CN113286798B - 内环硫脒酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途 - Google Patents

内环硫脒酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种内环硫脒酰胺‑芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途。具体地，本发明公开了一种可作HBV复制抑制剂，其具有化学式(A)所示结构的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐，水合物或溶剂化物，各基团的定义详见说明书。本发明还涉及包含上述化合物的药物组合物及其在治疗乙型肝炎中的用途。

Description

内环硫脒酰胺-芳基酰胺类化合物及其治疗乙型肝炎的用途
技术领域
本发明属于医药领域，具体地，本发明涉及一种内环硫脒酰胺-芳基酰胺类化合物和其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)是一种有包膜的、部分双链DNA(dsDNA)的、嗜肝病毒DNA家族(肝病毒科(Hepadnaviridae))的病毒。它的基因组包含4个重叠阅读框：前核/核基因，聚合酶基因，UM和S基因(它们编码三个包膜蛋白质)，以及X基因。在感染前时，该部分双链DNA基因组在宿主细胞核中(开环DNA，rcDNA)转变为共价闭合环状DNA(cccDNA)并且该病毒mRNA进行转录。一旦被壳体化，该前基因组RNA(pgRNA)(其还为核心蛋白和Pol编码)作为模板用于逆转录，这种逆转录在核衣壳中再生该部分dsDNA基因组(rcDNA)。
HBV在亚洲和非洲的部分地区造成了流行病，并且它在中国是地方性的。HBV已经在全球感染了大约20亿人，其中大约3.5亿人发展成了慢性传染病。该病毒造成了乙型肝炎疾病并且慢性传染病与肝硬化和肝癌的发展的高增加风险相关联。
乙型肝炎病毒的传播来源于暴露于传染性的血液或体液，同时在血清中具有高效价DNA的慢性携带者的唾液、泪液以及尿液中检测到了病毒DNA。
虽然目前存在一种有效的并且具有良好耐受性的疫苗，但是直接治疗的选择目前还限于干扰素以及以下的抗病毒药；替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定。
此外，杂芳基二氢嘧啶(HAPs)在组织培养以及动物模型中被鉴别作为一类HBV抑制剂(韦伯(Weber)等人，《抗病毒研究》(Antiviral Res.)54：69-78)。
WO 2013/006394(公开于2013年1月10日)和WO 2013/096744(公开于2013年6月27日)还公开了涉及抗HBV活性的氨磺酰基-芳基酰胺。
然而，在这些直接的HBV抗病毒药中会遇到的是毒性、致突变性、缺乏选择性、疗效差、生物利用度差以及合成困难等问题。
因此，为了克服以上缺陷，需要开发具有如效价高、毒性更低等优点的HBV抑制剂。
发明内容
本发明的目的是提供一类可用作HBV抑制剂的结构新颖的化合物。
本发明第一方面，提供了一种如式L所示的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，
Figure GPA0000307659490000031
其中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10；
Figure GPA0000307659490000032
为取代或未取代的五元或六元环，其中，所述的五元或六元环任选地含有一个或多个选自下组的杂原子：O、S、N或P；所述的取代指基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基取代：C1-C3烷基(尤其是甲基)、C3-C4环烷基、氰基，或卤素；
Figure GPA0000307659490000033
为取代或未取代的五元或六元芳环、或取代或未取代的五元或六元芳杂环；
X为-CRaRb-；
Y为取代或未取代的C1-C7亚烷基，或取代或未取代的C2-C7亚烯基，其中，所述的取代基选自下组：C1-C4的烷基、羟基；
Z选自下组：O、S、N或P，或Z为C-C单键(即Z为无)；
W为NRc或无；
R1，R2，R3和R4各自独立的地选自下组：H、卤素、氰基、取代或未取代的C3-C4的环烷基，取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的烷氧基；其中，所述的取代指基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4的烷基(如二氟甲基、二氟乙基、单氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基)；
R5、R6各自独立地选自下组：H、卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C8烷胺基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
Ra、Rb各自独立地为H、卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C8烷胺基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
Rc为H、卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C8烷胺基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、氧代、-CN、羟基、氨基、羧基、未取代或被一个或多个选自下组的取代基取代的选自下组的基团：C6-C10芳基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、卤代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，所述的Y选自下组：C1-C4亚烷基，或取代或未取代的C2-C4亚烯基。
在另一优选例中，所述的Ra、Rb各自独立地为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基；其中，所述的取代基选自下组：卤素、羟基、氰基。
在另一优选例中，所述化合物具有选自下式L-1、L-2、L-3、L-4所示的结构：
Figure GPA0000307659490000041
各式中，n为1、2、3、4、5、6、7、8、9、10；
A环、B环、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6的定义如本发明第一方面所述。
在另一优选例中，所述的Ra、Rb各自独立地为取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基；其中，所述的取代基选自下组：卤素、羟基、氰基。
在另一优选例中，所述的式I化合物具有如下式II所示的结构：
Figure GPA0000307659490000051
其中X1为-CR＝或-N＝，X2为-NR-；且所述的R为H或C1-C4的烷基。
在另一优选例中，所述的X2为-NCH3-。
在另一优选例中，所述的式I化合物具有以下结构：
Figure GPA0000307659490000052
在另一优选例中，所述的式I化合物具有如下式IV-1或式IV-2所示的结构：
Figure GPA0000307659490000053
在另一优选例中，所述的n为1。
在另一优选例中，Ra选自下组：取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-烷基；取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基、卤代苯基、取代或未取代的C1-C6烷氧基-苯基
Rb为H。
在另一优选例中，所述的Ra选自下组：取代或未取代的C1-C8烷基；其中，所述的取代指基团上的一个或多个氢原子被选自下组的取代基取代：C1-C4烷氧基、羟基、未取代或被一个或多个选自下组的取代基取代的C6-C10芳基：卤素、C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，所述的Ra选自下组：取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C3-C6环烷基取代的C1-C4烷基、卤代苯基。
在另一优选例中，所述的Ra选自下组：环丙基、亚甲基-环丙基、4-氟代苯基、4-甲氧基苯基。
在另一优选例中，所述的化合物具有如下式所示的结构：
Figure GPA0000307659490000061
在另一优选例中，所述的B环为苯环或吡啶环。
在另一优选例中，所述的A环为吡咯环。
在另一优选例中，所述的
Figure GPA0000307659490000062
为
Figure GPA0000307659490000063
在另一优选例中，所述的R1，R2，R3和R4各自独立地选自下组：H、卤素、氰基。
在另一优选例中，所述的R5选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基。
在另一优选例中，所述的R6选自下组：H、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C3-C10环烷基。
在另一优选例中，所述的化合物为如表1中所述的化合物10a1-100c20，其中，Peak1和Peak 2指对映异构体在反相HPLC中的出峰顺序，Peak 1为先出峰的对映异构体，Peak 2为后出峰的对映异构体。
在另一优选例中，上表中，HPLC为反相HPLC，其中peak1指极性较大的化合物，peak2指极性较小的化合物。
本发明的第二方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物的制备方法，所述方法包括步骤：
Figure GPA0000307659490000071
在惰性溶剂中，用式L1化合物与
Figure GPA0000307659490000072
反应，得到式L化合物；
其中，所述的R为离去基团，其余各基团的定义如本发明第一方面中所述。
在另一优选例中，所示式L化合物为式VII-1所示的化合物，所述的方法包括步骤：
Figure GPA0000307659490000073
其中，Rg选自下组：H、卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C8烷胺基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
各个基团的定义如上文中所述。
在另一优选例中，所示式L化合物为式II-2所示的化合物，所述方法包括步骤：
Figure GPA0000307659490000074
各式中，各个基团的定义如上文中所述。
在另一优选例中，所示式L化合物为式VII-3所示的化合物，所述方法包括步骤：
Figure GPA0000307659490000081
各式中，各个基团的定义如上文中所述。
在另一优选例中，所示式L化合物为式II-4所示的化合物，所述方法包括步骤：
Figure GPA0000307659490000082
各式中，各个基团的定义如上文中所述。
本发明的第三方面，提供了选自下组的化合物：
Figure GPA0000307659490000083
各式中，Rg选自下组：H、卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C8烷胺基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
各个基团的定义如本发明第一方面所述。
本发明的第四方面，提供了一种药物组合物，包含(1)如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物；(2)药学上可接受的载体。
本发明的第五方面，提供了一种如本发明第一方面所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或如本发明第四方面所述的药物组合物的用途，用于制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染的药物。
本发明的第六方面，提供了一种乙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于，所述抑制剂包含本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物。
本发明的第七方面，提供了一种预防和/或治疗乙型肝炎的方法，包括步骤：向所需患者施用本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物或本发明第四方面所述的药物组合物。
本发明的第八方面，提供了一种抑制乙型肝炎病毒复制的方法，其特征在于，包括步骤：将本发明第一方面所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐、水合物或溶剂化物，与乙型肝炎病毒接触，从而抑制乙型肝炎病毒复制。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究，发现了一类对乙型肝炎具有优异的治疗效果的新型化合物。在此基础上，发明人完成了本发明。
定义
如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如C1-C8烷基表示具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C2-C6烯基指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如C2-C6炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
如本文所用，术语“C3-C10环烷基”指具有3-10个碳原子的环烷基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。
如本文所用，术语“C1-C8烷胺基”是指被C1-C8烷基所取代的胺基，可以是单取代或双取代的；例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁胺基、二叔丁胺基等。
如本文所用，术语“C1-C8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基；例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基”是指具有3-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。
如本文所用，术语“C6-C10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基，例如，苯基或萘基等类似基团。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基”指具有5-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1，2，3)-三唑基以及(1，2，4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。
本发明所述的基团除非特别说明是“取代的或未取代的”，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：卤素、腈基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基-胺基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、烯丙基、苄基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基、苯氧羰基、C2-C6炔基-羰基、C2-C6烯基-羰基、C3-C6环烷基-羰基、C1-C6烷基-磺酰基等。
如本文所用，“卤素”或“卤原子”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤素或卤原子选自F、Cl和Br。“卤代的”是指被选自F、Cl、Br、和I的原子所取代。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
如本文所用，术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
如本文所用，术语“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”指式L所示的化合物，并且还包括及式L化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、水合物或溶剂合物：
Figure GPA0000307659490000101
如本文所用，“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
在另一优选例中，所述的A环、B环、R1、R2、R3、R4、R5、R6各自独立地为表1中各个化合物所对应的基团。
优选的本发明化合物如表1所示：
表1
Figure GPA0000307659490000111
Figure GPA0000307659490000121
Figure GPA0000307659490000131
Figure GPA0000307659490000141
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Figure GPA0000307659490000601
Figure GPA0000307659490000611
Figure GPA0000307659490000621
Figure GPA0000307659490000631
。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的乙型肝炎病毒(HBV)的抑制活性，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗(稳定、减轻或治愈)乙型肝炎病毒感染或用于预防和/或治疗(稳定、减轻或治愈)乙型肝炎病毒相关疾病(例如，乙型肝炎、进展性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、乙基肝癌)。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
Figure GPA0000307659490000641
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物(例如抗-HBV剂)联合给药。
联合给药时，所述药物组合物还包括与一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)其他药学上可接受的化合物(例如抗-HBV剂)。该其他药学上可接受的化合物(例如抗-HBV剂)中的一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)可与本发明的化合物同时、分开或顺序地用于预防和/或治疗HBV感染或HBV相关疾病。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明的化合物结构新颖且具有优异的抗乙肝病毒感染的作用。本申请中，将现有的内环亚砜酰胺-芳基酰胺类化合物改造为内环硫脒酰胺-芳基酰胺类化合物，使其能够更好地起到干扰衣壳蛋白组装过程的作用，从而抑制HBV的活性或表达量。
(2)本发明的化合物对正常细胞的毒性非常低，因而可以在较大的剂量范围内应用于治疗对象。
(3)本发明化合物具有良好的成药性，相较于现有化合物而言，本发明化合物具有更好的溶解度，且在体内实验之中表现出良好的生物利用度，部分化合物的生物利用度达到或超过70％，除此之外，相较于现有化合物，本发明的化合物极易制成药学上可接受的盐，因而有助于进一步形成制剂。
(4)本发明化合物以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗乙型肝炎病毒相关疾病(例如，乙型肝炎、进展性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、乙基肝癌)。
下面结合具体实施，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。本发明实施例中所用原料或仪器，若非特别说明，均市售可得。
下面为10类化合物的合成：
实施例1：化合物10a的合成
Figure GPA0000307659490000651
步骤1：化合物2的合成
Figure GPA0000307659490000661
将化合物1(10g)溶于二氯甲烷(40mL)中，室温下将氨水(30mL)滴加入反应体系，室温，反应5h，抽滤，滤饼用水(5mL)洗涤，得2淡黄色固体5g，MS(M+1＝267)。
步骤2：化合物3的合成
Figure GPA0000307659490000662
将底物2(5g)溶于DMF(10mL)，0度下将氢化钠(1.5g)加入反应体系，搅拌15min然后将TBDPSCl加入反应体系，反应18h，将反应体系倒入冰水中，乙酸乙酯(3*30mL)萃取，有机相干燥、旋干，粗品柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶4)，得产物3(3g)。
MS(M+1＝505)。
步骤3：化合物4的合成
Figure GPA0000307659490000663
将PPh3Cl2的氯仿溶液(80mL)冷至0度，然后将三乙胺(7mL)，搅拌10min后0度下加入化合物3，搅拌20min后，将2-异丙基-3-丙烯胺加入反应体系，室温反应18h，向反应体系中加水(20mL)，乙酸乙酯(3*25mL)萃取，有机相干燥、旋干，粗品柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5)，得产物4(1.9g)。MS(M+1＝586)。
步骤4：化合物5的合成
Figure GPA0000307659490000664
将化合物4(1.8g)，四三苯基膦钯(100mg)，乙烯基硼酸酯(900g)，碳酸铯(2.7g)，溶于DMF(410mL)中，氮气保护下，100度反应15h，用水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、旋干，所得粗品柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5)得化合物5(1.0g)。MS(M+1＝340)。
步骤5：化合物6的合成
Figure GPA0000307659490000665
将化合物5(1.0g)溶于二氯甲烷(500ml)中，然后将詹氏催化剂(0.1g)加入反应体系，搅拌过夜，将反应液旋干，粗品柱柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3)得化合物6，TLC显示的下点6-1(0.22g)，TLC显示的上点6-2(0.27g)MS(M+1＝312)。
步骤6：化合物10a1的合成
Figure GPA0000307659490000671
将化合物6-1(30mg)和4-氟-3-氰基苯胺(20mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，降温至0度，然后将NaHMDS(0.2mL)加入反应体系，室温搅拌反应16h，将水加入反应体系，乙酸乙酯(3*15mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3)目标产物10a1(11mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，7.89-7.83(m，1H)，7.71(s，1H)，7.44(qd，J＝4.7，4.2，2.5Hz，2H)，6.54(dd，J＝12.4，2.7Hz，1H)，5.75(dd，J＝12.4，2.8Hz，1H)，4.0(dq，J＝7.8，2.6Hz，1H)，3.74(s，3H)，1.97-1.89(m，1H)，0.98(dd，J＝12.6，6.7Hz，6H).MS(M+1＝395)。
实施例2：化合物10a2的合成
Figure GPA0000307659490000672
根据实施例1的步骤6，只需用化合物6-2代替化合物6-1，其他条件不变，经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)目标产物10a2(8mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.69(s，1H)，7.89-7.83(m，1H)，7.51(s，1H)，7.44(qd，J＝4.7，4.2，2.5Hz，2H)，6.53(dd，J＝12.4，2.7Hz，1H)，5.72(dd，J＝12.4，2.8Hz，1H)，3.87(dq，J＝7.8，2.6Hz，1H)，3.72(s，3H)，1.91-1.85(m，1H)，0.96(dd，J＝12.6，6.7Hz，6H).MS(M+1＝395)。
实施例3：化合物10b1的合成
Figure GPA0000307659490000673
步骤1：化合物7的合成
Figure GPA0000307659490000681
将2(2.5g)，乙烯基硼酸酯(1.5g)，碳酸钠(3.5g)，醋酸钯(120mg)和Xphos(500mg)溶于DMF中，氮气保护下，将反应体系至于100度油浴下，反应6h，将水(50mL)加入反应体系，乙酸乙酯(3*60mL)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析得黄色固体1.2g。MS(M+1＝259)。
步骤2：化合物8的合成
Figure GPA0000307659490000682
将反应体系降温至0度，氢化钠(180mg)加入到DMF中，然后搅拌10min，将TBDPSCl(2.7g)和7(1.1g)的DMF溶液，在0度下，滴加入反应体系中，室温反应1.5h。将反应液滴加入1NHCl和饱和氯化铵的混合溶液中，乙酸乙酯(3*50mL)，无水硫酸钠干燥，有机相旋干，柱层析得白色固体800mg，MS(M+1＝497)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.33-7.29(m，3H)，7.13(qd，J＝4.7，4.2，2.5Hz，2H)，6.16(dd，J＝12.4，2.7Hz，1H)，5.58(dd，J＝12.4，2.8Hz，1H)，5.09(s，1H)，4.35-4.40(m，2)，3.56(s，3H)，1.45-1.40(m，3)，1.04(s，9H).
步骤3：化合物11的合成
Figure GPA0000307659490000683
将PPh3Cl2的混合液降温至0度，然后向反应体系中滴加三乙胺(3mL)滴加完毕后，0度反应10min中，然后再想体系内一次性加入固体8(500mg)，0度下搅拌20min，最后将异丙基烯丙基胺(200mg)的氯仿溶液加入反应体系，室温反应18h，将硅胶直接加入反应体系，旋干后柱层析得浅黄色油状物650mg。MS(M+1＝578)1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.73(m，4H)，7.38-7.32(m，7H)，7.06-6.91(m，2H)，6.01-5.89(m，1H)，5.48-5.33(m，2H)，4.92-4.70(m，2H)，4.36-4.30(m，2H)，3.79(s，1.55H)，3.76(s，1.36H)，3.50-3.41(m，1H)，1.71-1.66(m，0.5H)，1.56-1.51(m，0.5H)，1.40-1.35(m，3)，1.14(s，4.2H)，1.12(s，4.5H)，0.76-0.73(m，3H)，0.68-0.64(m，3H).
步骤4：化合物12的合成
Figure GPA0000307659490000684
将化合物11(650mg)溶于1，2二氯乙烷中，然后zhan1B加入反应体系，然后再氮气保护下，将体系温度升至70度下搅拌24h，将硅胶直接加入反应体系，旋干后柱层析得浅黄色油状物12：TLC显示的下点12-1(0.22g)，TLC显示的上点12-2(0.27g)MS(M+1＝550)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.81-7.74(m，5H)，7.40-7.37(m，7H)，7.28-7.21(m，1H)，6.01-5.89(m，1H)，6.99(s，1H)，5.77-5.73(m，1H)，4.42-4.35(m，2H)，4.15-4.11(m，1H)，3.80(s，3H)，1.91-1.86(m，1H)，1.43-1.39(m，3)，1.14(s，9H)，0.87-0.78(m，6H).
步骤5：化合物13的合成
Figure GPA0000307659490000691
将12-1(90mg)(TLC显示的下点)和3，4-二氟苯胺(43mg)溶于THF(8mL)中，然后将体系温度降至0度，将6当量的NaHMDS加入反应体系反应体系，0度反应1h，将水(20mL)加入反应体系，乙酸乙酯(3*30mL)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析的黄色油状物80mg，MS(M+1＝640)。
步骤6：化合物10b1的合成
Figure GPA0000307659490000692
将13-1(40mg)(TLC显示的下点)溶于THF(3mL)中，然后将120当量的3HF.TEA滴加入反应体系，室温下反应3天，制备板分离冷冻干燥后得白色固体10b1(4.5mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.90(s，1H)，8.18(dd，J＝5.8，2.7Hz，1H)，7.99(ddd，J＝9.2，4.8，2.7Hz，1H)，7.78-7.70(m，2H)，7.57(d，J＝10.3Hz，1H)，6.57(dd，J＝12.4，2.7Hz，1H)，5.77(dd，J＝12.4，2.8Hz，1H)，4.07(ddt，J＝10.6，5.4，2.7Hz，1H)，3.76(s，3H)，1.92(tq，J＝12.1，6.7，5.6Hz，1H)，0.99(dd，J＝12.0，6.7Hz，6H).Ms(ESI)m/z＝402(M+1)
实施例4：化合物10b2的合成
Figure GPA0000307659490000693
根据实施例3的步骤6，只需用化合物13-2(TLC显示的上点)代替化合物13-1(TLC显示的下点)，其他条件不变，经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)目标产物10b2(8mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.89(s，1H)，8.20(dd，J＝5.8，2.7Hz，1H)，7.97(ddd，J＝9.2，4.8，2.7Hz，1H)，7.90-7.88(m，2H)，7.56(d，J＝10.3Hz，1H)，6.65(dd，J＝12.4，2.7Hz，1H)，5.91(dd，J＝12.4，2.8Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.69-3.63(m，1H)，1.95(tq，J＝12.1，6.7，5.6Hz，1H)，0.99(dd，J＝12.0，6.7Hz，6H).Ms(ESI)m/z＝402(M+1)
根据实施例3的合成方法又合成了如下10，30类系列化合物：
Figure GPA0000307659490000701
Figure GPA0000307659490000711
Figure GPA0000307659490000721
Figure GPA0000307659490000731
Figure GPA0000307659490000741
Figure GPA0000307659490000751
Figure GPA0000307659490000761
Figure GPA0000307659490000771
Figure GPA0000307659490000781
Figure GPA0000307659490000791
Figure GPA0000307659490000801
Figure GPA0000307659490000811
Figure GPA0000307659490000821
Figure GPA0000307659490000831
Figure GPA0000307659490000841
Figure GPA0000307659490000851
Figure GPA0000307659490000861
Figure GPA0000307659490000871
Figure GPA0000307659490000881
Figure GPA0000307659490000891
下面为20类化合物的合成：
实施例72：化合物20a1的合成
Figure GPA0000307659490000901
步骤1
Figure GPA0000307659490000902
将化合物10a1(20mg)溶于甲醇(5mL)，然后将钯碳(5mg)加入反应体系，氢气保护下室温反应6h，粗品经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3)目标产物20a1(11mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.56(s，1H)，7.88-7.83(m，1H)，7.63(s，2H)，7.46-7.42(m，1H)，7.21-6.96(m，1H)，3.72(s，3H)，3.12-3.09(m，1H)，3.00(dd，J＝15.0，6.7Hz，1H)，2.89-2.78(m，1H)，1.89-1.85(m，1H)，1.69-1.50(m，1H)，1.43(q，J＝12.0Hz，1H)，0.92(dd，J＝6.8，3.5Hz，6H).MS(M+1＝397)。
实施例73：化合物20a2的合成
Figure GPA0000307659490000903
根据实施例1的步骤6，只需用化合物10a2代替化合物10a1，其他条件不变，经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)目标产物20a2(8mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，8.20-8.18(m，1H)，7.97(d，J＝3.7Hz，1H)，7.68-7.59(m，1H)，7.55(d，J＝10.3Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.04-2.92(m，2H)，2.85(dd，J＝15.0，6.7Hz，1H)，1.90-1.83(m，1H)，1.73(dd，J＝14.3，6.7Hz，1H)，1.69-1.50(m，1H)，1.45(q，J＝12.0Hz，1H)，0.89(dd，J＝6.8，3.5Hz，6H).MS(M+1＝397)。
实施例74：化合物20b1的合成
Figure GPA0000307659490000904
步骤1
Figure GPA0000307659490000911
将化合物1(150mg)溶于甲醇(8mL)中，将Pd/C(30mg)加入反应体系，氮气换气三次，氢气换气三次，氢气球条件下室温(25度)反应18h，TLC检测原料反应完全，抽滤，旋干溶剂，柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝5∶1)得目标产物130mg
MS(M+1＝552)。
步骤2
Figure GPA0000307659490000912
将12-1(45mg)和3-氰基-4-氟苯胺(23mg)溶于THF(6mL)中，然后将体系温度降至0度，将8当量的NaHMDS加入反应体系反应体系，0度反应1h，将水(20mL)加入反应体系，乙酸乙酯(3*30mL)萃取，无水硫酸钠干燥，旋干，柱层析的黄色油状物18mg，MS(M+1＝640)。
步骤3：化合物20b1的合成
Figure GPA0000307659490000913
将2(18mg)溶于THF(3mL)中，然后将50当量的3HF.TEA滴加入反应体系，室温下反应3天，制备板分离冷冻干燥后得白色固体4.0mg目标产物。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.77(s，1H)，8.20(dd，J＝5.8，2.7Hz，1H)，7.98(ddd，J＝9.2，4.9，2.7Hz，1H)，7.90(s，1H)，7.51(t，J＝9.1Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.11-3.02(m，2H)，2.89-2.87(m，1H)，1.97-1.92(m，1H)，1.78-1.73(m，1H)，1.60-1.51(m，1H)，0.96(dd，J＝6.8，3.4Hz，6H).Ms(ESI)m/z＝404(M+1)
实施例75：化合物20b2的合成
Figure GPA0000307659490000921
根据实施例74的步骤3，只需用化合物19b2代替化合物19b1，其他条件不变，经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶1)目标产物20b2(8mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.67(s，1H)，8.19(dd，J＝5.8，2.7Hz，1H)，7.97(ddd，J＝9.2，4.9，2.7Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.57(t，J＝9.1Hz，1H)，3.76(s，3H)，3.04-2.92(m，2H)，2.85-2.83(m，1H)，1.90-1.83(m，1H)，1.74-1.69(m，1H)，1.67-1.46(m，1H)，0.89(dd，J＝6.8，3.4Hz，6H).Ms(ESI)m/z＝404(M+1)
根据实施例72或实施例74的合成方法又合成了如下20，40类系列化合物：
Figure GPA0000307659490000922
Figure GPA0000307659490000931
Figure GPA0000307659490000941
Figure GPA0000307659490000951
Figure GPA0000307659490000961
Figure GPA0000307659490000971
Figure GPA0000307659490000981
Figure GPA0000307659490000991
Figure GPA0000307659490001001
Figure GPA0000307659490001011
Figure GPA0000307659490001021
Figure GPA0000307659490001031
Figure GPA0000307659490001041
Figure GPA0000307659490001051
Figure GPA0000307659490001061
Figure GPA0000307659490001071
Figure GPA0000307659490001081
Figure GPA0000307659490001091
Figure GPA0000307659490001101
Figure GPA0000307659490001111
Figure GPA0000307659490001121
下面为50类化合物的合成：
实施例167：化合物50a1的合成
Figure GPA0000307659490001131
步骤1：化合物42的合成
Figure GPA0000307659490001132
将化合物41(10g)溶于二氯甲烷(40mL)中，室温下将甲胺水溶液(30mL)滴加入反应体系，室温，反应5h，抽滤，滤饼用水(5mL)洗涤，得42淡黄色固体5g，MS(M+1＝281)。
步骤2：化合物43的合成
Figure GPA0000307659490001133
将PPh3Cl2的氯仿溶液(80mL)冷至0度，然后将三乙胺(7mL)，搅拌10min后0度下加入化合物42，(5.0g)搅拌20min后，将2-异丙基-3-丙烯胺(5g)加入反应体系，室温反应18h，向反应体系中加水(20mL)，乙酸乙酯(3*25mL)萃取，有机相干燥、旋干，粗品柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5)，得产物43(400mg)。MS(M+1＝362)。
步骤3：化合物44的合成
Figure GPA0000307659490001134
将化合物43(1.8g)，四三苯基膦钯(100mg)，乙烯基硼酸酯(900g)，碳酸铯(2.7g)，溶于DMF(410mL)中，氮气保护下，100度反应15h，用水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、旋干，所得粗品柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5)得化合物44(0.5g)。MS(M+1＝354)。
步骤4：化合物45的合成
Figure GPA0000307659490001141
将化合物44(1.0g)溶于二氯甲烷(500ml)中，然后将詹氏催化剂(0.1g)加入反应体系，搅拌过夜，将反应液旋干，粗品柱柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3)得化合物45。TLC显示的下点45-1(0.22g)，TLC显示的上点45-2(0.27g)MS(M+1＝312)。
步骤5：化合物50a1的合成
Figure GPA0000307659490001142
将化合物45-1(30mg)和4-氟-3-氰基苯胺(20mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，降温至0
度，然后将NaHMDS(0.2mL)加入反应体系，室温搅拌反应16h，将水加入反应体系，乙酸乙酯(3*15mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3)目标产物50a1(11mg)。MS(M+1＝409)。
根据实施例167的合成方法又合成了如下50类系列化合物：
Figure GPA0000307659490001143
Figure GPA0000307659490001151
Figure GPA0000307659490001161
Figure GPA0000307659490001171
Figure GPA0000307659490001181
Figure GPA0000307659490001191
下面为60类化合物的合成：
实施例186：化合物60a1的合成
Figure GPA0000307659490001192
步骤1
Figure GPA0000307659490001201
将化合物50a1(20mg)溶于甲醇(5mL)，然后将钯碳(5mg)加入反应体系，氢气保护下室温反应6h，粗品经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3)目标产物60a1(11mg)。MS(M+1＝411)
根据实施例186的合成方法又合成了如下60类系列化合物：
Figure GPA0000307659490001202
Figure GPA0000307659490001211
Figure GPA0000307659490001221
Figure GPA0000307659490001231
Figure GPA0000307659490001241
Figure GPA0000307659490001251
Figure GPA0000307659490001261
下面为70、80和90类化合物的合成：
实施例234：化合物70a1的合成
根据实施例74和实施例167的合成步骤，用吡唑类化合物代替吡咯类化合物可以得到下面列表中的化合物。
Figure GPA0000307659490001262
Figure GPA0000307659490001271
Figure GPA0000307659490001281
实施例235：化合物100a03和化合物100a04的合成
Figure GPA0000307659490001282
步骤1：化合物2的合成
Figure GPA0000307659490001283
将化合物1(10g)溶于二氯甲烷(40mL)中，室温下将氨水(30mL)滴加入反应体系，室温，反应5h，抽滤，滤饼用水(5mL)洗涤，得2淡黄色固体5g，MS(M+1＝267)。
步骤2：化合物3的合成
Figure GPA0000307659490001284
将化合物2(1.8g)，XPhos Pd G3(100mg)，乙烯基硼酸频哪酯(3.12g)，碳酸铯(2.7g)，溶于DMF(180mL)/水(18ml)中，氮气保护下，100度反应15h，用水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、旋干，所得粗品柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5)得化合物5(0.89g)，MS(M+1＝259)。
步骤3：化合物4的合成
Figure GPA0000307659490001291
将底物3(5.0g)溶于DMF(50mL)，0度下将氢化钠(560mg)加入反应体系，搅拌15min然后将TBDPSCl(6.38g)加入反应体系，反应18h，将反应体系倒入冰水中，乙酸乙酯(3*30mL)萃取，有机相干燥、旋干，粗品柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶4)，得产物4(9.03g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.78(s，1H)，7.62-7.59(m，1H)，7.45-7.41(m，1H)，7.33-7.29(m，3H)，7.13(qd，J＝4.7，4.2，2.5Hz，2H)，6.16(dd，J＝12.4，2.7Hz，1H)，5.58(dd，J＝12.4，2.8Hz，1H)，5.09(s，1H)，4.35-4.40(m，2)，3.56(s，3H)，1.45-1.40(m，3)，1.04(s，9H).MS(M+1＝497)。
步骤4：化合物5的合成
Figure GPA0000307659490001292
将PPh3Cl2(3.63g)加入氯仿(80mL)中冷至0度，然后加入三乙胺(7mL)，搅拌10min后0度下加入化合物4(5.00g)，搅拌20min后，将(R)-1-环丙基丙-2-烯-1-胺(962mg)加入反应体系，室温反应18h，向反应体系中加水(20mL)，乙酸乙酯(3*30mL)萃取，有机相干燥、旋干，粗品柱层析分离(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶5)，得产物5(3.47g)，为一对差向异构体的混合物。MS(M+1＝585)。
步骤5：化合物6的合成
Figure GPA0000307659490001293
将化合物5(1.0g)溶于二氯乙烷(500ml)中，然后将詹氏催化剂(0.1g)加入反应体系，加热回流搅拌过夜，将反应液旋干，柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3)分离得到两个化合物为硫原子上的手性异构体，TLC显示的上点6-1(0.35g)MS(M+1＝548)，TLC显示的下点6-2(0.35g)MS(M+1＝548)。
步骤6：化合物7-1的合成
Figure GPA0000307659490001301
将化合物6-1(30mg)和4-氟-3-氰基苯胺(20mg)溶于四氢呋喃(5mL)中，降温至0度，然后将NaHMDS(0.2mL)加入反应体系，室温搅拌反应16h，将水加入反应体系，乙酸乙酯(3*15mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干，粗品经柱层析(正庚烷∶乙酸乙酯＝1∶3)目标产物化合物7-1(11mg)。MS(M+1＝638)。
用化合物6-2代替化合物6-1按照上述操作可以得到化合物7-2。
步骤7：化合物100a04的合成
Figure GPA0000307659490001302
将化合物7-1(40mg)溶于THF(3mL)中，然后将3HF.TEA(1ml)滴加入反应体系，室温下反应3天，制备TLC分离纯化得白色固体化合物100a04(4.5mg)，m/z＝400(M+1)。
用化合物7-2代替化合物7-1按照上述操作可以得到化合物100a03。
实施例236：化合物100a2的合成
Figure GPA0000307659490001303
步骤1：化合物8-1的合成
将化合物6-1(500mg)溶于乙酸乙酯(10ml)中，加入10％Pd/C(200mg)，常温下通氢气反应过夜，将Pd/C过滤后，滤液浓缩得到化合物8-1500mg，直接用于下步反应。
步骤2：化合物9-1的合成
参照实施例1中的步骤6合成方法，用化合物8-1代替化合物6-1可以得到化合物9-1。
步骤3：化合物100a02的合成
参照实施例1中的步骤7合成方法，用化合物9-1代替化合物7-1可以得到化合物100a02。
根据实施例235-236的合成方法，替换相应的原料，又合成了下面列表中其他的化合物100a01-100c20。
Figure GPA0000307659490001311
Figure GPA0000307659490001321
Figure GPA0000307659490001331
Figure GPA0000307659490001341
Figure GPA0000307659490001351
生物学实施例--抗-HBV活性实验
实验一：体外抗乙肝病毒核衣壳组装活性试验方法
主要试剂和原料：
C150蛋白为药明康德公司表达和纯化；
Figure GPA0000307659490001352
购自赛默飞世尔科技公司。
蛋白荧光标记：
向96孔板每孔加入150μL 2％w/v脱脂牛奶，室温孵育2小时。吸掉脱脂牛奶，用去离子水清洗后烘干，室温保存。将C150蛋白(每管3毫克)用5ml Hitrap脱盐柱脱盐。向每管脱盐后的C150蛋白加入50mM
Figure GPA0000307659490001365
荧光染料20μl混合均匀，4℃避光孵育过夜。用Sephadex G-25凝胶过滤去除未与C150结合的荧光染料。计算C150的荧光标记效率，公式如下：
Figure GPA0000307659490001361
Figure GPA0000307659490001362
Figure GPA0000307659490001363
其中，
Figure GPA0000307659490001364
表示荧光标记的浓度；
[C150Bo]表示荧光标记蛋白的浓度；
A504表示波长504nM的吸光值；
A280表示波长280nM的吸光值；
M-1表示摩尔浓度的倒数。
化合物稀释：
将化合物母液用DMSO稀释到6mM，再用50mM HEPES稀释到600μM，然后用10％DMSO/50mM HEPES进一步3倍系列稀释8个浓度。
将C150Bo用50mM HEPES稀释到2μM。取37.5μL C150Bo和2.5μL各个浓度的化合物加入到96孔反应板中混匀，室温孵育15分钟。取10μl的750mM NaCl/50mM HEPES加入到反应孔中，NaCl的终浓度为150mM。
0％蛋白组装对照孔，加入10μL的50mM HEPES，NaCl的终浓度为0mM。
100％蛋白组装对照孔，加入10μL的5M NaCl/50mM HEPES，NaCl的终浓度为1M。
DMSO终浓度为0.5％，化合物最高终浓度为30μM，C150Bo终浓度为1.5μM。室温孵育1小时。测量荧光信号(激发光485nm；发射光535nm)。
数据分析
％蛋白组装＝【1-(样品荧光值-1M NaCl荧光值)/(0M NaCl荧光值-1M NaCl荧光值)】×100.
IC50值通过prism软件计算，方程如下：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10((LogIC50-X)*HillSlope))；
其中，
X表示浓度的对数值，Y表示效应值，Y从底部起始以S型拟合至顶部；
Bottom表示表示曲线的底部；
Top表示Top表示曲线的顶部；
HillSlope表示：曲线的最大斜率的绝对值。
实验二：在HepG2.2.15细胞的抗乙肝病毒活性测定
主要试剂：
QIAamp 96 DNA血液试剂盒(12)(Qiagen，货号51162)；
FastStart Universal Probe Master(Roche，货号04914058001)；
Cell-titer Glo检测试剂(Promega，货号G7573)。
化合物稀释：体外抗HBV活性实验和细胞毒性实验所有化合物均3倍系列稀释，8个浓度。受试化合物最终起始浓度为30μM，参照化合物GLS4最终起始浓度为1μM，DMSO终浓度为0.5％。
种HepG2.2.15细胞(4×104细胞/孔)到96孔板，在37℃，5％CO2培养过夜。第二天，加入含不同浓度化合物的新鲜培养液到培养孔中。第五天，吸除培养孔中旧的培养液，加入含不同浓度化合物的新鲜培养液。
第八天，收集培养孔中的上清，用于提取上清中的HBV DNA，qPCR检测HepG2.2.15上清中的HBVDNA含量。收集上清后，再向培养孔中补加培养基和Cell-titer Glo试剂，酶标仪检测各孔的化学发光值。
活性计算公式如下：
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10((LogIC50-X)*HillSlope))；
其中，
X表示浓度的对数值，Y表示效应值，Y从底部起始以S型拟合至顶部；
Bottom表示曲线的底部；
Top表示曲线的顶部；
HillSlope表示：曲线的最大斜率的绝对值。
实验三：细胞毒性测定
待测化合物的细胞毒性是使用HepG2细胞进行测试的，将这些细胞在待测化合物存在下孵育4天。使用刃天青测定来评估细胞活力。
结果表明：本发明的化合物的体外抗乙肝病毒核衣壳组装活性和抗乙肝病毒活性良好，且细胞毒性低。
实验一至实验三的活性数据见表1：
表1
Figure GPA0000307659490001371
Figure GPA0000307659490001381
Figure GPA0000307659490001391
表1中：
Figure GPA0000307659490001401
由此可见，本申请的化合物具有优异的抗乙肝病毒活性。
此外。对于本发明化合物，经HPLC拆分后，可将基于手性硫原子中心(即O＝S＝N-R6中的S)的两种构型化合物进行有效分离。本发明人意外地发现，在两种基于手性硫原子中心的两种构型化合物中，极性较小的对映异构体的抑制HBV核衣壳蛋白的活性显著高于极性较大的对映异构体，在一些实施例中，活性差异可以达到数倍。
实验四小鼠PK实验实施例：
18只雄性C57小鼠(9只静脉给药，9只口服给药)按照体重随机分组，分别给予受试化合物2mg/kg(静脉给药)和50mg/kg(口服给药)。每组每个时间点取3只小鼠，共取8个时间点(5分钟、15分钟、30分钟、1小时、2小时、4小时、8小时、24小时)。口服生物利用度F的计算方法为AUCpo/Dosepo/AUCiv/Doseiv。
用本发明化合物进行给药，结果显示，各个在体内实验之中表现出良好的生物利用度，部分化合物的生物利用度达到或超过70％。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (6)

1.一种如式L1或L2所示的化合物、或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的化合物具有如下式所示的结构：
Figure FDA0003698948780000011
且所述的化合物选自下组：
Figure FDA0003698948780000012
Figure FDA0003698948780000021
Figure FDA0003698948780000031
Figure FDA0003698948780000041
Figure FDA0003698948780000051
其中，Peak 1和Peak 2指对映异构体在反相HPLC中的出峰顺序，Peak 1为先出峰的对映异构体，Peak 2为后出峰的对映异构体。
2.如权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，所述方法包括步骤：
Figure FDA0003698948780000052
或
Figure FDA0003698948780000061
在惰性溶剂中，用式L1a或L2a化合物与
Figure FDA0003698948780000062
反应，得到式L1或L2化合物；
其中，所述的R为离去基团，其余各基团的定义如权利要求1中所述。
3.一种药物组合物，其特征在于，包含(1)如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐；(2)药学上可接受的载体。
4.如权利要求1所述的化合物或其立体异构体或互变异构体，或其药学上可接受的盐、或如权利要求3所述的药物组合物的用途，其特征在于，用于制备预防和/或治疗乙型肝炎病毒感染的药物。
5.一种乙型肝炎病毒抑制剂，其特征在于，所述抑制剂包含权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐。
6.一种体外抑制乙型肝炎病毒的方法，其特征在于，包括步骤：将权利要求1所述的化合物、或其立体异构体或互变异构体、或其药学上可接受的盐，与乙型肝炎病毒接触，从而抑制乙型肝炎病毒复制。
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