KR20210134621A - 내부 사이클릭 설피아미딘 아미드-아릴 아미드 화합물 및 이의 b형 간염 치료를 위한 용도 - Google Patents

내부 사이클릭 설피아미딘 아미드-아릴 아미드 화합물 및 이의 b형 간염 치료를 위한 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 내부 고리형 설피아미딘 아미드-아릴 아미드계 화합물, 및 B형 간염을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은, HBV 복제 억제제로 사용할 수 있고, 하기 화학식 L로 표시되는 구조를 가지는 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 개시한다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약학 조성물 및 B형 간염 치료에서의 이의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00211

(상기 식에서, 각 기의 정의는 명세서를 참조한다).

Description

내부 사이클릭 설피아미딘 아미드-아릴 아미드 화합물 및 이의 B형 간염 치료를 위한 용도
본 발명은 의약 분야에 관한 것이고, 구체적으로, 본 발명은 내부 사이클릭(고리형) 설피아미딘 아미드-아릴 아미드계 화합물 및 약물로서 B형 간염을 치료하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
B형 간염 바이러스(HBV)는 외피(envelope)가 있고 부분적으로 이중 가닥 DNA(dsDNA)인 간 친화성 바이러스 DNA 패밀리(헤파드나비리데과(Hepadnaviridae))의 바이러스이다. 이의 게놈은 전핵/핵유전자, 중합효소 유전자, UM 및 S 유전자(이들은 3개의 외피 단백질을 코딩함), 및 X 유전자 등 4개의 중첩된 해독틀을 포함한다. 감염 전에, 이 부분 이중 가닥 DNA 게놈은 숙주 세포핵(고리 열림 DNA, rcDNA)에서 공유결합폐환형 DNA(cccDNA)으로 변환되고 이 바이러스 mRNA가 전사된다. 일단 캡슐화되면, 전게놈 RNA(pgRNA)(이는 핵심 단백질 및 Pol도 코딩함)는 역전사를 위한 주형으로 사용되며, 이러한 역전사는 뉴클레오캡시드에서 이 부분 dsDNA 게놈(rcDNA)을 재생한다.
HBV는 아시아 및 아프리카의 일부 지역에서 유행병을 일으키고, 중국에서는 풍토병이다. HBV는 전 세계적으로 약 20억 명의 사람들을 감염시켰고, 그중 약 3.5억 명의 사람들은 만성 전염병으로 발전되었다. 이 바이러스는 B형 간염 질환을 유발하고 만성 감염성 질환은 간경변 및 간암 발전의 위험 증가와 관련된다.
B형 간염 바이러스의 전파는 감염성 혈액 또는 체액에 노출되어 발생하며, 동시에 형청 중 고역가 DNA를 가진 만성 보균자의 타액, 눈물 및 소변에서 바이러스 DNA가 검출되었다.
현재 효과적이고 내약성이 좋은 백신이 있지만 직접 치료의 선택은 현재 인터페론, 및 테노포비르, 라미부딘, 아데포비어, 엔테카비르, 텔비부딘 등과 같은 항바이러스제에 국한되어 있다.
또한, 헤테로아릴 디히드로피리미딘(HAPs)은 조직 배양 및 동물 모델에서 HBV 억제제 부류로 확인되었다(Weber et al., "항-바이러스 연구”(Antiviral Res.) 54:69-78).
WO 2013/006394(2013년 1월 10일 공개) 및 WO 2013/096744(2013년 6월 27일 공개)에서 또한 항-HBV 활성과 관련된 설파모일-아릴아크릴아미드가 개시되어 있다.
그러나 이러한 직접적인 HBV 항바이러스제는 독성, 돌연변이유발, 선택성 결여, 낮은 효능, 낮은 생체 이용률 및 합성의 어려움과 같은 문제에 직면하게 된다.
따라서, 위의 단점을 극복하기 위해 높은 효능과 낮은 독성 등의 장점을 지닌 HBV 억제제의 개발이 필요하다.
본 발명의 목적은 HBV 억제제로 사용할 수 있는 새로운 구조의 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 제1 양태에 따르면, 식 L로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식 L에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
Figure pct00002
는 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 고리이며, 여기서, 상기 5원 또는 6원 고리는 O, S, N 또는 P로부터 선택되는 하나 또는 다수의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하고; 상기 치환은 기 상의 수소 원자가 C1-C3 알킬(특히 메틸), C3-C4 사이클로알킬, 시아노, 또는 할로겐으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며;
Figure pct00003
는 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 방향족 고리, 또는 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 방향족 헤테로 고리이고;
X는 -CRaRb-이며;
Y는 치환 또는 비치환된 C1-C7 알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 알케닐렌이고, 여기서, 상기 치환기는 C1-C4의 알킬, 히드록시로부터 선택되며;
Z는 O, S, N 또는 P로부터 선택되거나, Z는 C-C 단일 결합(즉 Z는 존재하지 않음)이고;
W는 NRc이거나 존재하지 않으며;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 치환 또는 비치환된 C3-C4의 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4의 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4의 알콕시로부터 선택되고; 여기서, 상기 치환은 기 상의 수소 원자가 할로겐, C1-C4의 알킬(예를 들어 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 모노플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시)로부터 선택되는 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며;
R5, R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 히드록시, 아미노, 카르복시, -(C=O)-치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
Ra, Rb는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 히드록시, 아미노, 카르복시, -(C=O)-치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시-알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴이며;
Rc는 H, 할로겐, -CN, 히드록시, 아미노, 카르복시, -(C=O)-치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴이고;
달리 설명되지 않는 한, 상기 "치환"은 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 할로겐화 C3-C8 사이클로알킬, 옥소, -CN, 히드록시, 아미노, 카르복시, 및 비치환되거나 또는 하나 또는 다수의 치환기(상기 치환기는 할로겐, C1-C6 알콕시로부터 선택됨)에 의해 치환되는 C6-C10 아릴, 할로겐화 C6-C10 아릴, N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 5-10원 헤테로아릴, N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 할로겐화 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 다수(예를 들어 2개, 3개, 4개 등)의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 Y는 C1-C4 알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C4 알케닐렌으로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 Ra, Rb는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알콕시이고; 여기서, 상기 치환기는 할로겐, 히드록시, 시아노로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은 하기 식 L-1, 식L-2, 식L-3, 식L-4로 표시되는 구조로부터 선택되는 구조를 가진다.
Figure pct00004
각 식에서, n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10이고;
A 고리, B 고리, X, R1, R2, R3, R4, R5, R6의 정의는 본 발명의 제1 양태에 기재된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 상기 Ra, Rb는 각각 독립적으로 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알콕시이고; 여기서, 상기 치환기는 할로겐, 히드록시, 시아노로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 I 화합물은 하기 식 II로 표시되는 구조를 가지고:
Figure pct00005
여기서 X1은 -CR= 또는 -N=이며, X2는 -NR-이고; R은 H 또는 C1-C4의 알킬이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 X2는 -NCH3-이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 식 I 화합물은 하기와 같은 구조를 가진다.
Figure pct00006
다른 바람직한 예에서, 상기 식 I 화합물은 하기 식 IV-1 또는 식 IV-2로 표시되는 구조를 가진다.
Figure pct00007
다른 바람직한 예에서, 상기 n은 1이다.
다른 바람직한 예에서, Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬,치환 또는 비치환된 C1-C8 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시-알킬; 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬 치환된 C1-C4 알킬, 할로겐화 페닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시-페닐로부터 선택되고, Rb는 H이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬로부터 선택되고; 여기서, 상기 치환은 기 상의 하나 또는 다수의 수소 원자가 C1-C4 알콕시, 히드록시, 비치환되거나 또는 할로겐, C1-C6 알콕시로부터 선택되는 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환되는 C6-C10 아릴로부터 선택되는 치환기에 의해 치환되는 것을 의미한다.
다른 바람직한 예에서, 상기 Ra는 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬 치환된 C1-C4 알킬, 할로겐화 페닐로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 Ra는 사이클로프로필, 메틸렌-사이클로프로필, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은 하기 식으로 표시되는 구조를 가진다.
Figure pct00008
다른 바람직한 예에서, 상기 B 고리는 벤젠 고리 또는 피리딘 고리이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 A 고리는 피롤 고리이다.
다른 바람직한 예에서, 상기
Figure pct00009
는
Figure pct00010
이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 R5는 H, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 R6은 H, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬로부터 선택된다.
다른 바람직한 예에서, 상기 화합물은 표 1에 나타낸 바와 같은 화합물 10a1-100c20이고, 여기서, Peak 1 및 Peak 2는 역상 HPLC에서 거울상 이성질체의 피크가 나타나는 순서이며, Peak 1은 피크가 먼저 나타난 거울상 이성질체이고, Peak 2는 피크가 늦게 나타난 거울상 이성질체이다.
다른 바람직한 예에서, 상기 표에서, HPLC는 역상 HPLC이고, 여기서 peak 1은 극성이 큰 화합물을 의미하고, peak 2는 극성이 작은 화합물을 의미한다.
본 발명의 제2 양태에 따르면, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 제조 방법을 제공하고, 상기 방법은 하기 반응 단계를 포함하고:
Figure pct00011
이때, 불활성 용매에서, 식 L1 화합물을
Figure pct00012
과 반응시켜 식 L 화합물을 얻으며;
여기서, R은 이탈기이고, 나머지 각 기의 정의는 본 발명의 제1 양태에 기재된 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 식 L로 표시되는 화합물은 식 VII-1로 표시되는 화합물이고, 상기 방법은 하기와 같은 단계를 포함하고:
Figure pct00013
여기서, Rg는 H, 할로겐, -CN, 히드록시, 아미노, 카르복시, -(C=O)-치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 기의 정의는 전술한 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 식 L로 표시되는 화합물은 식 II-2로 표시되는 화합물이고, 상기 방법은 하기 반응 단계를 포함하고:
Figure pct00014
각 식에서, 각 기의 정의는 전술한 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 식 L로 표시되는 화합물은 식 VII-3로 표시되는 화합물이고, 상기 방법은 하기와 같은 단계를 포함하고:
Figure pct00015
각 식에서, 각 기의 정의는 전술한 바와 같다.
다른 바람직한 예에서, 식 L로 표시되는 화합물은 식 II-4로 표시되는 화합물이고, 상기 방법은 하기와 같은 단계를 포함하고:
Figure pct00016
각 식에서, 각 기의 정의는 전술한 바와 같다.
본 발명의 제3 양태에 따르면,
Figure pct00017
로부터 선택되는 화합물을 제공한다.
각 식에서, Rg는 H, 할로겐, -CN, 히드록시, 아미노, 카르복시, -(C=O)-치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 또는 N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴로부터 선택되고;
각 기의 정의는 본 발명의 제1 양태에 기재된 바와 같다.
본 발명의 제4 양태에 따르면, (1) 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물; (2) 약학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 발명의 제5 양태에 따르면, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 약학 조성물의 용도를 제공하고, 이들은 B형 간염 바이러스 감염을 예방 및/또는 치료하는 약물을 제조하기 위해 사용된다.
본 발명의 제6 양태에 따르면, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 B형 간염 바이러스 억제제를 제공한다.
본 발명의 제7 양태에 따르면, 필요한 환자에게 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물 또는 본 발명의 제4 양태에 따른 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 B형 간염의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 제8 양태에 따르면, 본 발명의 제1 양태에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 B형 간염 바이러스와 접촉시켜, B형 간염 바이러스의 복제를 억제하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 B형 간염 바이러스 복제를 억제하는 방법을 제공한다.
이해해야 할 것은, 본 발명의 범위 내에서 본 발명의 상기 각 기술 특징과 하기(예를 들어 실시예)에서 구체적으로 설명되는 각 기술 특징은 서로 결합되어 새로운 또는 바람직한 기술적 해결수단을 구성한다. 편폭에 한하여 여기에서 더이상 일일이 설명하지 않는다.
본 발명자는 장기적이고 심층적인 연구 끝에 B형 간염에 대해 우수한 억제 효과를 가지는 새로운 화합물을 발견하였다. 이 기초상에서 발명자는 본 발명을 완성하였다.
정의
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “알킬”은 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬을 포함한다. 예를 들어 C1-C8 알킬은 1-8개의 탄소 원자를 가지는 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬을 나타내고, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸등이다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “알케닐”은 직쇄형 또는 분지쇄형의 알케닐을 포함한다. 예를 들어 C2-C6 알케닐은 2-6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄형 또는 분지쇄형의 알케닐을 나타내고, 예를 들어 비닐, 알릴, 1-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 또는 유사한 기이다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “알키닐”은 직쇄형 또는 분지쇄형의 알키닐을 포함한다. 예를 들어 C2-C6 알키닐은 2-6개의 탄소 원자를 가지는 직쇄형 또는 분지쇄형의 알키닐을 나타내고, 예를 들어 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 또는 유사한 기이다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “C3-C10 사이클로알킬”은 3-10개의 탄소 원자를 가지는 사이클로알킬을 포함한다. 이는 단일 고리일 수 있고, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 또는 유사한 기이다. 또한 이중 고리 형태일 수 있고, 예를 들어 브릿지 고리 또는 스피로 고리 형태이다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “C1-C8 알킬아미노”는 C1-C8 알킬에 의해 치환되는 아민기를 의미하고, 단일 치환 또는 이중 치환일 수 있으며; 예를 들어, 메틸아민기, 에틸아민기, 프로필아민기, 이소프로필아민기, 부틸아민기, 이소부틸아민기, tert-부틸아민기, 디메틸아민기, 디에틸아민기, 디프로필아민기, 디이소프로필아민기, 디부틸아민기, 디이소부틸아민기, 디tert-부틸아민기등이다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “C1-C8 알콕시”는 1-8개의 탄소 원자를 가지는 직쇄형 또는 분지쇄형의 알콕시를 의미하고; 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시등이다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 3-10원 헤테로사이클로알킬(heterocycloalkyl)”은 3-10개의 원자를 가지고, 그중 1-3개의 원자는 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로 원자의 포화 또는 일부 포화된 고리형 기인 것을 의미한다. 이는 단일 고리이거나 이중 고리 형태일 수 있으며, 예를 들어 브릿지 고리 또는 스피로 고리 형태이다. 구체적인 구현예는 옥세탄, 아제티딘, 테트라하이드로-2H-피라닐, 피페리딜, 테트라하이드로퓨라닐, 모르포리닐및 피롤리디닐 등일 수 있다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “C6-C10 아릴”은 6-10개의 탄소 원자를 가지는 아릴을 의미하고, 예를 들어 페닐 또는 나프틸 등 유사한 기이다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “N, S 및 O로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 5-10원 헤테로아릴”은 5-10개의 원자를 가지고, 그중 1-3개의 원자는 N, S 및 O로부터 선택되는 헤테로 원자의 고리형 방향족 기인 것을 의미한다. 이는 단일 고리이거나 축합 고리 형태일 수 있다. 구체적인 구현예는 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, (1,2,3)-트리아졸릴 및 (1,2,4)-트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴 등 일수 있다.
본 발명에 따른 기는 “치환 또는 비치환”으로 달리 설명되지 않는 한, 본 발명의 기는 모두 할로겐, 니트릴, 니트로, 히드록시, 아미노, C1-C6 알킬-아미노, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알킬, 할로겐화 C2-C6 알케닐, 할로겐화 C2-C6 알키닐, 할로겐화 C1-C6 알콕시, 알릴, 벤질, C6-C12 아릴, C1-C6 알콕시-C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시-카르보닐, 페녹시카르보닐, C2-C6 알키닐-카르보닐, C2-C6 알케닐-카르보닐, C3-C6 사이클로알킬-카르보닐, C1-C6 알킬-설포닐 등으로부터 선택되는 치환기에 의해 치환될 수 있다.
본문에 사용된 바와 같이, “할로겐” 또는 “할로겐 원자”는 F, Cl, Br 및 I를 의미한다. 보다 바람직하게, 할로겐 또는 할로겐 원자는 F, Cl 및 Br로부터 선택된다. “할로겐화”는 F, Cl, Br 및 I로부터 선택되는 원자에 의해 치환되는 것을 의미한다.
달리 설명되지 않는 한, 본 발명에서 설명되는 구조식은 모든 이성질체 형태(예를 들어 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 및 기하 이성질체(또는 형태 이성질체))를 포함하는 것으로 의도되고, 예를 들어 비대칭 중심을 포함하는 R 및 S 배열, 이중 결합의 (Z) 및 (E) 이성질체 등이다. 따라서, 본 발명의 화합물의 단일 입체 화학적 이성질체 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체(또는 형태 이성질체)의 혼합물은 모두 본 발명의 범위에 속한다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “호변 이성질체”는 상이한 에너지를 가지는 구조 이성질체가 저에너지 장벽을 초과하여 서로 전환될 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 양성자 호변 이성질체(즉 양성자 전환)는 양성자 전이를 통한 상호 전환을 포함하고, 예를 들어 1H-인다졸과 2H-인다졸이다. 원자가 호변 이성질체는 일부 결합 전자의 재결합을 통한 상호 변환을 포함한다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “용매화물”은 본 발명의 화합물이 용매 분자와 배위하여 특정 비율을 형성하는 배위 화합물을 의미한다.
본문에 사용된 바와 같이, 용어 “수화물”은 본 발명의 화합물과 물이 배위하여 형성된 배위 화합물을 의미한다.
활성 성분
본문에 사용된 바와 같이, “본 발명의 화합물”은 식 L로 표시되는 화합물을 의미하고, 또한 식 L 화합물의 다양한 결정 형태, 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 더 포함하며,
Figure pct00018
본문에 사용된 바와 같이, “약학적으로 허용 가능한 염”은 본 발명의 화합물과 산 또는 염기가 형성한 약물 사용에 적합한 염을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 염은 무기염 및 유기염을 포함한다. 하나의 바람직한 염은 본 발명의 화합물과 산이 형성한 염이다. 염 형성에 적합한 산은, 염산, 브롬화 수소산, 불화 수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산; 포름산, 아세트산, 프로피온산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 젖산, 말산, 타르타르산, 구연산, 피크르산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산과 같은 유기산, 아스파르트산, 글루탐산과 같은 산성 아미노산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
다른 바람직한 예에서, 상기 A 고리, B 고리, R1, R2, R3, R4, R5, R6은 각각 독립적으로 표 1 중 각각의 화합물에 대응되는 기이다.
바람직한 본 발명의 화합물은 표 1에 나타낸 바와 같다.
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약학 조성물 및 투여 방법
본 발명의 화합물은 우수한 B형 간염 바이러스(HBV)의 억제 활성을 가지므로, 본 발명의 화합물 및 이의 다양한 결정 형태, 약학적으로 허용 가능한 무기염 또는 유기염, 수화물 또는 용매화물, 및 본 발명의 화합물을 주요 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물은 B형 간염 바이러스 감염을 예방 및/또는 치료(안정, 완화 또는 치유)하기 위해 사용되거나 또는 B형 간염 바이러스 관련 질환(예를 들어, B형 간염, 진행성 간섬유화, 간경변을 초래하는 염증 및 괴사, 말기 간 질환, 에틸 간암)을 예방 및/또는 치료(안정, 완화 또는 치유)하기 위해 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 안전 유효량의 범위 내에서 본 발명의 화합물 및 약학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 여기서 “안전 유효량”은 심각한 부작용을 일으키지 않고 질환을 현저히 개선하기에 충분한 화합물의 양을 의미한다. 일반적으로, 약학 조성물에는 제당 1-2000 mg의 본 발명의 화합물이 포함되어 있고, 보다 바람직하게는 제당 10-200 mg의 본 발명의 화합물이 포함되어 있다. 바람직하게는 상기 “1제”는 하나의 캡슐 또는 정제이다.
“약학적으로 허용 가능한 담체”는 사람이 사용하기에 적합하고 충분한 순도와 충분히 낮은 독성을 가져야 하는 하나 또는 다수의 상용성 고체 또는 액체 충진제 또는 겔 물질을 의미한다. 여기에서 “상용성”은 조성물 중의 각 성분과 본 발명의 화합물 및 이들 사이가 혼합되어 화합물의 약효를 크게 떨어뜨리지 않는 것을 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체의 일부 예로는 셀룰로오스및 이의 유도체(예를 들어 소듐 카복시메틸 셀룰로오스, 소듐 에틸 셀룰로오스, 아세트산 셀룰로오스등), 젤라틴, 활석, 고체 윤활제(예를 들어 스테아르산, 스테아린산마그네슘), 황산칼슘, 식물유(예를 들어 콩기름, 참기름, 땅콩기름, 올리브유 등), 폴리올 (예를 들어 프로필렌글리콜, 글리세린, 만니톨, 소르비톨 등), 유화제(예를 들어 트윈®), 습윤제(예를 들어 소듐라우릴설페이트), 착색제, 향미제, 안정제, 산화방지제, 방부제, 발열원이 없는 물 등이 있다.
본 발명의 화합물 또는 약학 조성물의 투여 방식은 달리 한정되지 않고, 대표적인 투여 방식은 경구, 비경구(정맥 내, 근육 내 또는 피하)를 포함하지만 이에 한정되지 않는다.
경구 투여용의 고체 제형은 캡슐제, 정제, 환제, 분말제 및 과립제를 포함한다. 이러한 고체 제형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 일반적 불활성 부형제(또는 담체)와 혼합되는데, 예를 들어 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘이고, 또는 아래와 같은 성분과 혼합된다. (a) 전분, 락토스, 수크로스, 포도당, 만니톨 및 규산과 같은 충진재 또는 상용화제; (b) 카복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아고무와 같은 접착제; (c) 글리세린과 같은 보습제; (d) 한천, 탄산칼슘, 감자 전분또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 복합 규산염및 탄산나트륨과 같은 붕괴제; (e) 파라핀과 같은 지연제; (f) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (g) 세탄올 및 모노글리세리드와 같은 습윤제; (h) 카올린과 같은 흡착제; 및 (i) 활석, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘, 고체 폴리에틸렌글리콜, 소듐라우릴설페이트, 또는 이의 혼합물과 같은 윤활제 등이다. 캡슐제, 정제 및 환제에서, 제형은 버퍼를 포함할 수도 있다.
정제, 당의정, 캡슐제, 환제 및 과립제와 같은 고체 제형은 코팅 및 쉘 재질, 예를 들어 장용 코팅 및 본 분야에서 공지된 다른 재료를 사용하여 제조될 수 있다. 이는 불투명제를 포함할 수 있고, 이런 조성물 중 활성 화합물 또는 화합물의 방출은 지연되는 방식으로 소화관 내의 특정 부분에서 방출될 수 있다. 사용 가능한 임베딩 구성 요소의 구현예는 폴리머 물질 및 왁스계 물질이다. 필요한 경우, 활성 화합물은 하나 또는 다수의 상기 부형제와 마이크로 캡슐 형태를 형성할 수 있다.
경구 투여용의 액체 제형은 약학적으로 허용 가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 또는 팅크를 포함한다. 활성 화합물을 제외한 외에, 액체 제형은 본 분야에서 일반적으로 사용하는 불활성 희석제를 포함할 수 있고, 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 유화제일 수 있으며, 예를 들면 에탄올, 이소프로판올, 에틸카보네이트, 아세트산에틸, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 다이메틸폼아마이드 및 오일일 수 있고, 특히 면실유, 땅콩기름, 옥수수배아기름, 올리브유, 피마자오일 및 참기름 또는 이러한 물질의 혼합물 등일 수 있다.
이러한 불활성 희석제를 제외한 외에, 조성물은 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 방향제 및 향료와 같은 보조제를 포함할 수도 있다.
활성 화합물을 제외한 외에, 현탁액은 에톡실화 이소옥타데칸올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄에스테르, 미세결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메톡사이드 및 한천 또는 이러한 물질의 혼합물과 같은 현탁제를 포함할 수 있다.
비경구 주사용의 조성물은 생리학적으로 허용 가능한 멸균수 또는 무수용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 및 멸균된 주사 가능한 용액 또는 분산액으로 재용해하는 멸균 분말을 포함할 수 있다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 부형제는 물, 에탄올, 폴리올 및 이의 적합한 혼합물을 포함한다.
본 발명의 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나 또는 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물(예를 들어 항-HBV제)과 조합하여 투여될 수 있다.
조합하여 투여되는 경우, 상기 약학 조성물은 하나 또는 다수(2가지, 3가지, 4가지, 또는 그 이상)의 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물(예를 들어 항-HBV제)을 더 포함한다. 상기 다른 약학적으로 허용 가능한 화합물(예를 들어 항-HBV제) 중의 하나 또는 다수(2가지, 3가지, 4가지, 또는 그 이상)는 본 발명의 화합물과 동시에 또는 개별적으로 또는 순차적으로 HBV 감염 또는 HBV 관련 질환을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
약학 조성물을 사용하는 경우, 안전 유효량의 본 발명의 화합물은 치료가 필요한 포유 동물(예를 들어 사람)에게 적용되고, 여기서 투여 시 용량은 약학적으로 인식되는 효과적인 투여 용량이며, 체중이 60 kg인 사람의 경우, 1일 투여 용량은 일반적으로 1 ~ 2000 mg이고, 바람직하게는 20 ~ 500 mg이다. 물론, 구체적인 용량은 투여 경로 및 환자의 건강 상태와 같은 요소를 고려해야 하는데 이러한 것은 모두 숙련된 의사의 기능 범위 내에 있다.
본 발명의 주요 장점은 다음과 같은 것을 포함한다.
(1) 본 발명의 화합물은 구조가 새롭고 우수한 B형 간염 바이러스 억제 작용을 가진다. 본 발명에서, 기존의 내부 고리형 설폭사미드(sulfoxamide)-아릴 아미드계 화합물을 내부 고리형 설피아미딘 아미드-아릴 아미드계 화합물로 개선하여, 캡시드 단백질(capsid protein) 조립 과정을 더 잘 간섭할 수 있도록 하여, HBV의 활성 또는 발현량을 억제 한다.
(2) 본 발명의 화합물은 정상 세포에 대한 독성이 매우 낮으므로, 비교적 큰 투여량 범위내에서 치료 대상에게 적용될 수 있다.
(3) 본 발명의 화합물은 우수한 약물 기량성을 가지고, 기존 화합물에 비해, 본 발명의 화합물은 보다 우수한 용해도를 가지며, 체내 실험에서 우수한 생물 이용도를 나타내고, 일부 화합물의 이용도는 70 %에 도달하거나 70 %를 초과하며, 이밖에, 기존 화합물에 비해, 본 발명의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염으로 쉽게 제조되므로, 제제의 추가 형성에 도움을 준다.
(4) 본 발명의 화합물 및 본 발명의 화합물을 주요 활성 성분으로 포함하는 약학 조성물은 B형 간염 바이러스 관련 질환(예를 들어 , B형 간염, 진행성 간섬유화, 간경변을 초래하는 염증 및 괴사, 말기 간 질환, 에틸 간암)을 예방 및/또는 치료하기 위해 사용될 수 있다.
이하, 구체적인 실시예에 결합하여 본 발명을 더 설명한다. 이러한 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것일 뿐, 본 발명의 범위를 한정하기 위한 것이 아님을 이해해야 한다. 하기 실시예에서 구체적 조건을 나타내지 않은 실험 방법은 통상적으로 일반적인 조건을 따르거나 또는 제조업체에서 권장하는 조건에 따른다. 다른 설명이 없는 한, 백분율 및 부수는 중량에 따라 산출한다. 본 발명의 실시예에 사용되는 원료 또는 기구는 달리 설명되지 않는 한 모두 상업적으로 입수 가능하다.
다음은 10 계열 화합물의 합성이다.
실시예 1: 화합물 10a의 합성
Figure pct00082
단계 1: 화합물 2의 합성
Figure pct00083
화합물 1(10 g)을 다이클로로메테인(40 mL)에 용해시키고, 실온에서 암모니아수(30 mL)를 반응계에 적가하며, 실온에서 5 h 동안 반응시키고, 흡인 여과하며, 필터 케이크를 물(5 mL)로 세척하여, 5 g의 담황색 고체 2를 얻었다. MS(M+1=267).
단계 2: 화합물 3의 합성
Figure pct00084
기질 2(5 g)를 DMF(10 mL)에 용해시키고, 0
Figure pct00085
의 온도에서 수소화 나트륨(1.5 g)을 반응계에 첨가하며, 15 min 동안 교반한 다음, TBDPSCl을 반응계에 첨가하고, 18 h 동안 반응시키며, 반응계를 얼음물에 넣고, 아세트산에틸(3*30 mL)로 추출하며, 유기상은 건조하고, 스핀 건조하며, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:아세트산에틸=1:4)에 통과시켜, 산물 3(3 g)을 얻었다. MS(M+1=505).
단계 3: 화합물 4의 합성
Figure pct00086
PPh3Cl2의 클로로폼 용액(80 mL)을 0 ℃의 온도로 냉각한 다음, 트리에틸아민(7 mL)을 10 min 동안 교반한 후 0
Figure pct00087
의 온도에서 화합물 3을 첨가하고, 20 min 동안 교반한 후, 2-이소프로필-3-프로펜아민을 반응계에 첨가하며, 실온에서 18 h 동안 반응시키고, 반응계에 물(20 mL)을 첨가하며, 아세트산에틸(3*25 mL)로 추출하고, 유기상을 건조하며, 스핀 건조하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:아세트산에틸=1:5)에 통과시켜, 산물 4(1.9 g)를 얻었다. MS(M+1=586).
단계 4: 화합물 5의 합성
Figure pct00088
화합물 4(1.8 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(100 mg), 비닐보레이트(900 g), 탄산세슘(2.7 g)을 DMF(410 mL)에 용해시키고, 질소 보호하에, 100
Figure pct00089
의 온도에서 15 h 동안 반응시키며, 수용액으로 반응을 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상은 건조하고, 스핀 건조하며, 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:아세트산에틸=1:5)에 통과시켜 화합물 5(1.0 g)를 얻었다. MS(M+1=340).
단계 5: 화합물 6의 합성
Figure pct00090
화합물 5 (1.0 g)를 다이클로로메테인(500 mL)에 용해시킨 다음, Zhan 촉매(Zhan Catalyst)(0.1 g)를 반응계에 첨가하며, 하룻밤 교반하고, 반응액을 스핀 건조하며, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:아세트산에틸=1:3)에 통과시켜 화합물 6을 얻었다. TLC에 표시되는 하부 포인트는 6-1(0.22 g)이고, TLC에 표시되는 상부 포인트는 6-2(0.27 g)이다. MS(M+1=312).
단계 6: 화합물 10a1의 합성
Figure pct00091
화합물 6-1(30 mg) 및 4-플루오로-3-시아노아닐린(20 mg)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 0 ℃의 온도로 냉각한 다음, NaHMDS(0.2 mL)를 반응계에 첨가하며, 실온에서 교반하여 16 h 동안 반응시키고, 물을 반응계에 첨가하며, 아세트산에틸(3*15 mL)로 추출하고, 유기상은 무수황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:아세트산에틸=1:3)에 통과시켜 목표 산물 10a1(11 mg)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.44 (qd, J = 4.7, 4.2, 2.5 Hz, 2H), 6.54 (dd, J = 12.4, 2.7 Hz, 1H), 5.75 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 4.0 (dq, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 1.97-1.89 (m, 1H), 0.98 (dd, J = 12.6, 6.7 Hz, 6H). MS(M+1=395).
실시예 2: 화합물 10a2의 합성
Figure pct00092
실시예 1의 단계 6에 따라, 화합물 6-1만 화합물 6-2로 대체하며, 기타 조건은 변경하지 않고, 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜(n-헵탄:아세트산에틸=1:1) 목표 산물 10a2(8 mg)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.69 (s, 1H), 7.89 - 7.83 (m, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (qd, J = 4.7, 4.2, 2.5 Hz, 2H), 6.53 (dd, J = 12.4, 2.7 Hz, 1H), 5.72 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 3.87 (dq, J = 7.8, 2.6 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 1.91-1.85 ( m, 1H), 0.96 (dd, J = 12.6, 6.7 Hz, 6H). MS(M+1=395).
실시예 3: 화합물 10b1의 합성
Figure pct00093
단계 1: 화합물 7의 합성
Figure pct00094
2(2.5 g), 비닐보론산 에스테르(1.5 g), 탄산나트륨(3.5 g), 팔라듐 아세테이트(120 mg) 및 Xphos(500 mg)를 DMF에 용해시키고, 질소 보호하에, 반응계를 100 ℃의 온도의 오일베드(oil bath)에 넣고, 6 h 동안 반응 시키며, 물(50 mL)을 반응계에 첨가하고, 아세트산에틸(3*60 mL)로 추출하며, 무수황산나트륨으로 건조하고, 스핀 건조하며, 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜 황색 고체 1.2 g을 얻었다. MS(M+1=259).
단계 2: 화합물 8의 합성
Figure pct00095
반응계를 0 ℃의 온도로 냉각하며, 수소화 나트륨(180 mg)을 DMF에 첨가한 다음, 10 min 동안 교반하고, TBDPSCl(2.7 g) 및 7(1.1 g)의 DMF 용액을 0 ℃의 온도에서, 반응계에 적가하며, 실온에서 1.5 h 동안 반응시킨다. 반응액을 1NHCl 및 염화암모늄의 혼합용액에 적가하고, 아세트산에틸(3*50 mL)로 추출하며,무수황산나트륨으로 건조하고, 유기상은 스핀 건조하며, 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜 흰색 고체 800 mg을 얻었다. MS(M+1=497). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.45 - 7.41(m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 3H), 7.13 (qd, J = 4.7, 4.2, 2.5 Hz, 2H), 6.16 (dd, J = 12.4, 2.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.35-4.40 (m, 2 ), 3.56 (s, 3H), 1.45-1.40 (m,3), 1.04 (s, 9H).
단계 3: 화합물 11의 합성
Figure pct00096
PPh3Cl2의 혼합액을 0 ℃의 온도로 냉각한 다음, 반응계에 트리에틸아민(3 mL)을 적가하고, 적가 완료 후, 0 ℃의 온도에서 10 min동안 반응시키며, 그다음 반응게에 고체 8(500 mg)을 한 번에 첨가하고, 0 ℃의 온도에서 20 min 동안 교반하며, 마지막으로 이소프로필아릴아민(200 mg)의 클로로폼 용액을 반응계에 첨가하고, 실온에서 18 h 동안 반응시키며, 실리카겔을 직접 반응계에 첨가하고, 스핀 건조한 후 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜 담황색 오일상 물질 650 mg을 얻었다. MS(M+1=578) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81 - 7.73 (m, 4H), 7.38-7.32 (m, 7H), 7.06 - 6.91 (m, 2H), 6.01-5.89 (m, 1 H), 5.48-5.33 (m, 2 H), 4.92-4.70 (m, 2 H), 4.36-4.30 (m, 2 H), 3.79 (s, 1.55H), 3.76 (s, 1.36H), 3.50-3.41(m, 1H ),1.71-1.66 (m, 0. 5H ),1.56-1.51 (m, 0. 5H ), 1.40-1.35 (m, 3 ),1.14 (s, 4.2H), 1.12 (s, 4.5H),0.76-0.73 (m,3H), 0.68-0.64 (m,3H).
단계 4: 화합물 12의 합성
Figure pct00097
화합물 11 (650 mg)을 1,2디클로로에탄에 용해시킨 다음, zhan1B를 반응계에 첨가하고, 그다음 질소 보호하에, 반응계 온도를 70 ℃로 상승하며 24 h 동안 교반하고, 실리카겔을 직접 반응계에 첨가하며, 스핀 건조한 후 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜 담황색 오일상 물질 12를 얻었다. TLC에 표시되는 하부 포인트는 12-1(0.22 g)이고, TLC에 표시되는 상부 포인트는 12-2(0.27 g)이다. MS(M+1=550). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.81 - 7.74 (m, 5H), 7.40-7.37 (m, 7H), 7.28-7.21 (m, 1H), 6.01-5.89 (m, 1 H), 6.99 (s, 1H), 5.77-5.73 (m, 1 H), 4.42-4.35 (m, 2 H), 4.15-4.11 (m, 1 H), 3.80 (s, 3H), 1.91-1.86 (m, 1H ), 1.43-1.39 (m, 3 ), 1.14 (s, 9H), 0.87-0.78 (m,6H).
단계 5: 화합물 13의 합성
Figure pct00098
12-1(90 mg)(TLC에 표시되는 하부 포인트) 및 3,4-디플루오로아닐린(43 mg)을 THF(8 mL) 에 용해시킨 다음, 반응계 온도를 0 ℃로 낮추고, 6 당량의 NaHMDS를 반응계에 첨가하며, 0 ℃의 온도에서 1 h 동안 반응시키고, 물(20 mL)을 반응계에 첨가하며, 아세트산에틸(3*30 mL)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조하고, 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜 황색 오일상 물질 80mg을 얻었다. MS(M+1=640).
단계 6: 화합물 10b1의 합성
Figure pct00099
13-1(40 mg)(TLC에 표시되는 하부 포인트)을 THF(3 mL) 에 용해시킨 다음, 120 당량의 3HF.TEA를 반응계에 적가하며, 실온에서 3 일 동안 반응시키고, 제조판을 분리하며 동결 건조 후 흰색 고체 10b1(4.5 mg)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.90 (s, 1H), 8.18 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.99(ddd, J = 9.2, 4.8, 2.7 Hz, 1H), 7.78- 7.70 (m, 2H), 7.57 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 12.4, 2.7 Hz, 1H), 5.77 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 4.07 (ddt, J = 10.6, 5.4, 2.7 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.92 (tq, J = 12.1, 6.7, 5.6 Hz, 1H), 0.99 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 6H). Ms(ESI) m/z = 402(M+1)
실시예 4: 화합물 10b2의 합성
Figure pct00100
실시예 3의 단계 6에 따라, 화합물 13-1(TLC에 표시되는 하부 포인트)만 화합물 13-2(TLC에 표시되는 상부 포인트)로 대체하며, 기타 조건은 변경하지 않고, 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:아세트산에틸=1:1)에 통과시켜 목표 산물 10b2(8 mg)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.89 (s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.97(ddd, J = 9.2, 4.8, 2.7 Hz, 1H), 7.90- 7.88 (m, 2H), 7.56 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 6.65(dd, J = 12.4, 2.7 Hz, 1H), 5.91 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.69-3.63(m, 1H), 1.95 (tq, J = 12.1, 6.7, 5.6 Hz, 1H), 0.99 (dd, J = 12.0, 6.7 Hz, 6H). Ms(ESI) m/z = 402(M+1)
실시예 3의 합성 방법에 따라 하기 10, 30 계열 화합물을 더 합성하였다.
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
Figure pct00111
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
Figure pct00118
Figure pct00119
Figure pct00120
Figure pct00121
Figure pct00122
Figure pct00123
다음은 20 계열 화합물의 합성이다.
실시예 72: 화합물 20a1의 합성
Figure pct00124
단계 1
Figure pct00125
화합물 10a1(20 mg)을 메탄올(5 mL)에 용해시킨 다음, 탄소상 팔라듐(5 mg)을 반응계에 첨가하며, 수소 보호하에 실온에서 6 h 동안 반응 시키고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:아세트산에틸=1:3)에 통과시켜 목표 산물 20a1(11 mg)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.56 (s, 1H), 7.88- 7.83 (m, 1H), 7.63 (s, 2H), 7.46- 7.42 (m, 1H), 7.21- 6.96 (m, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.12 - 3.09 (m, 1H), 3.00 (dd, J = 15.0, 6.7 Hz, 1H), 2.89 - 2.78(m, 1H), 1.89-1.85 (m, 1H), 1.69-1.50 (m, 1H), 1.43 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 0.92 (dd, J = 6.8, 3.5 Hz, 6H). MS(M+1=397).
실시예 73: 화합물 20a2의 합성
Figure pct00126
실시예 1의 단계 6에 따라, 화합물 10a1만 화합물 10a2로 대체하며, 기타 조건은 변경하지 않고, 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:아세트산에틸=1:1)에 통과시켜 목표 산물 20a2(8 mg)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.67 (s, 1H), 8.20- 8.18 (m, 1H), 7.97 (d, J = 3.7 Hz, 1H), 7.68- 7.59 (m, 1H), 7.55 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.04 - 2.92 (m, 2H), 2.85 (dd, J = 15.0, 6.7 Hz, 1H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.73 (dd, J = 14.3, 6.7 Hz, 1H), 1.69-1.50 (m, 1H), 1.45 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 0.89 (dd, J = 6.8, 3.5 Hz, 6H). MS(M+1=397).
실시예 74: 화합물 20b1의 합성
Figure pct00127
단계 1
Figure pct00128
화합물 1(150 mg)을 메탄올(8 mL)에 용해시키고, Pd/C(30 mg)를 반응계에 첨가하며, 질소를 3회 교환하고, 수소를 3회 교환하며, 수소 볼 조건하에 실온(25 도)에서 18 h 동안 반응시키고, TLC에서 원료가 완전히 반응된 것으로 검출되면, 흡인 여과하며, 용매를 스핀 건조하고, 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:아세트산에틸=5: 1)에 통과시켜 목표 산물 130 mg을 얻었다.
MS(M+1=552).
단계 2
Figure pct00129
12-1(45 mg) 및 3-시아노-4-플루오로아닐린(23 mg)울 THF(6 mL) 에 용해시킨 다음, 반응계 온도를 0 ℃로 낮추고, 8 당량의 NaHMDS를 반응계에 첨가하며, 0 ℃의 온도에서 1 h 동안 반응시키고, 물(20 mL)을 반응계에 첨가하며, 아세트산에틸(3*30 mL)로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조하고, 컬럼 크로마토그래피에 통과시켜 황색 오일상 물질 18 mg을 얻었다. MS(M+1=640).
단계 3: 화합물 20b1의 합성
Figure pct00130
2(18 mg)를 THF(3 mL)에 용해시킨 다음, 50 당량의 3HF.TEA를 반응계에 적가하며, 실온에서 3 일 동안 반응시키고, 제조판을 분리하고 동결 건조 후 흰색 고체 4.0 mg 목표 산물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.77(s, 1H), 8.20 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.51 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.11 - 3.02 (m, 2H), 2.89 - 2.87 (m, 1H), 1.97-1.92 (m, 1H), 1.78-1.73 (m, 1H), 1.60-1.51 (m, 1H), 0.96 (dd, J = 6.8, 3.4 Hz, 6H).Ms(ESI) m/z = 404(M+1)
실시예 75: 화합물 20b2의 합성
Figure pct00131
실시예 74의 단계 3을 따라, 화합물 19b1만 화합물 19b2로 대체하며, 기타 조건은 변경하지 않고, 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:아세트산에틸=1:1)에 통과시켜 목표 산물 20b2(8 mg)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ 10.67 (s, 1H), 8.19 (dd, J = 5.8, 2.7 Hz, 1H), 7.97 (ddd, J = 9.2, 4.9, 2.7 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.57 (t, J = 9.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.04-2.92(m, 2H), 2.85 - 2.83 (m, 1H), 1.90-1.83 (m, 1H), 1.74-1.69 (m, 1H), 1.67-1.46 (m, 1H), 0.89 (dd, J = 6.8, 3.4 Hz, 6H).Ms(ESI) m/z = 404(M+1)
실시예 72 또는 실시예 74의 합성 방법에 따라 하기 20, 40 계열 화합물을 더 합성하였다.
Figure pct00132
Figure pct00133
Figure pct00134
Figure pct00135
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
Figure pct00145
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
다음은 50 계열 화합물의 합성이다.
실시예 167: 화합물 50a1의 합성
Figure pct00157
단계 1: 화합물 42의 합성
Figure pct00158
화합물 41(10 g)을 다이클로로메테인(40 mL)에 용해시키고, 실온에서 메틸아민 수용액(30 mL)을 반응계에 적가하며, 실온에서 5 h 동안 반응시키고, 흡인 여과하며, 필터 케이크를 물(5 mL)로 세척하여, 5g의 담황색 고체 42를 얻었다. MS(M+1=281).
단계 2: 화합물 43의 합성
Figure pct00159
PPh3Cl2의 클로로폼 용액(80 mL)을 0 ℃의 온도로 냉각한 다음, 트리에틸아민(7 mL)을 10 min 동안 교반한 후 0
Figure pct00160
의 온도에서 화합물 42(5.0 g)를 첨가하고, 20 min 동안 교반한 후, 2-이소프로필-3-프로펜아민(5 g)을 반응계에 첨가하며, 실온에서 18 h 동안 반응시키고, 반응계에 물(20 mL)을 첨가하며, 아세트산에틸(3*25 mL)로 추출하고, 유기상을 건조하며, 스핀 건조하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:아세트산에틸=1:5)에 통과시켜, 산물 43(400 mg)을 얻었다. MS(M+1=362).
단계 3: 화합물 44의 합성
Figure pct00161
화합물 43(1.8 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(100 mg), 비닐보론산 에스테르(900 g), 탄산세슘(2.7 g)을 DMF(410 mL)에 용해시키고, 질소 보호하에, 100
Figure pct00162
의 온도에서 15 h 동안 반응시키며, 수용액으로 반응을 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상은 건조하고, 스핀 건조하며, 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:아세트산에틸=1:5)에 통과시켜 화합물 44(0.5 g)를 얻었다. MS(M+1=354).
단계 4: 화합물 45의 합성
Figure pct00163
화합물 44 (1.0 g)를 다이클로로메테인(500 mL)에 용해시킨 다음, Zhan 촉매(0.1 g)를 반응계에 첨가하며, 하룻밤 교반하고, 반응액을 스핀 건조하며, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:아세트산에틸=1:3)에 통과시켜 화합물 45를 얻었다. TLC에 표시되는 하부 포인트는 45-1(0.22 g)이고, TLC에 표시되는 상부 포인트 45-2(0.27 g)이다. MS(M+1=312).
단계 5: 화합물 50a1의 합성
Figure pct00164
화합물 45-1(30 mg) 및 4-플루오로-3-시아노아닐린(20 mg)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 0 ℃의 온도로 냉각한 다음, NaHMDS(0.2 mL)를 반응계에 첨가하며, 실온에서 교반하여 16 h 동안 반응시키고, 물을 반응계에 첨가하며, 아세트산에틸(3*15 mL)로 추출하고, 유기상은 무수황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:아세트산에틸=1:3)에 통과시켜 목표 산물 50a1(11 mg)을 얻었다. MS(M+1=409).
실시예 167의 합성 방법에 따라 하기 50 계열 화합물을 더 합성하였다.
Figure pct00165
Figure pct00166
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171
다음은 60 계열 화합물의 합성이다.
실시예 186: 화합물 60a1의 합성
Figure pct00172
단계 1
Figure pct00173
화합물 50a1(20 mg)을 메탄올(5 mL)에 용해시킨 다음, 탄소상 팔라듐(5 mg)을 반응계에 첨가하며, 수소 보호하에 실온에서 6 h 동안 반응 시키고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:아세트산에틸=1:3)에 통과시켜 목표 산물 60a1(11 mg)을 얻었다. MS(M+1=411)
실시예 186의 합성 방법에 따라 하기 60 계열 화합물을 더 합성하였다.
Figure pct00174
Figure pct00175
Figure pct00176
Figure pct00177
Figure pct00178
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
다음은 70, 80 및 90 계열 화합물의 합성이다.
실시예 234: 화합물 70a1의 합성
실시예 74 및 실시예 167의 합성 단계에 따라, 피롤 계열 화합물을 피라졸 계열 화합물로 대체하여 다음 리스트 중의 화합물을 얻을 수 있다.
Figure pct00182
Figure pct00183
실시예 235: 화합물 100a03 및 화합물 100a04의 합성
Figure pct00184
단계 1: 화합물 2의 합성
Figure pct00185
화합물 1(10 g)을 다이클로로메테인(40 mL)에 용해시키고, 실온에서 암모니아수(30 mL)를 반응계에 적가하며, 실온에서 5 h 동안 반응시키고, 흡인 여과하며, 필터 케이크를 물(5 mL)로 세척하여, 5 g의 담황색 고체 2를 얻었다. MS(M+1=267).
단계 2: 화합물 3의 합성
Figure pct00186
화합물 2(1.8 g), XPhos Pd G3(100 mg), 비닐보론산 피나콜 순환 에스트테르 (3.12 g), 탄산세슘(2.7 g)을 DMF(180 mL)/물(18 mL)에 용해시키고, 질소 보호하에, 100
Figure pct00187
의 온도에서 15 h 동안 반응시키며, 수용액으로 반응을 ??칭하고, 아세트산에틸로 추출하며, 유기상은 건조하고, 스핀 건조하며, 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:아세트산에틸=1:5)에 통과시켜 화합물 5(0.89 g)를 얻었다. MS(M+1=259).
단계 3: 화합물 4의 합성
Figure pct00188
기질3(5.0 g)을 DMF(50 mL)에 용해시키고, 0
Figure pct00189
의 온도에서 수소화 나트륨(560 mg)을 반응계에 첨가하며, 15 min 동안 교반한 다음, TBDPSCl(6.38 g)을 반응계에 첨가하고, 18 h 동안 반응시키며, 반응계를 얼음물에 넣고, 아세트산에틸(3*30 mL)로 추출하며, 유기상은 건조하고, 스핀 건조하며, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:아세트산에틸=1:4)에 통과시켜, 산물 4(9.03 g)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.78 (s, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.45 - 7.41(m, 1H), 7.33 - 7.29 (m, 3H), 7.13 (qd, J = 4.7, 4.2, 2.5 Hz, 2H), 6.16 (dd, J = 12.4, 2.7 Hz, 1H), 5.58 (dd, J = 12.4, 2.8 Hz, 1H), 5.09 (s, 1H), 4.35-4.40 (m, 2 ), 3.56 (s, 3H), 1.45-1.40 (m,3), 1.04 (s, 9H). MS(M+1=497).
단계 4: 화합물 5의 합성
Figure pct00190
PPh3Cl2(3.63 g)를 클로로폼(80 mL)에 넣고 0 ℃의 온도로 냉각한 다음, 트리에틸아민(7 mL)을 넣으며, 10 min 동안 교반한 후 0
Figure pct00191
의 온도에서 화합물 4(5.00 g)를 첨가하고, 20 min 동안 교반한 후, (R)-1-사이클로프로필프로프-2-엔-1-아민(962 mg)을 반응계에 첨가하며, 실온에서 18 h 동안 반응시키고, 반응계에 물(20 mL)을 첨가하며, 아세트산에틸(3*30 mL)로 추출하고, 유기상은 건조하며, 스핀 건조하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:아세트산에틸=1:5)로 분리하여, 한 쌍의 에피머의 혼합물인 산물 5(3.47 g)를 얻었다. MS(M+1=585).
단계 5: 화합물 6의 합성
Figure pct00192
화합물 5(1.0 g)를 디클로로에탄(500 mL)에 용해시킨 다음, Zhan 촉매(0.1 g)를 반응계에 첨가하며, 가열 및 환류하고 하룻밤 교반하며, 반응액을 스핀 건조하고, 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:아세트산에틸=1:3)로 분리하여 황 원자 상의 키랄 이성질체인 2개의 화합물을 얻었다. TLC에 표시되는 상부 포인트는 6-1(0.35 g) MS(M+1=548)이고, TLC에 표시되는 하부 포인트는 6-2(0.35 g) MS(M+1=548)이다.
단계 6: 화합물 7-1의 합성
Figure pct00193
화합물 6-1(30 mg) 및 4-플루오로-3-시아노아닐린(20 mg)을 테트라히드로푸란(5 mL)에 용해시키고, 0 ℃의 온도로 냉각한 다음, NaHMDS(0.2 mL)를 반응계에 첨가하며, 실온에서 교반하여 16 h 동안 반응시키고, 물을 반응계에 첨가하며, 아세트산에틸(3*15 mL)로 추출하고, 유기상은 무수황산나트륨으로 건조하며, 스핀 건조하고, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피(n-헵탄:아세트산에틸=1:3)에 통과시켜 목표 산물 화합물 7-1(11 mg)을 얻었다. MS(M+1=638).
화합물 6-1을 화합물 6-2로 대체하고 상기 조작에 따라 화합물 7-2를 얻을 수 있다.
단계 7: 화합물 100a04의 합성
Figure pct00194
화합물 7-1(40 mg)을 THF(3 mL)에 용해시킨 다음, 3HF.TEA(1 mL)를 반응계에 적가하며, 실온에서 3 일 동안 반응시키고, 제조 TLC로 분리 및 정제하여 흰색 고체 화합물 100a04(4.5 mg)를 얻었다. m/z = 400(M+1).
화합물 7-1을 화합물 7-2로 대체하고 상기 조작에 따라 화합물 100a03을 얻을 수 있다.
실시예 236: 화합물 100a2의 합성
Figure pct00195
단계 1: 화합물 8-1의 합성
화합물 6-1(500 mg)을 아세트산에틸(10 mL)에 용해시키고, 10 %의 Pd/C(200 mg)를 첨가하며, 상온에서 수소를 주입하여 하룻밤 반응시키고, Pd/C를 여과한 후, 여액을 농축하여 500mg의 화합물 8-1을 얻었으며, 다음 단계의 반응에 바로 사용하였다.
단계 2: 화합물 9-1의 합성
실시예 1 중의 단계 6의 합성 방법을 참조하고, 화합물 6-1을 화합물 8-1로 대체하여 화합물 9-1을 얻을 수 있다.
단계 3: 화합물 100a02의 합성
실시예 1 중의 단계 7의 합성 방법을 참조하고, 화합물 7-1을 화합물 9-1로 대체하여 화합물 100a02를 얻을 수 있다.
실시예 235-236의 합성 방법에 따라, 상응한 원료를 대체하여, 다음 리스트 중의 다른 화합물 100a01-100c20을 더 합성하였다.
Figure pct00196
Figure pct00197
Figure pct00198
Figure pct00199
Figure pct00200
생물학적 실시예--항-HBV 활성 실험
실험 1: 체외 항-B형 간염 바이러스 뉴클레오캡시드 조립 활성 시험 방법
주요 시약 및 원료:
C150 단백질은 약명강덕회사에서 발현 및 정제하고;
BoDIPY®FL은 써모 피셔 사이언티픽(Thermo Fisher Scientific) 회사에서 구입하였다.
단백질 형광 표지:
96 웰 플레이트의 각 웰에 150 μL의 2 % w/v 탈지유를 첨가하고, 실온에서 2 시간 동안 인큐베이팅 하였다. 탈지유를 흡입 제거하고, 탈이온수로 세척한 후 고온 건조하며, 실온에 보관하였다. C150 단백질(튜브당 3 mg)을 5 mL Hitrap 탈염 컬럼으로 탈여시켰다. 탈염된 각 튜브의 C150 단백질에 50 mM의 BoDIPY®FL 형광 염료 20μl를 첨가하여 균일하게 혼합하며, 빛을 차단하고 4
Figure pct00201
의 온도에서 하룻밤 인큐베이팅 하였다. Sephadex G-25 겔 여과를 통해 C150에 결합되지 않은 형광 염료를 제거하였다. C150의 형광 표지 효율을 계산하는 공식은 다음과 같다.
[BoDIPY®FL] = A504 / 78,000 M-1;
[C150Bo] = (A280 - [BoDIPY®FL] x 1300 M-1)/60,900 M-1;
형광 표지 효율 = [BoDIPY®FL]/[C150Bo];
여기서,
[BoDIPY®FL]은 형광 표지의 농도를 나타내고;
[C150Bo]는 형광 표지 단백질의 농도를 나타내며;
A504는 504 nM의 파장에서 흡광도를 나타내고;
A280은 280 nM의 파장에서 흡광도를 나타내며;
M-1은 몰 농도의 역수를 나타낸다.
화합물 희석:
화합물 모액을 DMSO로 6 mM으로 희석한 다음, 50 mM의 HEPES로 600 μM으로 희석한 후, 10 % DMSO / 50 mM HEPES로 8개의 농도로 추가로 3배 연속 희석하였다.
C150Bo를 50mM의 HEPES로 2 μM으로 희석한다. 37.5 μL의 C150Bo 및 2.5 μL의 각 농도의 화합물을 취하여 96 웰 반응 플레이트에 넣고 균일하게 혼합하고, 실온에서 15 분 동안 인큐베이팅 하였다. 10 μl의 750 mM NaCl / 50 mM HEPES를 취하여 반응 플레이트에 첨가하고, NaCl의 최종 농도는 150 mM이다.
0 %의 단백질로 대조웰을 조립하고, 10 μL의 50 mM HEPES를 첨가하며, NaCl의 최종 농도는 0 mM이다.
100 %의 단백질로 대조웰을 조립하고, 10 μL의 5 M NaCl / 50 mM HEPES를 첨가하며, NaCl의 최종 농도는 1 M이다.
DMSO의 최종 농도는 0.5 %이고, 화합물 최고 최종 농도는 30 μM이며, C150Bo의 최종 농도는 1.5 μM이다. 실온에서 1 시간 동안 인큐베이팅 하였다. 형광 신호를 측정하였다(여기광 485 nm; 방출광 535 nm).
데이터 분석
% 단백질 조립 = [1 - (샘플 형광 값 - 1 M의 NaCl 형광 값) / (0 M의 NaCl 형광 값 - 1 M의 NaCl 형광 값)]Х100.
IC50 값은 prism 소프트웨어로 계산되고, 방정식은 다음과 같다.
Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10((LogIC50-X)*HillSlope));
여기서,
X는 농도의 대수값을 나타내고, Y는 효과크기를 나타내며, Y는 최하부에서 출발하여 S자 형으로 최상부에 피팅(fittin g)되고;
Bottom은 곡선의 최하부를 나타내며;
Top은 곡선의 최상부를 나타내고;
HillSlope는 곡선의 최대 기울기의 절대값을 나타낸다.
실험 2: HepG2.2.15 세포에서 항-B형 간염 바이러스 활성 측정
주요 시약:
QIAamp 96 DNA 혈액 키트(12) (Qiagen, 제품 번호 51162);
FastStart Universal Probe Master (Roche, 제품 번호 04914058001);
Cell-titer Glo 검출 시약 (Promega, 제품 번호 G7573).
화합물 희석: 체외 항-HBV 활성 실험 및 세포 독성 실험 모든 화합물은 8개의 농도로 3배 연속 희석한다. 시험 화합물의 최종 출발 농도는 30 μM이고, 참조 화합물 GLS4의 최종 출발 농도는 1 μM이며, DMSO 의 최종 농도는 0.5 %이다.
HepG2.2.15 세포(4Х104 세포/웰)를 96 웰 플레이트에 접종시키고, 37 ℃의 온도 및 5 %의 CO2에서 하룻밤 배양하였다. 둘째 날, 상이한 농도의 화합물을 함유하는 신선한 배양액을 배양 웰에 첨가하였다. 5 일째에, 배양 웰 중 오래된 배양액을 흡입 제거하고, 상이한 농도의 화합물을 함유하는 신선한 배양액을 첨가하였다.
8 일째에, 배양 웰 중의 상층액을 수집하여, 상층액 중의 HBV DNA를 추출하고, qPCR로 HepG2.2.15 상층액 중의 HBV DNA 함량을 검출하였다. 상층액을 수집한 후, 배양 웰에 배지 및 Cell-titer Glo 시약을 추가하고, 마이크로프레이트 리더로 각 웰의 화학 발광 값을 검출하였다.
활성 계산 공식은 다음과 같다.
Y = Bottom + (Top-Bottom)/(1+10((LogIC50-X)*HillSlope));
여기서,
X는 농도의 대수값을 나타내고, Y는 효과크기를 나타내며, Y는 최하부에서 출발하여 S자 형으로 최상부에 피팅(fittin g)되고;
Bottom은 곡선의 최하부를 나타내며;
Top은 곡선의 최상부를 나타내고;
HillSlope는 곡선의 최대 기울기의 절대값을 나타낸다.
실험 3: 세포 독성 측정
시험 화합물의 세포 독성은 시험 화합물의 존재하에 4 일 동안 인큐베이팅한 HepG2 세포를 사용하여 시험하였다. 레자주린 측정을 사용하여 세포 활성을 평가하였다.
결과에 따르면: 본 발명의 화합물의 체외 항-B형 간염 바이러스 뉴클레오캡시드 조립 활성 및 항-B형 간염 바이러스 활성은 우수하고, 세포 독성이 낮다.
실험1 내지 실험 3의 활성 데이터는 표 1을 참조한다.
화합물 번호 실험 1
단백질 실험
IC50 (μM)		 실험 2
세포 실험
EC50 (nM)		 실험 3
세포 독성
CC50(nM)
10a1 ++ ++ >30000
10a2 ++ +++ >30000
10b1 ++ ++ >30000
10b2 ++ +++ >30000
10c1 ++ ++ >30000
10c2 ++ +++ >30000
10e1 ++ ++ >30000
10e2 ++ +++ >30000
10f1 ++ ++ >30000
10f2 ++ +++ >30000
10g1 ++ ++ >30000
10g2 ++ +++ >30000
10h1 ++ + >30000
10h2 ++ + >30000
10n1 ++ ++ >30000
10n2 ++ +++ >30000
10o1 ++ ++ >30000
10o2 ++ +++ >30000
10w1 ++ ++ >30000
10w2 ++ +++ >30000
10bb1 ++ ++ >30000
10bb2 ++ +++ >30000
10cc1 ++ ++ >30000
10cc2 ++ +++ >30000
10ccc1 ++ ++ >30000
10ccc2 ++ +++ >30000
10ddd1 ++ ++ >30000
10ddd2 ++ +++ >30000
10vvv1 ++ ++ >30000
10vvv2 ++ +++ >30000
20a1 ++ ++ >30000
20a2 ++ +++ >30000
20b1 ++ ++ >30000
20b2 ++ +++ >30000
20c1 ++ ++ >30000
20c2 ++ +++ >30000
20dd1 ++ ++ >30000
20dd2 ++ +++ >30000
20ee1 ++ ++ >30000
20ee2 ++ +++ >30000
20ccc1 ++ +++ >30000
20ccc2 ++ +++ >30000
20ttt1 ++ ++ >30000
20ttt2 ++ +++ >30000
30a1 ++ ++ >30000
30a2 ++ ++ >30000
30b1 ++ ++ >30000
30b2 ++ ++ >30000
30c1 ++ ++ >30000
30c2 ++ ++ >30000
30g1 ++ ++ >30000
30g2 ++ ++ >30000
40a1 ++ ++ >30000
40a2 ++ ++ >30000
40b1 ++ ++ >30000
40b2 ++ ++ >30000
40g1 ++ ++ >30000
40g2 ++ ++ >30000
50a1 ++ ++ >30000
50a2 ++ +++ >30000
50s1 ++ ++ >30000
50s2 ++ +++ >30000
50t1 ++ ++ >30000
50t2 ++ +++ >30000
50u1 ++ ++ >30000
50u2 ++ +++ >30000
50v1 ++ ++ >30000
50v2 ++ +++ >30000
60a1 ++ ++ >30000
60a2 ++ +++ >30000
60g1 ++ ++ >30000
60g2 ++ +++ >30000
60h1 ++ ++ >30000
60h2 ++ +++ >30000
60v1 ++ ++ >30000
60v2 ++ +++ >30000
60w1 ++ ++ >30000
60w2 ++ +++ >30000
60x1 ++ ++ >30000
60x2 ++ +++ >30000
60y1 ++ ++ >30000
60y2 ++ +++ >30000
70a1 ++ ++ >30000
70a2 ++ +++ >30000
70b1 ++ ++ >30000
70b2 ++ +++ >30000
80a1 ++ ++ >30000
80a2 ++ +++ >30000
80b1 ++ ++ >30000
80b2 ++ +++ >30000
90a1 ++ ++ >30000
90a2 ++ +++ >30000
90b1 ++ ++ >30000
90b2 ++ +++ >30000
100a01 + ++ >30000
100a02 ++ +++ >30000
100a04 ++ +++ >30000
100b02 ++ +++ >30000
100b04 + +++ >30000
100c02 ++ +++ >30000
100c04 + +++ >30000
100c14 ++ +++ >30000
100c16 ++ +++ >30000
표 1에서:
Figure pct00202
이로부터 알 수 있는바, 본 발명의 화합물은 우수한 항-B형 간염 바이러스 활성이 있다.
또한, 본 발명의 화합물에 대해, HPLC 분리한 후, 키랄 황 원자 중심(즉 O=S=N-R6 중의 S)을 기반으로 하는 두 가지 구성 화합물을 효과적으로 분리할 수 있다. 본 발명자는 예기치 않게 키랄 황 원자 중심을 기반으로 하는 두 가지 구성 화합물에서, 극성이 작은 거울상 이성질체가 극성이 큰 거울상 이성질체보다 HBV 뉴클레오캡시드 단백질에 대한 억제 활성이 현저히 높고, 일부 실시예에서, 활성 차이가 몇 배에 달할 수 있다는 것을 발견하였다.
실험 4 마우스 PK실험 실시예:
18 마리의 수컷 C57 마우스(9 마리는 정맥 투여, 9 마리는 경구 투여)를 체중에 따라 무작위로 그룹을 나누고, 각각 시험 화합물 2 mg/kg(정맥 투여) 및 50 mg/kg(경구 투여)을 투여하였다. 각각의 그룹에서 각 시점마다 3 마리의 마우스를 취하고, 모두 8개의 시점(5 분, 15 분, 30 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 8 시간, 24 시간)에서 취하였다. 경구 생체 이용률 F의 계산 방법은 AUCpo/Dosepo / AUCiv/Doseiv이다.
본 발명의 화합물로 투여한 결과, 각각은 생체내 실험에서 우수한 생체 이용률을 나타내고, 일부 화합물의 생체 이용률은 70 %에 도달하거나 70 %를 초과하는 것으로 나타났다.
본 발명에서 언급된 모든 문헌은 각각의 문헌이 독립적로 참조로서 인용된 바와 같이 본 발명에 참조로서 인용된다. 이 밖에, 본 발명의 상기 교시 내용을 열독한 후, 당업자는 본 발명에 대해 다양한 변경 또는 수정을 진행할 수 있으며, 이러한 등가 형태는 마찬가지로 본 발명의 첨부된 청구 범위에 의해 한정되는 범위에 포함됨을 이해해야 한다.

Claims (11)

  1. 하기 식 L로 표시되는 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00203

    상기 식 L에서,
    n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 또는 10이고;
    Figure pct00204
    는 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 고리이며, 상기 5원 또는 6원 고리는 O, S, N 및 P로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 헤테로 원자를 선택적으로 함유하고; 이때 치환은 기 상의 수소 원자가 C1-C3 알킬(특히 메틸), C3-C4 사이클로알킬, 시아노 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미하며;
    Figure pct00205
    는 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 방향족 고리, 또는 치환 또는 비치환된 5원 또는 6원 방향족 헤테로 고리이고;
    X는 -CRaRb-이며;
    Y는 치환 또는 비치환된 C1-C7 알킬렌, 또는 치환 또는 비치환된 C2-C7 알케닐렌이고, 이때 치환기는 C1-C4의 알킬 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    Z는 O, S, N 및 P로 이루어진 군으로부터 선택되거나, Z는 C-C 단일 결합(즉 Z는 존재하지 않음)이고;
    W는 NRc이거나 존재하지 않으며;
    R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 시아노, 치환 또는 비치환된 C3-C4의 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4의 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C4의 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택되고; 이때 치환은 기 상의 수소 원자가 할로겐 및 C1-C4의 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 다수의 치환기(예를 들어 디플루오로메틸, 디플루오로에틸, 모노플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시)에 의해 치환되는 것을 의미하며;
    R5, R6은 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 히드록시, 아미노, 카르복시, -(C=O)-치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 또는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    Ra, Rb는 각각 독립적으로 H, 할로겐, -CN, 히드록시, 아미노, 카르복시, -(C=O)-치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시-알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 또는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴이며;
    Rc는 H, 할로겐, -CN, 히드록시, 아미노, 카르복시, -(C=O)-치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 또는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴이고;
    달리 설명되지 않는 한, 상기 "치환"은, 할로겐, C1-C6 알킬, 할로겐화 C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로겐화 C1-C6 알콕시, C3-C8 사이클로알킬, 할로겐화 C3-C8 사이클로알킬, 옥소, -CN, 히드록시, 아미노, 카르복시, 및 비치환되거나 또는 하나 또는 다수의 치환기(이때 치환기는 할로겐 및 C1-C6 알콕시로 이루어진 군으로부터 선택됨)에 의해 치환되는 C6-C10 아릴, 할로겐화 C6-C10 아릴, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 5-10원 헤테로아릴, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 할로겐화 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 또는 다수(예를 들어 2개, 3개, 4개 등)의 치환기에 의해 치환되는 것을 의미한다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 식 II로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00206

    상기 식에서, X1은 -CR= 또는 -N=이며, X2는 -NR-이고; R은 H 또는 C1-C4의 알킬이다.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 식 III으로 표시되는 구조를 갖는 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물:
    Figure pct00207
    .
  4. 제1항에 있어서,
    Ra는 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알콕시, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시-알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C3-C6 사이클로알킬로 치환된 C1-C4 알킬, 할로겐화 페닐, 치환 또는 비치환된 C1-C6 알콕시-페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; Rb는 H인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은 표 1에 나타낸 바와 같은 화합물 10a1-100c20이고, 이때 Peak 1 및 Peak 2는 역상(reversed phase) HPLC에서의 거울상 이성질체(enantiomer)의 피크의 순서이며, Peak 1은 거울상 이성질체에서의 첫번째 피크이고, Peak 2는 거울상 이성질체에서의 나중 피크인 것을 특징으로 하는, 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물.
  6. 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물의 제조 방법으로서,
    식 L 화합물은 식 VII-1로 표시되는 화합물이고,
    상기 방법은 하기 단계를 포함하고:
    Figure pct00208

    이때, 불활성 용매에서, 식 L1 화합물을
    Figure pct00209
    과 반응시켜 식 L 화합물을 얻으며;
    상기 식에서, R은 이탈기이고, 나머지 각 기의 정의는 제1항에 기재된 바와 같은, 제조 방법.
  7. 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물:
    Figure pct00210

    각 식에서,
    Rg는 H, 할로겐, -CN, 히드록시, 아미노, 카르복시, -(C=O)-치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알케닐, 치환 또는 비치환된 C2-C6 알키닐, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알킬아미노, 치환 또는 비치환된 C1-C8 알콕시, 치환 또는 비치환된 C3-C10 사이클로알킬, N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 3-10원 헤테로사이클로알킬, 치환 또는 비치환된 C6-C10 아릴, 또는 N, S 및 O로 이루어진 군으로부터 선택되는 1-3개의 헤테로 원자를 가지는 치환 또는 비치환된 5-10원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    각 기의 정의는 제1항에 기재된 바와 같다.
  8. (1) 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물;
    (2) 약학적으로 허용 가능한 담체
    를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학 조성물.
  9. 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물, 또는 제11항에 따른 약학 조성물의 용도로서, B형 간염 바이러스 감염을 예방 및/또는 치료하는 약물을 제조하기 위한 용도.
  10. 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 포함하는 것을 특징으로 하는 B형 간염 바이러스 억제제.
  11. B형 간염 바이러스의 복제를 억제하기 위해 제1항에 따른 화합물, 또는 이의 입체 이성질체 또는 호변 이성질체, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 수화물 또는 용매화물을 B형 간염 바이러스와 접촉시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, B형 간염 바이러스를 체외(in vitro) 억제하는 방법.
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