CN115160344A - 通过口服给药抑制CD4+Treg细胞的药物和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种口服给药抑制CD4+Treg细胞的药物和方法。具体地，本发明提供了式I化合物，可用于：(a)抑制CD4+Treg细胞；(b)抑制T细胞中CD4基因的表达水平；(c)抑制肝脏中CD4基因的表达水平；(d)降低肝脏中CD4+细胞数量；(e)降低肝脏中CD4+Treg细胞数量；和/或(f)提高对象的免疫功能。本发明的化合物能够有效抑制CD4的基因表达水平，降低CD4+Treg的细胞数量，从而激发免疫系统的活性，达到抑制肿瘤生长和/或抗病毒的效果。
Description
技术领域
本发明涉及生物免疫领域，具体地，涉及通过口服给药抑制CD4+Treg细胞的药物和方法。
背景技术
慢性HBV的建立是病毒有效逃避先天免疫系统造成的。HBV病毒具有隐身性，使得病毒能够有效的逃避先天免疫系统，避免激活肝内IFN/ISG反应，在患者肝组织中建立免疫耐受。在免疫耐受性条件下，髓样细胞(肝巨噬细胞、DC、M-MDSC)能够分泌TGF-β，促进FoxP3+调节性T细胞(Treg)的分化，从而诱导T细胞衰竭和免疫耐受。在慢性HBV感染期间，髓样细胞和调节性T细胞可以产生IL-10，一方面可以抑制肝细胞促炎性细胞因子的产生，另一方面可以抑制病毒特异性T细胞的反应。HBV的免疫耐受性还归因于前核心或HBeAg蛋白，HBsAg和HBV病毒体对免疫系统的抑制。
机体清除HBV的关键在于将肝组织的免疫耐受性环境转变为免疫响应性环境，从而有效地清除病毒感染的肝细胞。目前慢性乙肝治疗领域中，仍然缺乏有效的诱导机体免疫系统清除体内HBV感染的肝细胞的技术。
此外，本领域尚缺乏令人满意的能够通过口服给药有效抑制CD4+Treg细胞的药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种能够通过口服给药有效抑制CD4+Treg细胞的药物及其应用。
在本发明的第一方面，提供了一种式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制备一制剂或组合物，所述制剂或组合物被用于：
(a)抑制CD4+Treg细胞；
(b)抑制T细胞中CD4基因的表达水平；
(c)抑制肝脏中CD4基因的表达水平；
(d)降低肝脏中CD4+细胞数量；
(e)降低肝脏中CD4+Treg细胞数量；和/或
(f)提高对象的免疫功能(例如，先天免疫细胞增加，CD8+T细胞的活性增加，减少Treg细胞的数量)；
式中，
R1，R2，R3和R4各自独立的地选自下组：H、卤素、氰基、取代或未取代的C3-C4的环烷基，取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的烷氧基；其中，所述的取代指基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4的烷基(如二氟甲基、二氟乙基、单氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基)；
R5选自下组：H、卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C8烷胺基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
Rg选自下组：H、卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C8烷胺基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、氧代、-CN、羟基、氨基、羧基、未取代或被一个或多个选自下组的取代基取代的选自下组的基团：C6-C10芳基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、卤代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷氧基。
在另一优选例中，所述的“抑制CD4+Treg细胞”指降低CD4+Treg细胞在CD4+T细胞中的比例，较佳地所述的“降低”的幅度≥20％，更佳地≥30％，最佳地≥40％，如30％-50％。
在另一优选例中，所述的“抑制CD4+Treg细胞”指用于降低免疫受抑制的病灶部位(如肿瘤部位)中CD4+Treg细胞在CD4+T细胞中的比例。
在另一优选例中，所述的制剂或组合物还被用于：(f)激活肝组织中cGAS/STING/IRF3信号通路。
在另一优选例中，所述的制剂或组合物用于(g)激活先天性免疫和适应性免疫。
在另一优选例中，所述制剂或组合物被用于施用于一对象并：
(a)抑制CD4+Treg细胞；
(b)抑制T细胞中CD4基因的表达水平；
(c)抑制肝脏中CD4基因的表达水平；
(d)降低肝脏中CD4+细胞数量；
(e)降低肝脏中CD4+Treg细胞数量；
(f)激活肝组织中cGAS/STING/IRF3信号通路；
(g)激活先天性免疫和适应性免疫。
在另一优选例中，所述的抑制CD4+Treg细胞包括抑制CD4+Treg细胞功能、和/或减少CD4+Treg细胞的数量或水平。
在另一优选例中，所述的对象包括人和非人哺乳动物。
在另一优选例中，所述的制剂或组合物还被用于抗肿瘤、和/或抗病毒。
在另一优选例中，所述的肿瘤选自下组：胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、中枢神经系统癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌癌症、小细胞肺癌或结肠癌、皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌。
在另一优选例中，所述的肿瘤为肝癌。
在另一优选例中，所述的病毒不包括乙肝病毒。
在另一优选例中，所述的病毒选自下组：麻疹病毒、腮腺炎病毒、狂犬病毒、流感病毒、EB病毒、丙肝病毒、丁肝病毒、禽流感病毒。
在另一优选例中，所述的式I化合物选自表1所示的化合物或其药学上可接受的盐。
在另一优选例中，所述式I化合物选自：化合物10a1、10b1、10u1、10v1、20a1、20b1、20u1、20u2、20v1、100a01、100a03、100a05、100u01、100a07、100b01、100b05。
在本发明的第二方面，提供了一种用于增强免疫功能的药物组合物，所述药物组合物含有：
(i)如式I化合物或其药学上可接受的盐，和
(ii)药学上可接受的载体，
其中，式I化合物如本发明的第一方面所述。
在另一优选例中，所述的药物组合物还包括：(iii)额外的抗肿瘤药物和/或抗病毒药物。
在另一优选例中，所述药物组合物中含有0.001-99wt％，较佳地0.1-90wt％，更佳地1-80wt％的式I化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，按组合物的总重量计。
在另一优选例中，所述抗肿瘤药物选自下组：奥沙利铂、紫杉醇、多西他赛、卡培他滨、利妥昔单抗、吉非替尼、阿西替尼、瑞格非尼、卡博替尼、乐伐替尼、阿帕替尼、索拉非尼、纳武单抗、派姆单抗、阿特朱单抗、或伊匹单抗、阿韦鲁单抗、度伐鲁单抗或其组合。
在另一优选例中，所述抗病毒药物选自下组：阿昔洛韦、替比夫定、齐多夫定、恩替卡韦(ETV)、替诺福韦酯、韦立得。
在本发明的第三方面，提供了一种体外非治疗性的方法，所述方法用于：
(a)抑制CD4+Treg细胞；和/或
(b)抑制T细胞中CD4基因的表达水平；
所述方法包括：在式I化合物或其药学上可接受的盐存在下，培养T细胞，从而抑制CD4+Treg细胞或抑制T细胞中CD4基因的表达水平；
其中，式I化合物如本发明的第一方面所述。
在本发明的第四方面，提供了一种增强免疫功能的方法，包括步骤：给有需要的对象施用式I化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其中，式I化合物如本发明的第一方面所述，或施用如本发明的第二方面所述的药物组合物。
在本发明的第五方面，提供了一种抑制肿瘤的方法，包括步骤：给需要的对象施用式I化合物、或其光学异构体或其外消旋体、或其溶剂化物、或其药学上可接受的盐，其中，式I化合物如本发明的第一方面所述。
在另一优选例中，所述的对象包括人或非人哺乳动物(如啮齿动物)。
在另一优选例中，所述方法包括：对荷载肿瘤的动物模型口服给药，抑制体内CD4+Treg细胞或抑制T细胞中CD4基因的表达水平，从而激发免疫系统的活性，达到抑制肿瘤生长的效果。
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
附图说明
图1显示了LW231对cGAS/STING/IRF3信号通路的激活。对AAV-HBV小鼠口服给药100mg/kg LW231，给药时间分别为1周(1w)和16周(16w)。对照动物给予溶媒(vehicle)。部分动物给药16周后停药8周(24w)。同时，健康对照小鼠(naive)分为两组，分别给与3周的100mg/kg LW231或者溶媒。所有动物在末次给药4小时后，被施以安乐死，以收取肝脏组织，然后对其进行cGAS、STING、磷酸化IRF3和IRF1表达的蛋白质进行分析，并以GAPDH作为样品蛋白总量均一的内标。其中，A，一种LW231治疗的AAV-HBV小鼠的肝组织分析；B，LW231治疗的健康对照小鼠的肝组织的分析；C-F，cGAS、STING、P-IRF3和IRF1蛋白表达的定量后，每个实验组相对于溶媒组的变化的倍数。每个实验组相对于溶媒组数据变化的统计显著性是通过T检验分析得出的，*p≤0.05，**p≤0.01。
图2显示了通过RT-qPCR分析肝脏组织中的基因表达。对AAV-HBV小鼠口服给药100mg/kg LW231，给药时间分别为1周(1w)和16周(16w)。对照动物给与溶媒(vehicle)。部分动物给药16周后停药8周(24w)。同时，健康对照小鼠(naive)分为两组，分别给与3周的100mg/kg LW231或者溶媒。所有动物在末次给药3小时后，被施以安乐死，以收取肝脏组织，然后对其进行指定基因的RT-PCR分析。将获得的每组数据相对于溶媒组变化的倍数展现在图中。每个实验组相对于溶媒组数据变化的统计显著性是通过T检验分析得出的。*p≤0.05，**p≤0.01。其中，A、B、C、D分别为IFNα、IFNγ、CD8、CD4基因的相对表达量。
图3显示了通过FACS分析LW231处理的肝组织中的免疫细胞组成。用T检验分析数据的统计显著性。*p≤0.05，**p≤0.01。其中，A图显示了肝组织细胞中的CD45+细胞百分比，B图显示了肝组织细胞中CD45+细胞NK细胞、NKT细胞、T细胞和B细胞、髓样细胞亚群、CD4+T、CD8+T、T-reg的百分比，C、D、E图分别显示了LW231治疗增加了髓性细胞群体中的MHC II、MHC I高亚群的量。其中，vehicle为溶媒，w为周数。
图4显示了通过FACS方法分析LW231连续给药显著降低CD4+细胞和Treg细胞的数量。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入地研究，经过大量筛选，获得了一类结构新颖的式I化合物(以LW231化合物为代表)，这些化合物能够有效抑制CD4的基因表达水平，降低CD4+Treg的细胞数量，从而显著提高对象的免疫功能。在此基础上完成了本发明。
本发明的实验表明，LW231治疗后肝脏活检分析显示cGAS和干扰素刺激因子(STING)表达上调，同时(i)下游转录因子磷酸化形式的干扰素应答因子3(IRF3)增加；(ii)干扰素IFN-α和IFN-γ的表达增加(iii)免疫细胞的变化；(iv)肝脏中CD45+髓系细胞增多，调节性T(Treg)细胞减少。单细胞RNA测序表明，髓系细胞中的肝巨噬细胞在LW231治疗的小鼠肝脏组织显现富集。此外，这些肝巨噬细胞的吞噬活性和细胞因子产生增强，表明肝巨噬细胞在清除HBV感染的肝细胞中发挥了重要作用。
术语
如本文所用，术语“烷基”包括直链或支链的烷基。例如C1-C8烷基表示具有1-8个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基等。
如本文所用，术语“烯基”包括直链或支链的烯基。例如C2-C6烯基指具有2-6个碳原子的直链或支链的烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、或类似基团。
如本文所用，术语“炔基”包括直链或支链的炔基。例如C2-C6炔基是指具有2-6个碳原子的直链或支链的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、或类似基团。
如本文所用，术语“C3-C10环烷基”指具有3-10个碳原子的环烷基。其可以是单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、或类似基团。也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。
如本文所用，术语“C1-C8烷胺基”是指被C1-C8烷基所取代的胺基，可以是单取代或双取代的；例如，甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基、丁胺基、异丁胺基、叔丁胺基、二甲胺基、二乙胺基、二丙胺基、二异丙胺基、二丁胺基、二异丁胺基、二叔丁胺基等。
如本文所用，术语“C1-C8烷氧基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链的烷氧基；例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基”是指具有3-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的饱和或部分饱和的环状基团。其可以是单环，也可以是双环形式，例如桥环或螺环形式。具体的实例可以为氧杂环丁烷、氮杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基和吡咯烷基等。
如本文所用，术语“C6-C10芳基”是指具有6-10个碳原子的芳基，例如，苯基或萘基等类似基团。
如本文所用，术语“具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基”指具有5-10个原子的且其中1-3个原子为选自下组N、S和O的杂原子的环状芳香基团。其可以是单环，也可以是稠环形式。具体的实例可以为吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、(1,2,3)-三唑基以及(1,2,4)-三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异恶唑基、噻唑基、恶唑基等。
本发明所述的基团除非特别说明是“取代的或未取代的”，否则本发明的基团均可被选自下组的取代基所取代：卤素、腈基、硝基、羟基、氨基、C1-C6烷基-胺基、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷基、卤代C2-C6烯基、卤代C2-C6炔基、卤代C1-C6烷氧基、烯丙基、苄基、C6-C12芳基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧基-羰基、苯氧羰基、C2-C6炔基-羰基、C2-C6烯基-羰基、C3-C6环烷基-羰基、C1-C6烷基-磺酰基等。
如本文所用，“卤素”或“卤原子”指F、Cl、Br、和I。更佳地，卤素或卤原子选自F、Cl和Br。“卤代的”是指被选自F、Cl、Br、和I的原子所取代。
除非特别说明，本发明所描述的结构式意在包括所有的同分异构形式(如对映异构，非对映异构和几何异构体(或构象异构体))：例如含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体等。因此，本发明化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体或几何异构体(或构象异构体)的混合物都属于本发明的范围。
如本文所用，术语“互变异构体”表示具有不同能量的结构同分异构体可以超过低能垒，从而互相转化。比如，质子互变异构体(即质子移变)包括通过质子迁移进行互变，如1H-吲唑与2H-吲唑。化合价互变异构体包括通过一些成键电子重组而进行互变。
如本文所用，术语“溶剂合物”是指本发明化合物与溶剂分子配位形成特定比例的配合物。
如本文所用，术语“水合物”是指本发明化合物与水进行配位形成的配合物。
活性成分
如本文所用，“本发明化合物”指式I化合物，并且还包括及式I化合物的各种晶型形式、药学上可接受的盐、或其光学异构体或其外消旋体、水合物或溶剂合物。
如本文所用，“药学上可接受的盐”指本发明化合物与酸或碱所形成的适合用作药物的盐。药学上可接受的盐包括无机盐和有机盐。一类优选的盐是本发明化合物与酸形成的盐。适合形成盐的酸包括但并不限于：盐酸、氢溴酸、氢氟酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸，甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、苦味酸、甲磺酸、苯甲磺酸，苯磺酸等有机酸；以及天冬氨酸、谷氨酸等酸性氨基酸。
在另一优选例中，所述的R1、R2、R3、R4、R5、Rg各自独立地为表1中各个化合物所对应的基团。
优选的本发明化合物如表1所示：
表1
在另一优选例中，本发明的优选化合物是表1中的化合物10a1、10b1、10u1、10v1、20a1、20b1、20u1、20u2、20v1、100a01、100a03、100a05、100u01、100a07、100b01、100b05或其药学上可接受的盐。
药物组合物和施用方法
由于本发明化合物具有优异的提高对象的免疫功能的活性，例如增加先天免疫系统功能，包括细胞内cGAG/STING先天免疫系统信号通道的激活，先天性免疫系统细胞的增加、抗原呈递细胞的增加以及活化、CD8+T细胞活性的增加，Treg细胞数量的减少，因此本发明化合物及其各种晶型，药学上可接受的无机或有机盐，水合物或溶剂合物，以及含有本发明化合物为主要活性成分的药物组合物可用于预防和/或治疗(稳定、减轻或治愈)肿瘤、或病毒感染的疾病。
在另一优选例中，所述的肿瘤选自下组：胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、中枢神经系统癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌癌症、小细胞肺癌或结肠癌、皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌。
在另一优选例中，所述的病毒选自下组：乙肝病毒、麻疹病毒、腮腺炎病毒、狂犬病毒、流感病毒、EB病毒、丙肝病毒、丁肝病毒、禽流感病毒。
本发明的药物组合物包含安全有效量范围内的本发明化合物及药学上可以接受的赋形剂或载体。其中“安全有效量”指的是：化合物的量足以明显改善病情，而不至于产生严重的副作用。通常，药物组合物含有1-2000mg本发明化合物/剂，更佳地，含有10-200mg本发明化合物/剂。较佳地，所述的“一剂”为一个胶囊或药片。
“药学上可接受的载体”指的是：一种或多种相容性固体或液体填料或凝胶物质，它们适合于人使用，而且必须有足够的纯度和足够低的毒性。“相容性”在此指的是组合物中各组份能和本发明化合物以及它们之间相互掺和，而不明显降低化合物的药效。药学上可以接受的载体部分例子有纤维素及其衍生物(如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素钠、纤维素乙酸酯等)、明胶、滑石、固体润滑剂(如硬脂酸、硬脂酸镁)、硫酸钙、植物油(如豆油、芝麻油、花生油、橄榄油等)、多元醇(如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等)、乳化剂(如吐温
)、润湿剂(如十二烷基硫酸钠)、着色剂、调味剂、稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、无热原水等。
本发明化合物或药物组合物的施用方式没有特别限制，代表性的施用方式包括(但并不限于)：口服、肠胃外(静脉内、肌肉内或皮下)。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这些固体剂型中，活性化合物与至少一种常规惰性赋形剂(或载体)混合，如柠檬酸钠或磷酸二钙，或与下述成分混合：(a)填料或增容剂，例如，淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；(b)粘合剂，例如，羟甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；(c)保湿剂，例如，甘油；(d)崩解剂，例如，琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些复合硅酸盐、和碳酸钠；(e)缓溶剂，例如石蜡；(f)吸收加速剂，例如，季胺化合物；(g)润湿剂，例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(h)吸附剂，例如，高岭土；和(i)润滑剂，例如，滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，或其混合物。胶囊剂、片剂和丸剂中，剂型也可包含缓冲剂。
固体剂型如片剂、糖丸、胶囊剂、丸剂和颗粒剂可采用包衣和壳材制备，如肠衣和其它本领域公知的材料。它们可包含不透明剂，并且，这种组合物中活性化合物或化合物的释放可以延迟的方式在消化道内的某一部分中释放。可采用的包埋组分的实例是聚合物质和蜡类物质。必要时，活性化合物也可与上述赋形剂中的一种或多种形成微胶囊形式。
用于口服给药的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆或酊剂。除了活性化合物外，液体剂型可包含本领域中常规采用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂，增溶剂和乳化剂，例知，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺以及油，特别是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油或这些物质的混合物等。
除了这些惰性稀释剂外，组合物也可包含助剂，如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、矫味剂和香料。
除了活性化合物外，悬浮液可包含悬浮剂，例如，乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、甲醇铝和琼脂或这些物质的混合物等。
用于肠胃外注射的组合物可包含生理上可接受的无菌含水或无水溶液、分散液、悬浮液或乳液，和用于重新溶解成无菌的可注射溶液或分散液的无菌粉末。适宜的含水和非水载体、稀释剂、溶剂或赋形剂包括水、乙醇、多元醇及其适宜的混合物。
本发明化合物可以单独给药，或者与其他药学上可接受的化合物(例如抗-HBV剂)联合给药。
联合给药时，所述药物组合物还包括与一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)其他药学上可接受的化合物(例如抗-HBV剂)。该其他药学上可接受的化合物(例如抗-HBV剂)中的一种或多种(2种，3种，4种，或更多种)可与本发明的化合物同时、分开或顺序地用于预防和/或治疗HBV感染或HBV相关疾病。
使用药物组合物时，是将安全有效量的本发明化合物适用于需要治疗的哺乳动物(如人)，其中施用时剂量为药学上认为的有效给药剂量，对于60kg体重的人而言，日给药剂量通常为1～2000mg，优选20～500mg。当然，具体剂量还应考虑给药途径、病人健康状况等因素，这些都是熟练医师技能范围之内的。
本发明的主要优点包括：
(1)本发明的化合物具有优异的CD4+Treg抑制作用；
(2)本发明化合物具有良好的成药性；
(3)本发明化合物以及含有本发明化合物为主要成分的药物组合物可用于乙肝等相关疾病的治疗。
(4)本发明化合物具有诱导机体清除体内HBV的优异效果，避免患者建立免疫耐受性。
(5)本发明的化合物能够同时激活先天免疫系统功能和获得性免疫系统功能，提高对机体的抗病毒和抗癌能力。
下面结合具体实施例，进一步陈述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明详细条件的实验方法，通常按照常规条件如Sambrook等人，分子克隆：实验室手册(New York:Cold Spring Harbor LaboratoryPress,1989)中所述的条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算。
通用方法：
蛋白质印迹分析
提取肝组织蛋白，用抗cGAS(CST#31659)、抗STING(CST#50494)、抗磷酸化IRF3(CST#79945)或抗IRF1(CST#8478)抗体对提取的蛋白进行Western blot分析。GAPDH作为上样对照。对分析的蛋白进行定量分析。蛋白表达归一化为GAPDH表达，在AAV-HBV小鼠中表示为治疗组与溶媒组的比值，在
小鼠对照组中表示为治疗组与
溶媒组的比值。
肝单细胞分离
小鼠肝脏用冷HTK溶液(COSTODIOL-18003597)原位灌注，以彻底冲洗循环细胞，只留下组织留置细胞，然后用这些细胞制备用于FACS和scRNA-seq分析的单细胞悬液。样品按照小鼠肝脏分离试剂盒(Miltenyi-130-105-807)用户指南进行制备。简而言之，用DMEM(Gibco-10564011)短暂清洗肝脏组织，然后转移到含有解离混合物的C管(Miltenyi-130-096-334)中。然后将C管紧紧封闭，并将其上下颠倒地固定在温和的MACS Dissociator(Miltenyi-130-096-427)的套管上，并通过程序37C_m_LIDK_1运行解离过程30分钟。程序终止后，将C管从gentleMACS Dissociator中取出。在试管中加入DMEM，轻轻移液以重悬细胞沉淀，然后将其通过70μm(BD-352350)滤网过滤。通过红细胞去除溶液(BD-555899)裂解解离的细胞悬液中的红细胞。通过具有台盼蓝(Invitrogen-T10282)染色的CountessTMIIFL自动细胞计数器(Invitrogen-AMQAF1000)评估细胞活力和数量。每个样本大约有200万个细胞通过40μm细胞过滤器(Sigma-BAH136800040)进一步过滤到DNA LoBind管(Eppendorf-0030108078)，用于单细胞RNA测序文库的准备。其他细胞用于FACS分析。
肝组织中免疫细胞组成的FACS分析
使用活/死溶液(BioLegend；423106)和以下针对表面标记的荧光团偶联单克隆抗体对肝细胞悬液进行染色：抗CD45-BV750(BioLegend；克隆：30-F11)，抗CD3-APC-Cy7(BioLegend克隆：17A2)，抗CD4-APC-Cy5.5(Invitrogen；克隆：RM4-5)，抗CD8-太平洋橙(Invitrogen；克隆：5H10)，抗CD25-BV650(BioLegend；克隆：PC61)，抗CD19-BB515(BD；克隆：1D3)，抗MHC II-BV510类(BioLegend；克隆：M5/114.15.2)，抗CD335-PE-Dazzle594(BioLegend；克隆：29A1.4)，抗NK1.1-BV786(BD；克隆：PK136)，抗CD11b-BV711(BD；克隆：M1/70)，抗MHC I-AF647类(BioLegend；克隆：28-8-6)，抗CD16-FITC(BioLegend；克隆：S17014E)，抗CD56-BB700(BD；克隆：809220)，抗CD94-BV421(BD；克隆：18d3)，抗CD27-BV605(BD；克隆：LG.3A10)和抗NKG2D-PE(BioLegend；克隆：CX5)。固定和透化后(eBioscience-00-5523)，将细胞用抗FoxP3-PE-Cy7抗体(eBioscience；克隆：FJK-16s)进行细胞间染色。将染色的细胞用DPBS洗涤两次，并悬浮在染色缓冲液(BioLegend；420201)中，以用Aurora仪器(Cytek-Aurora3000)进行荧光检测。使用针对CD27(BD；克隆：A19-3)和NKG2D(BioLegend；克隆：RTK2071)的抗体同种型和CD16，CD56和CD94染色的FMO对照进行门控。
AAV-HBV小鼠的疗效研究
4至5周龄的雄性C57BL/6小鼠购自上海灵昌生物科技有限公司(中国上海)。适应7天后，通过尾静脉向小鼠静脉内注射购自北京FivePlus分子医学研究所(中国北京)的1×1011rAAV8-1.3HBV(批次编号：2019032703，基因型D，血清型ayw)，在200μL磷酸盐缓冲液(PBS)中，进行模型诱导。感染后五周，选择合格的AAV-HBV感染小鼠进行治疗。根据血清HBsAg，HBeAg水平和HBV DNA进行随机分组。然后以50、100和200mg/kg口服给小鼠口服LW231 bid(每天二次)，并每周筛查所有三种病毒指标。ETV以0.1mg/kg，q.d(每天一次)作阳性对照治疗。还施用了100mg/kg的LW231和ETV的组合。在治疗的六周时，仅选择接受延长剂量给药组，直到第112天，此时在最后一次给药后4小时处死一半动物以收集血清和肝组织以进行进一步分析。在另一项研究中，对AAV-HBV小鼠用LW231以100mg/kg的剂量治疗，并在第1周和第26周处死以收获肝脏组织，然后对其进行免疫细胞的FACS分析和单细胞RNA测序分析。
统计分析
进行未配对的单尾T检验，以检查LW231治疗组与媒介治疗对照组之间的统计学差异。P≤0.05被认为具有统计学意义。
化合物制备
本发明中的化合物制备方法参见中国申请CN2019100275736实施例中的制备方法。
测试化合物LW231为本发明优选化合物10a1、10b1、10u1、10v1、20a1、20b1、20u1、20u2、20v1、100a01、100a03、100a05、100u01、100a07、100b01、100b05中的一个优选化合物。
实施例1.LW231处理激活了cGAS/STING/IRF3途径
对AAV-HBV小鼠口服给药100mg/kg LW231，给药时间分别为1周(1w)和16周(16w)。对照动物给予溶媒(vehicle)。部分动物给药16周后停药8周(24w)。同时，健康对照小鼠(naive)分为两组，分别给与3周的100mg/kg LW231或者溶媒。所有动物在末次给药4小时后，被施以安乐死，以收取肝脏组织，然后对其进行cGAS、STING、磷酸化IRF3和IRF1表达的蛋白质进行分析，并以GAPDH作为样品蛋白总量均一的内标。
如图1A所示，LW231治疗第1周和第16周显著诱导了肝组织中的cGAS分别增加2.42倍(p≤0.001，1周)和2.66倍(p≤0.05，16周)。在诱导cGAS水平的同时，STING和磷酸化在第1周和第16周的肝组织中分别增加1.73倍(p≤0.01，1周)和1.92倍(p≤0.01，16周)。IRF3水平在第1周和第16周的肝组织中分别增加1.42倍(p≤0.01，1周)和1.26倍(p≤0.01，16周)。这些数据提供了LW231治疗小鼠肝脏组织中cGAS/STING/IRF3途径活化的直接证据。此外，LW231大大增强了IRF1表达，在第1周和第16周的肝组织中分别增加2.13倍(p≤0.01，1周)和1.7倍(p≤0.05，16周)。
进一步实验证明，LW231治疗不会影响初始小鼠(健康的从未处理过的小鼠)肝脏组织中这些先天免疫介质的水平(图1B)，这表明LW231治疗对cGAS/STING/IRF3途径的激活依赖于肝AAV-HBV感染。定量分析表明，与预处理水平相比，在第1周和第16周，先天信号通路的这些介质的增加具有统计学意义，并且在停药8周观察期后不再存在诱导作用(图1C-F)。
以上结果表明，LW231对AAV-HBV小鼠肝组织中cGAS/STING/IRF3信号通路产生激活。
实施例2.LW231诱导先天和适应性免疫系统的激活标记
本发明进一步研究了cGAS/STING信号通路激活对免疫系统其他组件的影响，分析了先天性和适应性免疫标志物在肝组织的表达。
对AAV-HBV小鼠口服给药100mg/kg LW231，给药时间分别为1周(1w)和16周(16w)。对照动物给与溶媒(vehicle)。部分动物给药16周后停药8周(24w)。同时，健康对照小鼠(naive)分为两组，分别给与3周的100mg/kg LW231或者溶媒。所有动物在末次给药3小时后，被施以安乐死，以收取肝脏组织，然后对其进行指定基因的RT-PCR分析。将获得的每组的数据相对于溶媒组变化的倍数如图2所示。每个实验组相对于溶媒组数据变化的统计显著性是通过T检验分析得出的。*p≤0.05，**p≤0.01。
如图2所示，在LW231治疗的早期(第2周)明显诱导了IFNα的表达量增加3.1倍(p≤0.05，图2A)、IFNγ的表达量增加2.2倍(p≤0.05，图2B)，CD8的表达量增加8.1倍(p≤0.05，图2C)。表明LW231的抗病毒活性伴随不仅是先天免疫反应，还包括T细胞反应。当肝组织几乎完全清除AAV-HBV感染时，这些增加在第16周时不再存在。用LW231治疗的初始小鼠未显示出这些免疫激活标记物的任何诱导作用(图2A-C)，表明LW231的免疫刺激作用取决于肝AAV-HBV感染。
实施例3.LW231对小鼠CD4+细胞的影响
对AAV-HBV小鼠口服给药100mg/kg LW231，给药时间分别为1周(1w)和16周(16w)。对照动物给与溶媒(vehicle)。部分动物给药16周后停药8周(24w)。同时，健康对照小鼠(naive)分为两组，分别给与3周的100mg/kg LW231或者溶媒。所有动物在末次给药3小时后，被施以安乐死，以收取肝脏组织，提取mRNA。然后通过反转录，形成cDNA。然后通过利用CD4基因的引物和RT-qPCR方法，测量CD4基因表达水平，评估LW231连续给药对肝脏CD4+细胞的影响。
如图2D所示，LW231连续给药显著抑制了肝脏CD4基因表达至0.46倍(p≤0.05，2周)和0.16倍(p≤0.01，16周)，这反映出LW231可降低了CD4+细胞的数量。结果表明，这种抑制在初始小鼠也降至0.36倍(≤0.05)，这提示：LW231对CD4基因表达的抑制作用并不取决于肝组织中的AAV-HBV感染。
在AAV-HBV感染的小鼠乙肝模型，LW231连续给药显著抑制了肝脏CD4基因表达(图2D)，这种抑制作用一直持续到第16周。停药后，CD4表达反弹至预处理水平以上。
实施例4.LW231治疗后肝组织中免疫细胞组成的分析
为了探究LW231治疗如何影响肝免疫系统以导致AAV-HBV感染的清除，从LW231连续给药1周和26周的小鼠肝脏组织中制备了单细胞悬浮液，并对其进行FACS分析。
结果如图3所示。图3A显示LW231治疗显著增加了肝组织中的CD45+细胞。在用LW231治疗1周的小鼠中，CD45+细胞的百分比从载体治疗小鼠的28.0％的基线水平增加至42.6％(p≤0.05)。在26周的治疗期结束时，随着小鼠获得了明显的病毒学治愈，CD45+细胞的百分比下降至接近基线水平。
CD45+细胞被进一步划分为淋巴细胞和骨髓亚群(图3B)。LW231处理后，包括NK细胞、NKT细胞、T细胞和B细胞在内的淋巴细胞亚群的百分比几乎没有变化，而CD45+骨髓细胞亚群的百分比却显著增加。在第1周和第26周，髓性细胞的百分比分别从基线水平的24.2％增加到32.9％(p≤0.05)和30.0％(p≤0.05)。
T细胞群体的分析结果如图3B所示，CD4+T细胞从基线水平的11.2％显著下降到第1周的10.4％(p≤0.05)和第26周8.3％(p≤0.01)，这与上述的CD4 mRNA表达下降相关。CD8+T细胞的百分比不受治疗的影响。在CD4+T细胞中，Treg细胞被确认为亚群的显著减少，其百分比在第1周从基线水平(1.0％)快速降至0.6％(p≤0.05)，下降幅度高达40％，并在第26周仍维持在0.6％(p≤0.05)水平。
还观察到LW231治疗增加了MHC II+髓性细胞群体(图3C)，在第1周和第26周时从基线水平的15.6％显著增加至40.5％(p≤0.01)和29.6％(p≤0.05)(图3E)。对MHC I表达的分析确定了髓性细胞内的MHC I高亚群(图3D)，在第1周通过LW231处理也显著上调了MHCI高亚群，占髓性细胞的比例从基线水平的27.7％显著增加至51.4％(p≤0.01)(图3E)。
综上，通过FACS方法分析的肝脏组织中的CD4+细胞的数量在LW231连续给药后出现显著降低。对CD4+细胞表达FoxP3的亚群细胞进一步分析，结果表明，FoxP3阳性的T细胞(即Treg细胞)在CD45+细胞(髓性白细胞)中的比例显著下降，在第1周和第26周时分别从基线水平的1.0％降至0.6％(p≤0.05)和0.6％(p≤0.05)，下降幅度达40％。这表明，LW231给药可显著降低CD4+Treg细胞数量(图4)。
实施例5式I优选化合物治疗后对肝组织中免疫细胞组成的影响
在本实施例中，采用实施例4的方法，测试了式I优选化合物中的另一化合物对CD4+T Treg细胞的抑制作用。
结果表明，在CD4+T细胞中，CD4+Treg细胞被确认为亚群的显著减少，其百分比在第20周从基线水平(1.0％)快速降至0.52％(p≤0.05)，下降幅度高达48％。
讨论
Treg细胞对免疫系统有抑制作用，能够提高病变组织的免疫耐受。以化合物LW231为代表的式I化合物通过减少Treg细胞数量，降低了其对AAV-HBV感染的肝脏组织中免疫系统的抑制，增加了机体对AAV-HBV感染的肝细胞清除的免疫活性。一方面，肝脏组织中的CD45+髓性白细胞数量显著增加，其中的巨噬细胞可以吞噬被AAV-HBV感染的肝细胞；另一方面，Treg细胞数量的减少可以缓解其对CD8+细胞分化成细胞毒性T细胞(CTL)的抑制，增强细胞毒性T细胞对AAV-HBV感染的肝细胞的直接杀伤。这两个清除AAV-HBV感染的肝细胞的途径，在LW231治疗的AAV-HBV感染的肝组织中都得到激活，可能会形成协同效用，有效的清除病毒感染的肝细胞。由于LW231减少Treg细胞数量这一现象，也在初始小鼠中发生，表明用LW231减少Treg细胞数量从而激活免疫系统这一途径，可以应用于其他因免疫系统低下而发生、发展的疾病，例如癌症。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (10)
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐的用途，其特征在于，用于制备一制剂或组合物，所述制剂或组合物被用于：
(a)抑制CD4+Treg细胞；
(b)抑制T细胞中CD4基因的表达水平；
(c)抑制肝脏中CD4基因的表达水平；
(d)降低肝脏中CD4+细胞数量；
(e)降低肝脏中CD4+Treg细胞数量；和/或
(f)提高对象的免疫功能；
式中，
R1，R2，R3和R4各自独立的地选自下组：H、卤素、氰基、取代或未取代的C3-C4的环烷基，取代或未取代的C1-C4的烷基、取代或未取代的C1-C4的烷氧基；其中，所述的取代指基团上的氢原子被一个或多个选自下组的取代基取代：卤素、C1-C4的烷基(如二氟甲基、二氟乙基、单氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基)；
R5选自下组：H、卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C8烷胺基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
Rg选自下组：H、卤素、-CN、羟基、氨基、羧基、-(C＝O)-取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C2-C6烯基、取代或未取代的C2-C6炔基、取代或未取代的C1-C8烷胺基、取代或未取代的C1-C8烷氧基、取代或未取代的C3-C10环烷基、取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的3-10元杂环烷基、取代或未取代的C6-C10芳基、或取代或未取代的具有1-3个选自下组N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；
除非特别说明，所述的“取代”是指被选自下组的一个或多个(例如2个、3个、4个等)取代基所取代：卤素、C1-C6烷基、卤代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代的C1-C6烷氧基、C3-C8环烷基、卤代的C3-C8环烷基、氧代、-CN、羟基、氨基、羧基、未取代或被一个或多个选自下组的取代基取代的选自下组的基团：C6-C10芳基、卤代的C6-C10芳基、具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基、卤代的具有1-3个选自N、S和O的杂原子的5-10元杂芳基；所述的取代基选自下组：卤素、C1-C6烷氧基。
2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的“抑制CD4+Treg细胞”指降低CD4+Treg细胞在CD4+T细胞中的比例，较佳地所述的“降低”的幅度≥20％，更佳地≥30％，最佳地≥40％，如30％-50％。
3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述制剂或组合物被用于施用于一对象并：
(a)抑制CD4+Treg细胞；
(b)抑制T细胞中CD4基因的表达水平；
(c)抑制肝脏中CD4基因的表达水平；
(d)降低肝脏中CD4+细胞数量；
(e)降低肝脏中CD4+Treg细胞数量；
(f)激活肝组织中cGAS/STING/IRF3信号通路；
(g)激活先天性免疫和适应性免疫。
4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的制剂或组合物还被用于抗肿瘤、和/或抗病毒。
5.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的肿瘤选自下组：胰腺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肾癌、肝细胞癌、肺癌、卵巢癌、宫颈癌、胃癌、食道癌、黑色素瘤、神经内分泌癌、中枢神经系统癌、脑癌、骨癌、软组织肉瘤、非小细胞肺癌癌症、小细胞肺癌或结肠癌、皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌。
6.如权利要求4所述的用途，其特征在于，所述的病毒不包括乙肝病毒。
7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的式I化合物选自表1所示的化合物或其药学上可接受的盐。
8.如权利要求7所述的用途，其特征在于，所述式I化合物选自：化合物10a1、10b1、10u1、10v1、20a1、20b1、20u1、20u2、20v1、100a01、100a03、100a05、100u01、100a07、100b01、100b05。
9.一种用于增强免疫功能的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物含有：
(i)如式I化合物或其药学上可接受的盐，和
(ii)药学上可接受的载体，
(iii)额外的抗肿瘤药物和/或抗病毒药物；
其中，式I化合物如权利要求1中所述。
10.一种体外非治疗性的方法，其特征在于，所述方法用于：
(a)抑制CD4+Treg细胞；和/或
(b)抑制T细胞中CD4基因的表达水平；
所述方法包括：在式I化合物或其药学上可接受的盐存在下，培养T细胞，从而抑制CD4+Treg细胞或抑制T细胞中CD4基因的表达水平；
其中，式I化合物如权利要求1中所述。
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