壳体化，该前基因组RNA(pgRNA)(其还为核心蛋白和Pol编码)作为模板用于逆转录，这种逆转录在核衣壳中再生该部分dsDNA基因组(rcDNA)。
HBV在亚洲和非洲的部分地区造成了流行病，并且它在中国是地方性的。HBV已经在全球感染了大约20亿人，其中大约3.5亿人发展成了慢性传染病。该病毒造成了乙型肝炎疾病并且慢性传染病与肝硬化和肝癌的发展的高增加风险相关联。
乙型肝炎病毒的传播来源于暴露于传染性的血液或体液，同时在血清中具有高效价DNA的慢性携带者的唾液、泪液以及尿液中检测到了病毒DNA。
虽然目前存在一种有效的并且具有良好耐受性的疫苗，但是直接治疗的选择目前还限于干扰素以及以下的抗病毒药；替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺(TAF)、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定。
此外，杂芳基二氢嘧啶(HAPs)在组织培养以及动物模型中被鉴别作为一类HBV抑制剂(韦伯(Weber)等人，《抗病毒研究》(Antiviral Res.)54:69-78)。
WO 2013/006394(公开于2013年1月10日)和WO 2013/096744(公开于2013年6月27日)还公开了涉及抗HBV活性的氨磺酰基-芳基酰胺。
然而，在这些直接的HBV抗病毒药中会遇到毒性、致突变性、缺乏选择性、疗效差、生物利用度差以及合成困难等问题。
因此，为了克服以上曲线，需要开发具有效价高、毒性更低等优点的HBV抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一种效价高、毒性更低等优点的HBV抑制剂。
本发明的第一方面，提供了一种如式A所示的化合物，或其立体异构体、顺反异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
Figure BDA0001351270600000021
其中，
Figure BDA0001351270600000022
为
Figure BDA0001351270600000023
Figure BDA0001351270600000024
选自下组：取代或未取代的五元或六元芳香环、取代或未取代的五元或六元芳杂环；
X选自下组：NRc或者无；
Z选自下组：CR9、N；
Y为CR10、N；
R1、R2、R3和R4为芳香环和芳杂环上任意位置的取代基，其各自独立地为氢、卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C8烷胺基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、和取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
R5、R6各自独立地为氢、卤素、氧、羟基取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；或R5、R6与和它们相连的氮原子共同构成取代或未取代的具有1个N和0-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基；
R7为氢、取代或未取代的C1-C3烷基，取代或未取代的C3-C4环烷基、取代或未取代的苯基；取代或未取代的5-6元杂芳基；
R8为氢、取代或未取代的C1-C3烷基，取代或未取代的C3-C4环烷基；
其中，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、氧代、-CN、羟基、氨基、羧基、C6-C10芳基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、卤代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
R9和R10各自独立为氢、甲基、-CN、卤素；或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物。
在另一优选例中，R1、R2各自独立地为氢、卤素、氰基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C4环烷基；其中，所述“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：氟、氯、溴、碘。
在另一优选例中，R9为氢、氟、氯、溴、碘、-CN、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C4环烷基；其中，所述“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基、-CN、羟基。
在另一优选例中，R1、R2、R3和R4各自独立地为氢、氟、氯、溴、碘、-CN、取代或未取代的C1-C4烷基、取代或未取代的C3-C4环烷基；其中，所述“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：氟、氯、溴、碘、C1-C4烷基、卤代的C1-C4烷基。
在另一优选例中，所述化合物选自下组：
Figure BDA0001351270600000041
本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物，或其立体异构体、顺反异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的制备方法，所述方法包括步骤：
Figure BDA0001351270600000051
在惰性溶剂中，用式A1化合物与式A2化合物反应，得到式A化合物；
其中，R为离去基团，较佳地为C1-C4烷基；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和A环的定义同前。
在另一优选例中，所示式A化合物为式VIII-1所示的化合物，所述方法包括步骤
Figure BDA0001351270600000052
(1)在惰性溶剂中，将化合物I-1与氯磺酸进行反应，从而形成化合物II-1；
(2)在惰性溶剂中，将化合物II-1与二氯亚砜进行反应，从而形成化合物III-1；
(3)在惰性溶剂中，将化合物III-1与氨水反应，从而形成化合物IV-3；
(4)在惰性溶剂中，IV-3与叔丁基二苯基氯硅烷进行反应，从而形成化合物V-3；
(5)在惰性溶剂中，将化合物V-3与VI-1进行反应，从而形成化合物VII-3；
(4)在惰性溶剂中，将化合物VII-3与VIII1进行反应，从而形成化合物IX-3；
(5)在惰性溶剂中，将化合物IX-3与四丁基氟化铵进行反应，从而形成化合物X-3；
各式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y和Z的定义同前；
在另一优选例中，所示式A化合物为式VIII-1所示的化合物，所述方法包括步骤
Figure BDA0001351270600000061
(1)在惰性溶剂中，将化合物I-1与氯磺酸进行反应，从而形成化合物II-1；
(2)在惰性溶剂中，将化合物II-1与二氯亚砜进行反应，从而形成化合物III-1；
(3)在惰性溶剂中，将化合物III-1与IV-1进行反应，从而形成化合物V-1；
(4)在惰性溶剂中，将化合物V-1与VI-1进行反应，从而形成化合物VII-1；
(5)在惰性溶剂中，将化合物VII-1与VIII1进行反应，从而形成化合物IX-1；
各式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y和Z的定义同前。
本发明的第三方面，提供了一种药物组合物，包含(1)如本发明第一方面所述的化合物，或其立体异构体、顺反异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。
在另一优选例中，所述药物组合物还包含其它用于预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染的药物。
在另一优选例中，所述其它用于预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染的药物可选自下组：免疫调节剂(例如干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α)或先天免疫系统的刺激剂(如Toll样受体7和/或8激动剂)。
在另一优选例中，所述其它用于预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染的药物可选自下组：替诺福韦、替诺福韦艾拉酚胺(TAF)、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定。
本发明的第四方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物，或其立体异构体、顺反异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本发明第三方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染的药物。
本发明的第五方面，提供了一种预防和/或治疗乙型肝炎的方法，包括步骤：向所需患者施用如本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或本发明第二方面所述的药物组合物。
本发明的第六方面，提供了一种体外抑制乙型肝炎病毒的方法，所述方法包括步骤：将本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，与乙型肝炎病毒接触，从而抑制乙型肝炎。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，发现了一类对乙型肝炎具有优异的治疗效果的新型化合物。在此基础上，发明人完成了本发明。
定义
如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如C1-C8烷基表示具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C2-C6烯基指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如C2-C6炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
如本文所用，术语“C3-C10环烷基”指具有3-10个碳原子的环烷基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。
如本文所用，术语“C1-C8烷胺基”是指被C1-C8烷基所取代的胺基，可以是单取代或双取代的；例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁胺基、二叔丁胺基等。
如本文所用，术语“C1-C8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基；例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基”是指具有3-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。
如本文所用，术语“C6-C10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基，例如，苯基或萘基等类似基团。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基”指具有5-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。
本发明所述的基团除非特别说明是“取代的或未取代的”，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：卤素、腈基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基-胺基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、烯丙基、苄基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基、苯氧羰基、C2-C6炔基-羰基、C2-C6烯基-羰基、C3-C6环烷基-羰基、C1-C6烷基-磺酰基等。
如本文所用，“卤素”或“卤原子”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤素或卤原子选自F、Cl和Br。“卤代的”是指被选自F、Cl、Br、和I的原子所取代。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
如本文所用，术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
如本文所用，术语“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”指式(A)所示的化合物，并且还包括及式(A)化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物。
如本文所用，“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
制备方法
本发明化合物可根据本领域常用方法制备得到。也可按照本发明如下给出的方案路线，采用常规的合成条件(例如反应温度或反应时间等)制备得到。其中，反应温度和反应时间可由本领域技术人员根据该反应的常规反应条件确定。反应温度可以为-78℃～回流；较佳地，为-20℃～回流或0～100℃等。反应时间可以为0.1小时～3天或0.1小时～24小时或0.1小时～5小时等更短的时间。
方案一：
Figure BDA0001351270600000091
(1)在惰性溶剂中，将化合物I-1与氯磺酸进行反应，从而形成化合物II-1；
(2)在惰性溶剂中，将化合物II-1与二氯亚砜进行反应，从而形成化合物III-1；
(3)在惰性溶剂中，将化合物III-1与氨水反应，从而形成化合物IV-3；
(4)在惰性溶剂中，IV-3与叔丁基二苯基氯硅烷进行反应，从而形成化合物V-3；
(5)在惰性溶剂中，将化合物V-3与VI-1进行反应，从而形成化合物VII-3；
(4)在惰性溶剂中，将化合物VII-3与VIII1进行反应，从而形成化合物IX-3；
(5)在惰性溶剂中，将化合物IX-3与四丁基氟化铵进行反应，从而形成化合物X-3；
各式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y和Z的定义同前；
方案二：
Figure BDA0001351270600000101
(1)在惰性溶剂中，将化合物I-1与氯磺酸进行反应，从而形成化合物II-1；
(2)在惰性溶剂中，将化合物II-1与二氯亚砜进行反应，从而形成化合物III-1；
(3)在惰性溶剂中，将化合物III-1与IV-1进行反应，从而形成化合物V-1；
(4)在惰性溶剂中，将化合物V-1与VI-1进行反应，从而形成化合物VII-1；
(5)在惰性溶剂中，将化合物VII-1与VIII1进行反应，从而形成化合物IX-1；
各式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、Y和Z的定义同前；
中间体
适用于制备本发明化合物的中间体包括如下化合物：
Figure BDA0001351270600000102
Figure BDA0001351270600000111
各式中，R5、R6、R7、R8、Y和Z的定义同前；
所述式V-1化合物可由式I-1化合物为起始原料制备得到。具体地制备方法可包括如下步骤：
Figure BDA0001351270600000112
各式中，R5、R6、R7、R8、Y和Z的定义同前；
所述式VII-1化合物可由式I-1化合物为起始原料制备得到。具体地制备方法可包括如下步骤：
Figure BDA0001351270600000113
各式中，R5、R6、R7、R8、Y和Z的定义同前；
所述式V-3化合物可由式I-1化合物为起始原料制备得到。具体地制备方法可包括如下步骤：
Figure BDA0001351270600000114
各式中，R8、Y和Z的定义同前；
所述式VII-3化合物可由式I-1化合物为起始原料制备得到。具体地制备方法可包括如下步骤：
Figure BDA0001351270600000121
各式中，R5、R6、R8、Y和Z的定义同前；
所述式IX-3化合物可由式I-1化合物为起始原料制备得到。具体地制备方法可包括如下步骤：
Figure BDA0001351270600000122
各式中，R5、R6、R8、Y和Z的定义同前；
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的乙型肝炎病毒(HBV)的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗(稳定、减轻或治愈)乙型肝炎病毒感染或用于预防和/或治疗(稳定、减轻或治愈)乙型肝炎病毒相关疾病(例如，乙型肝炎、进展性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、乙基肝癌)。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如
Figure BDA0001351270600000131
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物(例如抗-HBV剂)联合给药。
联合给药时，所述药物组合物还包括与一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)其他药学上可接受的化合物(例如抗-HBV剂)。该其他药学上可接受的化合物(例如抗-HBV剂)中的一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)可与本发明的化合物同时、分开或顺序地用于预防和/或治疗HBV感染或HBV相关疾病。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
本发明的化合物结构新颖且具有优异的抗乙肝病毒感染的作用。
本发明的化合物可有效抑制乙肝病毒核衣壳的组装，从而有效抑制乙肝病毒。
本发明的化合物对正常细胞的毒性非常低。
本发明化合物以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染。
本发明化合物以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗乙型肝炎病毒相关疾病(例如，乙型肝炎、进展性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、乙基肝癌)。
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
实施例1：化合物10的合成
Figure BDA0001351270600000151
步骤1：化合物2的合成
Figure BDA0001351270600000152
将底物1溶(0.5g)与二氯甲烷(4ml)中，将体系温度降到零度，然后加入1ml氯磺酸，室温下反应3h。TLC检测原料反应完全，过滤得到产物2(600mg)MS(M+1＝268)。
步骤2：化合物3的合成
Figure BDA0001351270600000153
将底物2(600mg)溶于二氯亚砜(5ml)中，80度回流反应，TLC检测原料反应完全，将二氯亚砜旋干后，粗品柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝10：1)，得产物3(400mg)。MS(M+1＝286)。
步骤3：化合物4的合成
Figure BDA0001351270600000154
将底物3(0.4g)溶于二氯乙烷(10ml)中，室温下将氨水(10ml)滴加到反应液中，TLC检测原料反应完全，二氯甲烷(3*25mL)萃取，有机相干燥、旋干，粗品柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝3：1)，得到产物4(300mg)。MS(M+1＝267)
步骤4：化合物5的合成
Figure BDA0001351270600000161
将底物3(0.3g)溶于DMF(5ml)中，将体系温度降到零度，加入氢化钠(0.1g)，叔丁基二苯基氯硅烷，TLC检测原料反应完全，二氯乙烷(3*25mL)萃取，有机相干燥、旋干，粗品柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝10：1)，得到450mg。MS(M+1＝505)
步骤5：化合物7的合成
Figure BDA0001351270600000162
将体系温度降到零度，将三乙胺加入二氯三苯基磷溶液(10ml)，将底物5(0.45g)加入到反应体系中，加入化合物6(0.3g)，室温反应，TLC检测原料反应完全，二氯乙烷(3*25mL)萃取，有机相干燥、旋干，粗品柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝3：1)，得到300mg。MS(M+1＝600)。
步骤6：化合物9的合成
Figure BDA0001351270600000163
将底物7(0.3g)溶于THF(5ml)中，将8(0.2g)加入体系，将体系温度降到零度，加入NaHMDS(0.5ml)，TLC检测原料反应完全，乙酸乙酯(3*25mL)萃取，有机相干燥、旋干，粗品柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝5：1)，得到150mg。MS(M+1＝683)。
步骤7：化合物10的合成
Figure BDA0001351270600000164
将底物9(0.15g)溶于THF(5ml)中，将TBAF(40mg)加入体系，室温反应，TLC检测原料反应完全，乙酸乙酯(3*25mL)萃取，有机相干燥、旋干，粗品柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝5：1)，得到化合物10(100mg)。MS(M+1＝445)。
实施例2：化合物10a的合成
Figure BDA0001351270600000171
根据步骤1-6制备化合物9a，不同点在于用8a(5-氨基-2-氟苯腈)代替8(3，4-二氟苯胺)。
根据步骤7，只需将化合物9用化合物9a代替即可，其他条件不变，经高效液相色谱分离得目标产物10a。MS(M+1＝452)。
实施例3：化合物10b的合成
Figure BDA0001351270600000172
根据步骤1-6制备化合物9b，不同点在于用8b(3-氯-4-氟苯胺)代替8(3，4-二氟苯胺)。
根据步骤7，只需将化合物9用化合物9b代替即可，其他条件不变，经高效液相色谱分离得目标产物10b。MS(M+1＝461)。
实施例4：化合物10c的合成
Figure BDA0001351270600000173
根据步骤1-6制备化合物9c，不同点在于用8c(4-氟-3-甲基-苯甲胺)代替8(3，4-二氟苯胺)。
根据步骤7，只需将化合物9用化合物9c代替即可，其他条件不变，经高效液相色谱分离得目标产物10c。MS(M+1＝441)。
实施例5：化合物10d的合成
Figure BDA0001351270600000181
根据步骤1-6制备化合物9d，不同点在于用8d(3-氯-3，4-二氟苯甲胺)代替8(3，4-二氟苯胺)。
根据步骤7，只需将化合物9用化合物9d代替即可，其他条件不变，经高效液相色谱分离得目标产物10c。MS(M+1＝479)。
实施例6：化合物10e的合成
Figure BDA0001351270600000182
根据步骤1-6制备化合物9e，不同点在于用6e(异丙胺)代替6(三氟异丙胺)和用8a(5-氨基-2-氟苯腈)代替8(3，4-二氟苯胺)。
根据步骤7，只需将化合物9用化合物9e代替即可，其他条件不变，经高效液相色谱分离得目标产物10e。MS(M+1＝398)。
实施例7：化合物10f的合成
Figure BDA0001351270600000183
根据步骤1-6制备化合物9f，不同点在于用6f(环丙胺)代替6(三氟异丙胺)和用8a(5-氨基-2-氟苯腈)代替8(3，4-二氟苯胺)。
根据步骤7，只需将化合物9用化合物9f代替即可，其他条件不变，经高效液相色谱分离得目标产物10f。MS(M+1＝396)。
实施例8：化合物10g的合成
Figure BDA0001351270600000184
根据步骤1-6制备化合物9g，不同点在于用6g(叔丁胺)代替6(三氟异丙胺)和用8a(5-氨基-2-氟苯腈)代替8(3，4-二氟苯胺)。
根据步骤7，只需将化合物9用化合物9g代替即可，其他条件不变，经高效液相色谱分离得目标产物10g。MS(M+1＝412)。
实施例9：化合物10h的合成
Figure BDA0001351270600000191
根据步骤1-6制备化合物9h，不同点在于用6h(乙胺)代替6(三氟异丙胺)和用8a(5-氨基-2-氟苯腈)代替8(3，4-二氟苯胺)。
根据步骤7，只需将化合物9用化合物9g代替即可，其他条件不变，经高效液相色谱分离得目标产物10h。MS(M+1＝384)。
实施例10：化合物10i的合成
Figure BDA0001351270600000192
根据步骤1-6制备化合物9i，不同点在于用6i(乙胺)代替6(三氟异丙胺)。
根据步骤7，只需将化合物9用化合物9i代替即可，其他条件不变，经高效液相色谱分离得目标产物10i。MS(M+1＝377)。
实施例11：化合物10j的合成
Figure BDA0001351270600000193
根据步骤1-6制备化合物9j，不同点在于用6h(2-甲基3-羟基丁胺)代替6(三氟异丙胺)和用8a(5-氨基-2-氟苯腈)代替8(3，4-二氟苯胺)。
根据步骤7，只需将化合物9用化合物9j代替即可，其他条件不变，经高效液相色谱分离得目标产物10j。MS(M+1＝428)。
实施例12：化合物10k的合成
Figure BDA0001351270600000201
根据步骤1-6制备化合物9k，不同点在于用6h(2-甲基3-羟基丁胺)代替6(三氟异丙胺)和用8a(5-氨基-2-氟苯腈)代替8(3，4-二氟苯胺)。
根据步骤7，只需将化合物9用化合物9k代替即可，其他条件不变，经高效液相色谱分离得目标产物10k。MS(M+1＝421)。
下面为19类化合物的合成：
实施例13：化合物19的合成
Figure BDA0001351270600000202
步骤1：化合物17的合成
Figure BDA0001351270600000203
将化合物16(10g)溶于二氯甲烷(40mL)中，室温下将甲胺水溶液(30mL)滴加入反应体系，室温，反应5h，抽滤，滤饼用水(5mL)洗涤，得2淡黄色固体5g，MS(M+1＝247)。
步骤2：化合物18的合成
Figure BDA0001351270600000204
将PPh3Cl2的氯仿溶液(80mL)冷至0度，然后将三乙胺(7mL),搅拌10min后0度下加入化合物17，搅拌20min后，将异丙胺(5.0g)加入反应体系，室温反应18h，向反应体系中加水(70mL),乙酸乙酯(3*25mL)萃取，有机相干燥、旋干，粗品柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：5)，得产物18(1.9g)。MS(M+1＝288)。
步骤3：化合物19的合成
Figure BDA0001351270600000211
将化合物18(50mg)和4-氟-3-氰基苯胺(25mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，降温至0度，然后将NaHMDS(0.2mL)加入反应体系，室温搅拌反应16h，将水加入反应体系，乙酸乙酯(3*15mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：3)目标产物19(11mg)。MS(M+1＝378)。
实施例14：化合物19a的合成
Figure BDA0001351270600000212
化合物18a的制法参照实施例13的步骤1-2，不同点在于用乙胺代替异丙胺。
根据实施例13的步骤3，只需用化合物3-氰基-4-氟苯胺代替化合物3,4-二氟苯胺，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物19a(8mg)。MS(M+1＝391)。
实施例15：化合物19b的合成
Figure BDA0001351270600000213
根据实施例14，只需用化合物3-氰基-4-氟苯胺代替化合物3,4-二氟苯胺，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物19b(7mg)。MS(M+1＝398)。
实施例16：化合物19c的合成
Figure BDA0001351270600000214
化合物18c的制法参照实施例13的步骤1-2，不同点在于用三氟异丙胺胺代替异丙胺。
根据实施例13的步骤3，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物19c(8mg)。MS(M+1＝459)。
实施例17：化合物19d的合成
Figure BDA0001351270600000221
根据实施例16，只需用化合物3-氰基-4-氟苯胺代替化合物3,4-二氟苯胺，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物19d(7mg)。MS(M+1＝466)。
实施例18：化合物19e的合成
Figure BDA0001351270600000222
化合物18e的制法参照实施例13的步骤1-2，不同点在于用乙胺溶液代替甲胺溶液。
根据实施例17，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物19e(10mg)。MS(M+1＝480)。
实施例19：化合物19f的合成
Figure BDA0001351270600000223
化合物18f的制法参照实施例13的步骤1-2，不同点在于用异丙胺代替甲胺溶液。
根据实施例17，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物19f(10mg)。MS(M+1＝494)。
实施例20：化合物19g的合成
Figure BDA0001351270600000224
化合物18g的制法参照实施例13的步骤1-2，不同点在于用环丙胺代替甲胺溶液。
根据实施例17，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物19g(10mg)。MS(M+1＝492)。
实施例21：化合物19h的合成
Figure BDA0001351270600000231
化合物18g的制法参照实施例13的步骤1-2，不同点在于用苯胺代替甲胺溶液。
根据实施例17，其他条件不变，经柱层析(正庚烷：乙酸乙酯＝1：1)目标产物19h(10mg)。MS(M+1＝528)。
生物学实施例--抗-HBV活性实验
实验一：体外抗乙肝病毒核衣壳组装活性试验方法
主要试剂和原料：
C150蛋白为药明康德公司表达和纯化；
Figure BDA0001351270600000232
购自赛默飞世尔科技公司。
蛋白荧光标记：
向96孔板每孔加入150μL 2％w/v脱脂牛奶，室温孵育2小时。吸掉脱脂牛奶，用去离子水清洗后烘干，室温保存。将C150蛋白(每管3毫克)用5ml Hitrap脱盐柱脱盐。向每管脱盐后的C150蛋白加入50mM
Figure BDA0001351270600000233
荧光染料20μl混合均匀，4℃避光孵育过夜。用Sephadex G-25凝胶过滤去除未与C150结合的荧光染料。计算C150的荧光标记效率，公式如下：
Figure BDA0001351270600000234
Figure BDA0001351270600000235
Figure BDA0001351270600000236
其中，
Figure BDA0001351270600000237
表示荧光标记的浓度；
[C150Bo]表示荧光标记蛋白的浓度；
A504表示波长504nM的吸光值；
A280表示波长280nM的吸光值；
M-1表示摩尔浓度的倒数。
化合物稀释：
将化合物母液用DMSO稀释到6mM，再用50mM HEPES稀释到600μM，然后用10％DMSO/50mM HEPES进一步3倍系列稀释8个浓度。
将C150Bo用50mM HEPES稀释到2μM。取37.5μL C150Bo和2.5μL各个浓度的化合物加入到96孔反应板中混匀，室温孵育15分钟。取10μl的750mM NaCl/50mM HEPES加入到反应孔中，NaCl的终浓度为150mM。
0％蛋白组装对照孔，加入10μL的50mM HEPES，NaCl的终浓度为0mM。
100％蛋白组装对照孔，加入10μL的5M NaCl/50mM HEPES，NaCl的终浓度为1M。
DMSO终浓度为0.5％，化合物最高终浓度为30μM，C150Bo终浓度为1.5μM。室温孵育1小时。测量荧光信号(激发光485nm；发射光535nm)。
数据分析
％蛋白组装＝【1-(样品荧光值–1M NaCl荧光值)/(0M NaCl荧光值-1M NaCl荧光值)】×100.
IC50值通过prism软件计算，方程如下：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10((LogIC50-X)*HillSlope))；
其中，
X表示浓度的对数值，Y表示效应值，Y从底部起始以S型拟合至顶部；
Bottom表示表示曲线的底部；
Top表示Top表示曲线的顶部；
HillSlope表示：曲线的最大斜率的绝对值。
实验二：在HepG2.2.15细胞的抗乙肝病毒活性测定
主要试剂：
QIAamp 96DNA血液试剂盒(12)(Qiagen，货号51162)；
FastStart Universal Probe Master(Roche，货号04914058001)；
Cell–titer Glo检测试剂(Promega，货号G7573)。
化合物稀释：体外抗HBV活性实验和细胞毒性实验所有化合物均3倍系列稀释，8个浓度。受试化合物最终起始浓度为30μM，参照化合物GLS4最终起始浓度为1μM，DMSO终浓度为0.5％。
种HepG2.2.15细胞(4×104细胞/孔)到96孔板，在37℃，5％CO2培养过夜。第二天，加入含不同浓度化合物的新鲜培养液到培养孔中。第五天，吸除培养孔中旧的培养液，加入含不同浓度化合物的新鲜培养液。
第八天，收集培养孔中的上清，用于提取上清中的HBV DNA，qPCR检测HepG2.2.15上清中的HBV DNA含量。收集上清后，再向培养孔中补加培养基和Cell-titer Glo试剂，酶标仪检测各孔的化学发光值。
活性计算公式如下:
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10((LogIC50-X)*HillSlope))；
其中，
X表示浓度的对数值，Y表示效应值，Y从底部起始以S型拟合至顶部；
Bottom表示曲线的底部；
Top表示曲线的顶部；
HillSlope表示：曲线的最大斜率的绝对值。
实验三：细胞毒性测定
待测化合物的细胞毒性是使用HepG2细胞进行测试的，将这些细胞在待测化合物存在下孵育4天。使用刃天青测定来评估细胞活力。
结果表明：本发明的化合物的体外抗乙肝病毒核衣壳组装活性和抗乙肝病毒活性良好，且细胞毒性低。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (4)

1.一种如式A所示的化合物，或其药学上可接受的盐，
Figure QLYQS_1
其中，
所述化合物选自下组：
Figure QLYQS_2
。
2.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
Figure QLYQS_3
在惰性溶剂中，用式A1化合物与式A2化合物反应，得到式A化合物；
其中，R为离去基团；
R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、A环和B环的定义如权利要求1。
3.一种药物组合物，其特征在于，包含(1)如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐；(2)药学上可接受的载体。
4.如权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、或如权利要求3所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染的药物。
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