CN110483484A - 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 - Google Patents

氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途 Download PDF

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Abstract

具有化学式(A)的HBV复制的抑制剂包括其立体化学异构形式、以及盐、水合物、溶剂化物，其中Ra至Rd、以及R5至R6具有如在此所定义的含义。本发明还涉及用于制备所述化合物的方法、包含它们的药物组合物以及它们单独或与其他HBV抑制剂相组合在HBV疗法中的用途。

Description

氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的 用途
本申请是与母案发明名称相同的分案申请，其母案的中国申请号是201580007493.4，国际申请号是PCT/EP2015/052389，申请日是2015年2月5日。
背景技术
乙型肝炎病毒(HBV)是嗜肝DNA病毒家族(嗜肝DNA病毒科(Hepadnaviridae))的一种包膜、部分双链DNA(dsDNA)病毒。它的基因组包含4个重叠阅读框：前核心/核心基因；聚合酶基因；L、M以及S基因，它们编码3种包膜蛋白；以及X基因。
在感染时，该部分双链DNA基因组(松环DNA；rcDNA)在宿主细胞核中转变为共价闭环DNA(cccDNA)并且该病毒mRNA进行转录。一旦被壳体化，该前基因组RNA(pgRNA)(它还编码核心蛋白和Pol)充当反转录的模板，这种反转录在核衣壳中再生该部分dsDNA基因组(rcDNA)。
HBV在亚洲和非洲的部分地区造成了流行病，并且它在中国是地方性的。HBV已经在全世界感染了大约20亿人，其中大约3.5亿人发展成了慢性传染病。该病毒引起疾病乙型肝炎并且慢性传染病与发展肝硬化和肝细胞癌的强烈增加的风险相关。
乙型肝炎病毒的传播来源于暴露于传染性的血液或体液，同时在血清中具有高效价DNA的慢性携带者的唾液、泪液以及尿液中检测到了病毒DNA。
存在一种有效的并且被良好耐受的疫苗，但是直接的治疗选择目前还限于干扰素以及以下的抗病毒药；替诺福韦、拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦以及替比夫定。
另外，杂芳基二氢嘧啶(HAP)在组织培养和动物模型中被鉴别为一种类别的HBV抑制剂(韦伯(Weber)等人，《抗病毒研究》(Antiviral Res.)54：69-78)。
2013年1月10日公开的WO 2013/006394涉及对抗HBV的氨磺酰基-芳基酰胺活性的亚类。
2013年6月26日公开的WO 2013/096744涉及对抗HBV的活性化合物。
在这些直接的HBV抗病毒药的问题中可能遇到的是毒性、致突变性、缺乏选择性、功效差、生物利用度差、可溶性低以及合成困难。
对于额外的HBV抑制剂存在一种需要，这些抑制剂可以克服至少一种这些不利条件或者这些抑制剂具有额外的优势，如增加的效力或者一种增加的安全窗。
发明说明
本发明涉及一种具有化学式(A)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
表示
表示包含一个氮原子的一种6元杂芳基；
X表示CR7；
Y表示CR8；
Ra、Rb、Rc以及Rd独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基以及-C1-C4烷基；
R4是氢、-C1-C3烷基或C3-C4环烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一种3-7元饱和环，该组由O、S以及N组成，这种3-7元饱和环或C2-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧、以及任选地被一个或多个氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；
R7和R8独立地表示氢、甲基、-CN、氟、溴或氯；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
本发明进一步涉及一种药物组合物，包括一种具有化学式(A)的化合物和一种药学上可接受的载体。
本发明还涉及具有化学式(A)的化合物用作一种药物，优选地用于在预防或治疗哺乳动物的HBV感染中使用。
在另一个方面，本发明涉及一种具有化学式(A)的化合物和另一种HBV抑制剂的一种组合。
定义
术语“杂芳基”意指一种包括多个碳原子、多个氢原子、以及一个或多个杂原子(优选1至3个杂原子)的单环或多环的芳族环，这些杂原子独立地选自氮、氧、以及硫，优选氮。如本领域的普通技术人员所熟知的，杂芳基环比它们的全碳对应物(counter part)具有更少芳香性。因此，为了本发明的目的，杂芳基基团仅需具有某一程度的芳香性。根据本发明的杂芳基基团的说明性实例包括可任选地经取代的吡啶基。
术语“C1-x烷基”和C1-Cx烷基可以互换地使用。
作为一个基团或一个基团的一部分的术语“C1-3烷基”是指具有化学式CnH2n+1的烃基，其中n是在1到3范围内的数字。倘若C1-3烷基与另一个基团连接，那么它是指化学式CnH2n。C1-3烷基基团包括从1到3个碳原子，更优选地1到2个碳原子。C1-3烷基包括具有在1与3个之间的碳原子的所有线性或支链烷基，并且由此包括如例如甲基、乙基、正丙基以及异丙基。
作为一个基团或一个基团的一部分的C1-4烷基定义了具有从1到4个碳原子的直链或支链饱和烃基，如针对C1-3烷基和丁基等定义的基团。
作为一个基团或一个基团的一部分的C1-6烷基和C2-6烷基定义了具有从1到6个碳原子、或从2到6个碳原子的直链或支链饱和烃基，如针对C1-4烷基和戊基、己基、2-甲基丁基等定义的基团。
作为基团或基团的一部分的术语“C1-3烷基氧基”指具有化学式-ORc的基团，其中Rc是C1-3烷基。适合的C1-3烷基氧基的非限制性实例包括甲基氧基(也为甲氧基)、乙基氧基(也为乙氧基)、丙氧基以及异丙氧基。
如在此使用的，术语“3-7元饱和环”意为具有3、4、5、6或7个碳原子的饱和环烃(环烷基)，并且对于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基是通用的。
该饱和环任选地包含一个或多个杂原子，使得至少一个碳原子被选自N、O以及S，尤其选自N和O的一个杂原子替换。实例包括氧杂环丁烷、四氢-2H-吡喃基、哌啶基、四氢呋喃基、吗啉基、硫杂环戊烷1，1-二氧化物以及吡咯烷基。优选的是具有3或4个碳原子和1个氧原子的饱和环烃。实例包括氧杂环丁烷和四氢呋喃基。
应该注意的是不同杂环的不同异构体可以存在于如贯穿本说明使用的定义中。例如，吡咯基可以是1H-吡咯基或者2H-吡咯基。
术语卤基和卤素一般是氟、氯、溴或碘。优选的卤素是溴、氟以及氯。
还应该注意的是在定义中使用的任何分子部分上的残基位置可以是在此类部分上的任何位置，只要它是化学稳定的。例如，吡啶基包括2-吡啶基、3-吡啶基以及4-吡啶基；戊基包括1-戊基、2-戊基以及3-戊基。
术语或杂芳基B表示包含一个氮原子的一种6元杂芳基；优选的是如下的化合物，其中这种6元杂芳基B的一个碳原子与以下的化学式(A)中描绘的氮(*)原子连接。
在杂芳基B上指出的位置(例如邻位、间位和/或对位)是相对于将杂芳基B连接到主结构上的键指出的。关于间位Ra的位置的一个实例，如化学式(IC)中所示的，位置是相对于连接到主结构的氮(*)指出的。
当任一变量(例如卤素或C1-4烷基)在任何构成中出现多于一次时，每个定义是独立的。
针对治疗学用途，具有化学式(A)的化合物的盐是其中抗衡离子是医药学上或生理学上可接受的盐。然而，具有一个医药学上不可接受的抗衡离子的盐也可以例如用于制备或纯化一种药学上可接受的具有化学式(A)的化合物。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
本发明的化合物能够形成的药学上可接受的或生理学上可耐受的加成盐形式可以使用适当酸方便地制备，这些适当酸如例如是无机酸，如氢卤酸，例如盐酸或氢溴酸；硫酸；半硫酸、硝酸；磷酸等酸；或有机酸，如例如乙酸、天冬氨酸、十二烷基硫酸、庚酸、己酸、烟碱酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等酸。
相反地，可以通过用适当碱的处理将所述酸加成盐形式转化为游离碱形式。
术语“盐”还包括本发明的化合物能够形成的水合物和溶剂加成形式。这些形式的实例是例如水合物、醇化物等。
本发明化合物还可以按其互变异构形式存在。例如，酰胺(-C(＝O)-NH-)基团的互变异构形式是亚氨醇(-C(OH)＝N-)。互变异构形式，虽然没有在此代表的结构式中明确指出，但也旨在包括在本发明的范围之内。
如在上文中使用的术语“本发明的化合物的立体化学异构形式”定义了由通过相同顺序的键键合的相同原子组成的但具有不可互换的不同三维结构的所有可能化合物，本发明的化合物可以具有这些特征。除非另外提及或指明，化合物的化学命名涵盖所述化合物可以具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可以包含所述化合物的基本分子结构的所有非对映异构体和/或对映异构体。处于纯形式的或彼此混合的本发明的化合物的所有立体化学异构形式旨在被涵盖在本发明的范围内。
在此提到的化合物和中间物的纯的立体异构形式被定义为实质上不含具有所述化合物或中间物的相同基本分子结构的其他对映异构或非对映异构形式的异构体。具体地说，术语‘立体异构纯’涉及具有至少80％立体异构过量(即，最少90％的一种异构体和10％的其他可能的异构体)到100％立体异构过量(即，100％的一种异构体并且没有其他异构体)的化合物或中间物，更尤其是具有90％到100％立体异构过量、甚至更尤其具有94％到100％立体异构过量并且最尤其具有97％到100％立体异构过量的化合物或中间物。应当以类似的方式理解术语‘对映异构纯’和‘非对映异构纯’，但是讨论中的分别是关于混合物中的对映异构过量以及非对映异构过量。
本发明的化合物及中间物的纯的立体异构形式可以通过本领域已知的程序的应用来获得。例如，对映异构体可以通过用光学活性酸或碱使它们的非对映异构盐进行选择性结晶而得以彼此分离。它们的实例是酒石酸、二苯甲酰基酒石酸、二甲苯甲酰基酒石酸以及樟脑磺酸。可替代地，可以通过使用手性固定相的色谱技术分离对映异构体。所述纯立体化学异构形式还可以衍生自适当起始物质的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是反应立体特异性地进行。优选地，如果一种特定的立体异构体是所希望的，所述化合物将通过立体定向的制备方法来合成。这些方法将有利地使用对映异构体纯的起始材料。
具有化学式(A)的立体异构形式可以通过常规方法单独地获得。可以有利地采用的适当的物理分离方法是，例如，选择性结晶和色谱(如柱色谱法)。
本发明还旨在包括存在于本发明化合物上的原子的所有同位素。同位素包括那些具有相同原子序数而具有不同质量数的原子。通过通用实例的方式并且在无限制的情况下，氢的同位素包括氚和氘。碳的同位素包括C-13和C-14。
发明详细说明
每当在下文中使用时，术语“具有化学式(A)的化合物”，
或“本发明的化合物”或相似的术语意在包括具有通式(A)、化学式(I)、化学式(IA)、化学式(IB)、化学式(IC)、化学式(ID)、化学式(IE)的化合物，其盐、立体异构形式和外消旋混合物或任何亚组。
本发明涉及具有化学式(A)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
表示
表示包含一个氮原子的一种6元杂芳基；
X表示CR7；
Y表示CR8；
Ra、Rb、Rc以及Rd独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基以及-C1-C4烷基；
R4是氢、-C1-C3烷基或C3-C4环烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一种3-7元饱和环，该组由O、S以及N组成，这种3-7元饱和环或C2-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧、以及任选地被一个或多个氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；
R7和R8独立地表示氢、甲基、-CN、氟、溴或氯；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个方面，本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
表示
表示包含一个氮原子的一种6元杂芳基；
X表示CR7；
Y表示CR8；
Ra、Rb以及Rc独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基以及-C1-C4烷基；
R4是氢、-C1-C3烷基或C3-C4环烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一种3-7元饱和环，该组由O、S以及N组成，这种3-7元饱和环或C2-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧、以及任选地被一个或多个氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；
R7和R8独立地表示氢、甲基、-CN、氟、溴或氯；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本发明涉及一种具有化学式(ID)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
表示
X表示CR7；
Y表示CR8；
Ra选自下组，该组由以下各项组成：氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基以及-C1-C4烷基；
Rb和Rc独立地是氢或氟；
R4是氢、-C1-C3烷基或C3-C4环烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一种3-7元饱和环，该组由O、S以及N组成，这种3-7元饱和环或C2-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧、以及任选地被一个或多个氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；
R7和R8独立地表示氢、甲基、-CN、氟或氯；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本发明涉及一种具有化学式(IE)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
X表示CR7；
Y表示CR8；
Ra选自下组，该组由以下各项组成：氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基以及-C1-C4烷基；
Rb和Rc独立地是氢或氟；
R4是氢、-C1-C3烷基或C3-C4环烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一种3-7元饱和环，该组由O、S以及N组成，这种3-7元饱和环或C2-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧、以及任选地被一个或多个氟和/或-OH取代的C1-C4烷基；
R7和R8独立地表示氢、甲基、-CN、氟或氯；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个方面，本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
表示
表示包含一个氮原子的一种6元杂芳基；
X表示CR7；
Y表示CR8；
Ra、Rb以及Rc独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基以及-C1-C4烷基；
R4是氢或-C1-C3烷基、C3-C4环烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一种3-7元饱和环，该组由O、S以及N组成，这种3-7元饱和环或C2-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧、以及任选地被一个或多个氟取代的C1-C4烷基；
R7和R8独立地表示氢、甲基、-CN、氟或氯；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个另外的方面，本发明涉及一种具有化学式(IA)的化合物，
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
表示包含一个氮原子的一种6元杂芳基；
X表示CR7；
Y表示CR8；
Ra、Rb以及Rc独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基以及-C1-C4烷基；
R4是氢或-C1-C3烷基、C3-C4环烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一种3-7元饱和环，该组由O、S以及N组成，这种3-7元饱和环或C2-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧、以及任选地被一个或多个氟取代的C1-C4烷基；
R7和R8独立地表示氢、甲基、-CN、氟或氯；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一个实施例中，本发明涉及一种具有化学式(IB)的化合物，
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
表示
X表示CR7；
Y表示CR8；
每个Z表示CR9或N，其中仅一个Z是N，并且其中R9是氟或氢；
Ra选自下组，该组由以下各项组成：氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN以及-C1-C4烷基；
R4是氢或-C1-C3烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一种3-7元饱和环，该组由O、S以及N组成，这种3-7元饱和环或C2-C6烷基任选地被一个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧、以及任选地被一个或多个氟取代的C1-C4烷基；
R7和R8独立地表示氢、甲基、-CN、氟或氯；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及具有化学式(IC)的化合物，
或其一种立体异构体或互变异构形式，其中：
表示
X表示CR7；
Y表示CR8；
Ra和Rb独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、溴、氯、-CHF2、-CF2-甲基、-CH2F、-CF3、-OCF3、-CN、C3-C4环烷基以及-C1-C4烷基；
R4是氢或-C1-C3烷基、C3-C4环烷基；
R5是氢；
R6选自下组，该组由以下各项组成：C2-C6烷基、任选地包含一个或多个各自独立地选自下组的杂原子的一种3-7元饱和环，该组由O、S以及N组成，这种3-7元饱和环或C2-C6烷基任选地被-个或多个各自独立地选自下组的取代基取代，该组由以下各项组成：氢、-OH、氟、氧、以及任选地被一个或多个氟取代的C1-C4烷基；
R7和R8独立地表示氢、甲基、-CN、氟或氯；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一个实施例中，Ra、Rb和Rc中每个独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、氟、氯-CN、-CF3以及甲基。在一个实施例中，Rc是氢。
在一个另外的实施例中，R6包含一种任选地包含一个氧的3-7元饱和环，更确切地说，R6是一种包含一个氧的4元饱和环，这种4元饱和环任选地被C1-C4烷基取代。
在另一个实施例中，R6包括一种任选地被一个或多个氟取代的支链C3-C6烷基，或者R6包括一种C3-C6环烷基，其中这种C3-C6环烷基被一个或多个氟取代或被经一个或多个氟取代的C1-C4取代。更确切地说，R6是一种被一个或多个氟取代的支链C3-C6烷基。
在一个实施例中，R8表示氟或氯。
在又另一个实施例中，披露了本发明的化合物，其中R4是甲基或乙基，优选是甲基。
本发明的另一个实施例涉及具有化学式(A)、化学式(I)、(IA)、(IB)、(IC)、(ID)、(IE)的那些化合物或其任何亚组，如任何其他实施例中所提及，其中适用以下限制中的一者或多者：
(a)R4是C1-C3烷基，优选是甲基；R6选自下组，该组由以下各项组成：任选地被一个或多个氟取代的C2-C6烷基。
(b)Rb是氢或氟。
(c)Rb和Rc独立地选自氢或氟，并且Ra选自下组，该组由以下各项组成：氟、氯、-CHF2、-CF3、-CN以及甲基。
(d)Rb和Rc独立地选自氢或氟，并且Ra选自下组，该组由以下各项组成：氟、氯、溴、-CHF2、-CF3、-CN以及甲基。
(e)Rb和Rc都是氢，并且Ra是氯。
(f)R8表示氟或氯。
(g)R6包括一种任选地被一个或多个氟取代的支链C3-C6烷基，或者其中R6包括一种C3-C6环烷基，其中这种C3-C6环烷基被一个或多个氟取代或被经一个或多个氟取代的C1-C4烷基取代，或者其中R6包括一个C3-C6环烷基，其任选地被一个或多个氟取代和/或被任选地经一个或多个氟取代的C1-C4烷基取代。
(h)R4是C1-C3烷基，优选是甲基；R6是任选地被一个或多个氟取代的C2-C6烷基或一个C3-C6环烷基，其中这种C3-C6环烷基被一个或多个氟取代或被经一个或多个氟取代的C1-C4烷基取代；并且R7和R8独立地表示氢、氟或氯。
(i)表示包含一个氮原子的一种6元杂芳基，其中这种6元杂芳基B的一个碳原子与以下的化学式(A)中描绘的氮(*)原子连接
(j)表示吡啶基。
还设想了任何这些实施例的进一步组合处于本发明的范围内。
根据本发明的优选化合物是具有如化合物合成部分中表示的一个化学式的化合物或其一种立体异构体或互变异构形式，并且它们的活性展示于表1中。
在另一个方面，本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物包括一种治疗或预防有效量的一种如在此指定的具有化学式(A)的化合物和一种药学上可接受的载体。这种背景下，一种预防有效量是足以预防处于被感染风险中的受试者的HBV感染的量。在这种背景下，一种治疗有效量是一种在已被感染的受试者中足以稳定HBV感染、减轻HBV感染、或根除HBV感染的量。在再另一个方面，本发明涉及一种制备一种如在此指定的药物组合物的方法，它包括将一种药学上可接受的载体与一种治疗或预防有效量的一种如在此指定的具有化学式(A)的化合物均匀混合。
因此，可以将本发明的化合物或其任何子群配制为用于给药目的的不同的药用形式。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身性给药的组合物。为了制备本发明的药物组合物，将一种有效量的特定化合物(任选地呈加成盐形式)作为活性成分与一种药学上可接受的载体组合在均匀掺合物中，该载体可以采用多种形式，取决于用于给药的所希望的制剂的形式。令人希望的是这些药物组合物处于适合于、特别是适合于经口服、直肠、经皮或经肠胃外注射给药的单位剂型。例如，在制备处于口服剂型的药物组合物中，可使用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如悬浮剂、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况中，例如像水，二醇类、油类、醇类以及类似物；或者在粉剂、丸剂、胶囊剂以及片剂的情况中的固体载体，例如淀粉、糖、高岭土、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。因为它们易于给药，片剂和胶囊代表最有利的口服单位剂型，在这种情况中采用固体药物载体。对于不经肠组合物来说，载体通常将包括至少呈大部分的无菌水，但也可以包括其他成分例如以辅助溶解性。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。还可以制备可注射悬浮液，在该情况下，可以使用适当液体载体、悬浮剂等。还包括预期在使用之前不久将其转化为液体形式制品的固体形式制品。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括一种渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的适合的添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。本发明的化合物还可以使用任何本领域已知的递送系统经由呈溶液、悬浮液或干粉形式的口腔吸入或吹入来给予。
尤其有利的是以单位剂型配制上述药物组合物，以便易于给予和使剂量均一。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕片剂或包衣片剂)、胶囊剂、丸剂、栓剂、粉剂包、薄片、可注射溶液或混悬液以及类似剂型，及其分开的多种剂型。
具有化学式(A)的化合物作为HBV复制周期的抑制剂是有活性的并且可以用于治疗和预防HBV感染或与HBV相关的疾病。后者包括进行性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、以及肝细胞癌。
由于它们的抗病毒性质，具体地说它们的抗HBV性质，具有化学式(A)的化合物或其任何亚组适用于抑制HBV复制周期，尤其适用于治疗感染有HBV的温血动物(尤其人类)以及用于预防HBV感染。本发明另外涉及一种治疗被HBV感染或正处于被HBV感染风险中的一种温血动物、尤其人类的方法，所述方法包括给予一种治疗有效量的一种具有化学式(A)的化合物。
如在此指定的具有化学式(A)的化合物可以因此被用作一种药物，尤其作为用于治疗或预防HBV感染的药物。作为药物的所述用途或治疗方法包括将有效对抗HBV感染相关病况的量或有效预防HBV感染的量全身性给药到HBV感染的受试者或易受HBV感染的受试者。
本发明还涉及本发明的化合物在制造用于治疗或预防HBV感染的药剂中的用途。
总体上，考虑的是抗病毒有效的日量将是从约0.01mg/kg至约50mg/kg体重，或从约0.01mg/kg至约30mg/kg体重。可能适当的是将所要求的剂量在全天中以适当间隔给予为两个、三个、四个或更多个亚剂量。所述亚剂量可以配制为单位剂型，例如每单位剂型含有约1mg至约500mg、或约1mg至约300mg、或约1mg至约100mg、或约2mg至约50mg的活性成分。
本发明还涉及一种如在此指定的具有化学式(A)的化合物或其任何亚组与其他抗HBV剂的组合。术语“组合”可以涉及一种产品或试剂盒，包含(a)一种如上文指定的具有化学式(A)的化合物，和(b)至少一种能够治疗HBV感染的其他化合物(在此称为抗HBV剂)作为一种组合制剂以用于在HBV感染的治疗中同时、分别或依序使用。在一个实施例中，本发明涉及一种具有化学式(A)的化合物或其任何亚组与至少一种抗HBV剂的组合。在一个特定实施例中，本发明涉及一种具有化学式(A)的化合物或其任何亚组与至少两种抗HBV剂的组合。在一个特定实施例中，本发明涉及一种具有化学式(A)的化合物或其任何亚组与至少三种抗HBV剂的组合。在一个特定实施例中，本发明涉及一种具有化学式(A)的化合物或其任何亚组与至少四种抗HBV剂的组合。
术语抗HBV剂还包括能够经由免疫调节治疗HBV感染的化合物。免疫调节剂的实例是干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α或先天免疫系统的刺激剂，如Toll样受体7和/或8激动剂。本发明的一种实施例涉及一种如在此指定的具有化学式(A)、化学式(I)、(IA)、(IB)、IC)、(ID)、(IE)的化合物或其任何亚组与一种免疫调节化合物(更确切地说一种Toll样受体7和/或8激动剂)的组合。
先前已知的抗HBV剂(如干扰素-α(IFN-α)、聚乙二醇化干扰素-α、3TC、阿德福韦或其组合)和一种具有化学式(A)的化合物或其任何亚组的组合可以被用作一种组合疗法中的药物。
通用合成：
在这一通用合成部分中由Ra，b，c，d或R6表示的取代基意欲包括在不对本领域普通技术人员造成过度负担的情况下适用于转化成根据本发明的任何Ra，b，c，d或R6取代基的任何取代基或反应性物质。
具有通式(IA)的化合物的一种可能的合成被描述于方案1、2和3中。一种具有通式(II)的化合物的氯磺化，例如通过用氯磺酸在例如0℃下处理，必要时，接着用水淬灭，得到具有通式(III)的化合物。例如在如CH2Cl2的一种有机溶剂中，在如三乙胺或DIPEA的一种有机碱的存在下，化合物(III)与一种具有通式(IV)的胺进行反应。在如例如HATU的一种活化试剂和如三乙胺或DIPEA的一种有机碱的存在下，所形成的化合物(V)与一种具有通式(VI)的胺偶联，得到一种具有通式(IA)的化合物。可替代地，该具有通式(V)的酸可被转化为相应的酰氯，例如使用CH2Cl2中的草酰氯，接着在一种碱(例如氢化钠)的存在下与一种具有通式(VI)的胺反应，得到一种具有通式(IA)的化合物。
方案1
可替代地，如在方案2中所述的，可将一种具有通式(VII)的化合物氯磺化，得到具有通式(VIII)的化合物，例如通过用氯磺酸在例如0℃下处理。假如相应的磺酸被分离为一种中间体，其可被进一步转化至具有通式(VIII)的氯磺酸，例如通过用亚硫酰氯在例如80℃下处理。例如在如乙腈的一种有机溶剂中，很可能在如例如三乙胺或DIPEA的一种有机碱或者如例如碳酸氢钠的一种无机碱的存在下，一种具有通式(VIII)的化合物与具有通式(IV)的胺进行偶联得到一种具有通式(IX)的化合物，接着例如用THF/H2O中的LiOH水解该酯，接着酸化，得到一种具有通式(V)的化合物。在如例如双(三甲基硅烷基)胺基锂的一种碱的存在下，在如例如THF的一种溶剂中，这种具有通式(IX)的化合物可以与一种具有通式(VI)的胺偶联，导致形成一种具有通式(IA)的化合物。
方案2
可替代地，如在方案3中所述的，在如例如双(三甲基硅烷基)胺基锂的一种碱的存在下，在如例如THF的一种溶剂中，一种具有通式(VII)的化合物可以与一种具有通式(VI)的胺偶联，导致形成一种具有通式(X)的化合物。可将一种具有通式(X)的化合物氯磺化，得到具有通式(XI)的化合物，例如通过用氯磺酸在例如0℃下处理。例如在如乙腈的一种有机溶剂中，很可能在如例如三乙胺或DIPEA的一种有机碱或者如例如碳酸氢钠的一种无机碱的存在下，一种具有通式(XI)的化合物与具有通式(IV)的胺进行偶联得到一种具有通式(IA)的化合物。
方案3
类似地，可如针对具有通式(IA)的化合物所描述的制备具有通式(A)的化合物，使用一种具有通式(XII)的胺代替一种具有通式(VI)的胺。假如Ra、Rb、Rc和Rd均与氢不同，示于方案4中的方法是优选的。从具有通式(V)的酸形成的一种具有通式XIII的酰氯(例如通过用CH2Cl2中的草酰氯处理)可用NaH和具有化学式(XII)的胺的混合物进行处理，导致形成具有通式(A)的化合物。
方案4
通用程序LCMS方法
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱(HPLC)测量。如果必要的话，包括另外的检测器(参见以下的方法表格)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
通过实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定该加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。获得的所有结果具有与使用的方法通常相关的实验不确定性。
下文中，“SQD”意指单四极检测器，“MSD”质量选择性检测器，“RT”室温，“BEH”桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂化，“DAD”二极管阵列检测器，“HSS”高强度二氧化硅，“Q-Tof”四极飞行时间质谱仪，“CLND”化学发光氮检测器，“ELSD”蒸发光扫描检测器，
LCMS方法
(流速以mL/min表示；柱温(T)以℃表示；运行时间以分钟表示)。
化合物的合成：
以℃报导的熔点(MP)是指在差示扫描量热法(DSC)中观察到最大峰值：以10℃/min从30℃到300℃。
1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-羧酸的合成
将氯磺酸(80mL)冷却到0℃，并且逐滴加入1-甲基吡咯-2-羧酸甲酯(20g，143.73mmol)。在加入之后，允许该混合物达到室温并且再搅拌一小时。将所得混合物逐滴加入到经机械地搅拌、温度控制的冰-水混合物(1500mL)中，使温度保持低于5℃。形成一种白色沉淀。将所获得的水性混合物使用二氯甲烷(3x 500mL)萃取。将合并的萃取物在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈白色粉末状的4-(氯磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(29.4g)，将其照原样使用。将4-(氯磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(5g，1.04mmol)溶解于乙腈(50mL)中。依序加入二异丙基乙胺(9.06mL，52.6mmol)和3-甲基-3-氧杂环丁烷胺(1.92g，22.1mmol)，并且将所得混合物回流2小时。接着，将该混合物冷却到室温，并且在真空中浓缩。将所得残余物溶解于二氯甲烷(250mL)中，并且将其用HCl(2x150mL)洗涤。将有机物在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈米色粉末状的1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.07g)，将其照原样使用。方法B；Rt：0.63min.m/z：287.1(M-H)-精确质量：288.1。将1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(6.07g，21.05mmol)溶解于四氢呋喃(60mL)中。依序加入于蒸馏水(8mL)中的氢氧化锂(0.76g，31.58mmol)以及甲醇(3mL)。将所得混合物搅拌72小时。接着，将它浓缩直到仅剩余水为止，并且加入额外的蒸馏水(15mL)。在用盐酸(1M/水性/31.6mL，31.58mmol)中和之后，将所得混合物使用2-甲基四氢呋喃(3x 20mL)萃取。将合并的萃取物在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈亮白色粉末状的1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-羧酸(5.77g)，将其照原样使用。方法B；Rt：0.26min.m/z：273.1(M-H)-精确质量：274.1
化合物1：N-(2-氰基吡啶-4-基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰 基]-1H-吡咯-2-羧酰胺
将1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-羧酸(200mg，0.729mmol)溶解于DMF(1.7mL)中，并且加入三乙胺(0.41mL，2.9mmol)和HATU(360mg，0.95mmol)。10分钟后，加入4-氨基吡啶-2-甲腈(174mg，1.46mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并且在65℃下加热42小时。将该混合物倾倒入水(50mL)中并且将这些有机物用乙酸乙酯(3x 40mL)进行萃取。将合并的有机层干燥(Na2SO4)并且浓缩至干燥。将该残余物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/庚烷从0％到100％)纯化，接着通过制备型HPLC(固定相：RPSunFire Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：0.5％NH4OAc水溶液+10％CH3CN，MeOH)纯化，得到化合物1(4.6mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(s，3H)，3.94(s，3H)，4.14(d，J＝6.4Hz，2H)，4.60(d，J＝5.9Hz，2H)，7.43(s，1H)，7.66(d，J＝1.3Hz，1H)，7.86-8.12(m，2H)，8.26(d，J＝2.0Hz，1H)，8.60(d，J＝5.7Hz，1H)，10.68(br.s.，1H).方法A；Rt：1.22min.m/z：374.0(M-H)-精确质量：375.1。
化合物2：1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-N-[5-(三氟甲基)吡 啶-3-基]-1H-吡咯-2-羧酰胺
使用5-(三氟甲基)-3-氨基吡啶代替4-氨基吡啶-2-甲腈，与针对化合物1所描述的类似地制备化合物2。将反应混合物在室温下搅拌1小时并且在65℃下加热4小时。将该混合物倾倒入水(50mL)中，过滤所形成的沉淀，并且将这些固体用水进行洗涤，并且从甲醇/乙酸乙酯(10mL，1∶1)再结晶。将这些白色固体过滤，用甲醇(2x 3mL)洗涤并且在真空烘箱中干燥过夜，得到呈白色固体状的化合物2(74mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.55(s，3H)，3.94(s，3H)，4.14(d，J＝6.2Hz，2H)，4.60(d，J＝5.9Hz，2H)，7.41(s，1H)，7.63(s，1H)，8.01(br.s.，1H)，8.56(s，1H)，8.66(s，1H)，9.13(s，1H)，10.55(br.s.，1H).方法B；Rt：0.84min.m/z：417.1(M-H)-精确质量：418.1。
化合物3：N-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨 磺酰基]-1H-吡咯-2-羧酰胺
在一个试管中装入1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-羧酸(0.2g，0.73mmol)和HATU(0.29g，0.77mmol)。加入N，N-二甲基甲酰胺(1mL)和二异丙基乙胺(0.38mL，2.19mmol)。将该溶液搅拌30分钟，并且接下来立刻加入5-氨基-2-氟-3-皮考啉(0.18g，1.46mmol)。将所得的混合物在室温下搅拌2小时并且在搅拌下加入蒸馏水(10mL)中。允许将所得混合物搅拌1小时，并且然后使用2-甲基四氢呋喃(3X 20mL)对它进行萃取。将合并的萃取物在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所获得的粗物质溶解于二氯甲烷(3mL)中并且直接装载在二氧化硅短柱上。将其使用柱色谱法(梯度洗脱EtOAc/庚烷 0∶100到100∶0)纯化。将所希望的部分在真空中浓缩并且进一步在55℃下在真空中干燥，得到呈白色粉末状的化合物3(230mg)。方法B；Rt：0.75min.m/z：381.2(M-H)-精确质量：382.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.54(s，3H)，2.25(s，3H)，3.92(s，3H)，4.14(d，J＝6.4Hz，2H)，4.60(d，J＝5.9Hz，2H)，7.36(d，J＝1.8Hz，1H)，7.60(d，J＝1.8Hz，1H)，7.84-8.09(m，1H)，8.13(dd，J＝9.0，2.0Hz，1H)，8.23-8.38(m，1H)，9.90-10.61(m，1H)。
化合物4：1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-N-[4-(三氟甲基)吡 啶-2-基]-1H-吡咯-2-羧酰胺
使用2-氨基-4-(三氟甲基)吡啶代替5-氨基-2-氟-3-皮考啉并且搅拌24小时代替2小时，与针对化合物3所描述的类似地制备化合物4(79mg)。方法B；Rt：0.91min.m/z：417.2(M-H)-精确质量：418.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.57(s，3H)，3.94(s，3H)，4.13(d，J＝6.2Hz，2H)，4.61(d，J＝6.2Hz，2H)，7.34-7.53(m，1H)，7.59(d，J＝2.0Hz，1H)，7.63(d，J＝1.8Hz，1H)，7.96(s，1H)，8.35-8.49(m，1H)，8.59-8.73(m，1H)，11.17(br.s，1H)。
化合物5：1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-N-[6-(三氟甲基)吡 啶-2-基]-1H-吡咯-2-羧酰胺
使用2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶代替5-氨基-2-氟-3-皮考啉并且搅拌24小时代替2小时，与针对化合物3所描述的类似地制备化合物5(27mg)。方法B；Rt：0.90min.m/z：417.1(M-H)-精确质量：418.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.56(s，3H)，3.93(s，3H)，4.13(d，J＝6.4Hz，2H)，4.61(d，J＝5.9Hz，2H)，7.55-7.65(m，3H)，7.95(br.s.，1H)，8.08(t，J＝7.9Hz，1H)，8.34(d，J＝8.6Hz，1H)，11.07(br.s.，1H)。
4-(叔丁基氨磺酰基)-3-氯-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯的合成：
在0℃下，在氮气下于冰浴中经10分钟的一段时间将氢化钠(3.46g，90.2mmol，60％于油中的分散液)逐份加入到3-氯-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(12g，75.2mmol)、碘甲烷(12.8g，90.2mmol)及DMF(120mL)的溶液中。去除冰浴并且在室温下将该反应混合物搅拌3小时。将该反应混合物用水性盐酸(15.04mL，1M)酸化并进行浓缩。将该残余物溶解于水(100mL)/乙酸乙酯(300mL)中。将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该残余物溶解于乙腈(150mL)中，用庚烷(100mL)洗涤并在70℃下浓缩，得到呈黄色液体状的3-氯-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯(12.0g)，将其照原样使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.87(s，3H)，3.88(s，3H)，6.13(d，J＝2.9Hz，1H)，6.69(d，J＝2.9Hz，1H)在0℃下，在氮气氛下将3-氯-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯(5.0g，25.1mmol)逐滴加入到氯磺酸(11mL)中。将该反应混合物加温到室温并且允许将其搅拌2小时。将所得混合物逐滴加入到经搅拌、温度控制的冰-水混合物(200mL)中，使温度保持低于5℃。形成一种白色沉淀。将所获得的水性悬浮液使用二氯甲烷(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤并且在硫酸钠上干燥，过滤并且在真空中浓缩，得到呈浅绿色粉末状的3-氯-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯(5.56g)，将其照原样使用。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 3.94(s，3H)，3.98(s，3H)，7.46(s，1H)。将3-氯-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯(4g，14.7mmol)分配于乙腈(25mL)中并加入叔丁胺(4388mg，58.8mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌30分钟。将这些固体过滤掉，并且将该滤液蒸发到干燥。残余物使用庚烷到EtOAc梯度在二氧化硅上纯化，在CH2Cl2和二异丙基醚中研磨之后得到呈白色粉末状的4-(叔丁基氨磺酰基)-3-氯-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯(3.57g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(s，9H)，3.82(s，3H)，3.86(s，3H)，7.35(s，1H)，7.69(s，1H)。
化合物6：4-(叔丁基氨磺酰基)-3-氯-N-(2-氰基吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯-2- 羧酰胺
将4-(叔丁基氨磺酰基)-3-氯-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯(50mg，0.16mmol)和4-氨基吡啶-2-甲腈(0.021g，0.18mmol)溶解于THF(5mL)中并在冰浴中冷却。经5分钟的一段时间向其中逐滴加入于甲苯中的双(三甲基硅烷基)胺基锂(0.32mL，1M，0.32mmol)。允许所得混合物达到室温并且搅拌3小时。将所得混合物使用氯化铵(10mL/水性饱和)淬灭。将此使用乙酸乙酯(3X 20mL)进行萃取。将合并的萃取物用盐水(20mL)洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤并在真空中浓缩。将所获得的粗物质使用从庚烷到iPrOH(100∶0到70∶30)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化。在真空中将所希望的部分进行浓缩，并且在55℃在真空烘箱中干燥24小时，产生呈亮白色粉末的化合物6(10mg)。方法B；Rt：0.91min.m/z：394.0(M-H)-精确质量：395.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(s，9H)，3.79(s，3H)，7.38(s，1H)，7.65(s，1H)，7.90(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，8.20(d，J＝2.0Hz，1H)，8.63(d，J＝5.5Hz，1H)，10.97(br.s.，1H)。
3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯 的合成
将3-氯-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯(1g，3.68mmol)溶解于热乙腈(5mL)中，加入分子筛(约100mg)并搅拌反应混合物。在一个单独的容器中，将(R)-1，1，1-三氟-2-丙基胺(623mg，5.51mmol)溶解于乙腈(5mL)中，加入分子筛(约100mg)。将这一悬浮液加入到该反应混合物中，并且然后加入NaHCO3(926mg，11.0mmol)。封闭该容器并且将其在80℃下搅拌过夜。将该反应混合物过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将所获得的残余物使用从庚烷到EtOAc的梯度通过硅胶色谱法纯化，得到呈白色粉末状的3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯(1.04g)。
化合物7：3-氯-N-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-4-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-羧酰胺
将2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶(0.559mmol)和3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯(150mg，0.43mmol)溶解于THF(10mL)中。加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(1M于THF中)(1.29mL，1M，1.29mmol)并将该反应混合物搅拌过夜。将该反应混合物用饱和NH4Cl(水性)(5mL)淬灭。将该水层用CH2Cl2(2X 5mL)进行萃取。将合并的有机层蒸发到干燥并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度纯化。将所获得的产物从CH2Cl2结晶，用二异丙基醚研磨并干燥，得到呈白色粉末状的化合物7(83mg)。
方法D；Rt：1.96min.m/z：441.0(M-H)-精确质量：442.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，2.41(d，J＝2.9Hz，3H)，3.77(s，3H)，3.88-4.01(m，1H)，7.65(s，1H)，7.70(t，J＝9.0Hz，1H)，7.98(dd，J＝9.0，3.1Hz，1H)，8.43(br.s.，1H)，10.68(s，1H)。MP：173.1℃。
化合物8：3-氯-1-甲基-N-(2-甲基吡啶-4-基)-4-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-甲基吡啶代替2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶，与针对化合物7所描述的类似地制备化合物8(148mg)。方法D；Rt：1.61min.m/z：423.0(M-H)-精确质量：424.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，2.44(s，3H)，3.77(s，3H)，3.91-4.04(m，1H)，7.46(dd，J＝5.7，1.8Hz，1H)，7.54(d，J＝2.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，8.35(d，J＝5.5Hz，1H)，8.49(br.s.，1H)，10.60(s，1H)。MP：203.5℃
化合物9：3-氯-N-(2-氰基吡啶-4-基)-1-甲基-4-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氰基吡啶代替2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶，与针对化合物7所描述的类似地制备化合物9(132mg)。方法D；Rt：1.72min.m/z：434.0(M-H)-精确质量：435.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，3.80(s，3H)，3.91-4.06(m，1H)，7.73(s，1H)，7.91(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，8.20(d，J＝1.8Hz，1H)，8.55(br.s.，1H)，8.66(d，J＝5.3Hz，1H)，11.03(br.s.，1H)。MP：190.8℃。
化合物10：3-氯-1-甲基-4-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙基]氨磺酰基}-N-[2- (三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-三氟甲基吡啶代替2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶，与针对化合物7所描述的类似地制备化合物10(109mg)。方法D；Rt：1.89min.m/z：477.0(M-H)-精确质量：478.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.80(s，3H)，3.93-4.06(m，1H)，7.73(s，1H)，7.90(dd，J＝5.5，2.0Hz，1H)，8.19(d，J＝1.8Hz，1H)，8.54(br.s.，1H)，8.68(d，J＝5.5Hz，1H)，11.03(br.s.，1H)。
化合物11：3-氯-N-(2-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氟吡啶代替2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶，与针对化合物7所描述的类似地制备化合物11(143mg)。方法D：Rt：1.74min.m/z：427.0(M-H)-精确质量：428.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.79(s，3H)，3.92-4.05(m，1H)，7.42-7.49(m，1H)，7.49-7.55(m，1H)，7.72(s，1H)，8.17(d，J＝5.7Hz，1H)，8.53(br.s.，1H)，10.96(br.s.，1H)。MP：218.1℃。
化合物12：3-氯-N-(2-氯吡啶-4-基)-1-甲基-4-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氯吡啶代替2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶，与针对化合物7所描述的类似地制备化合物12(122mg)。方法D：Rt：1.80min.m/z：443.0(M-H)-精确质量：444.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.79(s，3H)，3.96-4.05(m，1H)，7.62(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.81(d，J＝1.5Hz，1H)，8.33(d，J＝5.7Hz，1H)，8.53(br.s.，1H)，10.89(br.s.，1H)。MP：214.8℃。
化合物13：3-氯-N-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-4-{[(1R)-2，2，2-三氟-1- 甲基乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-羧酰胺
使用6-氟-5-甲基-吡啶-3-胺代替2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶，与针对化合物7所描述的类似地制备化合物13(152mg)。
方法D：Rt：1.80min.m/z：441.0(M-H)-精确质量：442.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，2.26(s，3H)，3.78(s，3H)，3.90-4.10(m，1H)，7.68(s，1H)，8.11(dd，J＝8.9，1.9Hz，1H)，8.32(s，1H)，8.49(s，1H)，10.54(s，1H)。
化合物14：3-氯-N-(3-氟-2-甲基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1- 甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用3-氟-2-甲基吡啶-4-胺代替2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶，与针对化合物7所描述的类似地制备化合物14(63mg)。
方法B：Rt：0.92min.m/z：441.1(M-H)-精确质量：442.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，2.46(d，J＝3.3Hz，3H)，3.81(s，3H)，3.90-4.05(m，1H)，7.72(s，1H)，7.91(t，J＝5.5Hz，1H)，8.23(d，J＝5.3Hz，1H)，8.52(d，J＝7.3Hz，1H)，10.30(br.s.，1H)。MP：197.8℃。
化合物15：3-氯-1-甲基-N-(2-吡啶基)-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨 磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-氨基吡啶代替2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶，与针对化合物7所描述的类似地制备化合物15(94mg)。方法B：Rt：0.92min.m/z：409.2(M-H)-精确质量：410.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.80(s，3H)，3.89-4.00(m，1H)，7.18(ddd，J＝7.4，4.8，1.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.81-7.88(m，1H)，8.11(d，J＝8.4Hz，1H)，8.34-8.41(m，1H)，8.45(br.s.，1H)，10.56(s，1H)。MP：195.2℃。
化合物16：3-氯-1-甲基-N-(4-吡啶基)-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨 磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基吡啶代替2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶，与针对化合物7所描述的类似地制备化合物16(63mg)。方法B：Rt：0.82min.m/z：409.1(M-H)-精确质量：410.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.78(s，3H)，3.90-4.10(m，1H)，7.62-7.72(m，3H)，8.49(m，J＝6.2Hz，3H)，10.70(s，1H)。MP：259.3℃。
化合物17：3-氯-1-甲基-N-(3-吡啶基)-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨 磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用3-氨基吡啶代替2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶，与针对化合物7所描述的类似地制备化合物17(76mg)。方法B：Rt：0.81min.m/z：409.0(M-H)-精确质量：410.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.78(s，3H)，3.91-4.06(m，1H)，7.40(dd，J＝8.3，4.5Hz，1H)，7.68(s，1H)，8.06-8.16(m，1H)，8.34(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.48(br.s.，1H)，8.85(d，J＝2.2Hz，1H)，10.54(s，1H)。MP：196.6℃。
3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯 的合成：
在氮气下，在冰浴中将氢化钠(6.99g，183mmol)逐份加入到于DMF(238mL)中的3-氟-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(CAS：168102-05-4，购自奥兰姆制药技术(aurum pharmatech)；Q-4357，23.9g，152mmol)、碘甲烷(25.9g，183mmol)中并且在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用1M HCl酸化并且浓缩。将该残余物溶解于水/EtOAc中。将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将该残余物溶解于CH3CN(150mL)中，用庚烷洗涤并且在60℃和40mbar下浓缩，产生一种棕色液体，使用从10％到25％EtOAc/庚烷的梯度使该棕色液体经受硅胶柱色谱法。将该产物部分浓缩，得到呈清澈油状的3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(14.0g)。在冰浴中将溶解于二氯甲烷(50mL)中的氯磺酸(9.97g，85.6mmol)加入到溶解于二氯甲烷(250mL)中的3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(14.0g，81.5mmol)中并且搅拌30分钟。将所形成的淡米色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，得到5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-磺酸(14.3g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.26(t，J＝7.2Hz，3H)，3.72(s，3H)，4.23(q，J＝7.0Hz，2H)，7.02(d，J＝5.1Hz，1H)。方法D：Rt：0.88min.m/z：250.0(M-H)-精确质量：251.0。将于SOCl2(80mL，1.1mol)中的5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-磺酸(20.3g，80.7mmol)在80℃下搅拌2小时。将该反应混合物浓缩。使用从10％到50％EtOAc/庚烷的梯度使所获得的深绿色固体经历硅胶柱色谱法。将该产物部分浓缩，得到呈浅黄色结晶状的4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(18.9g)，将其照原样使用。
将4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(18.9g，70.1mmol)、(2R)-1，1，1-三氟丙-2-胺(11.89g，105.2mmol)、NaHCO3(17.7g，210mmol)、乙腈(150mL，2871mmol)、分子筛(15.00g)回流过夜。将该反应混合物过滤并浓缩。将该残余物溶解于EtOAc中并且用1M HCl洗涤。将该有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将该残余物使用于庚烷中从10％到100％EtOAc的梯度经由硅胶柱色谱法纯化(2x)，得到呈白色粉末状的3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯，将其在50℃下在真空中干燥过夜(总共19.1g)。方法D：Rt：1.77min.m/z：345.0(M-H)-精确质量：346.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.15(d，J＝7.0Hz，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，3.83(s，3H)，3.90-4.03(m，1H)，4.28(q，J＝7.2Hz，2H)，7.60(d，J＝4.8Hz，1H)，8.60(d，J＝8.8Hz，1H)。
化合物18：N-(2-氰基吡啶-4-基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-羧酰胺
在0℃下，在氮气氛下向溶解于无水THF(20mL)中的3-氟-1-甲基-4-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(128mg，0.37mmol)和4-氨基吡啶-2-甲腈(57.2mg，0.48mmol)中添加在甲苯中的双(三甲基硅烷基)胺基锂(1.5mL，1M，1.478mmol)。将该混合物在0℃下搅拌1小时并且进一步在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用NH4Cl溶液(30mL)淬灭并且用EtOAc(50mL)萃取，用盐水(50mL)稀释并且用EtOAc(50mL)再次萃取。将合并的有机层经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将该残余物(溶解于1mLDMF中)使用具有从10％直到100％EtOAc于庚烷中的梯度的120gReveleris柱体通过硅胶柱色谱法来纯化。将该产物部分进行浓缩，并且在添加水时从温热甲醇(20mL)中结晶固体残余物。将该浅黄色晶体滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，得到化合物18(47mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，3.82(s，3H)，3.93-4.04(m，1H)，7.62(d，J＝4.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，8.60-8.69(m，2H)，10.72(s，1H)。方法D：Rt：1.70min.m/z：418.0(M-H)-精确质量：419.1。
化合物19：N-(2-氰基吡啶-4-基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基乙 基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-羧酰胺
在60分钟中将5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-磺酸(4.33g，17.2mmol)和亚硫酰氯(50mL)在80℃进行加热。将该反应混合物浓缩。将该残余物溶解于CH3CN(50mL)中，添加DIPEA(8.9mL，51.7mmol)，之后添加(S)-1，1，1-三氟-2-丙胺(2.92g，25.9mmol)，并且将该反应混合物回流过夜。接下来，将该反应混合物过滤并浓缩。将该残余物溶解于EtOAc(200mL)中，用水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将该残余物使用于庚烷中从5％到100％EtOAc的梯度通过硅胶柱色谱法纯化，得到浅棕色半固体状的3-氟-1-甲基-4-[[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(810mg)。使用3-氟-1-甲基-4-[[(1S)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯代替3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯，与针对化合物18所描述的类似地制备化合物19(121mg)。方法D：Rt：1.70min.m/z：418.1(M-H)-精确质量：419.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，J＝7.0Hz，3H)，3.83(s，3H)，3.93-4.04(m，1H)，7.62(d，J＝4.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，8.60-8.69(m，2H)，10.71(s，1H)。
化合物20：N-(2-氯-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R))-2，2，2-三氟-1-甲基-乙 基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氯吡啶代替4-氨基吡啶-2-甲腈，与针对化合物18所描述的类似地制备化合物20(131mg)。方法D：Rt：1.76min.m/z：427.0(M-H)-精确质量：428.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，3.81(s，3H)，3.92-4.04(m，1H)，7.58-7.63(m，2H)，7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，8.30(d，J＝5.7Hz，1H)，8.64(d，J＝8.6Hz，1H)，10.58(s，1H)。
化合物20的替代合成：
将3-氟吡咯-2-羧酸乙酯([168102-05-4]，61.2g，389.45mmol)溶解于THF(860mL)中并且将该混合物进行机械搅拌。在搅拌下添加碳酸铯(272.8g，837.3mmol)，随后添加碘甲烷(118.9g，837.3mmol)。将该反应混合物搅拌过夜。添加额外的碳酸铯(126.9g，389.45mmol)和碘甲烷(55.28g，389.5mmol)，并且再将该混合物搅拌5小时。将该混合物进行过滤并且所获得的滤液浓缩，产生呈棕色油状的3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(66.3g)，将其照原样用在下一步骤中。在0℃下，将溶解于CH2Cl2(100mL)中的氯磺酸(4.95mL，1.75g/mL，74.53mmol)逐份加入到3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(12.15g，70.98mmol)于CH2Cl2(150mL)中的溶液中。在加入之后，持续冷却的同时，将该混合物搅拌15分钟。将该米色晶体滤出，用CH2Cl2(400mL)洗涤并且在55℃干燥过夜，产生呈米色粉末状的5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-磺酸(14.2g)将其照原样使用(在相似条件下将这一反应进行第二次)。将5-乙氧基羰基-4-氟-1-甲基-吡咯-3-磺酸(24.2g，96.4mmol)溶解于亚硫酰氯(80mL，1103mmol)中并且将其在80℃搅拌3小时。将该混合物浓缩并使用甲苯(2X150mL)进行共蒸发。将该暗绿色固体溶解于二氯甲烷(150mL)中，并且添加100g硅藻土。将这种悬浮液浓缩，并且将所获得的白色粉末使用干燥装载使用从庚烷到EtOAc(100∶0到0∶100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化。将所希望的部分在真空中浓缩，产生呈淡黄色固体状的4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(25.5g)，将其照原样使用在下一步骤中。在一个压力管中装载乙腈(0.4L)、(R)-1，1，1-三氟-2-丙胺(7841mg，69.34mmol)和分子筛(10000mg)。在氮气下，将该悬浮液搅拌10分钟。然后，添加4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(17000mg，63.04mmol)和碳酸氢钠(15887mg，189.1mmol)，并且将该压力管关闭并在85℃下在油浴中搅拌18小时。将该混合物冷却到室温，经玻璃过滤器过滤并且在真空中浓缩。将所获得的粗物质使用从庚烷到EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化，产生3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(19.4g)，将其照原样用在下一步骤中。方法D：Rt：1.77min.m/z：345.1(M-H)-精确质量：346.06。在一个烧瓶中装载3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(19.4g，56.0mmol)以及4-氨基-2-氯吡啶(7922mg，61.6mmol)，并且将这些溶解于四氢呋喃(500mL)中。将该烧瓶用氮气吹洗，用隔膜封闭，并在室温下搅拌。经两分钟的一段时间添加双(三甲基硅烷基)胺基锂(140.1mL，1M于THF中，140.1mmol)。将所得的混合物搅拌2小时30分钟。将该反应混合物使用氯化铵(水性/饱和/500mL)淬灭。将各层分离并且将该水层用EtOAc(2X 250mL)萃取。将合并的萃取物在硫酸钠上干燥并过滤。向该滤液中添加硅藻土(100g)，并将这种悬浮液在真空中浓缩。将所获得的粉末使用干燥装载和从庚烷到EtOAc(100∶0到0∶100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化。将所希望的部分在真空中进行浓缩。就在将该化合物固化在旋转蒸发器上之前，添加二乙醚(250mL)，并且形成一种白色沉淀。将所获得的悬浮液搅拌18小时并在过滤器上收集，并且在真空烘箱中在55℃干燥6小时。然后添加二异丙醚(250mL)，并且将所获得的悬浮液搅拌18小时，并收集在一个过滤器上。接下来添加二乙醚(250mL)，并且将所获得的悬浮液搅拌7小时，过滤并用二乙醚漂洗。将所获得的亮白色粉末在真空烘箱中在55℃下干燥18小时，得到呈亮白色粉末状的化合物20(15g)。方法B：Rt：0.93min.m/z：427.0(M-H)-精确质量：428.03。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：191.98℃。(c0.775w/v％，DMF)。1H NMR(600MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.9Hz，3H)，3.82(s，3H)，3.94-4.04(m，1H)，7.59(d，J＝4.2Hz，1H)，7.61(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，8.30(d，J＝5.6Hz，1H)，8.62(d，J＝8.8Hz，1H)，10.56(s，1H)。
化合物21：3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-N-[2- (三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-三氟甲基吡啶代替4-氨基吡啶-2-甲腈，与针对化合物18所描述的类似地制备化合物21(125mg)。方法D：Rt：1.85min.m/z：461.0(M-H)-精确质量：462.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.83(s，3H)，3.93-4.05(m，1H)，7.61(d，J＝4.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝5.5，1.8Hz，1H)，8.20(d，J＝1.8Hz，1H)，8.61-8.69(m，2H)，10.72(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：208.1℃。
化合物22：3-氯-N-(6-氰基-2-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基- 乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用6-氨基皮考啉腈代替2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶，与针对化合物7所描述的类似地制备化合物22(85mg)。方法B：Rt：0.97min.m/z：434.1(M-H)-精确质量：435.8。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(d，J＝7.0Hz，3H)，3.79(s，3H)，3.95(d，J＝8.6Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.82(dd，J＝7.5，0.7Hz，1H)，8.10(dd，J＝8.6，7.5Hz，1H)，8.39(dd，J＝8.6，0.7Hz，1H)，8.48(d，J＝6.4Hz，1H)，11.16(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：223.0℃。
化合物23：N-(2-溴-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙 基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-溴吡啶-4-胺代替4-氨基吡啶-2-甲腈，与针对化合物18所描述的类似地制备化合物23(152mg)。方法D：Rt：1.80min.m/z：473.2(M-H)-精确质量：474.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，J＝7.0Hz，3H)，3.81(s，3H)，3.92-4.04(m，1H)，7.60(d，J＝4.4Hz，1H)，7.64(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.97(d，J＝1.5Hz，1H)，8.28(d，J＝5.5Hz，1H)，8.64(d，J＝8.8Hz，1H)，10.56(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：193.4℃。
化合物24：3-氟-N-(2-氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙 基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-氟吡啶-4-胺代替4-氨基吡啶-2-甲腈，与针对化合物18所描述的类似地制备化合物24(95mg)。方法D：Rt：1.71min.m/z：411.3(M-H)-精确质量：412.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，J＝7.0Hz，3H)，3.82(s，3H)，3.93-4.04(m，1H)，7.46(d，J＝1.5Hz，1H)，7.52(dt，J＝5.7，1.5Hz，1H)，7.60(d，J＝4.4Hz，1H)，8.14(d，J＝5.5Hz，1H)，8.64(d，J＝8.8Hz，1H)，10.67(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：204.4℃。
化合物25：N-(6-氰基-2-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基- 乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用6-氨基皮考啉腈代替4-氨基吡啶-2-甲腈，与针对化合物18所描述的类似地制备化合物25(24mg)。方法D：Rt：1.80min.m/z：418.3(M-H)-精确质量：419.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(d，J＝7.0Hz，3H)，3.82(s，3H)，3.90-4.01(m，1H)，7.57(d，J＝4.6Hz，1H)，7.79(dd，J＝7.5，0.7Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.5，7.6Hz，1H)，8.35(dd，J＝8.6，0.7Hz，1H)，8.60(d，J＝8.6Hz，1H)，10.86(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：197.6℃。
化合物26：3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-N-[6- (三氟甲基)-2-吡啶基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-氨基-6-(三氟甲基)吡啶代替4-氨基吡啶-2-甲腈，与针对化合物18所描述的类似地制备化合物26(153mg)。方法D：Rt：2.01min.m/z：461.3(M-H)-精确质量：462.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(d，J＝7.0Hz，3H)，3.82(s，3H)，3.89-4.01(m，1H)，7.56(d，J＝4.6Hz，1H)，7.65(d，J＝7.5Hz，1H)，8.12(t，J＝8.0Hz，1H)，8.34(d，J＝8.4Hz，1H)，8.58(d，J＝8.6Hz，1H)，10.84(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：197.2℃。
化合物27：N-(2-氰基-4-吡啶基)-3-氟-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-羧 酰胺
使用异丙胺代替(2R)-1，1，1-三氟丙-2-胺，类似地将3-氟-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯制备为3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯。
使用3-氟-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯代替3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯，与针对化合物18所描述的类似地制备化合物27(137mg)。方法B：Rt：0.81min.m/z：364(M-H)-精确质量：365.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(d，J＝6.4Hz，6H)，3.26-3.41(m，1H)，3.82(s，3H)，7.54(d，J＝4.6Hz，1H)，7.63(d，J＝7.3Hz，1H)，7.91(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，8.21(d，J＝1.5Hz，1H)，8.62(d，J＝5.7Hz，1H)，10.67(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：207.7℃。
化合物28：3-氟-N-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙 基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-氨基-5-氟吡啶代替4-氨基吡啶-2-甲腈，与针对化合物18所描述的类似地制备化合物28(126mg)。方法D；Rt：1.82min.m/z：413.4(M+H)+精确质量：412.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.82(s，3H)，3.89-4.02(m，1H)，7.55(d，J＝4.6Hz，1H)，7.79(td，J＝8.7，3.2Hz，1H)，8.12(dd，J＝9.2，4.2Hz，1H)，8.38(d，J＝3.1Hz，1H)，8.58(d，J＝8.6Hz，1H)，10.38(s，1H).DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：160.9℃。
化合物29：N-(5-溴-6-氟-3-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用5-氨基-3-溴-2-氟吡啶代替4-氨基吡啶-2-甲腈，与针对化合物18所描述的类似地制备化合物29(143mg)。方法D：Rt：1.93min.m/z：488.9(M-H)-精确质量：490.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，J＝7.0Hz，3H)，3.82(s，3H)，3.92-4.04(m，1H)，7.58(d，J＝4.4Hz，1H)，8.46(dd，J＝2.3，1.7Hz，1H)，8.56(dd，J＝8.0，2.3Hz，1H)，8.63(d，J＝8.8Hz，1H)，10.37(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：257.8℃。
化合物30：N-(2，6-二氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2，6-二氟吡啶-4-胺代替4-氨基吡啶-2-甲腈，与针对化合物18所描述的类似地制备化合物30(128mg)。方法D：Rt：1.90min.m/z：429.3(M-H)-精确质量：430.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，J＝7.0Hz，3H)，3.82(s，3H)，3.93-4.05(m，1H)，7.34(s，2H)，7.63(d，J＝4.6Hz，1H)，8.66(d，J＝8.8Hz，1H)，10.87(s，1H).DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：224.7℃。
化合物31：N-(2-氰基-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]氨 磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用(R)-1，1，1-三氟-2-丁胺代替(2R)-1，1，1-三氟丙-2-胺，类似地将3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯制备为3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯。
使用3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯代替3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯，与针对化合物18所描述的类似地制备化合物31(46mg)。方法D；Rt：1.79min.m/z：434.4(M+H)+精确质量：433.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.80(t，J＝7.4Hz，3H)，1.43-1.56(m，1H)，1.63-1.74(m，1H)，3.71-3.80(m，1H)，3.82(s，3H)，7.60(d，J＝4.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，8.22(d，J＝1.8Hz，1H)，8.59-8.65(m，2H)，10.70(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：218.2℃。
化合物32：3-氯-N-(2-氰基-4-吡啶基)-1，5-二甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
在0℃下，在氮气氛下将1，5-二甲基-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(2.5g，15mmol)逐滴加入到氯磺酸(10mL，150mmol)中。允许该反应混合物升温到室温并且将其搅拌过夜。将该反应混合物缓慢加入冰水(200mL)中，接着用DCM(3x 100mL)萃取。将合并的有机萃取物干燥(Na2SO4)并且进行浓缩，以给出一种浅紫色粉末，随时间的推移其分解为一种深色粘性粉末。将其溶解于SOCl2(8mL，110mmol)并且在80℃搅拌1小时。将该反应混合物进行浓缩并使用从10％直到50％EtOAc于庚烷中的梯度在Reveleris 120g柱体上使该残余物经受柱色谱法。将该产物部分浓缩至干燥，生成呈白色粉末状的4-氯磺酰基-1，5-二甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(600mg)。将4-氯磺酰基-1，5-二甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(600mg，2.26mmol)溶解于ACN(4mL)中，并在分子筛上干燥，并且添加NaHCO3(1.39g，16.5mmol)。将(R)-1，1，1-三氟-2-丙胺(766mg，6.77mmol)溶解于ACN(1mL)中并在分子筛上干燥。合并两份悬浮液并在80℃下加热4小时。将该反应混合物进行过滤并且用乙腈洗涤滤饼。将合并的滤液蒸发至干燥，并将该残余物使用硅胶柱色谱法纯化，以获得呈无色粘性粉末状的1，5-二甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(600mg)。
将1，5-二甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(400mg，1.17mmol)溶解于HOAc(10mL)中并且添加NCS(156mg，1.17mmol)。将该反应混合物在40℃加热过周末。将该反应混合物蒸发到干燥并且将该残余物使用硅胶柱色谱法(EtOAc于庚烷中从0到100％，以获得粗产物，将其使用硅胶柱色谱法使用从0.1％到0.5％甲醇于DCM中进行纯化，以获得3-氯-1，5-二甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(177mg)。方法D：Rt：1.89min.m/z：375(M-H)-精确质量：376.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.12(d，J＝7.0Hz，3H)，1.30(t，J＝7.2Hz，3H)，2.48(s，3H)，3.75(s，3H)，3.82-3.94(m，1H)，4.29(q，J＝7.0Hz，2H)，8.42(br.s.，1H)。
将3-氯-1，5-二甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(88mg，0.23mmol)和4-氨基吡啶-2-甲腈(33.4mg，0.28mmol)溶解于THF(10mL)中。逐滴加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(0.7mL，1M，0.7mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(5mL)淬灭。将该有机层去除并且将该水层用DCM(2X5mL)萃取。将合并的有机层蒸发到干燥并且将该残余物在二氧化硅上(EtOAc于庚烷中从0到100％)进行纯化，以获得一种白色粉末。第二次纯化是经由制备型HPLC(固定相：RPXBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，MeOH)进行，产生呈白色粉末状的化合物32(29mg)。方法B：Rt：0.93min.m/z：448(M-H)-精确质量：449.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，2.48-2.52(m，3H)，3.65(s，3H)，3.94(spt，J＝7.2Hz，1H)，7.91(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，8.45(br.s.，1H)，8.65(d，J＝5.7Hz，1H)，11.05(br.s.，1H)。
化合物33：3-氯-N-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-氯-3-氟吡啶-4-胺代替2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶，与针对化合物7所描述的类似地制备化合物33(95mg)。方法B：Rt：1.04min.m/z：463(M+H)+精确质量：462.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.81(s，3H)，3.92-4.05(m，1H)，7.74(s，1H)，8.08(t，J＝5.4Hz，1H)，8.23(d，J＝5.5Hz，1H)，8.54(d，J＝8.8Hz，1H)，10.64(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：199.5℃。
化合物34：N-(5-溴-6-氟-3-吡啶基)-3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用5-氨基-3-溴-2-氟吡啶代替2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶，与针对化合物7所描述的类似地制备化合物34(121mg)。方法B：Rt：1.07min.m/z：505(M-H)-精确质量：506.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.79(s，3H)，3.92-4.04(m，1H)，7.70(s，1H)，8.46-8.49(m，1H)，8.52(d，J＝8.8Hz，1H)，8.58(dd，J＝8.1，2.4Hz，1H)，10.71(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：213.3℃。
化合物35：3-氯-N-(2，6-二氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2，6-二氟吡啶代替2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶，与针对化合物7所描述的类似地制备化合物35(79mg)。方法B：Rt：1.05min.m/z：445(M-H)-精确质量：446.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，3.79(s，3H)，3.89-4.09(m，1H)，7.34(s，2H)，7.74(s，1H)，8.56(d，J＝8.1Hz，1H)，11.18(br.s.，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：219.5℃。
4-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲腈的合成
将6-甲基-4-硝基吡啶-2-甲腈(500mg，3.06mmol)溶解于MeOH(50mL)中，添加Pt/C5％(0.61mmol)，并且将该反应混合物在氢气氛下在50℃搅拌过夜。将这些固体过滤掉，并且将该滤液蒸发到干燥。将残余的棕色固体使用庚烷至EtOAc梯度在二氧化硅上纯化，产生呈黄色粉末状的4-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲腈(115mg)
化合物36：3-氯-N-(2-氰基-6-甲基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟- 1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-6-甲基-吡啶-2-甲腈代替2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶，与针对化合物7所描述的类似地制备化合物36(133mg)。方法B：Rt：0.99min.m/z：448(M-H)-精确质量：449.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，2.51(s，3H)，3.79(s，3H)，3.91-4.06(m，1H)，7.73(s，1H)，7.80(d，J＝1.8Hz，1H)，8.02(d，J＝1.8Hz，1H)，8.54(br.s.，1H)，10.93(br.s.，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：210.6℃。
化合物37：3-氯-N-(2-氰基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨 磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用(S)-1-三氟甲基-丙胺代替(2R)-1，1，1-三氟丙-2-胺，类似地将3-氯-1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯制备为3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯。
使用3-氯-1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯代替3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯，与针对化合物9所描述的类似地制备化合物37(16mg)。方法D；Rt：1.80min.m/z：450.4(M+H)+精确质量：449.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.81(t，J＝7.4Hz，3H)，1.45-1.59(m，1H)，1.60-1.73(m，1H)，3.73-3.82(m，4H)，7.71(s，1H)，7.92(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，8.53(d，J＝8.6Hz，1H)，8.65(d，J＝5.5Hz，1H)，11.00(s，1H)。
化合物38；3-氯-N-(2-氰基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]氨 磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用(R)-1，1，1-三氟-2-丁胺代替(2R)-1，1，1-三氟丙-2-胺，类似地将3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯制备为3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯。
使用3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯代替3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯，与针对化合物9所描述的类似地制备化合物38(22.4mg)。方法D；Rt：1.80min.m/z：450.4(M+H)+精确质量：449.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.81(t，J＝7.4Hz，3H)，1.45-1.59(m，1H)，1.60-1.73(m，1H)，3.73-3.82(m，4H)，7.71(s，1H)，7.92(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，8.53(d，J＝8.6Hz，1H)，8.65(d，J＝5.5Hz，1H)，11.00(s，1H)。
化合物39：3-氯-N-(2-氰基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺 酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用1-(三氟甲基)环丙胺代替(2R)-1，1，1-三氟丙-2-胺，类似地将3-氯-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯制备为3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯。
使用3-氯-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯代替3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯，与针对化合物9所描述的类似地制备化合物39(104mg)。方法B：Rt：0.91min.m/z：448(M+H)+精确质量：447.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06-1.30(m，4H)，3.79(s，3H)，7.72(s，1H)，7.91(dd，J＝5.9，2.2Hz，1H)，8.20-8.21(m，1H)，8.64-8.67(m，1H)，9.09(br.s.，1H)，11.05(br.s.，1H)。
化合物40：3-氯-N-(2-氰基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺 酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用1-(三氟甲基)环丁-1-胺代替(2R)-1，1，1-三氟丙-2-胺，类似地将3-氯-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯制备为3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯。
使用3-氯-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯代替3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯，与针对化合物9所描述的类似地制备化合物40(124mg)。方法B：Rt：0.97min.m/z：462(M+H)+精确质量：461.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.82(quin，J＝8.1Hz，2H)，2.24-2.36(m，2H)，2.40-2.49(m，2H)，3.81(s，3H)，7.75(s，1H)，7.93(dd，J＝5.7，2.0Hz，1H)，8.22(dd，J＝2.2，0.7Hz，1H)，8.66(d，J＝5.1Hz，1H)，8.70(br.s.，1H)，11.06(br.s.，1H)。
化合物41：N-(2-氰基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰 基]吡咯-2-羧酰胺
在压力管中，将4-(氯磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(1500mg，6.31mmol)溶解于ACN(18mL)中并将其用粉末状分子筛经30分钟的一段时间干燥。另一个管装载有(S)-1-三氟甲基-丙胺(1.2g，9.5mmol)和NaHCO3(1.59g，19mmol)并且将其分散于乙腈(2mL)中，并用粉末状分子筛经30分钟的一段时间干燥。将其加入到该压力管中，将该压力管用氮气吹扫，封盖并在加热块中在80℃下搅拌48小时。由于该压力管的泄漏，该溶剂被完全蒸发。将更多(S)-1-三氟甲基-丙胺(1.00g，7.87mmol)和ACN(20mL)加入到该反应混合物中。然后将该反应混合物加盖并在80℃在加热块中搅拌18小时。将该反应混合物进行过滤，并且用DCM(2x 30mL)洗涤这些固体。将合并的滤液蒸发至干燥，并且将该残余物使用硅胶柱色谱法(EtOAc于庚烷中从0到70％)纯化，以获得呈白色固体状的1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯(1.35g)。
使用1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯代替3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯，与针对化合物9所描述的类似地制备化合物41(155mg)。方法B：Rt：0.93min.m/z：416(M+H)+精确质量：415.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.68(t，J＝7.3Hz，3H)，1.34-1.51(m，1H)，1.55-1.71(m，1H)，3.68-3.84(m，1H)，3.93(s，3H)，7.47(d，J＝1.8Hz，1H)，7.72(d，J＝1.8Hz，1H)，7.98(dd，J＝5.9，2.2Hz，1H)，8.23(d，J＝8.4Hz，1H)，8.28(d，J＝1.8Hz，1H)，8.62(d，J＝5.5Hz，1H)，10.70(s，1H)。
化合物42：N-(2-氰基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基] 吡咯-2-羧酰胺
使用1-(三氟甲基)环丁-1-胺代替(S)-1-三氟甲基-丙胺，与针对化合物41所描述的类似地制备化合物42(52mg)。方法B：Rt：0.94min.m/z：428(M+H)+精确质量：427.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.67-1.89(m，2H)，2.23-2.36(m，2H)，2.37-2.47(m，2H)，3.95(s，3H)，7.48(d，J＝1.8Hz，1H)，7.71(d，J＝1.8Hz，1H)，7.98(dd，J＝5.9，2.2Hz，1H)，8.28(d，J＝2.2Hz，1H)，8.44(s，1H)，8.62(d，J＝5.5Hz，1H)，10.73(s，1H)。
化金物43：3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氢磺酰基]-N-(2， 3，6-三氟-4-吡啶基)吡咯-2-羧酰胺
将3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯(2g，5.56mmol)溶解于THF(5mL)中。添加溶解于水(5mL)中的LiOH(666mg，27.8mmol)，并且然后添加MeOH(10mL)，以得到均质的反应混合物。将其在50℃下搅拌1小时。将挥发物去除直至水。添加HCl(25mL，1M水性)并将沉淀的化合物滤出，用DIPE(3X 15mL)研磨并在真空烘箱中干燥，以产生3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸(1.18g)
将3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸(100mg，0.3mmol)溶解于DCM(5mL)中，添加草酰氯(87μL，0.9mmol)，并且然后添加DMF(2.3μL，0.03mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将这些挥发物在减压下去除。将该残余用甲苯(2X 20mL)进行共蒸发，并且然后再溶解于THF(1mL)中，并加入到包含在THF(5mL)中的4-氨基-2，3，6-三氟吡啶(88.5mg，0.60mmol)的溶液中，该溶液已用氢化钠(13.7mg，0.60mmol)进行处理并预搅拌30分钟。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用NH4Cl(饱和，5mL)淬灭。将该有机层去除并且将该水层用DCM(2X 5mL)萃取。将合并的有机层蒸发到干燥，并且将该残余物使用庚烷到EtOAc梯度在二氧化硅上纯化，在用DIPE研磨之后，产生呈白色粉末状的化合物43(88mg)。方法B：Rt：1.10min.m/z：463(M-H)-精确质量：464.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.82(s，3H)，3.92-4.10(m，1H)，7.76(s，1H)，7.78(d，J＝3.5Hz，1H)，8.55(d，J＝8.8Hz，1H)，10.95(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：216.5℃。
化合物44：3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2.2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-N-(2， 3，5-三氟-4-吡啶基)吡咯-2-羧酰胺
使用2，3，5-三氟-4-吡啶胺代替4-氨基-2，3，6-三氟吡啶，与针对化合物43所描述的类似地制备化合物44(58mg)。方法B：Rt：0.95min.m/z：463(M-H)-精确质量：464.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.78(s，3H)，3.92-4.05(m，1H)，7.73(s，1H)，8.26(s，1H)，8.52(d，J＝8.8Hz，1H)，10.91(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：177.9℃。
化合物45：3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰 基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氯吡啶代替4-氨基吡啶-2-甲腈，与针对化合物39所描述的类似地制备化合物45(220mg)。方法B：Rt：0.96min.m/z：457(M+H)+精确质量：456.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.13-1.22(m，4H)，3.78(s，3H)，7.62(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.81(d，J＝1.5Hz，1H)，8.33(d，J＝5.5Hz，1H)，9.04(s，1H)，10.88(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：208.8℃。
化合物46：3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰 基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氯吡啶代替4-氨基吡啶-2-甲腈，与针对化合物40所描述的类似地制备化合物46(391mg)。方法B：Rt：1.02min.m/z：471(M+H)+精确质量：470.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.75-1.89(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.40-2.49(m，2H)，3.80(s，3H)，7.63(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，8.33(d，J＝5.5Hz，1H)，8.65(s，1H)，10.90(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：219.6℃。
化合物47：N-(2-氯-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基] 吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氯吡啶代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物41所描述的类似地制备化合物47(52mg)。通过缓慢添加水从MeOH结晶化合物47。方法B：Rt：0.97min.m/z：425(M+H)+精确质量：424.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.69(t，J＝7.4Hz，3H)，1.36-1.50(m，1H)，1.58-1.72(m，1H)，3.66-3.83(m，1H)，3.92(s，3H)，7.45(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67-7.71(m，2H)，7.90(d，J＝1.8Hz，1H)，8.19(d，J＝8.4Hz，1H)，8.29(d，J＝5.7Hz，1H)，10.53(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：251.3℃。
化合物48：N-(2-氯-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡 咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氯吡啶代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物42所描述的类似地制备化合物48(57mg)。通过缓慢添加水从MeOH结晶化合物48。方法B：Rt：0.99min.m/z：437(M+H)+精确质量：436.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.70-1.87(m，2H)，2.22-2.37(m，2H)，2.39-2.47(m，2H)，3.94(s，3H)，7.46(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67-7.71(m，2H)，7.90(d，J＝1.8Hz，1H)，8.29(d，J＝5.5Hz，1H)，8.39(s，1H)，10.56(s，1H)。DSC：以1O℃/min从30℃到300℃，峰值：257.2℃。
化合物49：N-(2-氰基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰基] 吡咯-2-羧酰胺
使用1-(三氟甲基)环丙胺代替(S)-1-三氟甲基-丙胺，与针对化合物41所描述的类似地制备化合物49(125mg)。方法B：Rt：0.88min.m/z：414(M+H)+精确质量：413.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.11-1.21(m，4H)，3.93(s，3H)，7.41(d，J＝1.8Hz，1H)，7.64(d，J＝1.8Hz，1H)，7.97(dd，J＝5.5，2.2Hz，1H)，8.27(d，J＝2.0Hz，1H)，8.62(d，J＝5.7Hz，1H)，8.78(s，1H)，10.68(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：261.4℃。
化合物50：3-氯-N-(6-氟-3-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙 基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用5-氨基-2-氟吡啶代替4-氨基-2，3，6-三氟吡啶，与针对化合物43所描述的类似地制备化合物50(87mg)。方法B：Rt：0.88min.m/z：427(M-H)-精确质量：428.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.78(s，3H)，3.91-4.05(m，1H)，7.22(dd，J＝8.8，3.1Hz，1H)，7.68(s，1H)，8.18-8.29(m，1H)，8.44-8.58(m，2H)，10.62(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：219.3℃。
化合物51：3-氯-N-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙 基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2氨基-5-氟吡啶代替4-氨基-2，3，6-三氟吡啶，与针对化合物43所描述的类似地制备化合物51(4.8mg)。方法B：Rt：0.97min.m/z：427(M-H)-精确质量：428.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，3.79(s，3H)，3.88-4.04(m，1H)，7.67(s，1H)，7.81(td，J＝8.7，3.1Hz，1H)，8.15(dd，J＝9.1，4.1Hz，1H)，8.39(d，J＝3.1Hz，1H)，8.44(d，J＝31.5Hz，1H)，10.75(s，1H)。
化合物52：N-(2-氯-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰基]吡 咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氯吡啶代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物49所描述的类似地制备化合物52(111mg)。将化合物52通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x150mm；流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，ACN)进行纯化。方法B：Rt：0.93min.m/z：423(M+H)+精确质量：422.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.24(m，4H)，3.92(s，3H)，7.39(d，J＝1.8Hz，1H)，7.61(d，J＝1.5Hz，1H)，7.68(dd，J＝5.7，1.8Hz，1H)，7.89(d，J＝1.8Hz，1H)，8.28(d，J＝5.7Hz，1H)，8.77(br.s.，1H)，10.51(br.s.，1H)。
化合物53：N-(2-氰基-4-吡啶基0)4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-3- 氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
在合成4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯过程中，使用4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯代替3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯并使用3，3-二氟-1-甲基环丁胺代替(2R)-1，1，1-三氟丙-2-胺并回流2小时代替过夜，与针对化合物18所描述的类似地制备化合物53(33mg)。方法D；Rt：1.74min.m/z：428(M+H)+精确质量：427.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，3H)，2.52-2.60(m，2H)，2.82-2.95(m，2H)，3.82(s，3H)，7.59(d，J＝4.6Hz，1H)，7.91(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，8.26(s，1H)，8.63(d，J＝5.7Hz，1H)，10.68(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：153.2℃。
化合物54：N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-3-氟- 1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氯吡啶代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物53所描述的类似地制备化合物54(101mg)。方法D；Rt：1.78min.m/z：437(M+H)+精确质量：436.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，3H)，2.52-2.61(m，2H)，2.82-2.96(m，2H)，3.81(s，3H)，7.57(d，J＝4.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.30(d，J＝5.5Hz，1H)，10.55(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：183.7℃。
化合物55：4-[(3，3二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-N-[2-(三氟甲 基)-4-吡啶基]吡咯-2-羧酰胺
使用4氨基-2-三氟甲基吡啶代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物53所描述的类似地制备化合物55(79mg)。方法D；Rt：1.89min.m/z：471(M+H)+精确质量：470.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，3H)，2.52-2.61(m，2H)，2.82-2.96(m，2H)，3.83(s，3H)，7.58(d，J＝4.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝5.5，1.8Hz，1H)，8.20(d，J＝1.8Hz，1H)，8.25(s，1H)，8.65(d，J＝5.5Hz，1H)，10.69(s，1H)。
3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺盐酸盐的合成
将3-氟-2-三氟甲基-异烟酸(1.07g，5.11mmol)溶解于叔丁醇(50mL)中。添加Et3N(0.78mL，5.62mmol)和叠氮化磷酸二苯酯(1.12mL，5.21mmol)，并将该反应混合物回流6小时。在减压下去除挥发物并且将该残余物使用庚烷到EtOAc梯度在二氧化硅上纯化。将该产物部分在真空中浓缩，产生呈清澈油状的N-[3-氟-2-(三氟甲基)-4-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(1.20g)。方法B：Rt：1.11min.m/z：281(M+H)+精确质量：280.1。
将N-[3-氟-2-(三氟甲基)-4-吡啶基])氨基甲酸叔丁酯(1.20g，4.28mmol)溶解于DCM(20mL)中。添加HCl(6M于iPrOH中)(20mL，120mmol)并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。在减压下去除挥发物并且将该残余物用甲苯(2X 30mL)进行共蒸发，以获得呈白色粉末状的3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺盐酸盐(812mg)。
化合物56：3-氯-N-[3-氟-2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三 氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用3-氟-2-(三氟甲基)吡啶-4-胺代替2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶，与针对化合物7所描述的类似地制备化合物56(118mg)。方法B：Rt：1.07min.m/z：497(M+H)+精确质量：496.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，3.83(s，3H)，3.99(dd，J＝15.2，7.7Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.39(t，J＝5.5Hz，1H)，8.48-8.60(m，2H)，10.73(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：202.6℃。
5，6-二氟吡啶-3-胺的合成
将2，3-二氟-5-硝基吡啶(250mg，1.56mmol)溶解于MeOH(20mL)中，添加Pd/C(10％)(166mg，0.16mmol)，并且将该反应混合物在氢气氛下搅拌2小时。滤出固体并将滤液蒸发至干燥，产生呈棕色油状的5，6-二氟吡啶-3-胺。
化合物57：3-氯-N-(5，6-二氟-3-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用5，6-二氟吡啶-3-胺代替2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶，与针对化合物7所描述的类似地制备化合物57(145mg)。方法B：Rt：0.98min.m/z：445(M-H)-精确质量：446.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，3.79(s，3H)，3.97(d，J＝7.5Hz，1H)，7.70(s，1H)，8.25-8.38(m，2H)，8.51(br.s.，1H)，10.78(br.s.，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：185.5℃。
(2S)-3，3-二氟丁-2-胺盐酸盐的合成
将(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(39g，206mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(24g，246mmol)、HATU(117g，308mmol)及N，N-二异丙基乙胺(66.3g，513mmol)溶解于DMF(500mL)中并且在室温下搅拌16小时。将该反应混合物倾倒入水(500mL)中并滤出所形成的沉淀。将滤饼用水(1L)洗涤并且干燥，以给出呈白色粉末状的N-[(1S)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(36g)。将N-[(1S)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基羧酸叔丁酯(35g，151mmol)溶解于THF(500mL)中并冷却到0℃。加入甲基溴化镁(3.0M于乙醚中，140mL)并且将该反应混合物在室温下搅拌16小时。将该反应混合物倾倒入水(100mL)中并且蒸发到干燥。将该残余物溶解于EtOAc中，用水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并蒸发到干燥，产生呈白色粉末状的N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯(22g)。向N-[(1S)-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基羧酸叔丁酯(12g，64.1mmol)于CH2Cl2(200mL)中的冷却的(-78℃)溶液中加入双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(18.9g，117.5mmol)。允许该反应混合物升温到室温并且将其搅拌过夜。将该反应混合物倾倒入水中并且用CH2Cl2萃取。将该有机层用水洗涤，经Na2SO2干燥，过滤并且蒸发至干燥。将所获得的残余物通过硅胶色谱法纯化，得到呈淡黄色固体状的N-[(1S)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(5.8g)。将N-[(1S)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(5.8g，27.7mmol)溶解于EtOAc(100mL)中。使HCl(g)鼓泡通过30分钟，并且然后在减压下去除挥发物，产生(2S)-3，3-二氟丁-2-胺盐酸盐(3.8g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 8.69(br.s.，3H)，3.76-3.63(m，1H)，1.72(t，J＝19.7Hz，3H)，1.28(d，J＝6.8Hz，3H)。
化合物58：N-(2-氰基-4-吡啶基)-4-[[(1S)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]- 3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用(2S)-3，3-二氟丁-2-胺代替(2R)-1，1，1-三氟丙-2-胺，类似地将4-[[(1S)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯制备为3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯。
使用4-[[(1S)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯代替3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯，与针对化合物18所描述的类似地制备化合物58(48mg)。方法B：Rt：0.88min.m/z：414(M-H)-精确质量：415.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝7.0Hz，3H)，1.58(t，J＝19.1Hz，3H)，3.46-3.63(m，1H)，3.82(s，3H)，7.57(d，J＝4.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，8.01-8.50(m，1H)，8.21(d，J＝2.0Hz，1H)，8.61(d，J＝5.7Hz，1H)，10.68(br.s.，1H)。
化合物59：N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[[(1S)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3- 氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氯吡啶代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物58所描述的类似地制备化合物59。将化合物59(127mg)通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm；流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，ACN)进行纯化。方法D：Rt：1.76min.m/z：423(M-H)-精确质量：424.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝6.8Hz，3H)，1.58(t，J＝19.1Hz，3H)，3.55(spt，J＝7.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，7.55(d，J＝4.4Hz，1H)，7.59-7.62(m，1H)，7.78-7.85(m，1H)，7.93-8.63(m，1H)，8.29(d，J＝5.5Hz，1H)，10.42(br.s.，1H)。
(2R)-3，3-二氟丁-2-胺的合成
将(R)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酸(30g，159mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(17.5g，178mmol)、HATU(74g，195mmol)及N，N-二异丙基乙胺(30g，232mmol)溶解于DMF(300mL)中并且在室温下搅拌15小时。在真空下浓缩该反应混合物并且将该残余物溶解于CH2Cl2(500mL)中并用盐水(3x 200mL)洗涤。将该有机层经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩。将该残余物使用石油醚∶EtOAc 2∶1作为洗脱剂经由硅胶色谱法纯化，产生N-[(1R)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯(28.9g)。将N-[(1R)-2-[甲氧基(甲基)氨基]-1-甲基-2-氧代-乙基]氨基甲酸叔丁酯溶解于THF(300mL)中并冷却到0℃。逐滴添加在二乙醚中的3.0M甲基溴化镁(85mL，255mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌15小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl淬灭并用CH2Cl2(3x 100mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤并且蒸发至干燥。将所获得的残余物经由硅胶色谱法纯化，得到N-[(1R)-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基甲酸叔丁酯(18.9g)。向N-[(1R)-1-甲基-2-氧代-丙基]氨基羧酸叔丁酯(10g，53.4mmol)于CH2Cl2(200mL)中的冷却的(-78℃)溶液中逐滴添加双(2-甲氧基乙基)氨基三氟化硫(18.9g，117.5mmol)并在-78℃下持续搅拌2小时。允许该反应混合物升温到室温并且将其搅拌过夜。将该反应混合物用饱和NaHCO3淬灭并用EtOAc萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并且蒸发到干燥。将该残余物使用从石油醚到石油醚∶EtOAc 1∶1的梯度通过硅胶色谱法纯化，产生N-[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(6.77g)。将N-[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨基甲酸叔丁酯(6.77g)溶解于EtOAc(50mL)中。在0℃下添加在EtOAc中的HCl，并且将该反应混合物在室温下搅拌4小时。滤出所形成的沉淀并在高真空下干燥，得到(2R)-3，3-二氟丁-2-胺盐酸盐(3.5g)。
化合物60：4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-N-[2-(三 氟甲基)-4-吡啶基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-三氟甲基吡啶代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物63所描述的类似地制备化合物60(93mg)。方法B：Rt：0.99min.m/z：457(M-H)-精确质量：458.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，1.58(t，J＝19.1Hz，3H)，3.56(spt，J＝7.2Hz，1H)，3.83(s，3H)，7.58(d，J＝4.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝5.5，2.0Hz，1H)，8.00-8.48(m，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，8.65(d，J＝5.5Hz，1H)，10.69(br.s.，1H)。
化合物61：N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3- 氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氯吡啶代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物63所描述的类似地制备化合物61(134mg)。方法D：Rt：1.76min.m/z：423(M-H)-精确质量：424.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝7.0Hz，3H)，1.58(t，J＝19.1Hz，3H)，3.55(spt，J＝7.2Hz，1H)，3.81(s，3H)，7.56(d，J＝4.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝5.7，1.8Hz，1H)，7.82(d，J＝1.7Hz，1H)，7.89-8.59(m，1H)，8.29(d，J＝5.7Hz，1H)，10.49(br.s.，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：193.1℃。
化合物62：4-[[(1S)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-N-[2-(三 氟甲基)-4-吡啶基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-三氟甲基吡啶代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物58所描述的类似地制备化合物62(178mg)。方法B：Rt：0.99min.m/z：457(M-H)-精确质量：458.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝6.8Hz，3H)，1.58(t，J＝19.1Hz，3H)，3.44-3.64(m，1H)，3.83(s，3H)，7.58(d，J＝4.4Hz，1H)，7.90(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，8.10-8.28(m，2H)，8.65(d，J＝5.5Hz，1H)，10.69(s，1H)。
化合物63：N-(2-氨基-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]- 3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用(2R)-3，3-二氟丁-2-胺代替(2R)-1，1，1-三氟丙-2-胺，类似地将4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯制备为3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯。
使用4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯代替3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯，与针对化合物18所描述的类似地制备化合物63(55mg)。方法B：Rt：0.89min.m/z：414(M-H)-精确质量：415.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝7.0Hz，3H)，1.58(t，J＝19.1Hz，3H)，3.49-3.63(m，1H)，3.82(s，3H)，7.59(d，J＝4.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，8.10-8.33(m，2H)，8.63(d，J＝5.7Hz，1H)，10.69(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：203.8℃。
化合物64：3-氯-N-(2-氰基-4-吡啶基)-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰 基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用3，3-二氟-1-甲基环丁胺盐酸盐代替(2R)-1，1，1-三氟丙-2-胺，类似地将3-氯-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯制备为3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯。
使用3-氯-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯代替3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯，与针对化合物9所描述的类似地制备化合物64(131mg)。方法B：Rt：0.99min.m/z：442(M-H)-精确质量：443.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.40(s，3H)，2.46-2.60(m，2H)，2.81-3.00(m，2H)，3.80(s，3H)，7.72(s，1H)，7.92(dd，J＝5.5，2.2Hz，1H)，8.17(br.s，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，8.65(d，J＝5.7Hz，1H)，11.00(br.s.，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：206.6℃。
化合物65：3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]- 1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氯吡啶代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物64所描述的类似地制备化合物65(184mg)。方法B：Rt：1.04min.m/z：451(M-H)-精确质量：452.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.40(s，3H)，2.46-2.60(m，2H)，2.84-3.01(m，2H)，3.79(s，3H)，7.63(dd，J＝5.7，1.8Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，8.16(br.s.，1H)，8.33(d，J＝5.5Hz，1H)，10.87(br.s.，1H)。
化合物66：3-氯-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-1-甲基-N-[2-(三氟 甲基)-4-吡啶基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-三氟甲基吡啶代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物64所描述的类似地制备化合物66(149mg)，额外的纯化通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18OBD-10μm，30x 150mm；流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，ACN)进行。方法B：Rt：1.03min.m/z：485(M-H)-精确质量：486.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.40(s，3H)，2.43-2.61(m，2H)，2.81-3.02(m，2H)，3.80(s，3H)，7.71(s，1H)，7.91(dd，J＝5.5，2.0Hz，1H)，8.16(br.s.，1H)，8.19(d，J＝1.8Hz，1H)，8.68(d，J＝5.5Hz，1H)，11.01(br.s.，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：200.9℃。
化合物67：N-(2-氯-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基] 吡咯-2-羧酰胺
使用(R)-(-)-2-氨基丁烷代替(2R)-1，1，1-三氟丙-2-胺并在室温(代替回流温度)下搅拌过夜，类似地将3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯制备为3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯。
使用3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯代替3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯，与针对化合物18所描述的类似地制备化合物67(42mg)。方法D：Rt：1.71min.m/z：378.1(M-H)-精确质量：379.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.78(t，J＝7.4Hz，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.44(m，2H)，3.08-3.19(m，1H)，3.82(s，3H)，7.54(d，J＝4.6Hz，1H)，7.59(d，J＝7.9Hz，1H)，7.91(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，8.62(d，J＝5.7Hz，1H)，10.66(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：197.8℃。
化合物68：3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基]-N-[2-(三氟甲基)-4- 吡啶基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-三氟甲基吡啶代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物67所描述的类似地制备化合物68(178mg)。方法D：Rt：1.90min.m/z：421.1(M-H)-精确质量：422.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.78(t，J＝7.4Hz，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.44(m，2H)，3.08-3.19(m，1H)，3.82(s，3H)，7.53(d，J＝4.4Hz，1H)，7.58(d，J＝7.7Hz，1H)，7.90(dd，J＝5.5，2.0Hz，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，8.65(d，J＝5.5Hz，1H)，10.67(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：199.6℃。
化合物69：N-(2-氯-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基] 吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氯吡啶代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物67所描述的类似地制备化合物69(111mg)。方法D：Rt：1.79min.m/z：387(M-H)-精确质量：388.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.78(t，J＝7.4Hz，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，1.32-1.44(m，2H)，3.07-3.18(m，1H)，3.81(s，3H)，7.52(d，J＝4.6Hz，1H)，7.57(d，J＝7.9Hz，1H)，7.62(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，8.30(d，J＝5.5Hz，1H)，10.53(s，1H)。
化合物70：3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基]-N-[2-(三氟甲基)-4- 吡啶基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-三氟甲基吡啶代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物72所描述的类似地制备化合物70(178mg)。方法B：Rt：1.02min.m/z：437(M-H)-精确质量：438.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.79(t，J＝7.5Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，1.38(dq，J＝14.6，7.1Hz，2H)，3.05-3.16(m，1H)，3.79(s，3H)，7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.90(dd，J＝5.5，1.8Hz，1H)，8.19(d，J＝1.8Hz，1H)，8.67(d，J＝5.5Hz，1H)，10.99(s，1H)。
化合物71：N-(2-氰基-4-吡啶基)-3-氟-1，5-二甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
将溶解于HOAc(20mL)中的Br2(510mg，3.191mmol)加入到3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(1050mg，3.03mmol)中并使该溶液回流1小时。添加更多Br2(0.25当量)并且将该溶液再回流1小时。添加更多Br2(0.3当量)并允许该反应混合物达到室温过夜。浓缩该反应混合物并且将所获得的残余物溶解于EtOAc(50mL)中，用NaHCO3溶液洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，产生呈白色粉末状的5-溴-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(1.19g)。方法D：Rt：1.92min m/z：423.2(M-H)-精确质量：424.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，3.87(s，3H)，3.94-4.07(m，1H)，4.28(q，J＝7.0Hz，2H)，8.88(d，J＝8.8Hz，1H)。用氮气吹扫5-溴-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(963mg，2.265mmol)、四甲基锡(852.8mg，4.53mmol)于DMF(7mL)中的溶液5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(261.7mg，0.226mmol)并且将该反应混合物通过微波照射在140℃下加热30分钟。将该反应混合物浓缩，并且将所获得的残余物使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度通过硅胶柱色谱法纯化。将该产物部分浓缩，产生呈白色蓬松粉末状的3-氟-1，5-二甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(769mg)。方法D：Rt：1.89min m/z：359.3(M-H)-精确质量：360.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14(d，J＝6.8Hz，3H)，1.27(t，J＝7.2Hz，3H)，2.42(s，3H)，3.76(s，3H)，3.86-3.98(m，1H)，4.26(q，J＝7.0Hz，2H)，8.54(d，J＝8.8Hz，1H)。
使用3-氟-1，5-二甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯代替3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯，与针对化合物18所描述的类似地制备化合物71(17mg)。方法D：Rt：1.75min.m/z：432(M-H)-精确质量：433.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，2.45(s，3H)，3.71(s，3H)，3.86-4.00(m，1H)，7.90(dd，J＝5.7，2.2Hz，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，8.59(d，J＝8.8Hz，1H)，8.62(d，J＝5.5Hz，1H)，10.69(s，1H).DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：211.8℃。
化合物72：3-氯-N-(2-氰基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰 基]吡咯-2-羧酰胺
使用(R)-(-)-2-氨基丁烷代替(2R)-1，1，1-三氟丙-2-胺，类似地将3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯制备为3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯。
使用3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯代替3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯，与针对化合物9所描述的类似地制备化合物72(33mg)。方法B：Rt：0.90min.m/z：394(M-H)-精确质量：395.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.79(t，J＝7.5Hz，3H)，1.00(d，J＝6.6Hz，3H)，1.38(dq，J＝14.6，7.2Hz，2H)，3.05-3.16(m，1H)，3.79(s，3H)，7.48(d，J＝8.1Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.92(m，J＝2.2Hz，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，8.65(d，J＝5.5Hz，1H)，10.98(s，1H)。
化合物73：3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基] 吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氯吡啶代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物72所描述的类似地制备化合物73(178mg)，额外的纯化通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm；流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，ACN)进行。方法B：Rt：0.95min.m/z：403(M-H)-精确质量：404.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.79(t，J＝7.4Hz，3H)，1.01(s，2H)，1.38(dq，J＝14.8，7.2Hz，2H)，3.03-3.19(m，1H)，3.78(s，3H)，7.46(d，J＝7.9Hz，1H)，7.58-7.70(m，2H)，7.81(d，J＝1.5Hz，1H)，8.32(d，J＝5.7Hz，1H)，10.75-10.79(m，1H)，10.85(s，1H)。
2-(二氟甲基)吡啶-4-胺的合成。
将一个压力管中填装4-溴-2-(二氟甲基)吡啶氢溴酸盐(5g，17.31mmol)、氧化铜(I)(383mg，2.6mmol)、NH3(28％于H2O中，20mL)以及NMP(10mL)。将该反应混合物在110℃加热过夜。将该反应混合物在水(100mL)和二乙醚(100mL)之间进行分配。将该有机层分离并且将该水层用二乙醚(4X 50mL)萃取。将合并的有机层蒸发到干燥并且将该残余物在二氧化硅上使用从庚烷到EtOAc的梯度纯化，产生呈清澈油状的2-(二氟甲基)吡啶-4-胺(2.16g)。
化合物74：3-氯-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1- 甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
将3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯(1g，2.87mmol)和2-(二氟甲基)吡啶-4-胺(455mg，3.15mmol)溶解于无水THF(15mL)中。逐滴添加双(三甲基硅烷基)胺基锂(8.6mL，8.6mmol)，并且将该反应混合物搅拌2小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭。将该有机层去除并且将该水层用DCM(2X 5mL)萃取。将合并的有机层蒸发到干燥，并且将该残余物使用庚烷到EtOAc梯度在二氧化硅上纯化，产生呈灰白色粉末状的产物，将其从MeOH∶H2O混合物再结晶，以产生呈亮白色粉末状的化合物74(1.09g)。方法B：Rt：0.88min.m/z：461(M+H)+精确质量：460.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，3.79(s，3H)，3.93-4.04(m，1H)，6.94(t，J＝55.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.79(dd，J＝5.5，2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，8.52(br.s.，1H)，8.59(d，J＝5.5Hz，1H)，10.93(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：181.0℃。
6-氯-5-氟-吡啶-2-胺的合成.
将6-氯-5-氟皮考啉酸(1g，5.7mmol)、叠氮化磷酸二苯酯(1.93g，7mmol)以及三乙胺(1.73g，17mmol)于叔丁醇(10mL)中的溶液加热至80℃持续15小时。将该反应混合物用饱和NaHCO3洗涤并用乙酸乙酯萃取。在真空中蒸发该有机相以给出该粗化合物。将其通过硅胶柱色谱法(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯3/1)进行纯化，以给出N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(300mg)。
将N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g，8.51mmol(与以上所描述的类似地合成的)溶解于MeOH(10mL)中。逐滴添加在EtOAc中的HCl(8mL)，并将该溶液在20℃搅拌2小时。将该反应混合物浓缩并通过制备型HPLC纯化，以给出6-氯-5-氟-吡啶-2-胺(378mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.49(t，J＝8.6Hz，1H)，6.40(dd，J＝2.4，8.8Hz，1H)，6.31(br.s.，2H)。
化合物75：3-氯-N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用6-氯-5-氟-吡啶-2-胺代替2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶，与针对化合物7所描述的类似地制备化合物75(121mg)。方法B：Rt：1.08min.m/z：463(M+H)+精确质量：462.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.78(s，3H)，3.87-4.03(m，1H)，7.67(s，1H)，7.96-8.05(m，1H)，8.14(dd，J＝8.9，3.2Hz，1H)，8.46(d，J＝8.6Hz，1H)，11.11(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：183.5℃。
化合物76：N-(6-溴-5-氟-2-吡啶基)-3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用6-溴-5-氟-吡啶-2-胺代替2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶，与针对化合物7所描述的类似地制备化合物76(118mg)。方法B：Rt：1.09min.m/z：507(M+H)+精确质量：506.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.77(s，3H)，3.88-4.01(m，1H)，7.67(s，1H)，7.94(dd，J＝8.9，7.6Hz，1H)，8.15(dd，J＝8.8，3.3Hz，1H)，8.45(br.s.，1H)，11.14(br.s.，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：175.5℃。
化合物77：3-氯-N-(2，6-二氟-3-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2，6-二氟吡啶-3-胺代替2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶，与针对化合物7所描述的类似地制备化合物77(1.9mg)。方法B：Rt：0.96min.m/z：445(M-H)-精确质量：446.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，3.79(s，3H)，3.97(dq，J＝15.4，7.8Hz，1H)，7.23(dd，J＝8.4，2.9Hz，1H)，7.69(s，1H)，8.36-8.46(m，1H)，8.50(d，J＝9.0Hz，1H)，10.27(s，1H)。
化合物78：3-氟-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡 咯-2-羧酰胺
向溶解于无水THF(5mL)中的3-氟-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(200mg，0.68mmol)和2-(三氟甲基)吡啶-4-胺(133mg，0.82mmol)中逐滴添加在THF中的双(三甲基硅烷基)胺基锂(1mL，1M，1mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟。将该反应混合物用饱和NH4Cl(水性)(1mL)淬灭。将该有机层分离并且将该水层用CH2Cl2(5mL)萃取。将合并的有机层蒸发到干燥并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度纯化。将该产物部分浓缩并且将该固体残余物从MeOH结晶，以产生呈白色粉末状的化合物78(100mg)。方法B：Rt：0.93min.m/z：409(M+H)+精确质量：408.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06(d，J＝6.4Hz，6H)，3.32-3.40(m，1H)，3.82(s，3H)，7.53(d，J＝4.6Hz，1H)，7.62(d，J＝7.5Hz，1H)，7.90(dd，J＝5.5，2.0Hz，1H)，8.20(d，J＝1.8Hz，1H)，8.65(d，J＝5.5Hz，1H)，10.68(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：240.9℃。
化合物79：N-(2-氯-4-吡啶基)-3-氟-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰 胺
使用4-氨基-2-氯吡啶代替2-(三氟甲基)吡啶-4-胺，与针对化合物78所描述的类似地制备化合物79(100mg)。方法B：Rt：0.85min.m/z：375(M+H)+精确质量：374.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05(d，J＝6.6Hz，6H)，3.27-3.43(m，1H)，3.81(s，3H)，7.52(d，J＝4.6Hz，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，8.30(d，J＝5.5Hz，1H)，10.54(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：201.7℃。
化合物80：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1- 甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
向溶解于无水THF(5mL)中的3-氟-1-甲基-4-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(150mg，0.43mmol)和2-(二氟甲基)吡啶-4-胺(74.9mg，0.52mmol)中逐滴添加在THF中的双(三甲基硅烷基)胺基锂(1mL，1M，1mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌90分钟。将该反应混合物用饱和NH4Cl(水性)(1mL)淬灭。将该有机层分离并且将该水层用CH2Cl2(5mL)萃取。将合并的有机层蒸发到干燥并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度纯化。将该产物部分浓缩，并且在添加水时将该固体残余物从MeOH结晶，以产生呈白色粉末状的化合物80(66mg)。方法B：Rt：0.89min.m/z：445(M+H)+精确质量：444.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，3.82(s，3H)，3.92-4.05(m，1H)，6.92(t，J＝55.2Hz，1H)，7.59(d，J＝4.6Hz，1H)，7.77(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(d，J＝5.5Hz，1H)，8.64(d，J＝8.6Hz，1H)，10.63(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：194.8℃。
化合物81：N-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]- 3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用2-氯-3-氟吡啶-4-胺代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物53所描述的类似地制备化合物81(62mg)。方法D；Rt：1.91min.m/z：455(M+H)+精确质量：454.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.42(s，3H)，2.52-2.61(m，2H)，2.81-2.96(m，2H)，3.84(s，3H)，7.60(d，J＝4.6Hz，1H)，8.04(t，J＝5.4Hz，1H)，8.21(d，J＝5.3Hz，1H)，8.27(s，1H)，10.22(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：202.7℃。
化合物82：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡 咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替2-(三氟甲基)吡啶-4-胺，与针对化合物78所描述的类似地制备化合物82(100mg)。方法D；Rt：1.68min.m/z：391(M+H)+精确质量：390.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06(d，J＝6.6Hz，6H)，3.27-3.42(m，1H)，3.82(s，3H)，6.92(t，J＝55.2Hz，1H)，7.51(d，J＝4.6Hz，1H)，7.61(d，J＝7.3Hz，1H)，7.77(dd，J＝5.5，1.8Hz，1H)，8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，8.56(d，J＝5.5Hz，1H)，10.58(s，1H).DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：197.3℃。
化合物83：4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶 基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物53所描述的类似地制备化合物83(65mg)。方法D；Rt：1.75min.m/z：453(M+H)+精确质量：452.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.43(s，3H)，2.52-2.60(m，2H)，2.81-2.97(m，2H)，3.82(s，3H)，6.92(t，J＝54.8Hz，1H)，7.57(d，J＝4.6Hz，1H)，7.78(dd，J＝5.5，2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.57(d，J＝5.5Hz，1H)，10.60(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：196.3℃。
化合物84：3-氯-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基) 丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物37所描述的类似地制备化合物84(116mg)。方法D；Rt：1.81min.m/z：475(M+H)+精确质量：474.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.81(t，J＝7.4Hz，3H)，1.45-1.60(m，1H)，1.61-1.74(m，1H)，3.72-3.83(m，4H)，6.93(t，J＝54.8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.79(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，8.51(d，J＝8.6Hz，1H)，8.59(d，J＝5.5Hz，1H)，10.90(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：182.8℃。
化合物85：3-氯-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-4-[[(1R)-1-(三氟甲基) 丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物38所描述的类似地制备化合物85(116mg)。方法D；Rt：1.85min.m/z：475(M+H)+精确质量：474.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.81(t，J＝7.4Hz，3H)，1.46-1.59(m，1H)，1.61-1.73(m，1H)，3.71-3.82(m，4H)，6.93(t，J＝55.2Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.79(dd，J＝5.5，2.0Hz，1H)，8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，8.51(d，J＝8.6Hz，1H)，8.59(d，J＝5.5Hz，1H)，10.90(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：183.0℃。
化合物86：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨 磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物67所描述的类似地制备化合物86(111mg)。方法D；Rt：1.77min.m/z：405(M+H)+精确质量：404.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.78(t，J＝7.4Hz，3H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H)，1.31-1.44(m，2H)，3.07-3.19(m，1H)，3.82(s，3H)，6.92(t，J＝55.7Hz，1H)，7.51(d，J＝4.6Hz，1H)，7.57(d，J＝7.7Hz，1H)，7.78(dd，J＝5.5，1.8Hz，1H)，8.04(d，J＝1.8Hz，1H)，8.56(d，J＝5.5Hz，1H)，10.58(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：175.6℃。
化合物87：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-(三氟甲基) 丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物31所描述的类似地制备化合物87(77mg)。方法D；Rt：1.83min.m/z：459(M+H)+精确质量：458.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.79(t，J＝7.3Hz，3H)，1.43-1.57(m，1H)，1.62-1.75(m，1H)，3.71-3.86(m，4H)，6.92(t，J＝55.2Hz，1H)，7.58(d，J＝4.4Hz，1H)，7.78(d，J＝5.5Hz，1H)，8.04(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(d，J＝5.7Hz，1H)，8.60(d，J＝8.4Hz，1H)，10.61(s，1H)。
化合物88：4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-N-[2-(二氟甲基)-4-吡 啶基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物63所描述的类似地制备化合物88(50mg)。方法B：Rt：0.88min.m/z：441(M+H)+精确质量：440.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝7.0Hz，3H)，1.58(t，J＝19.1Hz，3H)，3.46-3.64(m，1H)，3.82(s，3H)，6.92(t，J＝55.0Hz，1H)，7.57(d，J＝4.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝5.2，1.4Hz，1H)，8.04(d，J＝2.0Hz，1H)，8.21(d，J＝9.0Hz，1H)，8.57(d，J＝5.5Hz，1H)，10.61(s，1H)。
化合物89：3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨磺酰 基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
将3-氯-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯(5g，28.8mmol)和4-氨基-2-氯吡啶(3.97g，30.24mmol)溶解于THF(50mL)中。逐滴添加双(三甲基硅烷基)胺基锂(1M于THF中)(43.2mL，1M，43.2mmol)并且将该反应混合物搅拌2小时。添加双(三甲基硅烷基)胺基锂(1M于THF中)(4mL，1M，4mmol)并且将该反应混合物搅拌1小时。向该反应混合物中加入饱和NH4Cl(水性)(20mL)，并将该有机层去除并且将该水层用DCM(50mL)萃取。将合并的有机层蒸发到干燥并且将该残余物在ACN和DIPE中进行研磨，并在真空中干燥，以给出呈淡粉色固体状的3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺(4.3g)。将该滤液蒸发至干燥，并在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度纯化，在DIPE中研磨之后产生第二批的呈白色粉末状的3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺(1.5g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.75(s，3H)，6.23(d，J＝2.9Hz，1H)，7.10(d，J＝2.9Hz，1H)，7.60(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.80(d，J＝1.8Hz，1H)，8.29(d，J＝5.7Hz，1H)，10.51(s，1H)。
在0℃下，将3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺(5.8g，21.5mmol)溶解于氯磺酸(25g，215mmol)。允许该反应混合物加温至室温并且搅拌2小时。将该反应混合物在200mL冰水中淬灭，过滤，用DIPE研磨，以变成一种粘性固体。将其在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度纯化，产生呈白色粉末状的4-氯-5-[(2-氯-4-吡啶基)氨基甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(5.93g)。
将4-氯-5-[(2-氯-4-吡啶基)氨基甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(150mg，0.41mmol)、D-氨基丙醇(45.9mg，0.61mmol)以及DIPEA(0.18mL，0.75g/mL，1.02mmol)溶解于ACN(5mL)中并搅拌1小时。在减压下去除挥发物，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷/EtOAc梯度纯化，用DIPE研磨后产生呈白色粉末状的化合物89(152mg)。方法B：Rt：0.70min.m/z：407(M+H)+精确质量：406.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02(d，J＝6.2Hz，3H)，3.09-3.22(m，2H)，3.33-3.40(m，1H)，3.78(s，3H)，4.69(t，J＝5.5Hz，1H)，7.40(d，J＝7.3Hz，1H)，7.62(dd，J＝5.6，1.7Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.81(d，J＝1.8Hz，1H)，8.32(d，J＝5.7Hz，1H)，10.87(s，1H)。DSC：以1O℃/min从30℃到300℃，峰值：172.5℃。
化合物90：(+/-)-3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[(2-羟基-1-甲基-丙基)氨磺酰 基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用3-氨基-2-丁醇代替D-氨基丙醇，与针对化合物89所述类似地制备化合物90(157mg)。方法B：Rt：0.74min.m/z：421(M+H)+精确质量：420.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.92-1.02(m，6H)，2.92-3.19(m，1H)，3.42-3.61(m，1H)，3.78(s，3H)，4.52-4.56(m，1H)，7.26-7.32(m，1H)，7.60-7.67(m，2H)，7.81(d，J＝1.8Hz，1H)，8.32(d，J＝5.7Hz，1H)，10.86(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：187.8℃。
化合物91：3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰 基]吡咯-2-羧酰胺
使用(S)-四氢呋喃-3-胺盐酸盐代替D-氨基丙醇，与针对化合物89所述类似地制备化合物91(112mg)。方法B：Rt：0.75min.m/z：419(M+H)+精确质量：418.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.77(td，J＝12.5，5.8Hz，1H)，1.92-2.06(m，1H)，3.46(dd，J＝8.6，4.4Hz，1H)，3.62(td，J＝8.0，5.9Hz，1H)，3.67-3.77(m，3H)，3.79(s，3H)，7.62(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.81(d，J＝1.8Hz，1H)，7.92(d，J＝6.6Hz，1H)，8.33(d，J＝5.5Hz，1H)，10.88(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：226.5℃。
化合物92：3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[[3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨磺 酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用(3-氨基氧杂环丁烷-3-基)甲醇代替D-氨基丙醇，与针对化合物89所述类似地制备化合物92(109mg)。方法B：Rt：0.66min.m/z：435(M+H)+精确质量：434.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.58(d，J＝5.7Hz，2H)，3.78(s，3H)，4.41(d，J＝6.4Hz，2H)，4.58(d，J＝6.4Hz，2H)，5.16(t，J＝5.7Hz，1H)，7.62(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，8.14(s，1H)，8.33(d，J＝5.5Hz，1H)，10.90(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：202.7℃。
化合物93：3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[(3-羟基环丁基)氨磺酰基]-1-甲基-吡 咯-2-羧酰胺
使用顺式-3-氨基环丁醇盐酸盐代替D-氨基丙醇，与针对化合物89所述类似地制备化合物93(143mg)。方法B：Rt：0.69min.m/z：419(M+H)+精确质量：418.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.69-1.80(m，2H)，2.28-2.38(m，2H)，3.06-3.18(m，1H)，3.65-3.75(m，1H)，3.78(s，3H)，5.02(d，J＝5.7Hz，1H)，7.58-7.65(m，2H)，7.79-7.86(m，2H)，8.32(d，J＝5.5Hz，1H)，10.86(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：230.5℃。
化合物94：3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰 基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
将3-氯-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯(1650mg，6.06mmol)、(2R)-3，3-二氟丁-2-胺(680mg，6.23mmol)和分子筛(1g)分散于ACN(10mL)中。添加NaHCO3(1.57g，18.7mmol)，并且将该反应混合物在80℃搅拌过夜。将该反应混合物进行过滤，并且将滤液蒸发到干燥。将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度纯化，产生呈白色粉末状的3-氯-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯(1.55g)。方法B：Rt：0.86min.m/z：343(M-H)-精确质量：344.0。
将3-氯-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯(150mg，0.44mmol)和4-氨基-2-氯吡啶(61.5mg，0.48mmol)溶解于THF(5mL)中。逐滴添加双(三甲基硅烷基)胺基锂(1M于THF中)(1.31mL，1M，1.31mmol)，并且将该反应混合物搅拌1小时。向该反应混合物中添加饱和NH4Cl(水性)(5mL)，并将该有机层去除并且将该水层用DCM(2X 5mL)萃取。将合并的有机层蒸发到干燥，并且将该残余物使用庚烷到EtOAc梯度在二氧化硅上纯化，在DIPE中研磨之后，产生呈白色粉末状的化合物94(171mg)。方法B：Rt：0.93min.m/z：441(M+H)+精确质量：440.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.04-1.11(m，3H)，1.57(t，J＝19.1Hz，3H)，3.49-3.60(m，1H)，3.78(s，3H)，7.62(dd，J＝5.7，1.8Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.81(d，J＝1.8Hz，1H)，8.11(d，J＝9.2Hz，1H)，8.33(d，J＝5.5Hz，1H)，10.87(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：199.5℃。
化合物95：3-氯-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-N-(2-氟-4-吡啶 基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氟吡啶代替4-氨基-2-氯吡啶，与针对化合物94所描述的类似地制备化合物95(136mg)。方法B：Rt：0.89min.m/z：425(M+H)+精确质量：424.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，1.58(t，J＝19.1Hz，3H)，3.49-3.61(m，1H)，3.79(s，3H)，7.46(d，J＝1.5Hz，1H)，7.52(dd，J＝5.7，1.3Hz，1H)，7.69(s，1H)，8.11(d，J＝9.0Hz，1H)，8.16(d，J＝5.5Hz，1H)，10.94(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：206.5℃。
化合物96：3-氯-N-(2-氰基-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺 酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基吡啶-2-甲腈代替4-氨基-2-氯吡啶，与针对化合物94所描述的类似地制备化合物96(84mg)。方法B：Rt：0.88min.m/z：432(M+H)+精确质量：431.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，1.58(t，J＝19.3Hz，3H)，3.49-3.62(m，1H)，3.79(s，3H)，7.71(s，1H)，7.92(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，8.13(d，J＝9.0Hz，1H)，8.21(d，J＝2.0Hz，1H)，8.66(d，J＝5.7Hz，1H)，11.01(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：211.9℃。
化合物97：3-氯-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-N-[2-(二氟甲 基)-4-吡啶基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替4-氨基-2-氯吡啶，与针对化合物94所描述的类似地制备化合物97(137mg)。方法B：Rt：0.90min.m/z：457(M+H)+精确质量：456.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，J＝7.0Hz，3H)，1.58(t，J＝19.1Hz，3H)，3.48-3.63(m，1H)，3.79(s，3H)，6.94(t，J＝54.9Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.76-7.82(m，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，8.11(d，J＝9.2Hz，1H)，8.59(d，J＝5.5Hz，1H)，10.91(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：150.8℃。
化合物98：4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-N-(2-氟-4-吡啶 基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氟吡啶代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物63所描述的类似地制备化合物98(70mg)。方法B：Rt：0.87min.m/z：409(M+H)+精确质量：408.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.06(d，J＝6.8Hz，3H)，1.57(t，J＝19.1Hz，3H)，3.48-3.60(m，1H)，3.81(s，3H)，7.46(d，J＝1.5Hz，1H)，7.49-7.54(m，1H)，7.56(d，J＝4.4Hz，1H)，8.11(br.s，1H)，8.13(d，J＝5.7Hz，1H)，10.64(br.s.，1H)。
化合物99：3-氯-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-N-[2-(二氟甲基)-4- 吡啶基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物64所描述的类似地制备化合物99(207mg)。方法B：Rt：0.92min.m/z：469(M+H)+精确质量：468.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.40(s，3H)，2.46-2.59(m，2H)，2.83-2.92(m，2H)，3.80(s，3H)，6.94(t，J＝54.8Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.79(dd，J＝5.5，1.8Hz，1H)，8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.59(d，J＝5.5Hz，1H)，10.91(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：200.6℃。
化合物100：4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-N-[2-(二氟甲基)-4- 吡啶基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
将4-(氯磺酰基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(777mg，3.27mmol)、(2R)-3，3-二氟丁-2-胺(500mg，3.43mmol)、NaHCO3(1.15g，13.7mmol)和分子筛(3g)分散于ACN(10mL)中并在压力管中在80℃下加热18小时。将该反应混合物进行过滤，并且将过滤器上的固体用ACN(2x 10mL)洗涤。将滤液浓缩，并且使用从0直到60％EtOAc于庚烷中的梯度使该残余物经历硅胶柱色谱法。将该产物部分浓缩，并且将该残余物通过制备型HPLC(固定相：Uptisphere C18 ODB-10μm，200g，5cm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，ACN)进行纯化，产生呈白色粉末状的4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯(660mg)。方法B：Rt：0.81min.m/z：309(M-H)-精确质量：310.0。
将4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯(100mg，0.32mmol)和2-(二氟甲基)吡啶-4-胺(55.7mg，0.39mmol)溶解于THF(5mL)中。逐滴添加双(三甲基硅烷基)胺基锂(1.7mL，1M，1.7mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌90分钟。将该反应混合物用饱和NH4Cl(0.4mL)淬灭并分离有机层。将该水层用DCM(5mL)萃取，并且将合并的有机层蒸发至干燥。将该残余物溶解于DMF(1mL)中并且使用硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯于庚烷中从0到100％进行纯化。从MeOH结晶该残余粗物质，以获得呈白色粉末状的化合物100(40mg)。方法D；Rt：1.66min.m/z：423(M+H)+精确质量：422.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(d，J＝7.0Hz，3H)，1.57(t，J＝19.1Hz，3H)，3.40-3.66(m，1H)，3.94(s，3H)，6.91(t，J＝55.2Hz，1H)，7.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.67(d，J＝1.8Hz，1H)，7.80(br.d，J＝7.7Hz，1H)，7.87(dd，J＝5.5，2.0Hz，1H)，8.10(d，J＝2.0Hz，1H)，8.55(d，J＝5.5Hz，1H)，10.56(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：239.7℃。
化合物101：N-(2-氰基-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰 基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氰基吡啶代替2-(二氟甲基)吡啶-4-胺，与针对化合物100所描述的类似地制备化合物101(63mg)。方法D；Rt：1.63min.m/z：398(M+H)+精确质量：397.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，1.57(t，J＝19.1Hz，3H)，3.41-3.59(m，1H)，3.94(s，3H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.69(d，J＝1.8Hz，1H)，7.82(d，J＝8.6Hz，1H)，7.97(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，8.28(d，J＝1.8Hz，1H)，8.62(d，J＝5.7Hz，1H)，10.68(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：206.6℃。
化合物102：4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-N-(2-氟-4-吡啶基)- 1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氟吡啶代替2-(二氟甲基)吡啶-4-胺，与针对化合物100所描述的类似地制备化合物102(13mg)。方法D；Rt：1.64min.m/z：391(M+H)+精确质量：390.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，1.57(t，J＝19.1Hz，3H)，3.42-3.57(m，1H)，3.93(s，3H)，7.44(d，J＝1.8Hz，1H)，7.53(d，J＝1.5Hz，1H)，7.57-7.62(m，1H)，7.67(d，J＝1.5Hz，1H)，7.80(d，J＝7.9Hz，1H)，8.12(d，J＝5.5Hz，1H)，10.60(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：234.7℃。
化合物103：N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]- 1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氯吡啶代替2-(二氟甲基)吡啶-4-胺，与针对化合物100所描述的类似地制备化合物103(61mg)。方法B：Rt：0.89min.m/z：407(M+H)+精确质量：406.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.97(d，J＝6.8Hz，3H)，1.57(t，J＝19.1Hz，3H)，3.42-3.57(m，1H)，3.93(s，3H)，7.44(d，J＝2.0Hz，1H)，7.79(br.s.，1H)，7.63-7.73(m，2H)，7.89(d，J＝1.8Hz，1H)，8.28(d，J＝5.7Hz，1H)，10.53(br.s.，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：244.8℃。
化合物104：3-氯-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-N-(2，6-二氟-4- 吡啶基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
在0℃，在N2下，将双(三甲基硅烷基)胺基锂(1.7mL，1M，1.7mmol)逐滴加入到3-氯-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯(0.2g，0.58mmol)和2，6-二氟吡啶-4-胺(83mg，0.64mmol)于THF(5mL)中的溶液中。允许该反应混合物升温到室温并且将其搅拌过夜。将该反应混合物用NH4Cl(饱和，水性)淬灭，用乙酸乙酯(3X 10mL)萃取。将合并的有机层用盐水(1X 20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且在减压下浓缩。将该残余物通过快速色谱法使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化。将所收集的部分蒸发至干燥并且将该残余物溶解于甲醇中并加入水。将沉淀物滤出并在烘箱中在40℃下干燥过夜，以获得呈白色固体状的化合物104(175mg)。方法B：Rt：1.03min.m/z：443(M+H)+精确质量：442.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝6.8Hz，3H)，1.57(t，J＝19.1Hz，3H)，3.49-3.61(m，1H)，3.79(s，3H)，7.34(s，2H)，7.72(s，1H)，8.13(d，J＝9.0Hz，1H)，11.16(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：190.2℃。
化合物105：N-(2-溴-4-吡啶基)-3-氯-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰 基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-溴吡啶代替2，6-二氟吡啶-4-胺，与针对化合物104所描述的类似地制备化合物105(143mg)。在过夜搅拌后，逐滴加入额外的等份双(三甲基硅烷基)胺基锂(0.8当量)并且将该反应混合物搅拌另外2小时。方法B：Rt：0.97min.m/z：485(M+H)+精确质量：484.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，J＝7.0Hz，3H)，1.57(t，J＝19.1Hz，3H)，3.48-3.63(m，1H)，3.78(s，3H)，7.65(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)，8.11(d，J＝8.8Hz，1H)，8.30(d，J＝5.5Hz，1H)，10.84(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：184.2℃。
化合物106：N-(2-溴-4-吡啶基)-3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙 基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯代替3-氯-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯，与针对化合物105所描述的类似地制备化合物106(286mg)。方法B：Rt：0.97min.m/z：489(M+H)+精确质量：488.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.78(s，3H)，3.93-4.04(m，1H)，7.65(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)，8.30(d，J＝5.5Hz，1H)，8.53(d，J＝7.3Hz，1H)，10.86(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：208.4℃。
化合物107：3-氯-N-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基] 氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-溴吡啶代替2，6-二氟吡啶-4-胺，与针对化合物104所描述的类似地制备化合物107(149mg)。在过夜搅拌后，逐滴加入额外的等份双(三甲基硅烷基)胺基锂(0.9当量)并且将该反应混合物搅拌另外2小时。方法B：Rt：1.02min.m/z：459(M+H)+精确质量：458.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，J＝7.0Hz，3H)，1.58(t，J＝19.3Hz，3H)，3.47-3.62(m，1H)，3.82(s，3H)，7.72(s，1H)，8.06-8.15(m，2H)，8.23(d，J＝5.5Hz，1H)，10.60(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：207.1℃。
化合物108：3-氯-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁 基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
在压力管中，将3-氯-4-氯磺酰基-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯(3.00g，11.0mmol)溶解于ACN(18mL)中并将其用粉末状分子筛经30分钟的一段时间干燥。另一个管装载有1-(三氟甲基)环丁-1-胺(2.30g，16.5mmol)和NaHCO3(2.78g，33.1mmol)并且将其分散于ACN(2mL)中，并用粉末状分子筛经30分钟的一段时间干燥。将其加入到该压力管中，将该压力管用氮气吹扫，封盖并在加热块中在80℃下搅拌48小时。将该反应混合物进行过滤，并且将这些固体用DCM洗涤。将滤液浓缩至干燥，并且将该残余物使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯于庚烷中从0到100％)纯化，以获得3-氯-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯(2.03g)。方法B：Rt：0.98min.m/z：373(M-H)-精确质量：374.0。
将3-氯-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯(200mg，0.53mmol)和2-(二氟甲基)吡啶-4-胺(84.6mg，0.59mmol)溶解于THF(5mL)中。逐滴添加双(三甲基硅烷基)胺基锂(1.7mL，1M，1.7mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加双(三甲基硅烷基)胺基锂(1mL，1M，1mmol)，并且将该反应混合物搅拌30分钟。将该反应混合物用饱和NH4Cl(2mL)淬灭并分离有机层。将该水层用DCM(5mL)萃取，并且将合并的有机层蒸发至干燥。将该残余物溶解于DMF(1mL)中并且使用硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯于庚烷中从0到100％进行纯化，以获得一种白色粉末，将其从甲醇/水再结晶，以获得化合物108(170mg)。方法B：Rt：0.99min.m/z：487(M+H)+精确质量：486.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.75-1.90(m，2H)，2.25-2.37(m，2H)，2.41-2.50(m，2H)，3.81(s，3H)，6.94(t，J＝55.0Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.80(dd，J＝5.5，2.0Hz，1H)，8.04(d，J＝1.8Hz，1H)，8.59(d，J＝5.5Hz，1H)，8.64(s，1H)，10.93(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：230.2℃。
化合物109：3-氯-N-(2，6-二氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨 磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2，6-二氟吡啶代替2-(二氟甲基)吡啶-4-胺，与针对化合物108所描述的类似地制备化合物109(200mg)。方法B：Rt：1.09min.m/z：473(M+H)+精确质量：472.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.75-1.87(m，2H)，2.26-2.37(m，2H)，2.40-2.50(m，2H)，3.80(s，3H)，7.35(s，2H)，7.74(s，1H)，8.66(s，1H)，11.17(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：193.1℃。
化合物110：N-(2-溴-4-吡啶基)-3-氯-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰 基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-溴吡啶代替2-(二氟甲基)吡啶-4-胺，与针对化合物108所描述的类似地制备化合物110(138mg)。方法B：Rt：1.04min.m/z：515(M+H)+精确质量：514.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.72-1.89(m，2H)，2.25-2.35(m，2H)，2.40-2.50(m，2H)，3.79(s，3H)，7.66(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.97(d，J＝1.8Hz，1H)，8.30(d，J＝5.5Hz，1H)，8.64(s，1H)，10.86(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：221.2℃。
化合物111：3-氯-N-(2-氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰 基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氟吡啶代替2-(二氟甲基)吡啶-4-胺，与针对化合物108所描述的类似地制备化合物111(190mg)。方法B：Rt：0.98min.m/z：455(M+H)+精确质量：454.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.77-1.88(m，2H)，2.26-2.36(m，2H)，2.42-2.50(m，2H)，3.80(s，3H)，7.47(br.d，J＝1.5Hz，1H)，7.53(br.dt，J＝5.7，1.5，1.5Hz，1H)，7.71(s，1H)，8.17(d，J＝5.7Hz，1H)，8.64(s，1H)，10.96(s，1H)。
化合物112：3-氯-N-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-(三氟甲基)丙 基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-氯-3-氟吡啶-4-胺代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物38所描述的类似地制备化合物112(116mg)。方法B：Rt：1.08min.m/z：477(M+H)+精确质量：476.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.80(t，J＝7.4Hz，3H)，1.46-1.58(m，1H)，1.60-1.73(m，1H)，3.70-3.86(m，1H)，3.81(s，3H)，7.72(s，1H)，8.08(t，J＝5.4Hz，1H)，8.23(d，J＝5.3Hz，1H)，8.53(d，J＝8.8Hz，1H)，10.58(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：220.4℃。
化合物113：N-(2-溴-4-吡啶基)-3-氯-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰 基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-溴吡啶代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物64所描述的类似地制备化合物113(243mg)。方法B：Rt：1.00min.m/z：497(M+H)+精确质量：496.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，3H)，2.44-2.59(m，2H)，2.83-2.99(m，2H)，3.78(s，3H)，7.65(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.70(s，1H)，7.96(d，J＝1.8Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.30(d，J＝5.5Hz，1H)，10.84(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：205.2℃。
化合物114：3-氯-N-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺 酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用2-氯-3-氟吡啶-4-胺代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物64所描述的类似地制备化合物114(63mg)。方法B：Rt：1.05min.m/z：471(M+H)+精确质量：470.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，3H)，2.43-2.59(m，2H)，2.84-3.02(m，2H)，3.82(s，3H)，7.73(s，1H)，8.09(t，J＝5.4Hz，1H)，8.17(s，1H)，8.23(d，J＝5.3Hz，1H)，10.62(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：231.0℃。
化合物115：3-氯-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-N-(2，6-二氟-4-吡 啶基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2，6-二氟吡啶代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物64所描述的类似地制备化合物115(185mg)。方法B：Rt：1.06min.m/z：453(M-H)-精确质量：454.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，3H)，2.46-2.59(m，2H)，2.83-3.00(m，2H)，3.79(s，3H)，7.34(s，2H)，7.73(s，1H)，8.18(s，1H)，11.15(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：220.5℃。
化合物116：3-氯-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-N-(2-氟-4-吡啶 基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氟吡啶代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物64所描述的类似地制备化合物116(164mg)。方法B：Rt：0.94min.m/z：437(M+H)+精确质量：436.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，3H)，2.47-2.59(m，2H)，2.84-3.01(m，2H)，3.79(s，3H)，7.47(d，J＝1.5Hz，1H)，7.53(dt，J＝5.7，1.5Hz，1H)，7.71(s，1H)，8.12-8.20(m，2H)，10.94(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃.峰值：217.1℃。
化合物117：N-(2-溴-4-吡啶基)-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-3- 氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用2-溴吡啶-4-胺代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物53所描述的类似地制备化合物117(114mg)。方法D；Rt：1.87min.m/z：481(M+H)+精确质量：480.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，3H)，2.51-2.60(m，2H)，2.82-2.95(m，2H)，3.81(s，3H)，7.57(d，J＝4.4Hz，1H)，7.64(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.97(d，J＝1.8Hz，1H)，8.24(s，1H)，8.27(d，J＝5.7Hz，1H)，10.53(s，1H)。
化合物118：N-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
在0℃在惰性气氛下，向3-氟-1-甲基-4-{[(2R)-1，1，1-三氟丙-2-基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-羧酸乙酯(150mg，0.41mmol)于无水THF(5mL)中的溶液中逐滴添加2-氯-3-氟吡啶-4-胺(78mg，0.53mmol)和双(三甲基硅烷基)胺基锂(1.6mL，1M，1.6mmol)。将该溶液加温至环境温度并搅拌4小时。然后将该溶液用饱和NH4Cl(水性)淬灭并用EtOAc(20mL)稀释。将该有机层分离，并且将该水层再次用EtOAc(20mL)萃取。将合并的有机物用无水NaSO4干燥并且在真空中浓缩。将该粗物质在HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x150mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，MeOH)进行纯化，以给出呈固体状的化合物118(62mg)。方法B：Rt：1.00min.m/z：447(M+H)+精确质量：446.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，3.84(s，3H)，3.93-4.04(m，1H)，7.61(d，J＝4.6Hz，1H)，8.03(t，J＝5.4Hz，1H)，8.20(d，J＝5.5Hz，1H)，8.66(br.s，1H)，10.26(br.s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：230.6℃。
3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯的合成
将4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(3.16g，10.8mmol)、1-(三氟甲基)环丁-1-胺(6.03g，43.3mmol)、NaHCO3(2.73g，32.5mmol)和粉末状的分子筛分散于ACN(60mL)中并回流加热。在1天后，添加1-(三氟甲基)环丁-1-胺(1当量)并在第2天再次进行。在第5天，趁热过滤该反应混合物。将滤液浓缩，并且将该残余物通过柱色谱法使用从10％直到100％EtOAc于庚烷中的梯度进行纯化。将该产物部分在真空中浓缩，产生3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(2.17g)。以相同方式再纯化不纯的部分，产生第二批的纯产物(492mg)。方法B：Rt：1.88min.m/z：371(M-H)-精确质量：372.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(t，J＝7.2Hz，3H)，1.76-1.88(m，2H)，2.25-2.36(m，2H)，2.38-2.48(m，2H)，3.84(s，3H)，4.28(q，J＝7.0Hz，2H)，7.58(d，J＝4.6Hz，1H)，8.70(s，1H)。
化合物119：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁 基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
将双(三甲基硅烷基)胺基锂(2mL，1M，2mmol)加入到3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(148mg，1.03mmol)于THF(3mL)中的溶液中。将该反应混合物搅拌过夜，用NH4Cl溶液淬灭，用盐水稀释并用EtOAc萃取。将该有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将该残余物使用从10％直到100％EtOAc/庚烷的梯度通过柱色谱法纯化。将该产物部分浓缩并将该残余物溶解于甲醇(20mL)中。加入水直到结晶开始。滤出化合物119(244mg)，呈粉色粉末状。方法D；Rt：1.85min.m/z：471(M+H)+精确质量：470.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.79-1.91(m，2H)，2.27-2.39(m，2H)，2.41-2.50(m，2H)，3.83(s，3H)，6.92(t，J＝55.0Hz，1H)，7.58(d，J＝4.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝5.5，2.0Hz，1H)，8.04(d，J＝2.0Hz，1H)，8.57(d，J＝5.5Hz，1H)，8.74(s，1H)，10.63(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：206.2℃。
化合物120：N-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基] 氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-氯-3-氟吡啶-4-胺代替2-(二氟甲基)吡啶-4-胺，与针对化合物119所描述的类似地制备化合物120(244mg)。方法D；Rt：1.97min.m/z：473(M+H)+精确质量：472.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.79-1.91(m，2H)，2.28-2.38(m，2H)，2.41-2.49(m，2H)，3.85(s，3H)，7.61(d，J＝4.6Hz，1H)，8.04(t，J＝5.4Hz，1H)，8.21(d，J＝5.5Hz，1H)，8.76(s，1H)，10.24(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：218.0℃。
化合物121：N-(2-氯-6-氰基-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁 基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-6-氯吡啶-2-甲腈代替2-(二氟甲基)吡啶-4-胺，与针对化合物119所描述的类似地制备化合物121(19mg)。方法D；Rt：2.02min.m/z：480(M+H)+精确质量：479.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.79-1.91(m，2H)，2.28-2.38(m，2H)，2.41-2.49(m，2H)，3.83(s，3H)，7.63(d，J＝4.6Hz，1H)，8.06(d，J＝1.8Hz，1H)，8.17(d，J＝1.8Hz，1H)，8.78(s，1H)，10.84(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：189.0℃。
化合物122：N-(2-氯-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰 基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氯吡啶代替2-(二氟甲基)吡啶-4-胺，与针对化合物119所描述的类似地制备化合物122(155mg)。方法B：Rt：1.00min.m/z：455(M+H)+精确质量：454.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.74-1.92(m，2H)，2.26-2.39(m，2H)，2.41-2.48(m，2H)，3.82(s，3H)，7.58(d，J＝4.4Hz，1H)，7.62(dd，J＝5.7，1.8Hz，1H)，7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，8.30(d，J＝5.7Hz，1H)，8.74(s，1H)，10.59(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：188.3℃。
化合物123：N-(2-氰基-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺 酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基吡啶-2-甲腈代替2-(二氟甲基)吡啶-4-胺，与针对化合物119所描述的类似地制备化合物123(71mg)。方法B：Rt：0.96min.m/z：446(M+H)+精确质量：445.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.78-1.91(m，2H)，2.28-2.38(m，2H)，2.41-2.48(m，2H)，3.83(s，3H)，7.60(d，J＝4.6Hz，1H)，7.92(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，8.22(d，J＝1.8Hz，1H)，8.63(d，J＝5.5Hz，1H)，8.75(br.s.，1H)，10.72(br.s.，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：240.5℃。
化合物124：N-(2-溴-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]- 3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-溴吡啶代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物63所描述的类似地制备化合物124(218mg)。方法D：Rt：1.79min.m/z：469(M+H)+精确质量：468.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝6.8Hz，3H)，1.58(t，J＝19.1Hz，3H)，3.47-3.63(m，1H)，3.81(s，3H)，7.57(d，J＝4.6Hz，1H)，7.64(dd，J＝5.7，1.8Hz，1H)，7.97(d，J＝1.5Hz，1H)，8.21(d，J＝9.0Hz，1H)，8.27(d，J＝5.5Hz，1H)，10.53(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值：190.5℃。
化合物125：N-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰 基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用2-氯-3-氟吡啶-4-胺代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物63所描述的类似地制备化合物125(195mg)。方法D：Rt：1.87min.m/z：443(M+H)+精确质量：442.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝6.8Hz，3H)，1.58(t，J＝19.3Hz，3H)，3.48-3.63(m，1H)，3.84(s，3H)，7.60(d，J＝4.6Hz，1H)，8.04(t，J＝5.4Hz，1H)，8.18-8.26(m，2H)，10.21(s，1H)。
化合物126：N-(2，6-二氯-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-氯-3-氟吡啶-4-胺代替4-氨基-2-氰基吡啶，与针对化合物18所描述的类似地制备化合物126(136mg)。方法D：Rt：2.02min.m/z：463(M+H)+精确质量：462.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，J＝7.0Hz，3H)，3.82(s，3H)，3.92-4.05(m，1H)，7.63(d，J＝4.4Hz，1H)，7.78(s，2H)，8.67(d，J＝8.6Hz，1H)，10.70(s，1H)。
化合物127：4-[(2，2-二氟环丁基)氨磺酰基]-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3- 氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
将4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(360mg，1.34mmol)、2，2-二氟环丁-1-胺盐酸盐(购自烯胺构建块(Enamine Building Blocks)，EN300-89718，201.2mg，1.401mmol)NaHCO3(336mg，4.0mmol)、乙腈(20mL)、分子筛(300mg)的混合物进行搅拌并在2小时中进行回流。趁热过滤该反应混合物。将滤液浓缩，并且将所获得的残余物通过柱色谱法使用从10％直到100％EtOAc于庚烷中的梯度进行纯化。将该产物部分在真空中浓缩，得到呈浅黄色油状的4-[(2，2-二氟环丁基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(424mg)，其在静置时固化。方法D：Rt：1.68min.m/z：339.0(M-H)-精确质量：340.1。将双(三甲基硅烷基)胺基锂(2.33mL，1M于THF中，2.33mmol)加入到在THF(3mL)中的4-[(2，2-二氟环丁基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(198mg，0.582mmol)、2-(二氟甲基)吡啶-4-胺(109mg，0.756mmol)，并且将该混合物搅拌30分钟。将该反应混合物用NH4Cl溶液淬灭，用盐水稀释并用EtOAc萃取。将该有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将该残余物使用从10％直到100％EtOAc/庚烷的梯度通过硅胶柱色谱纯化。将该产物部分浓缩并且在真空中在50℃下干燥过夜，得到呈白色粉末状的化合物127(208mg)。方法D：Rt：1.72min.m/z：437.1(M-H)-精确质量：438.1。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.57-1.71(m，1H)，2.00-2.12(m，1H)，2.18-2.32(m，2H)，3.81(s，3H)，4.06-4.20(m，1H)，6.92(t，J＝56.1Hz，1H)，7.54(d，J＝4.6Hz，1H)，7.76-7.79(m，1H)，8.03(d，J＝2.0Hz，1H)，8.56(d，J＝5.5Hz，1H)，8.60(d，J＝8.6Hz，1H)，10.61(s，1H)。将化合物127(183mg)通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AS20x250mm，流动相：CO2，具有0.4％iPrNH2的EtOH)分离为各对映异构物，得到127a(第一次洗脱，68mg)和127b(第二次洗脱，68mg)，这两种都是从MeOH/水中结晶。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值127a：189.4℃；127b：189.5℃。
化合物128：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-4-[[1-(氟甲基)环丁基]氨磺酰 基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用1-(氟甲基)环丁胺盐酸盐代替2，2-二氟环丁-1-胺盐酸盐并且搅拌24小时代替2小时，与针对化合物127所描述的类似地制备化合物128(89mg)。方法D：Rt：1.70min.m/z：433.1(M-H)-精确质量：434.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值197.2℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.69-1.80(m，2H)，1.90-1.99(m，2H)，2.16-2.27(m，2H)，3.82(s，3H)，4.51(d，J＝48.0Hz，2H)，6.92(t，J＝54.8Hz，1H)，7.53(d，J＝4.4Hz，1H)，7.78(dd，J＝5.2，1.4Hz，1H)，8.04(d，J＝1.8Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.56(d，J＝5.5Hz，1H)，10.59(s，1H)
化合物129：N-[2-(1，1-二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三 氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-(1，1-二氟乙基)吡啶-4-胺代替2-(二氟甲基)吡啶-4-胺，与针对化合物80所描述的类似地制备化合物129(162mg)。方法B：Rt：0.96min.m/z：457.0(M-H)-精确质量：458.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，J＝7.0Hz，3H)，1.99(t，J＝19.0Hz，3H)，3.82(s，3H)，3.92-4.06(m，1H)，7.59(d，J＝4.4Hz，1H)，7.76(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，8.04(d，J＝1.8Hz，1H)，8.55(d，J＝5.7Hz，1H)，8.63(br.s.，1H)，10.60(s，1H)。
化合物130：N-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰 基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
将于THF中的双(三甲基硅烷基)胺基锂(4.23mL，1M，4.23mmol)加入到4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(500mg，1.41mmol)和2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺(316mg，1.76mmol)于THF(7.6mL)中的溶液中，并且将该混合物在室温下搅拌2小时。将该混合物用NH4Cl溶液淬灭，用盐水稀释并用EtOAc(25mL)萃取。将合并的萃取物在Na2SO4上干燥，过滤并且在真空中浓缩。将该残余物使用从10％直到100％EtOAc/庚烷的梯度通过柱色谱法纯化。将这些产物部分进行浓缩。从异丙醇中结晶残余物，在过滤器上收集这些晶体，并在真空中在50℃干燥过夜，得到呈白色粉末状的化合物130(378mg)。方法B：Rt：1.08min.m/z：449.1(M-H)-精确质量：450.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值217.7℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，3H)，2.42(s，3H)，2.52-2.63(m，2H)，2.79-2.99(m，2H)，3.81(s，3H)，7.47-7.51(m，1H)，7.56(d，J＝4.6Hz，1H)，7.60-7.64(m，1H)，8.24(s，1H)，10.45(s，1H)
2-溴-3-氟-吡啶-4-胺的合成
将2-溴-3-氟异烟酸(5.33g，24.21mmol)溶解于叔丁醇(150mL)中。加入三乙胺(3.69mL，26.63mmol)和叠氮化磷酸二苯酯(5.31mL，24.69mmol)，并将该反应混合物回流过夜。在减压下去除挥发物，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生呈清澈油状的所希望的产物，其在静置时固化。将N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(6.71g，23.05mmol)溶解于CH2Cl2(20mL)，加入HCl(6M于iPrOH中，75mL，450mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌2天。将挥发物在减压下去除，并且使该残余物在水(100mL)与CH2Cl2(100mL)之间进行分配。将该水层碱化并将该有机层去除。将该水层用CH2Cl2(20mL)进行萃取。将合并的有机层经MgSO4干燥，过滤并且蒸发至干燥，产生呈白色粉末状的2-溴-3-氟-吡啶-4-胺(3.55g)。
化合物131：N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰 基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用2-溴-3-氟-吡啶-4-胺代替2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺，与针对化合物130所描述的类似地制备化合物131(597mg)。方法B：Rt：1.11min.m/z：496.9(M-H)-精确质量：498.0。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值194.1℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，3H)，2.53-2.62(m，2H)，2.89(q，J＝14.7Hz，2H)，3.84(s，3H)，7.57(d，J＝4.4Hz，1H)，8.04(t，J＝5.4Hz，1H)，8.18(d，J＝5.3Hz，1H)，8.25(br.s.，1H)，10.21(br.s.，1H)。
化合物132：4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-N-(2，6-二氟-4-吡啶基)- 3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2，6-二氟吡啶代替2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺，与针对化合物130所描述的类似地制备化合物132(135mg)。化合物132从MeOH/H2O(代替iPrOH)结晶。方法D：Rt：1.94min.m/z：437.1(M-H)-精确质量：438.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值195.1℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，3H)，2.51-2.61(m，2H)，2.81-2.95(m，2H)，3.82(s，3H)，7.34(s，2H)，7.60(d，J＝4.6Hz，1H)，8.26(s，1H)，10.84(s，1H)。
化合物133：4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-3-氟-N-(2-氟-4-吡啶 基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-氟吡啶代替4-氨基-2，6-二氟吡啶，与针对化合物132所描述的类似地制备化合物133(122mg)。方法D：Rt：1.78min.m/z：419.1(M-H)-精确质量：420.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值173.2℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，3H)，2.51-2.61(m，2H)，2.82-2.95(m，2H)，3.82(s，3H)，7.46(d，J＝1.5Hz，1H)，7.51-7.54(m，1H)，7.57(d，J＝4.6Hz，1H)，8.14(d，J＝5.7Hz，1H)，8.24(s，1H)，10.63(s，1H)。
化合物134：4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-3-氟-N-(2-氟-6-甲基-4- 吡啶基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用2-氟-6-甲基-吡啶-4-胺代替4-氨基-2，6-二氟吡啶，与针对化合物132所描述的类似地制备化合物134(115mg)。方法D：Rt：1.84min.m/z：433.1(M-H)-；精确质量：434.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值222.4℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，3H)，2.38(s，3H)，2.51-2.61(m，2H)，2.81-2.96(m，2H)，3.81(s，3H)，7.25(s，1H)，7.40(s，1H)，7.56(d，J＝4.6Hz，1H)，8.24(s，1H)，10.53(s，1H)
化合物135：N-(2，6-二溴-4-吡啶基)-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]- 3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2，6-二溴吡啶代替4-氨基-2，6-二氟吡啶，与针对化合物132所描述的类似地制备化合物135(569mg)，将化合物135从MeOH(代替MeOH/H2O)结晶。方法D：Rt：2.11min.m/z：558.9(M-H)-精确质量：559.9。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值233.2℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，3H)，2.51-2.61(m，2H)，2.81-2.95(m，2H)，3.81(s，3H)，7.60(d，J＝4.6Hz，1H)，7.94(s，2H)，8.27(s，1H)，10.60(s，1H)。
化合物136：N-(2，6-二氯-4-吡啶基)-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]- 3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2，6-二氯吡啶代替4-氨基-2，6-二氟吡啶，与针对化合物132所描述的类似地制备化合物136(132mg)。方法D：Rt：2.07min.m/z：469.0(M-H)-精确质量：470.0。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值237.1℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，3H)，2.51-2.61(m，2H)，2.81-2.95(m，2H)，3.81(s，3H)，7.60(d，J＝4.6Hz，1H)，7.78(s，2H)，8.27(s，1H)，10.67(s，1H)
化合物137：3-氯-N-(2-氟-6-甲基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1- 甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
将3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯(250mg，0.72mmol)和2-氟-6-甲基-吡啶-4-胺(100.4mg，0.8mmol)溶解于THF(5mL)中。逐滴添加在THF中的双(三甲基硅烷基)胺基锂(2.15mL，1M，2.15mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌3小时。将该反应混合物用饱和NH4Cl(5mL)淬灭并分离有机层。将该水层用CH2Cl2(5mL)萃取，并且将合并的有机层蒸发至干燥。将该残余物溶解于CH2Cl2(5mL)中并且使用硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯于庚烷中从0到100％进行纯化，得到呈浅黄色固体状的化合物137(238mg)。方法B：Rt：1.00min.m/z：442.0(M-H)-精确质量：441.0。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值191.5℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(d，J＝7.0Hz，3H)，2.40(s，3H)，3.79(s，3H)，3.93-4.05(m，1H)，7.27(br.s，1H)，7.38-7.41(m，1H)，7.72(s，1H)，8.54(br.s.，1H)，10.86(br.s.，1H)。
2，3-二氟吡啶-4-胺盐酸盐的合成
将2，3-二氟吡啶-4-羧酸(923mg，5.8mmol)溶解于叔丁醇(50mL)中。加入三乙胺(0.88mL，6.38mmol)和叠氮化磷酸二苯酯(1.27mL，5.92mmol)，并将该反应混合物回流过夜。在减压下去除挥发物，并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度进行纯化，产生呈清澈油状的所希望的产物。将N-(2，3-二氟-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(1.2g，5.21mmol)溶解于CH2Cl2(10mL)，加入HCl(6M于iPrOH中，20mL，120mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌2天。在减压下去除挥发性物质，产生呈白色粉末状的2，3-二氟吡啶-4-胺盐酸盐(620mg)。
化合物138：3-氯-N-(2，3-二氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2，3-二氟吡啶-4-胺盐酸盐代替2-氟-6-甲基-吡啶-4-胺，并且搅拌过夜代替3小时，与针对化合物137所描述的类似地制备化合物138(163mg)。在硅胶柱色谱法之后，将化合物138用二异丙醚进行研磨。方法B：Rt：1.00min.m/z：445.0(M-H)-精确质量：446.0。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值215.1℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，3.81(s，3H)，3.92-4.05(m，1H)，7.74(s，1H)，7.96(t，J＝5.2Hz，1H)，8.01(d，J＝5.7Hz，1H)，8.53(d，J＝8.8Hz，1H)，10.73(s，1H)
化合物139：N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-溴-3-氟-吡啶-4-胺代替2-氟-6-甲基-吡啶-4-胺，并且搅拌过夜代替3小时，与针对化合物137所描述的类似地制备化合物139(88mg)。在硅胶柱色谱法之后，将化合物139用二异丙醚进行研磨。方法B：Rt：1.04min.m/z：506.9(M-H)-精确质量：507.9。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值203.8℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.81(s，3H)，3.90-4.06(m，1H)，7.74(s，1H)，8.09(t，J＝5.5Hz，1H)，8.22(d，J＝5.3Hz，1H)，8.54(d，J＝8.8Hz，1H)，10.60(s，1H)
2，5-二氟吡啶-4-胺的合成
将2，5-二氟吡啶-4-羧酸(465mg，2.92mmol)溶解于叔丁醇(25mL)中。加入Et3N(445.7μL，3.22mmol)和叠氮化磷酸二苯酯(641μL，2.98mmol)，并将该反应混合物回流过夜。在减压下去除挥发物并且将该残余物使用庚烷到EtOAc梯度在二氧化硅上纯化。将该产物部分在真空中浓缩，产生呈清澈油状的N-(2，5-二氟-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(537mg)。将N-(2，5-二氟-4-吡啶基)氨基甲酸叔丁酯(537mg，2.33mmol)溶解于CH2Cl2(25mL)，添加HCl(6M于iPrOH中)(25mL，6M，150mmol)，并将该反应混合物在室温搅拌2天。在减压下去除挥发性物质，产生呈白色粉末状的2，5-二氟吡啶-4-胺盐酸盐(405mg)。
化合物140：3-氯-N-(2，5-二氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2，5-二氟吡啶-4-胺盐酸盐代替2-氟-6-甲基-吡啶-4-胺，并且搅拌过夜代替3小时，与针对化合物137所描述的类似地制备化合物140(161mg)。在硅胶柱色谱法之后，将化合物140用二异丙醚进行研磨。方法B：Rt：1.01min.m/z：445.0(M-H)-精确质量：446.0。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值197.4℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.82(s，3H)，3.93-4.05(m，1H)，7.75(s，1H)，7.82-7.88(m，1H)，8.26-8.31(m，1H)，8.54(d，J＝8.8Hz，1H)，10.63(s，1H)。
化合物141：3-氯-N-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1- 甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺代替2-氟-6-甲基-吡啶-4-胺，并且搅拌过夜代替3小时，与针对化合物137所描述的类似地制备化合物141(68mg)。在硅胶柱色谱法之后，用二异丙醚进行研磨，将化合物141通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm；流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，MeOH)进行纯化。方法B：Rt：1.03min.m/z：457.0(M-H)-精确质量：458.0。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值218℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，2.43(s，3H)，3.78(s，3H)，3.92-4.04(m，1H)，7.49(d，J＝1.1Hz，1H)，7.62(d，J＝1.1Hz，1H)，7.71(s，1H)，8.53(br.s.，1H)，10.80(s，1H)。
2-(二氟甲基)-3-氟-吡啶-4-胺的合成
在500mL单颈圆底烧瓶中，将2-氯-3-氟异烟酸(25.0g，142mmol)溶解于亚硫酰氯(300mL)中。将DMF(1mL)加入到该溶液中，并且将该混合物加热至回流持续2小时。将该溶液在真空中浓缩，得到一种淡黄色油。将该油加入到CH2Cl2(130mL)并冷却至0℃。将MeOH(18.3g，570mmol)逐滴加入到该溶液中。在加入后，允许该溶液加温至室温并且搅拌16小时。将该溶液冷却至0℃并加入饱和NaHCO3。pH到约7。将该有机层用水(2X100mL)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液在真空中浓缩，以给出呈淡棕色固体状的2-氯-3-氟-吡啶-4-羧酸甲酯(24.8g)。
在500mL单颈圆底烧瓶中，向2-氯-3-氟-吡啶-4-羧酸甲酯(24.8g，131mmol)于DMF(250mL)中的溶液中加入乙烯三氟硼酸钾(26.3g，196mmol)、碳酸钾(21.7g，157mmol)和四(三苯基膦)合钯(0)(9.07g，7.85mmol)。将该混合物在回流下搅拌16小时。将该反应混合物进行过滤并将滤液溶解于CH2Cl2(100mL)中并用水(3X 200mL)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。将滤液浓缩以给出粗产物。将该粗物质与相同的第二批合并，并在硅胶上(EtOAc/石油醚0％-20％)纯化，得到呈棕色油状的3-氟-2-乙烯基-吡啶-4-羧酸甲酯(16g)。
将3-氟-2-乙烯基-吡啶-4-羧酸甲酯(16g，88.3mmol)溶解于CH2C12(200mL)并冷却至-78℃。在-78℃使臭氧鼓泡(15PSI)通过该溶液，直至过量臭氧的蓝色持久。使氮鼓泡通过该溶液持续1分钟以吹扫过量的臭氧，然后加入二甲基硫醚(40mL)。将该溶液在0℃搅拌1小时。将该溶液用水(2X 150mL)和盐水(150mL)洗涤。将该有机层经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中进行浓缩。将所获得的粗物质在二氧化硅上纯化(EtOAc/石油醚20％-40％)，得到呈黄色油状的3-氟-2-甲酰基-吡啶-4-羧酸甲酯(7.8g)。在0℃下，在500mL单颈圆底烧瓶中，向3-氟-2-甲酰基-吡啶-4-羧酸甲酯(7.8g，42.6mmol)于CH2Cl2(250mL)和乙醇(0.2mL)中的溶液中逐滴加入BAST(25g，113mmol)。在加入之后，将该溶液在0℃搅拌1小时。在0℃，将水(150mL)加入到该溶液中。将该混合物用CH2Cl2(2X 150mL)进行萃取。将该有机层用水(150mL)、盐水洗涤，过滤并在真空中浓缩，得到2-(二氟甲基)-3-氟-吡啶-4-羧酸甲酯(3.5g)。在100mL单颈圆底烧瓶中，向2-(二氟甲基)-3-氟-吡啶-4-羧酸甲酯(3.5g，17.1mmol)于THF(32mL)中的溶液中添加LiOH(2.04g，85.3mmol)于水(8mL)中的溶液。在室温下将该混合物搅拌2小时。通过加入柠檬酸的溶液将该反应混合物酸化。将该产物用CH2Cl2(3X 20mL)进行萃取。将合并的萃取物经Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，产生2-(二氟甲基)-3-氟-吡啶-4-羧酸(1.31 g)，而不进行进一步纯化。在100mL单颈圆底烧瓶中，向2-(二氟甲基)-3-氟-吡啶-4-羧酸(1.31g，6.85mmol)于叔丁醇中的溶液中加入三乙胺(1.39g，13.7mmol)和叠氮化磷酸二苯酯(2.26g，8.23mmol)。将该溶液加热至回流持续2小时。向该溶液中加入NaOH(20mL，1M，水性)和CH2Cl2(50mL)。将该水层用CH2Cl2(2X 20mL)进行萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并且在真空中进行浓缩，得到该粗产物。将其通过HPLC纯化，得到N-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(400mg)。在100mL单颈圆底烧瓶中，将HCl加入到N-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-吡啶基]氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.53mmol)中。将该溶液在室温下搅拌2小时。将该溶液在真空中浓缩，再溶解于水并冻干，得到2-(二氟甲基)-3-氟-吡啶-4-胺盐酸盐(140mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 8.06(d，J＝6.0Hz，1H)，7.25(t，J＝52.6Hz，1H)，7.05-6.98(m，1H)
化合物142：3-氯-N-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-吡啶基]-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2- 三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)-3-氟-吡啶-4-胺盐酸盐代替2-氟-6-甲基-吡啶-4-胺，与针对化合物137所描述的类似地制备化合物142(77mg)。在硅胶柱色谱法之后，从CH2Cl2/二异丙醚中结晶化合物142并用二异丙醚进行研磨。方法D：Rt：1.83min.m/z：477.0(M-H)-精确质量：478.0。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值182.8℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.82(s，3H)，3.93-4.03(m，1H)，7.16(t，J＝53.0Hz，1H)，7.74(s，1H)，8.26(t，J＝5.6Hz，1H)，8.47(d，J＝5.3Hz，1H)，8.54(d，J＝8.8Hz，1H)，10.62(s，1H)
化合物143：3-氯-N-(2-氰基-3-氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1- 甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
在10mL微波瓶中填装化合物139(与以上所描述的类似地制备，200mg，0.39mmol)、氰化锌(23mg，0.2mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(29mg，0.039mmol)和DMF(5mL)。在160℃在微波下将该反应混合物加热30分钟。将该反应混合物蒸发至干燥，装载到二氧化硅柱体上并采用庚烷到EtOAc的梯度形式，从MeOH：水混合物结晶之后，得到呈灰白色粉末状的化合物143(57mg)。方法B：Rt：1.07min.m/z：452.0(M-H)-精确质量：453.0。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值192.6℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.82(s，3H)，3.99(dd，J＝15.5，7.6Hz，1H)，7.75(s，1H)，8.39(dd，J＝6.3，5.4Hz，1H)，8.52-8.57(m，2H)，10.82(s，1H)。
化合物144：3-氯-N-(2，6-二甲基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1- 甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2，6-二甲基吡啶-4-胺代替2-氟-6-甲基-吡啶-4-胺，与针对化合物137所描述的类似地制备化合物144(188mg)。在硅胶柱色谱法之后，将化合物144用二异丙醚进行研磨并且从MeOH/H2O结晶。方法B：Rt：0.96min.m/z：437.1(M-H)-精确质量：438.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值201.8℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，2.39(s，6H)，3.77(s，3H)，3.98(dd，J＝15.7，7.6Hz，1H)，7.34(s，2H)，7.68(s，1H)，8.50(d，J＝8.8Hz，1H)，10.51(br.s.，1H)。
化合物145：3-氯-N-[2-(氟甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1- 甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
将3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸甲酯(400mg，0.57mmol)和(4-氨基吡啶-2-基)甲醇(157mg，1.26mmol)溶解于无水THF(5mL)中。逐滴添加双(三甲基硅烷基)胺基锂(1M于THF中)(3.4mL，1M，3.4mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。接下来将该反应混合物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭。将该有机层去除并且将该水层用CH2Cl2(2X 5mL)萃取。将合并的有机层蒸发到干燥，并且将该残余物使用庚烷到EtOAc梯度在二氧化硅上纯化，在用二异丙醚研磨之后，产生呈灰白色粉末状的3-氯-N-[2-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺(249mg)。方法B：Rt：0.81min.m/z：439(M-H)-精确质量：440.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.78(s，3H)，3.92-4.05(m，1H)，4.53(d，J＝5.7Hz，2H)，5.42(t，J＝5.8Hz，1H)，7.55(dd，J＝5.5，2.0Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.79(d，J＝1.5Hz，1H)，8.38(d，J＝5.5Hz，1H)，8.50(br.s.，1H)，10.69(s，1H)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值233.9℃。将3-氯-N-[2-(羟基甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺(181mg，0.41mmol)溶解于THF(5mL)中。添加(二乙氨基)三氟化硫(108.5μL，0.82mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将挥发物在减压下去除，并将该残余物通过制备型HPLC(固定相：RPXBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，MeOH)进行纯化，产生3-氯-N-[2-(氟甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺(11.2mg)。方法B：Rt：0.97min.m/z：441.1(M-H)-精确质量：442.0。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.39(d，J＝6.8Hz，3H)，3.93-3.99(m，1H)，4.00(s，3H)，5.49(d，J＝46.9Hz，2H)，7.37(s，1H)，7.58-7.64(m，2H)，8.52(d，J＝5.3Hz，1H)。
化合物156：3-氯-N-(6-氯基-5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1- 甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
将化合物76(100mg，0.2mmol)、氰化锌(11.56mg，0.098mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(14.5mg，0.02mmol)分散于DMF(4mL)中，并在160℃在微波辐射下加热15分钟。将该反应混合物过滤并通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，MeOH)进行纯化，产生化合物156(39mg)。方法B：Rt：1.03min.m/z：452.0(M-H)-精确质量：453.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，3.78(s，3H)，3.95(dt，J＝14.5，7.2Hz，1H)，7.69(s，1H)，8.14(dd，J＝9.1，8.5Hz，1H)，8.45(dd，J＝9.5，4.0Hz，1H)，11.28(br.s.，1H)
化合物177：3-氯-N-[2-(二氟甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-1-甲基-4-[[(1R)-2，2， 2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)-6-甲基-吡啶-4-胺代替2-氟-6-甲基-吡啶-4-胺并且搅拌过夜代替3小时，与针对化合物137所描述的类似地制备化合物177(72mg)。在硅胶柱色谱法之后，从1/1 MeOH/H2O中结晶化合物177。方法B：Rt：0.97min.m/z：473.0(M-H)-精确质量：474.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值201.2℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(d，J＝6.8Hz，3H)，2.50(m，3H，在DMSO信号下)，3.79(s，3H)，3.93-4.04(m，1H)，6.88(t，J＝55.0Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.71(s，1H)，7.83(s，1H)，8.52(br.s.，1H)，10.83(s，1H)。
2-氟-6-甲基-吡啶-4-胺的合成
向烘箱干燥的压力管中添加4-溴-2-甲基-吡啶(6g，32.79mmol)和MeCN(300mL)。在将该溶液快速搅拌的同时，立刻加入氟化银(II)(14.6g，98.4mmol)。用特氟隆衬里的盖子密封该管并在60℃搅拌2小时。允许该反应混合物达到室温并倾倒入包含饱和水性NaHCO3(300mL)的锥形瓶中。将该悬浮液在室温下搅拌并经硅藻土(decalite)过滤。将这些固体用二乙醚洗涤。将各层分离并且将该水层用Et2O(2x 200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤一次，经MgSO4干燥，并且浓缩，以获得一种棕色油(6g)。将该油使用硅胶柱色谱法(乙酸乙酯于庚烷中从0到40％)纯化，以获得呈无色油状的4-溴-2-氟-6-甲基-吡啶(3450mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.42(s，3H)，7.36-7.40(m，1H)，7.52-7.55(m，1H)在压力管中装载4-溴-2-氟-6-甲基-吡啶(2970mg，15.63mmol)、苯甲酮亚胺(8.25mL，46.9mmol)、Cs2CO3(15.3g，46.89mmol)和甲苯(80mL)。将所得混合物用氮气吹扫5分钟。在氮气下，将Pd(OAc)2(421.1mg，1.88mmol)和BINAP(3.50g，5.63mmol)加入该混合物中，将其用特氟隆衬里的盖子盖住。将该反应混合物在80℃下搅拌2小时并且允许其达到室温。将该反应混合物在80℃下再搅拌2小时。将该反应混合物倾倒入包含饱和水性碳酸氢钠(100mL)的分液漏斗中。将该有机层分离，并且将该水层用甲苯(100mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)，并且浓缩，以获得一种棕色油(15g)。将该油使用硅胶柱色谱法纯化。将所希望的部分合并且蒸发，以获得N-(2-氟-6-甲基-4-吡啶基)-1，1-二苯基-甲亚胺(3.6g)。将N-(2-氟-6-甲基-4-吡啶基)-1，1-二苯基-甲亚胺(3.6g，10.5mmol)溶解于THF(100mL)和盐酸(50mL，1M，水性)中。将该反应混合物在室温下搅拌1小时。将该反应在乙酸乙酯(100mL)和盐水(100mL)之间分配。将该水层分离，并且用乙酸乙酯(2X 100mL)洗涤。在用固体碳酸钾碱化至pH 10以释放游离碱之后，将该水层用2-MeTHF(5X 100mL)萃取。将合并的有机层用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩滤液。然后，将所得的残余物(1.5g)通过柱色谱法(乙酸乙酯于庚烷中从0到100％)纯化，以获得呈白色固体状的2-氟-6-甲基-吡啶-4-胺(1.36g)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.17(s，3H)，5.86(d，J＝1.5Hz，1H)，6.23-6.26(m，1H)，6.26-6.32(m，2H)。
化合物146：3-氯-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-N-(2-氟-6-甲 基-4-吡啶基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用2-氟-6-甲基-吡啶-4-胺代替4-氨基-2-氯吡啶并且搅拌3小时代替1小时，与针对化合物94所描述的类似地制备化合物146(227mg)。使化合物146从CH2Cl2结晶，并用二异丙醚进行研磨。方法D：Rt：1.78min.m/z：437.0(M-H)-精确质量：438.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，J＝7.0Hz，3H)，1.57(t，J＝19.1Hz，3H)，2.39(s，3H)，3.48-3.56(m，1H)，3.78(s，3H)，7.26(s，1H)，7.39(s，1H)，7.68(s，1H)，8.10(d，J＝8.1Hz，1H)，10.84(s，1H)。
化合物147：3-氯-N-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-吡啶基]-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲 基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)-3-氟-吡啶-4-胺盐酸盐代替4-氨基-2-氯吡啶并且搅拌3小时代替1小时，与针对化合物94所描述的类似地制备化合物147(90mg)。使化合物147从CH2Cl2/二异丙醚结晶，并用二异丙醚进行研磨。方法D：Rt：1.82min.m/z：473.1(M-H)-精确质量：474.1。
DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值174.3℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.08(d，J＝7.0Hz，3H)，1.58(t，J＝19.1Hz，3H)，3.49-3.61(m，1H)，3.82(s，3H)，7.16(t，J＝53.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，8.26(t，J＝5.6Hz，1H)，8.47(d，J＝5.3Hz，1H)，10.59(s，1H)
化合物148：N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-3-氯-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基] 氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用2-溴-3-氟-吡啶-4-胺代替4-氨基-2-氯吡啶并且搅拌过夜代替1小时，与针对化合物94所描述的类似地制备化合物148(438mg)。化合物148从MeOH/H2O结晶。方法B：Rt：1.12min.m/z：502.9(M-H)-精确质量：504.0。DSC：以1O℃/min从30℃到300℃，峰值206.3℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝7.0Hz，3H)，1.58(t，J＝19.1Hz，3H)，3.48-3.60(m，1H)，3.81(s，3H)，7.71(s，1H)，8.09(t，J＝5.5Hz，1H)，8.12(d，J＝9.2Hz，1H)，8.22(d，J＝5.5Hz，1H)，10.57(s，1H)。
化合物149：3-氯-N-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙 基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺代替4-氨基-2-氯吡啶并且搅拌过夜代替1小时，与针对化合物94所描述的类似地制备化合物149(58mg)。化合物149从MeOH/H2O结晶。方法B：Rt：1.08min.m/z：453.0(M-H)-精确质量：454.0。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值156.3℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝7.0Hz，3H)，1.57(t，J＝19.3Hz，3H)，2.43(s，3H)，3.48-3.62(m，1H)，3.78(s，3H)，7.49(d，J＝1.3Hz，1H)，7.62(d，J＝1.3Hz，1H)，7.68(s，1H)，8.11(d，J＝9.0Hz，1H)，10.77(s，1H)。
化合物150：3-氯-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-N-[2- (三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-(三氟甲基)吡啶-4-胺代替4-氨基-2-氯吡啶并且搅拌过夜代替1小时，与针对化合物94所描述的类似地制备化合物150(221mg)。化合物150从MeOH/H2O结晶。方法B：Rt：1.08min.m/z：473.0(M-H)-精确质量：474.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值198.7℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，1.58(t，J＝19.1Hz，3H)，3.49-3.63(m，1H)，3.80(s，3H)，7.70(s，1H)，7.91(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，8.12(d，J＝9.0Hz，1H)，8.19(d，J＝1.8Hz，1H)，8.68(d，J＝5.5Hz，1H)，11.01(s，1H)。
化合物151：3-氯-N-(2-氰基-3-氟-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙 基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
在10mL微波瓶中填装化合物148(397mg，0.79mmol)、氰化锌(46.21mg，0.39mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(58mg，0.079mmol)和DMF(5mL)。在160℃在微波下将该反应混合物加热30分钟。将该反应混合物蒸发至干燥，装载到二氧化硅柱体上并采用庚烷到EtOAc的梯度形式，在从MeOH：水混合物结晶之后，产生呈灰白色粉末状的化合物151(224mg)。方法B：Rt：1.04min.m/z：448.0(M-H)-精确质量：449.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值184.3℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，J＝6.8Hz，3H)，1.58(t，J＝19.1Hz，3H)，3.48-3.63(m，1H)，3.82(s，3H)，7.73(s，1H)，8.13(d，J＝9.2Hz，1H)，8.35-8.42(m，1H)，8.53(d，J＝5.3Hz，1H)，10.80(s，1H)。
化合物152：3-氟-N-(2-氟-6-甲基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1- 甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
在室温下，将在THF(3.9mL，47.8mmol)中的3-氟-1-甲基-4-[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(250mg，0.72mmol)和2-氟-6-甲基-吡啶-4-胺(113.8mg，0.87mmol)在室温下进行搅拌，并且然后立刻添加在THF中的双(三甲基硅烷基)胺基锂(2.2mL，1M，2.2mmol)。将此搅拌1小时并且然后用NH4Cl淬灭，并且用EtOAc萃取。将合并的萃取物进行浓缩，并且将所获得的粗物质使用从庚烷到EtOAc(100∶0到0∶100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化。将所希望的部分在真空中浓缩，并且使所获得的油结晶出iPrOH。收集这些晶体，并且在真空烘箱中在55℃下干燥，产生呈白色粉末状的化合物152(238mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，2.38(s，3H)，3.80(s，3H)，3.88-4.03(m，1H)，7.25(s，1H)，7.39(s，1H)，7.55(d，J＝4.2Hz，1H)，8.28-9.21(m，1H)，10.21-10.73(m，1H).方法B：Rt：1.05min.m/z：425.1(M-H)-精确质量：426.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值199.4℃。
化合物153：N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-溴-3-氟-吡啶-4-胺代替2-氟-6-甲基-吡啶-4-胺，与针对化合物152所描述的类似地制备化合物153(523mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，J＝7.0Hz，3H)，3.84(s，3H)，3.98(dt，J＝14.5，7.3Hz，1H)，7.58(d，J＝4.6Hz，1H)，8.04(t，J＝5.5Hz，1H)，8.16(d，J＝5.3Hz，1H)，8.65(br.s，1H)，10.26(br.s，1H)).方法B：Rt：1.12min.m/z：490.9(M-H)-精确质量：492.0。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值240.5℃。
化合物154：N-(2-溴-6-甲基-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1- 甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-溴-6-甲基-吡啶-4-胺代替2-氟-6-甲基-吡啶-4-胺，与针对化合物152所描述的类似地制备化合物154(168mg)。方法D：Rt：1.89min.m/z：487.0(M-H)-精确质量：488.0。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值201.5℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，2.41(s，3H)，3.80(s，3H)，3.86-4.06(m，1H)，7.43-7.61(m，2H)，7.77(d，J＝1.3Hz，1H)，8.53(br.s，1H)，10.40(br.s.，1H)。
化合物214：3-氟-N-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1- 甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶代替2-氟-6-甲基-吡啶-4-胺，与针对化合物152所描述的类似地制备化合物214(173mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)2.41(d，J＝2.9Hz，3H)3.81(s，3H)3.86-4.02(m，1H)7.53(d，J＝4.6Hz，1H)7.68(t，J＝9.0Hz，1H)7.95(dd，J＝8.8，3.3Hz，1H)8.57(br d，J＝7.9Hz，1H)10.29(s，1H).方法B：Rt：1.18min.m/z：425.2(M-H)-精确质量：426.08。
化合物155：N-(2-氰基-3-氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1- 甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
在微波管中装载化合物153(400mg，0.81mmol)、氰化锌(66.9mg，0.57mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(59.8mg，0.081mmol)和DMF(5mL)。将该溶液用氮气吹扫10分钟。封闭该管并搅拌，并在MW辐射下加热至160℃持续30分钟。然后将其冷却至室温并经硅藻土(dicalite)的途径过滤，用乙腈(10mL)漂洗，并在真空中浓缩。将所获得的粗物质使用从庚烷到EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化，并且然后通过制备型HPLC(RP SunFire Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm)再纯化。流动相(0.25％NH4HCO3水溶液，MeOH)。将所希望的部分在减压下浓缩，并用甲醇(2X 20mL)进行共蒸发两次，并且在55℃在真空烘箱中干燥，得到呈白色粉末状的化合物155(387mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，J＝7.0Hz，3H)，3.84(s，3H)，3.92-4.06(m，1H)，7.61(d，J＝4.4Hz，1H)，8.33(t，J＝5.8Hz，1H)，8.49(d，J＝5.7Hz，1H)，8.64(br.s.，1H)，10.47(br.s.，1H).方法B：Rt：0.95min.m/z：436.0(M-H)-精确质量：437.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值179.4℃。
化合物157：N-(2-溴-6-甲基-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺 酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
在室温下，将在THF(3.91mL，0.89g/mL，48.32mmol)中的4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(250mg，0.73mmol)和2-溴-6-甲基吡啶-4-胺(163.91mg，0.88mmol)进行搅拌，并且然后立即添加在THF中的双(三甲基硅烷基)胺基锂(2.19mL，1M，2.19mmol)。
将该混合物搅拌1小时并且然后用NH4Cl淬灭，并且用EtOAc萃取。将合并的萃取物进行浓缩，并且将所获得的粗物质使用从庚烷到EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化。将所希望的部分在真空中浓缩，并且使所获得的油结晶出iPrOH。收集这些晶体，并且在真空烘箱中在55℃下干燥，产生呈白色粉末状的化合物157(252mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝7.0Hz，3H)，1.57(t，J＝19.1Hz，3H)，2.41(s，3H)，3.47-3.64(m，1H)，3.80(s，3H)，7.49-7.53(m，1H)，7.55(d，J＝4.4Hz，1H)，7.77(br.s，1H)，8.22(br.s.，1H)，10.44(br.s.，1H).方法B：Rt：1.00min.m/z：483.0(M-H)-精确质量：484.0。
化合物158：N-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺 酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺代替2-溴-6-甲基吡啶-4-胺，与针对化合物157所描述的类似地制备化合物158(205mg)。方法B：Rt：0.97min.m/z：437.1(M-H)-精确质量：438.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝7.0Hz，3H)，1.58(t，J＝19.1Hz，3H)，2.42(s，3H)，3.48-3.58(m，1H)，3.81(s，3H)，7.49(d，J＝1.3Hz，1H)，7.56(d，J＝4.4Hz，1H)，7.62(d，J＝1.3Hz，1H)，8.21(d，J＝8.8Hz，1H)，10.46(s，1H)。
化合物159：4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-N-(2，6-二氟-4-吡啶 基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2，6-二氟吡啶代替2-溴-6-甲基吡啶-4-胺，与针对化合物157所描述的类似地制备化合物159(130mg)。化合物159从MeOH/H2O结晶。方法D：Rt：1.86min.m/z：425.0(M-H)-精确质量：426.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值194.0℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.07(d，J＝6.8Hz，3H)，1.58(t，J＝19.1Hz，3H)，3.48-3.63(m，1H)，3.82(s，3H)，7.34(s，2H)，7.60(d，J＝4.6Hz，1H)，8.23(d，J＝9.0Hz，1H)，10.84(s，1H)。
化合物160：4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-N-(2-氟-6-甲 基-4-吡啶基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用2-氟-6-甲基-吡啶-4-胺代替2-溴-6-甲基吡啶-4-胺，与针对化合物157所描述的类似地制备化合物160(82mg)。化合物160从MeOH/H2O结晶。方法D：Rt：1.76min.m/z：421.1(M-H)-精确质量：422.1。
DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值190.5℃。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm1.06(d，J＝6.6Hz，3H)，1.58(t，J＝19.2Hz，3H)，2.38(s，3H)，3.46-3.62(m，1H)，3.81(s，3H)，7.25(s，1H)，7.40(s，1H)，7.57(d，J＝4.4Hz，1H)，8.24(d，J＝8.8Hz，1H)，10.57(s，1H)
化合物176：N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰 基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用2-溴-3-氟-吡啶-4-胺代替2-溴-6-甲基吡啶-4-胺，与针对化合物157所描述的类似地制备化合物176(383mg)。方法B：Rt：1.01min.m/z：486.9(M-H)-精确质量：488.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)d ppm 0.97-1.14(m，3H)，1.47-1.68(m，3H)，3.44-3.64(m，1H)，3.78-3.89(m，3H)，7.59(d，J＝4.6Hz，1H)，8.04(t，J＝5.4Hz，1H)，8.14-8.30(m，2H)，10.18(br.s.，1H)。
化合物161：N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-3-氯-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺 酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
将3-氯-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酸甲酯(200mg，0.56mmol)和2-溴-3-氟-吡啶-4-胺(117.8mg，0.62mmol)溶解于无水THF(5mL)中。逐滴添加双(三甲基硅烷基)胺基锂(1M于THF中)(1.68mL，1M，1.68mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用饱和NH4Cl(10mL)淬灭。将该有机层去除并且将该水层用CH2Cl2(2X 5mL)萃取。将合并的有机层蒸发到干燥，并且将该残余物使用庚烷到EtOAc梯度在二氧化硅上纯化，在从MeOH：水结晶之后，产生化合物161(198mg)。
方法B：Rt：1.14min.m/z：514.9(M-H)-精确质量：516.0。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值224.2℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，3H)，2.52-2.57(m，2H)，2.84-2.99(m，2H)，3.81(s，3H)，7.72(s，1H)，8.09(t，J＝5.5Hz，1H)，8.16(s，1H)，8.22(d，J＝5.3Hz，1H)，10.58(s，1H)。
化合物162：3-氯-N-(2-氰基-3-氟-4-吡啶基)-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨 磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
与针对化合物151从化合物148形成所描述的类似地从化合物161制备化合物162(40mg)。方法B：Rt：1.09min.m/z：460.0(M-H)-精确质量：461.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.40(s，3H)，2.53-2.60(m，2H)，2.82-3.03(m，2H)，3.32(s，3H)，7.74(s，1H)，8.18(s，1H)，8.39(t，J＝5.9Hz，1H)，8.54(d，J＝5.3Hz，1H)，10.80(br.s.，1H)。
化合物163：3-氯-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-N-(2-氟-6-甲基-4- 吡啶基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用2-氟-6-甲基-吡啶-4-胺代替2-溴-3-氟-吡啶-4-胺，与针对化合物161所描述的类似地制备化合物163(163mg)。化合物163从MeOH/H2O中结晶。
方法B：Rt：1.06min.m/z：449.1(M-H)-精确质量：450.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值230.7℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，3H)，2.39(s，3H)，2.52-2.59(m，2H)，2.83-3.00(m，2H)，3.78(s，3H)，7.26(s，1H)，7.39(s，1H)，7.69(s，1H)，8.15(s，1H)，10.83(s，1H)
化合物164：N-(2-溴-6-甲基-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁 基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
将在THF中的双(三甲基硅烷基)胺基锂(4.63mL，1M，4.63mmol)加入到于THF(4mL)中的3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(492.4mg，1.322mmol)和2-溴-6-甲基吡啶-4-胺(371.0mg，1.98mmol)中，并将该混合物搅拌1小时。将该反应混合物用饱和水性NH4Cl溶液淬灭，用盐水稀释并用EtOAc萃取。将该有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。将该残余物使用从10％直到100％EtOAc/庚烷的梯度通过柱色谱法纯化。将所获得的固体溶解于甲醇(40mL)中并加入水，直到开始结晶。将该产物滤出并且在真空中在50℃下干燥过夜，得到呈白色粉末状的化合物164(534mg)。方法D：Rt：1.98min.m/z：511.1(M-H)-精确质量：512.0。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值202.4℃。1H NMR(400MHz，乙腈-d3)δppm 1.85-1.93(m，2H)，2.36-2.46(m，5H)，2.47-2.57(m，2H)，3.86(s，3H)，6.48(br.s，1H)，7.25(d，J＝4.8Hz，1H)，7.42(d，J＝1.5Hz，1H)，7.73(d，J＝1.5Hz，1H)，8.47(br.s，1H).1H NMR(400MHz，DMSO-d6)ppm 1.79-1.91(m，2H)，2.27-2.38(m，2H)，2.39-2.49(m，5H)，3.82(s，3H)，7.52(d，J＝1.3Hz，1H)，7.57(d，J＝4.4Hz，1H)，7.77(d，J＝1.1Hz，1H)，8.73(s，1H)，10.46(s，1H)。
化合物165：N-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基) 环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)-3-氟-吡啶-4-胺盐酸盐代替2-溴-6-甲基吡啶-4-胺，与针对化合物164所描述的类似地制备化合物165(59mg)。化合物165从MeOH/H2O中结晶。方法D：Rt：1.90min.m/z：487.1(M-H)-精确质量：488.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值203.8℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.77-1.92(m，2H)2.26-2.39(m，2H)2.41-2.48(m，2H)3.85(s，3H)7.15(t，J＝53.2Hz，1H)7.61(d，J＝4.6Hz，1H)8.21(t，J＝5.6Hz，1H)8.45(d，J＝5.3Hz，1H)8.76(s，1H)10.22(s，1H)。
化合物166：N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基] 氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-溴-3-氟-吡啶-4-胺代替2-溴-6-甲基吡啶-4-胺，与针对化合物164所描述的类似地制备化合物166(283mg)。化合物166从MeOH/H2O中结晶。方法D：Rt：2.03min.m/z：517.0(M-H)-精确质量：518.0。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值235.3℃。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.78-1.91(m，2H)，2.27-2.38(m，2H)，2.40-2.49(m，2H)，3.85(s，3H)，7.62(d，J＝4.8Hz，1H)，8.04(t，J＝5.5Hz，1H)，8.20(d，J＝5.5Hz，1H)，8.79(s，1H)10.25(s，1H)。
化合物167：N-(2-氰基-3-氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁 基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
在氮气氛下，将化合物166(197mg，0.381mmol)、氰化铜(I)(170.5mg，1.90mmol)和丙腈(3mL)的混合物通过微波辐射在160℃加热3小时。将该反应混合物进行过滤，并用大量甲醇漂洗沉淀物。浓缩该滤液。使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度使该残余物经历硅胶柱色谱法。将这些产物部分进行浓缩。将获得的残余物溶解于甲醇(15mL)中。将该产物在加入水时结晶。将该白色粉末滤出并且在真空中在50℃下干燥，产生化合物167(43mg)。方法D：Rt：1.92min.m/z：462.1(M-H)-精确质量：463.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值182.6℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.79-1.91(m，2H)，2.28-2.38(m，2H)，2.41-2.49(m，2H)，3.85(s，3H)，7.62(d，J＝4.6Hz，1H)，8.33(dd，J＝6.4，5.5Hz，1H)，8.52(d，J＝5.5Hz，1H)，8.77(s，1H)，10.44(s，1H)。
化合物168：N-(2，6-二氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨 磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2，6-二氟吡啶-4-胺代替2-溴-6-甲基吡啶-4-胺，与针对化合物164所描述的类似地制备化合物168(99mg)。方法D：Rt：2.00min.m/z：455.1(M-H)-精确质量：456.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值211.2℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.79-1.90(m，2H)，2.28-2.38(m，2H)，2.41-2.49(m，2H)，3.83(s，3H)，7.35(s，2H)，7.61(d，J＝4.4Hz，1H)，8.76(s，1H)，10.87(s，1H)
化合物169：3-氟-N-(2-氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰 基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-氟吡啶-4-胺代替2-溴-6-甲基吡啶-4-胺，与针对化合物164所描述的类似地制备化合物169(128mg)。方法D：Rt：1.83min.m/z：437.1(M-H)-精确质量：438.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值211.1℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.79-1.91(m，2H)，2.28-2.38(m，2H)，2.41-2.49(m，2H)，3.83(s，3H)，7.46(d，J＝1.8Hz，1H)，7.53(dt，J＝5.7，1.5Hz，1H)，7.58(d，J＝4.6Hz，1H)，8.14(d，J＝5.5Hz，1H)，8.74(s，1H)，10.67(s，1H)。
化金物170：N-(2，3-二氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨 磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2，3-二氟吡啶-4-胺代替2-溴-6-甲基吡啶-4-胺盐酸盐，与针对化合物164所描述的类似地制备化合物170(42mg)。方法D：Rt：1.94min.m/z：455.1(M-H)-精确质量：456.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值219.2℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.79-1.91(m，2H)，2.28-2.38(m，2H)，2.42-2.49(m，2H)，3.85(s，3H)，7.61(d，J＝4.6Hz，1H)，7.90-8.01(m，2H)，8.76(s，1H)，10.34(s，1H)
化合物171：N-(2-氰基-6-甲基-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
在微波辐射下，将化合物164(146mg，0.284mmol)和氰化铜(I)(101.9mg，1.14mmol)于DMF(2mL)中的混合物在160℃加热3小时。将该反应混合物进行过滤，并且将该溶液使用从10％直到100％EtOAc于庚烷中的梯度通过硅胶柱色谱法纯化。将这些产物部分进行浓缩。将所获得的残余物溶解于甲醇中并加入水，直到开始结晶。将该产物进行过滤并且在真空中在50℃下干燥过夜，得到呈白色粉末状的化合物171(17mg)。方法D：Rt：1.90min.m/z：458.1(M-H)-精确质量：459.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值179.0℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.79-1.90(m，2H)，2.27-2.38(m，2H)，2.41-2.48(m，2H)，2.50(s，3H，signal在DMSO信号下)，3.83(s，3H)，7.59(d，J＝4.4Hz，1H)，7.80(d，J＝1.8Hz，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，8.75(s，1H)，10.61(s，1H)。
化合物172：3-氟-N-(2-氟-6-甲基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁 基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-氟-6-甲基-吡啶-4-胺代替2-溴-6-甲基吡啶-4-胺，与针对化合物164所描述的类似地制备化合物172(77mg)。方法D：Rt：1.91min.m/z：451.1(M-H)-精确质量：452.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值217.0℃。1H NMR(360MHz，DMSO-d6)δppm 1.78-1.90(m，2H)，2.26-2.37(m，2H)，2.39(s，3H)，2.40-2.48(m，2H)，3.82(s，3H)，7.26(s，1H)，7.40(s，1H)，7.59(d，J＝4.8Hz，1H)，8.77(s，1H)，10.60(s，1H)。
合成2-(二氟甲基)-6-甲基-吡啶-4-胺
将6-甲基吡啶-2-甲醛(2000mg，16.51mmol)溶解在二氯甲烷(75mL)中。在0℃，逐滴加入三氟化二乙氨基硫(6.65g，41.275mmol)。将该溶液搅拌2小时，允许其达到室温。将该反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并用盐水(10mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到2-(二氟甲基)-6-甲基-吡啶的一种油(2.29g)。将2-(二氟甲基)-6-甲基-吡啶(2.29g，16mmol)溶解在二氯甲烷(100mL)中。添加过氧化氢30％(27.2g，240mmol)和三氟乙酸酐(50.41g，240mmol)，并且将该反应混合物在室温下搅拌12小时。将该反应混合物用NaOH 1M(500mL)中和。将该水层用二氯甲烷(3x 100ml)萃取。将合并的有机层用水洗涤两次(80mL)经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将该残余物使用从戊烷到乙酸乙酯/庚烷50/50的梯度在二氧化硅上通过柱色谱法纯化。将该化合物部分浓缩，得到呈黄色油状的2-(二氟甲基)-6-甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓(1.09g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.65(d，J＝7.6Hz，1H)，7.63-7.56(m，1H)，7.39(t，J＝7.8Hz，1H)，7.36-7.08(m，1H)，2.38(s，3H)。将2-(二氟甲基)-6-甲基-1-氧化-吡啶-1-鎓(1.09g，6.85mmol)溶解于硫酸(10mL)中，并且在0℃逐滴加入到硝酸(4mL)中。将该混合物在90℃加热3小时。将该混合物冷却至0℃并用NaOH10M(500mL)中和将该混合物用乙酸乙酯(3x100mL)萃取。将该有机层用水(2x80mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。将该残余物使用从戊烷/EtOAc 4/1直到2/1的梯度在二氧化硅上通过柱色谱法纯化。将该化合物部分浓缩，得到呈白色固体状的2-(二氟甲基)-6-甲基-4-硝基-1-氧化-吡啶-1-鎓(0.9g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.63(d，J＝2.8Hz，1H)，8.25(d，J＝3.2Hz，1H)，7.24(t，J＝52.6Hz 1H)，2.48(s，3H)。将2-(二氟甲基)-6-甲基-4-硝基-1-氧化-吡啶-1-鎓(0.9g，4.41mmol)溶解于甲醇(50mL)，加入钯碳(10％，300mg)，并且将该混合物在真空下进行脱气，并且用氢加压几次。将该混合物在50psi氢下氢化18小时。将该悬浮液通过硅藻土过滤，并且浓缩滤液。将该残余物通过HPLC(条件：Base-CAN；洗脱液：CH3CN于H2O中(0.05％NH3.H2O)从12％至32％，v/v；柱：Gemini150*255u)纯化。收集纯的部分并且将挥发物在真空下去除。将该水层通过碳酸氢钠溶液(50mL)调整至pH＝9。将该水层用乙酸乙酯(3x 100mL)萃取。将合并的有机层用水(2x80mL)、盐水(50mL)洗涤并且经Na2SO4干燥。将该混合物进行过滤并将滤液浓缩。将该残余物进行干燥，得到呈白色固体状的2-(二氟甲基)-6-甲基-吡啶-4-胺(184mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.61(t，J＝55.6Hz，1H)，6.58(d，J＝1.6Hz，1H)，6.41(s，1H)，6.25(br.s.，2H)，2.26(s，3H)
化合物173：N-[2-(二氟甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲 基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)-6-甲基-吡啶-4-胺代替2-溴-6-甲基吡啶-4-胺，与针对化合物164所描述的类似地制备化合物173(69mg)。方法D：Rt：1.91min.m/z：483.1(M-H)-精确质量：484.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值186.5℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.78-1.92(m，2H)，2.28-2.38(m，2H)，2.41-2.49(m，5H)，3.83(s，3H)，6.86(t，J＝55.0Hz，1H)，7.57(d，J＝4.4Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.84(d，J＝1.5Hz，1H)，8.73(s，1H)，10.53(s，1H)。
化合物174：N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[(2，2-二氟环丁基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基- 吡咯-2-羧酰胺
将4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(360mg，1.34mmol)、2，2-二氟环丁-1-胺盐酸盐(201mg，1.40mmol，购自烯胺(enamine)EN300-89718)、NaHCO3(336.4mg，4.00mmol)、乙腈(20mL，382.9mmol)和分子筛(300mg)的混合物进行搅拌并回流2小时。趁热过滤该反应混合物。浓缩该滤液。将该残余物使用从10％直到100％EtOAc/庚烷的梯度通过硅胶柱色谱纯化。将该产物部分在真空中浓缩，产生呈浅黄色油状的4-[(2，2-二氟环丁基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(424mg)，其在静置时固化。将双(三甲基硅烷基)胺基锂(2.27mL，1M，2.27mmol)加入到在THF(3mL)中的4-[(2，2-二氟环丁基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(193mg，0.567mmol)和4-氨基-2-氯吡啶(96.7mg，0.74mmol)，并且将该混合物搅拌30分钟。将该反应混合物用NH4Cl溶液淬灭，并用EtOAc萃取。将该有机层经硫酸镁干燥，过滤并且浓缩。使用从10％到100％EtOAc/庚烷的梯度使该残余物经历硅胶柱色谱法。将该产物部分浓缩并且在50℃下真空中干燥之后，获得呈白色粉末状的化合物174(199mg)。方法D：Rt：1.76min.m/z：421.1(M-H)-精确质量：422.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.57-1.70(m，1H)，1.99-2.12(m，1H)，2.18-2.31(m，2H)，3.80(s，3H)，4.06-4.19(m，1H)，7.54(d，J＝4.6Hz，1H)，7.61(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.82(d，J＝1.8Hz，1H)，8.30(d，J＝5.5Hz，1H)，8.61(d，J＝8.6Hz，1H)，10.58(s，1H)。将化合物174(183mg)通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD20x250mm，流动相：CO2，具有0.2％iPrNH2的iPrOH)分离为对映异构物174a和174b。174a是第一次洗脱并且174b是第二次洗脱，在Chiralpak Diacel ADH 4.6x 250mm上进行，流动相：CO2，30％具有0.2％iPrNH2的iPrOH保持4min至50％具有0.2％iPrNH2的iPrOH数分钟并在50％保持2min)。174a：DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值205.7℃。174b：DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值205.5℃。
化合物175：N-(2-氯-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰 基]吡咯-2-羧酰胺
在氮气下，将1-(三氟甲基)环丙-1-胺(2041mg，16.3mmol)溶解于压力管中的乙腈(93mL)中。加入分子筛并且在氮气下，将该悬浮液搅拌10分钟。然后，加入4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(4g，14.83mmol)和碳酸氢钠(3738mg，44.5mmol)，并且将该压力管关闭并在85℃下在油浴中搅拌24小时。
将该混合物冷却到室温，经玻璃过滤器过滤并且在真空中浓缩。将所获得的粗物质使用从庚烷到EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化，产生3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(570mg)，将其照原样使用。
将在THF(5mL)中的3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(570mg，1.59mmol)和4-氨基-2-氯吡啶(245.4mg，1.91mmol)用在THF中的双(三甲基硅烷基)胺基锂(4.77mL，1M，4.77mmol)处理，并将其搅拌30分钟。加入氯化铵(水性/饱和/10mL)并使各层分离。将该水层使用EtOAc(20mL)萃取一次。将合并的各层在真空中浓缩，并且将所获得的粗物质使用从庚烷到EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化。将所希望的部分在真空中进行浓缩，并且在55℃在真空烘箱中干燥18小时，得到化合物175(332mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(m，4H)，3.81(s，3H)，7.55(d，J＝4.4Hz，1H)，7.61(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.81(d，J＝1.5Hz，1H)，8.30(d，J＝5.7Hz，1H)，9.12(br.s.，1H)，10.57(br.s.，1H).方法B：Rt：0.94min.m/z：439.0(M-H)-精确质量：440.0。
化合物178：N-[2-(二氟甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基- 丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
将2-(二氟甲基)-6-甲基-吡啶-4-胺(48.5mg，0.31mmol)和4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(0.31mmol)溶解于THF(5mL)中。添加双(三甲基硅烷基)胺基锂(1M于THF中)(0.92mL，1M，0.92mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用NH4Cl(水性，饱和，10mL)淬灭。将该有机层去除并且将该水层用CH2Cl2(2X 5mL)萃取。将合并的有机层蒸发到干燥并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度纯化。将所获得的产物从MeOH∶水 1∶1混合物结晶，产生呈白色粉末状的化合物178(53mg)。方法B：Rt：0.95min.m/z：453.1(M-H)-精确质量：454.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值187.5℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，J＝7.0Hz，3H)，1.58(t，J＝19.3Hz，3H)，2.49(m，3H)，3.56(br.s.，1H)，3.82(s，3H)，6.87(t，J＝55.2Hz，1H)，7.56(d，J＝4.2Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.83(s，1H)，8.20(br.s.，1H)，10.50(s，1H)。
化合物179：N-[2-(二氟甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2， 2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯代替4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯，与针对化合物178所描述的类似地制备化合物179(53mg)。方法B：Rt：0.96min.m/z：457.0(M-H)-精确质量：458.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值200.6℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，2.49(m，3H)，3.82(s，3H)，3.91-4.07(m，1H)，6.87(t，J＝55.1Hz，1H)，7.59(d，J＝4.4Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.83(s，1H)，8.63(br.s.，1H)，10.53(s，1H)。
化合物180：3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[4-(三氟甲基)四氢吡喃-4- 基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
将4-氯-5-[(2-氯-4-吡啶基)氨基甲酰基]-1-甲基-吡咯-3-磺酰氯(150mg，0.41mmol)，4-(三氟甲基)四氢吡喃-4-胺盐酸盐(0.61mmol)、NaHCO3(102.55mg，1.22mmol)和分子筛(1g)分散于乙腈(5mL)并在100℃加热过夜。将该反应混合物过滤并通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，MeOH)进行纯化，产生呈油状的化合物178(11mg)。方法B：Rt：0.92min.m/z：499.0(M-H)-精确质量：500.0。1H NMR(400MHz，METHANOL-d4)δppm 1.80-1.91(m，2H)，2.09-2.19(m，2H)，3.62-3.72(m，2H)，3.76-3.83(m，2H)，3.86(s，3H)，7.51(s，1H)，7.63(dd，J＝5.7，2.0Hz，1H)，7.88(d，J＝1.8Hz，1H)，8.26(d，J＝5.7Hz，1H)
化合物181：3-氰基-N-(6-氰基-5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟- 1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
将化合物76(100mg，0.2mmol)、氰化锌(23.1mg，0.2mmol)和1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(14.45mg，0.02mmol)分散于DMF(4mL)中，并在160℃在微波下加热20分钟。将该反应混合物过滤并通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge PrepC18 OBD-10μm，30x150mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，MeOH)进行纯化，产生化合物181(11mg)。方法B：Rt：0.99min.m/z：443.0(M-H)-精确质量：444.1。
DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值197.2℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.21(d，J＝7.0Hz，3H)，3.85(s，3H)，3.97-4.09(m，1H)，7.81(s，1H)，8.14-8.22(m，1H)，8.45(dd，J＝9.5，4.0Hz，1H)，8.71-8.82(m，1H)，11.96(br.s.，1H)。
化合物182：3-氯-N-[2-(1，1-二氟乙基)-4-吡啶基]-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三 氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物16(50mg，0.12mmol)、1，1二氟乙醇亚磺酸钠(37.02mg，0.24mmol)、TFA(9.31μL，0.12mmol)和叔丁基过氧化氢(83.4μL，0.94g/mL，0.61mmol)分散于CH2Cl2(1mL)和水(0.4mL)中，并剧烈搅拌。加入DMSO(1mL)并持续搅拌过夜。添加更多1，1二氟乙醇亚磺酸钠(37.02mg，0.24mmol)和叔丁基过氧化氢(83.4μL，0.94g/mL，0.61mmol)，并持续搅拌过周末。添加更多1，1二氟乙醇亚磺酸钠(37.02mg，0.24mmol)和叔丁基过氧化氢(83.35μL，0.94g/mL，0.61mmol)，并持续搅拌过夜。将挥发物在减压下去除，并将该残余物通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，CH3CN)纯化，产生化合物182(7mg)。方法B：Rt：0.98min.m/z：473.0(M-H)-精确质量：474.1。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δppm 1.40(d，J＝6.8Hz，3H)，2.03(t，J＝18.7Hz，3H)，3.92-3.99(m，1H)，4.01(s，3H)，5.01(d，J＝8.4Hz，1H)，7.37(s，1H)，7.72(dd，J＝5.5，2.0Hz，1H)，7.79(d，J＝1.8Hz，1H)，8.56(s，1H)，8.59(d，J＝5.5Hz，1H)。
化合物183：3-氯-N-(4-氰基-2-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基- 乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-氨基-4-氰基吡啶代替2-氨基-5-氟-6-甲基吡啶，与针对化合物7所描述的类似地制备化合物183(20mg)。方法B：Rt：0.94min.m/z：434.0(M-H)-精确质量：435.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，3.80(s，3H)，3.90-4.01(m，1H)，7.64(dd，J＝5.1，1.3Hz，1H)，7.70(s，1H)，8.40(s，1H)，8.48(d，J＝8.8Hz，1H)，8.62-8.65(m，1H)，11.09(s，1H)。
化合物184：3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-N-(3， 5，6-三氟-2-吡啶基)吡咯-2-羧酰胺
使用2-氨基-3，5，6-三氟吡啶代替4-氨基-2，3，6-三氟吡啶，与针对化合物43所描述的类似地制备化合物184(65mg)。方法B：Rt：0.94min.m/z：463.0(M-H)-精确质量：464.0。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值184.8℃。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，J＝7.0Hz，3H)，3.76(s，3H)，3.88-4.02(m，1H)，7.69(s，1H)，8.36-8.55(m，2H)，10.87(br.s.，1H)。
化合物185：3-氯-N-(3-氯-2，6-二氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟- 1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-3-氯-2，6-二氟吡啶代替4-氨基-2，3，6-三氟吡啶，与针对化合物43所描述的类似地制备化合物185(169mg)。方法B：Rt：1.16min.m/z：479.0(M-H)-精确质量：480.0。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值225.5℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.88(s，3H)，3.93-4.06(m，1H)，7.82(s，1H)，7.96(s，1H)，8.60(d，J＝8.8Hz，1H)，10.18(s，1H)。
化合物186：3-氯-N-(3，5-二氯-2，6-二氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2- 三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-3，5-二氯-2，6-二氟吡啶代替4-氨基-2，3，6-三氟吡啶，与针对化合物43所描述的类似地制备化合物186(mg)。方法B：Rt：1.02min.m/z：512.9(M-H)-精确质量：513.9。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值183.5℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.79(s，3H)，3.93-4.04(m，1H)，7.73(s，1H)，8.52(d，J＝8.8Hz，1H)，11.05(s，1H)。
化合物187：3-氯-N-(3-氯-2，5，6-三氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三 氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-3-氯-2，5，6-三氟吡啶代替4-氨基-2，3，6-三氟吡啶，与针对化合物43所描述的类似地制备化合物187(100mg)。方法B：Rt：1.03min.m/z：496.9(M-H)-精确质量：498.0。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值162.8℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.19(d，J＝6.8Hz，3H)，3.78(s，3H)，3.92-4.05(m，1H)，7.74(s，1H)，8.53(d，J＝8.8Hz，1H)，11.07(s，1H)。
化合物188：N-(2-氰基-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[(2，2，2-三氟-1，1-二甲基- 乙基)氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
将4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(1200mg，4.45mmol)溶解在无水吡啶(21mL，0.98g/mL，260.17mmol)中。添加1，1，1-三氟-2-甲基丙-2-胺(1131.2mg，8.9mmol)，并且将该混合物在室温下搅拌3小时。将该混合物在真空中浓缩。将该残余物使用从庚烷到EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化，产生呈米色粉末状的3-氟-1-甲基-4-[(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(1.15g)，将其照原样用在下一步骤中。将3-氟-1-甲基-4-[(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙基)氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(0.15g，0.42mmol)和4-氨基吡啶-2-甲腈(54.55mg，0.46mmol)溶解于试管中的THF(4.1mL)中。将该试管用氮气吹洗，用隔膜盖住，并在室温下搅拌。立刻使用注射器向其中加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(1.04mL，1M，1.04mmol)。将所获得的溶液搅拌3小时。加入氯化铵(水性/饱和/10mL)并使各层分离。然后将其使用乙酸乙酯(10mL)萃取一次。将合并的萃取物在真空中浓缩，并且使用从庚烷到EtOAc(100∶0到0∶100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化。将所获得的部分在真空中浓缩，并通过制备型HPLC(RP SunFirePrep C18 OBD-10μm，30x 150mm)，流动相(0.25％NH4HCO3水溶液，MeOH)再纯化。将所希望的部分在减压下浓缩，并用甲醇(2X 20mL)进行共蒸发两次，并且在55℃在真空烘箱中干燥18小时，产生呈白色粉末的化合物188(45mg)。方法B：Rt：0.94min.m/z：432.1(M-H)-精确质量：433.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，6H)，3.83(s，3H)，7.58(d，J＝4.4Hz，1H)，7.91(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，8.21(d，J＝1.8Hz，1H)，8.47(br.s.，1H)，8.63(d，J＝5.7Hz，1H)，10.67(br.s.，1H)
化合物189：N-(2，6-二氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[(2，2，2-三氟-1，1-二甲 基-乙基)氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2，6-二氟吡啶代替4-氨基吡啶-2-甲腈，与针对化合物188所描述的类似地制备化合物189(86mg)。方法B：Rt：1.06min.m/z：443.0(M-H)-精确质量：444.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，6H)，3.82(s，3H)，7.34(s，2H)，7.58(d，J＝4.4Hz，1H)，8.47(br.s.，1H)，10.84(br.s.，1H)。
化合物190：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[(2，2，2-三氟-1，1-二 甲基-乙基)氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替4-氨基吡啶-2-甲腈，与针对化合物188所描述的类似地制备化合物190(42mg)。方法B：Rt：0.96min.m/z：457.0(M-H)-精确质量：458.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，6H)，3.77-3.88(m，3H)，6.92(t，J＝55.0Hz，1H)，7.55(d，J＝4.4Hz，1H)，7.72-7.84(m，1H)，8.03(d，J＝1.5Hz，1H)，8.45(br.s.，1H)，8.57(d，J＝5.7Hz，1H)，10.60(br.s.，1H)。
化金物191：N-(2-溴-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[(2，2，2-三氟-1，1-二甲基-乙 基)氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-溴吡啶代替4-氨基吡啶-2-甲腈，与针对化合物188所描述的类似地制备化合物191(89mg)。方法B：Rt：1.00min.m/z：485.0(M-H)-精确质量：486.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.39(s，6H)，3.81(s，3H)，7.55(d，J＝4.4Hz，1H)，7.64(dd，J＝5.7，1.8Hz，1H)，7.97(d，J＝1.8Hz，1H)，8.27(d，J＝5.7Hz，1H)，8.45(br.s.，1H)，10.52(br.s.，1H)。
化合物192：N-(2-氰基-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺 酰基]吡咯-2-羧酰胺
将4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(1500mg，5.56mmol)溶解在无水吡啶(26.25mL，325.2mmol)中。添加1-(三氟甲基)环丙-1-胺(1392mg，11.1mmol)并且将该混合物在70℃搅拌6小时。将该混合物在真空中浓缩。将所获得的残余物使用从庚烷到EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化，产生呈米色粉末状的3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(1.21g)。将3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(0.15g，0.31mmol)和4-氨基吡啶-2-甲腈(40.05mg，0.34mmol)溶解于试管中的THF(3mL)中。将该试管用氮气吹洗，用隔膜盖住，并在室温下搅拌。立刻使用注射器向其中加入双(三甲基硅烷基)胺基锂(0.76mL，1M，0.76mmol)。将所获得的溶液搅拌3小时。加入氯化铵(水性/饱和/10mL)并使各层分离。然后将其使用乙酸乙酯(10mL)萃取一次。将合并的萃取物在真空中浓缩，并且使用从庚烷到EtOAc(100∶0到0∶100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化。将所获得的部分在真空中浓缩，并通过制备型HPLC(RPSunFire Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm)。流动相(0.25％NH4HCO3水溶液，MeOH)再纯化。将所希望的部分在减压下浓缩，并用甲醇(2X 20mL)进行共蒸发两次，并且在55℃在真空烘箱中干燥18小时，得到呈白色粉末的化合物192(51mg)。方法B：Rt：0.90min.m/z：430.1(M-H)-精确质量：431.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.14-1.30(m，4H)，3.75-3.89(m，3H)，7.57(d，J＝4.6Hz，1H)，7.90(dd，J＝5.6，2.1Hz，1H)，8.21(d，J＝2.0Hz，1H)，8.63(d，J＝5.7Hz，1H)，9.15(br.s.，1H)，10.67(br.s.，1H)。
化合物193：N-(2，6-二氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨 磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2，6-二氟吡啶代替4-氨基吡啶-2-甲腈，与针对化合物192所描述的类似地制备化合物193(87mg)。方法B：Rt：1.03min.m/z：441.0(M-H)-精确质量：442.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.20(br.s.，4H)，3.81(s，3H)，7.33(s，2H)，7.58(d，J＝4.6Hz，1H)，9.16(br.s.，1H)，10.85(br.s.，1H)。
化合物194：N-(2-溴-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰 基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-溴吡啶代替4-氨基吡啶-2-甲腈，与针对化合物192所描述的类似地制备化合物194(80mg)。方法B：Rt：0.97min.m/z：484.9(M-H)-精确质量：486.0。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.05-1.30(m，4H)，3.72-3.88(m，3H)，7.55(d，J＝4.4Hz，1H)，7.64(dd，J＝5.6，1.7Hz，1H)，7.96(d，J＝1.5Hz，1H)，8.27(d，J＝5.5Hz，1H)，9.13(br.s.，1H)，10.53(br.s.，1H)。
化合物195：N-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基) 环丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)-3-氟-吡啶-4-胺盐酸盐代替4-氨基吡啶-2-甲腈，与针对化合物192所描述的类似地制备化合物195(53mg)。方法B：Rt：0.97min.m/z：473.0(M-H)-精确质量：474.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.15-1.28(m，4H)，3.84(s，3H)，7.15(t，J＝53.3Hz，1H)，7.57(d，J＝4.4Hz，1H)，8.20(t，J＝5.5Hz，1H)，8.44(d，J＝5.5Hz，1H)，9.12(br.s.，1H)，10.22(br.s.，1H)
化合物196：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙 基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替4-氨基吡啶-2-甲腈，与针对化合物192所描述的类似地制备化合物196(89mg)。方法B：Rt：0.92min.m/z：455.0(M-H)-精确质量：456.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.15-1.25(m，4H)，3.82(s，3H)，6.92(t，J＝54.8Hz，1H)，7.55(d，J＝4.4Hz，1H)，7.75-7.80(m，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(d，J＝5.7Hz，1H)，9.13(br.s.，1H)，10.61(br.s.，1H)。
化合物197：N-(2-氰基-3-氟-4-吡啶基)-4-[(3，3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰 基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
将化合物131(200mg；0.4mmol)以及氰化锌(32.93mg，0.28mmol)于DMF(5mL)中的混合物用氮气吹扫5分钟。然后，添加1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)(29.4mg，0.04mmol)。将该瓶用氮气吹洗，加盖并在MW-辐射下在160℃下搅拌30分钟。将该混合物直接注射在二氧化硅短柱上，并且使用从庚烷到EtOAc(100∶0到0∶100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化。将所希望的部分在真空中浓缩并且将所获得的粗物质进一步通过制备型SFC(固定相：Chiralpak Diacel AD 20x 250mm，流动相：CO2，具有0.4％iPrNH2的EtOH)纯化，得到化合物197(84mg)。方法D：Rt：1.83min.m/z：444.1(M-H)-精确质量：445.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.42(s，3H)，2.53-2.62(m，2H)，2.79-2.97(m，2H)，3.84(s，3H)，7.61(d，J＝4.8Hz，1H)，8.27(s，1H)，8.33(t，J＝5.9Hz，1H)，8.51(d，J＝5.3Hz，1H)，10.41(s，1H)。
化合物198：N-(2-氯-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3- 基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
将4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(750mg，2.78mmol)溶解在无水吡啶(15mL，185.84mmol)中。加入3-(三氟甲基)-3氧杂环丁胺盐酸盐(740.7mg，4.17mmol)并且将该混合物在70℃搅拌5小时。将该混合物在真空中浓缩并使用甲苯(2X 50mL)进行共蒸发。将所获得的残余物使用从庚烷到EtOAc(100∶0至0∶100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化，产生呈米色粉末状的3-氟-1-甲基-4-[[3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(780mg)。
将3-氟-1-甲基-4-[[3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(102mg，0.27mmol)和4-氨基-2-氯吡啶(39.3mg，0.3mmol)溶解于试管中的THF(3mL)中。将该试管用氮气吹洗，用隔膜盖住，并在室温下搅拌。立刻使用注射器向其中加入于THF中的双(三甲基硅烷基)胺基锂(0.68mL，1M，0.68mmol)。将所获得的溶液搅拌3小时。加入氯化铵(水性/饱和/10mL)并使各层分离。然后将其使用乙酸乙酯(10mL)萃取一次。将合并的萃取物在真空中浓缩，并且使用从庚烷到EtOAc(100∶0到0∶100)的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化。将所获得的部分在真空中浓缩，并通过制备型HPLC(RP SunFire Prep C18 OBD-10μm，30x150mm，流动相(0.25％NH4HCO3水溶液，MeOH))再纯化。将所希望的部分在减压下浓缩，用甲醇(2X 20mL)进行共蒸发两次，并且在55℃在真空烘箱中干燥18小时，得到呈白色粉末的化合物198(83mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.83(s，3H)，4.66(d，J＝7.9Hz，2H)，4.84(d，J＝7.7Hz，2H)，7.57-7.70(m，2H)，7.82(d，J＝1.5Hz，1H)，8.31(d，J＝5.7Hz，1H)，9.28(br.s.，1H)，10.64(s，1H).方法B：Rt：0.86min.m/z：455.0(M-H)-精确质量：456.0。
化合物199：N-(2，6-二氟-4-吡啶基)-3-氟-1，5-二甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟- 1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2，6-二氟吡啶代替4-氨基-2-氯吡啶，与针对化合物200所描述的类似地制备化合物199(101mg)。方法B：Rt：1.05min.m/z：443.0(M-H)-精确质量：444.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值196.6℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(d，J＝7.0Hz，3H)，2.44(s，3H)，3.70(s，3H)，3.92(br.s.，1H)，7.33(s，2H)，8.60(br.s.，1H)，10.84(br.s.，1H)。
化合物200：N-(2-氯-4-吡啶基)-3-氟-1，5-二甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
将3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(2500mg，7.22mmol)加入到Br2(1731mg，10.8mmol)于乙酸(50mL)中的溶液中，并进行温和回流。将该反应混合物加热2小时，允许冷却至室温并在室温搅拌过夜。浓缩该反应混合物并且将该残余物溶解于EtOAc(50mL)中，用NaHCO3(水性，饱和)洗涤，经硫酸镁干燥，过滤并浓缩，产生呈浅黄色粉末状的5-溴-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯，将其照原样用在下一步骤中。将所获得的5-溴-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯、四甲基锡(2718mg，14.4mmol)于DMF(20mL)中的溶液用氮气吹扫5分钟。加入四(三苯基膦)钯(0)(834.2mg，0.72mmol)并且将该反应混合物在微波下在140℃下加热30分钟。将挥发物在减压下去除，并且将该残余物使用从10％直至100％EtOAc于庚烷中的梯度通过硅胶柱色谱法纯化，得到呈灰白色粉末状的3-氟-1，5-二甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(2.44g)。将3-氟-1，5-二甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(250mg，0.69mmol)和4-氨基-2-氯吡啶(0.76mmol)溶解于THF(5mL)中。添加双(三甲基硅烷基)胺基锂(1M于THF中)(2.08mL，1M，2.08mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将该反应混合物用NH4Cl(水性，饱和，10mL)淬灭。将该有机层去除并且将该水层用CH2Cl2(2X 5mL)萃取。将合并的有机层蒸发到干燥并且将该残余物在二氧化硅上使用庚烷到EtOAc梯度纯化。使化合物200(107mg)从MeOH∶水 1∶1混合物结晶，得到一种白色粉末。
方法B：Rt：0.97min.m/z：441.0(M-H)-精确质量：442.0。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值229.3℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(d，J＝7.0Hz，3H)，2.44(s，3H)，3.70(s，3H)，3.92(br.s.，1H)，7.60(dd，J＝5.6，1.9Hz，1H)，7.82(d，J＝1.5Hz，1H)，8.29(d，J＝5.5Hz，1H)，8.58(br.s.，1H)，10.56(s，1H)。
化合物201：N-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[(2，2，2-三氟- 1，1-二甲基-乙基)氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)-3-氟-吡啶-4-胺盐酸盐代替4-氨基吡啶-2-甲腈，与针对化合物188所描述的类似地制备化合物201(91mg)。方法B：Rt：1.03min.m/z：475.0(M-H)-精确质量：476.1。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.40(s，6H)，3.85(s，3H)，7.15(t，J＝53.0Hz，1H)，7.58(d，J＝4.6Hz，1H)，8.22(t，J＝5.6Hz，1H)，8.36-8.54(m，2H)，10.19(br.s.，1H)。
化合物202：N-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2- 三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)-3-氟-吡啶-4-胺(77.24mg，0.48mmol)代替2-氟-6-甲基-吡啶-4-胺，与针对化合物152所描述的类似地制备化合物202(118mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.19(d，J＝7.0Hz，3H)，3.85(s，3H)，3.91-4.07(m，1H)，7.15(t，J＝52.6Hz，1H)，7.62(d，J＝4.6Hz，1H)，8.21(t，J＝5.6Hz，1H)，8.45(d，J＝5.3Hz，1H)，8.65(br.s.，1H)，10.23(br.s.，1H).方法B：Rt：0.99min.m/z：461.0(M-H)-精确质量：462.06。
化合物203：N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基] 氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-溴-3-氟-吡啶-4-胺代替4-氨基吡啶-2-甲腈，与针对化合物192所描述的类似地制备化合物203(43mg)。方法B：Rt：1.04min.m/z：500.9(M-H)-精确质量：502.0。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.10-1.30(m，4H)，3.83(s，3H)，7.56(d，J＝4.6Hz，1H)，8.03(t，J＝5.4Hz，1H)，8.18(d，J＝5.3Hz，1H)，9.14(br.s，1H)，10.20(br.s.，1H)。
化合物204：N-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-吡啶基]-4-[[(1R)-2，2-二氟-1-甲基-丙 基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)-3-氟-吡啶-4-胺(85.2mg，0.53mmol)代替2-溴-6-甲基吡啶-4-胺，与针对化合物157所描述的类似地制备化合物204(130mg)。代替结晶出i-PrOH，在(RPSunFire Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm)上通过制备型HPLC进行额外的纯化。流动相(0.25％NH4HCO3水溶液，MeOH)。将所希望的部分在减压下浓缩，并用甲醇(2X 20mL)进行共蒸发两次，并且在55℃在真空烘箱中干燥18小时，得到呈白色粉末的化合物204(130mg)。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(d，J＝7.0Hz，3H)，1.58(t，J＝19.1Hz，3H)，3.55(dq，J＝14.6，7.3Hz，1H)，3.84(s，3H)，7.15(t，J＝53.3Hz，1H)，7.59(d，J＝4.6Hz，1H)，8.13-8.29(m，2H)，8.45(d，J＝5.3Hz，1H)，10.20(s，1H).方法B：Rt：0.99min.m/z：457.0(M-H)-精确质量：458.08。
化合物205：N-(2-溴-4-吡啶基)-3-氟-1，5-二甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-溴吡啶代替4-氨基-2-氯吡啶，与针对化合物200所描述的类似地制备化合物205(60mg)。方法B：Rt：1.01min.m/z：486.9(M-H)-精确质量：488.0。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值222.7℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(d，J＝6.8Hz，3H)，2.44(s，3H)，3.70(s，3H)，3.84-4.02(m，1H)，7.63(dd，J＝5.7，1.8Hz，1H)，7.97(d，J＝1.5Hz，1H)，8.27(d，J＝5.7Hz，1H)，8.58(d，J＝7.9Hz，1H)，10.54(s，1H)。
化合物206：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-1，5-二甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三 氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺代替4-氨基-2-氯吡啶，与针对化合物200所描述的类似地制备化合物206(101mg)。方法B：Rt：0.97min.m/z：457.0(M-H)-精确质量：458.1。1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.16(d，J＝7.0Hz，3H)，2.44(s，3H)，3.71(s，3H)，3.85-3.99(m，1H)，6.92(t，J＝55.0Hz，1H)，7.73-7.81(m，1H)，8.03(d，J＝1.8Hz，1H)，8.51-8.59(m，2H)，10.60(s，1H)。
化合物207：N-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-吡啶基]-3-氟-1，5-二甲基-4-[[(1R)-2， 2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)-3-氟-吡啶-4-胺代替4-氨基-2-氯吡啶，与针对化合物200所描述的类似地制备化合物207(54mg)。
方法B：Rt：1.02min.m/z：475.0(M-H)-精确质量：476.1。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值201.9℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.17(d，J＝6.8Hz，3H)，2.45(s，3H)，3.74(s，3H)，3.88-3.98(m，1H)，7.15(t，J＝53.1Hz，1H)，8.22(t，J＝5.6Hz，1H)，8.44(d，J＝5.3Hz，1H)，8.59(d，J＝7.7Hz，1H)，10.21(br.s.，1H)。
化合物208：N-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[3-(三氟甲基) 氧杂环丁烷-3-基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)-3-氟-吡啶-4-胺(61.9mg，0.38mmol)代替4-氨基-2-氯吡啶，与针对化合物198所描述的类似地制备化合物208(70mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm3.86(s，3H)，4.66(d，J＝8.1Hz，2H)，4.84(d，J＝7.7Hz，2H)，7.13(t，J＝52.4Hz，1H)，7.67(d，J＝4.6Hz，1H)，8.21(t，J＝5.6Hz，1H)，8.46(d，J＝5.3Hz，1H)，9.29(br.s.，1H)，10.30(br.s.，1H)方法B：Rt：0.91min.m/z：489.0(M-H)-精确质量：490.05。
化合物209：N-(2-溴-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3- 基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2-溴吡啶代替4-氨基-2-氯吡啶，与针对化合物198所描述的类似地制备化合物209(70mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.83(s，3H)，4.66(d，J＝8.1Hz，2H)，4.84(d，J＝7.7Hz，2H)，7.58-7.70(m，2H)，7.97(d，J＝1.8Hz，1H)，8.28(d，J＝5.7Hz，1H)，9.27(br.s.，1H)，10.61(s，1H)方法B：Rt：0.9min.m/z：498.9(M-H)-精确质量：499.98。
化合物210：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[3-(三氟甲基)氧杂 环丁烷-3-基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-(二氟甲基)吡啶-4-胺(55.1mg，0.38mmol)代替4-氨基-2-氯吡啶，与针对化合物198所描述的类似地制备化合物210(77mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.84(s，3H)，4.66(d，J＝8.1Hz，2H)，4.84(d，J＝7.7Hz，2H)，6.93(t，J＝55.0Hz，1H)，7.64(d，J＝4.4Hz，1H)，7.78(m，J＝5.5Hz，1H)，8.04(d，J＝1.8Hz，1H)，8.57(d，J＝5.5Hz，1H)，9.27(br.s.，1H)，10.68(s，1H)方法B：Rt：0.86min.m/z：471.0(M-H)-精确质量：472.06。
化合物211：N-(2，6-二氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[3-(三氟甲基)氧杂环丁 烷-3-基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用4-氨基-2，6-二氟吡啶代替4-氨基-2-氯吡啶，与针对化合物198所描述的类似地制备化合物211(40mg)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.84(s，3H)，4.66(d，J＝8.1Hz，2H)，4.83(d，J＝7.7Hz，2H)，7.34(s，2H)，7.67(d，J＝4.2Hz，1H)，9.29(br.s.，1H)，10.92(s，1H)方法B：Rt：0.97min.m/z：457.0(M-H)-精确质量：458.05。
化合物212：N-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[3-(三氟甲基)氧杂环丁 烷-3-基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-氯-3-氟吡啶-4-胺代替4-氨基-2-氯吡啶，与针对化合物198所描述的类似地制备化合物212(43mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.85(s，3H)，4.66(d，J＝8.1Hz，2H)，4.84(d，J＝7.7Hz，2H)，7.67(d，J＝4.6Hz，1H)，8.03(t，J＝5.4Hz，1H)，8.21(d，J＝5.3Hz，1H)，9.29(br.s.，1H)，10.31(br.s.，1H)方法B：Rt：0.95min.m/z：473.0(M-H)-精确质量：474.02。
化合物213：N-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1- 甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
使用2-氯-6-甲基-吡啶-4-胺(142mg，0.79mmol)代替2-氟-6-甲基-吡啶-4-胺，与针对化合物152所描述的类似地制备化合物213(212mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，2.42(s，3H)，3.73-3.87(m，3H)，3.98(dt，J＝14.3，7.2Hz，1H)，7.48(d，J＝1.1Hz，1H)，7.59(d，J＝4.4Hz，1H)，7.62(d，J＝1.1Hz，1H)，8.63(br.s.，1H)，10.48(br.s.，1H)方法B：Rt：1.00min.m/z：441.0(M-H)-精确质量：442.05。
2-氯-6-氟-吡啶-4-胺的合成
在微波辐射下，将密封管中的2，6-二氯异烟酸(7g，36.46mmol)和2，4-二甲氧基苄胺(5g，182.29mmol)的混合物在150°加热30分钟。使该反应混合物冷却，并通过制备型HPLC(柱：菲罗门SynergiMax-RP 250*50mm*10um；条件：0.225％HCOOH-ACN流速(mL/min)：80)纯化。将该产物部分浓缩，得到呈浅黄色固体状的2-氯-6-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基氨基]吡啶-4-羧酸(6.5g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝7.56(t，J＝5.6Hz，1H)，7.13(d，J＝8.0Hz，1H)，6.98(s.，1H)，6.79(s，1H)，6.56(d，J＝2.0Hz，1H)，6.47(dd，J＝2.0，8.0Hz，1H)，4.32(d，J＝5.6Hz，2H)，3.80(s，3H)，3.73(s，3H)。
在0℃将三甲基硅烷基)重氮甲烷(8.7mL，17.5mmol)逐滴加入到在甲醇(5mL)和二氯甲烷(15mL)中的2-氯-6-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基氨基]吡啶-4-羧酸(4.7g，14.56mmol)的溶液中，并且在25℃搅拌25分钟。将该溶液浓缩，得到呈黄色固体状的2-氯-6-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基氨基]吡啶-4-羧酸甲酯(5.0g)，将其照原样使用。将TFA(5mL)加入到2-氯-6-[(2，4-二甲氧基苯基)甲基氨基]吡啶-4-羧酸甲酯(5.0g，14.9mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中并且在25℃搅拌30分钟。将该反应混合物浓缩。将所得固体在甲基叔丁基醚(40mL)中研磨30分钟。将这些固体滤出，并用甲基叔丁基醚(10mL)洗涤，得到呈浅黄色固体状的2-氨基-6-氯-吡啶-4-羧酸甲酯(3.0g)。在0℃将氢氧化钠(3.0g，75.0mmol)加入到2-氨基-6-氯-吡啶-4-羧酸甲酯(2.8g，15mmol)于水(10mL)和THF(40mL)中的溶液中并且在25℃搅拌3小时。将该反应混合物冷却至0℃，并用HCl(7mL)酸化。将该棕色固体滤出，用水(30mL)和THF(10mL)洗涤并冻干，得到2-氨基-6-氯-吡啶-4-羧酸(2.2g)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.87(s，1H)，6.80(s，1H)，6.71(br.s.，2H)。将2-氨基-6-氯-吡啶-4-羧酸(1.2g，6.95mmol)溶解在甲苯(10mL)中。然后加入三乙胺(2.97g，8.35mmol)，苯甲醇(3.01g，27.82mmol)以及叠氮化磷酸二苯酯(2.97g，8.35mmol)并且在110℃加热16小时。将该反应混合物冷却。添加EtOAc(100mL)并且用NaHCO3(饱和水性60mL)洗涤。将该混合物进行过滤，并将这些固体用EtOAc(30mL)洗涤，将该有机层从滤液中分离。将该水层用EtOAc(3x 30ml)萃取。将各有机层合并，并且用盐水(70mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在减压下进行浓缩，得到一种棕色油。将该油通过柱色谱法(SiO2，石油醚/乙酸乙酯＝0至50％)纯化，得到呈无色油状的N-(2-氨基-6-氯-4-吡啶基)氨基甲酸苄酯。在0℃将亚硝酸钠(894mg，12.96mmol)加入到N-(2-氨基-6-氯-4-吡啶基)氨基甲酸苄酯(360mg，1.30mmol)于氟化氢吡啶(1mL)中的溶液中并且在25℃搅拌2小时。加入NaHCO3(100mL饱和水性)。将该混合物用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(70mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并且在真空中进行浓缩。将所获得的残余物通过柱色谱法(SiO2，乙酸乙酯/石油醚＝0至30％，TLC戊烷∶EtOAc＝3∶1，Rf＝0.8)纯化，得到呈无色油状的N-(2-氯-6-氟-4-吡啶基)氨基甲酸苄酯(200mg)。在氮气下将二氧化铂(10mg)加入到N-(2-氯-6-氟-4-吡啶基)氨基甲酸苄酯于甲醇(20mL)中的溶液中，并且将该混合物在25℃在氢气氛下搅拌16小时。将该混合物进行过滤，并且将滤液在减压下浓缩。将该残余物通过制备型HPLC(柱：菲罗门(Phenomenex)Gemini 150*25mm*10um，条件：0.05％氨-ACN)进行纯化。将所获得的固体进行干燥，得到呈白色固体状的2-氯-6-氟-吡啶-4-胺(33mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ＝6.83(br.s.，2H)，6.46(t，J＝1.6Hz，1H)，6.06(d，J＝1.6Hz，1H)。
化合物215：N-(2-氯-6-氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
将3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(78mg，0.23mmol)和2-氯-6-氟-吡啶-4-胺(33mg，0.23mmol)溶解于THF(5mL)中。添加双(三甲基硅烷基)胺基锂(0.68mL，1M，0.68mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌90分钟。添加更多双(三甲基硅烷基)胺基锂(0.68mL，1M，0.68mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌30分钟。将该反应混合物用饱和NH4Cl(1mL)淬灭并分离有机层。将该水层用CH2Cl2(2x3mL)萃取，并且将合并的有机层蒸发至干燥。将该残余物溶解于DMF(0.5mL)中并且使用硅胶柱色谱法使用乙酸乙酯于庚烷中从0到100％进行纯化，以获得一种白色固体，将其通过制备型HPLC(固定相：RP XBridge Prep C18 OBD-10μm，30x 150mm，流动相：0.25％NH4HCO3水溶液，CH3CN)，以获得化合物215(42mg)。方法B：Rt：1.19min.m/z：445.0(M-H)-精确质量：446.02。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，J＝7.0Hz，3H)，3.82(s，3H)，3.91-4.06(m，1H)，7.43(d，J＝1.5Hz，1H)，7.62(d，J＝4.6Hz，1H)，7.69(d，J＝0.9Hz，1H)，8.69(br.s.，1H)，10.76(br.s.，1H)。
2-溴-6-氟-吡啶-4-胺的合成
将在乙酸酐(20mL，212mmol)中的2，6-二氟吡啶-4-胺(250mg，1.92mmol)在100℃搅拌3h。在冷却至20℃之后，添加水(30mL)并且搅拌另外30min。将该水相用水性NaHCO3碱化至pH＝10并用CH2Cl2(3x 20mL)萃取。将该有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩至干燥。将该残余物通过二氧化硅柱色谱(洗脱液：石油醚/乙酸乙酯从100/0至30/70)进行纯化。将该产物部分进行浓缩，得到一种黄色固体(240mg，1.36mmol)。在密封管中向N-(2，6-二氟吡啶-4-基)乙酰胺(180mg，1.05mmol)于AcOH(4mL)中的溶液中加入HBr/AcOH(35％，6.5g，16.1mmol)，将其在微波辐射下在120℃搅拌1h。将该反应混合物浓缩至干燥并进一步通过制备型高效液相色谱法(菲罗门Gemini 150*25mm*10um(洗脱液：HCOOH-ACN/H2O从3％至33％，v/v，流速：30ml/min)进行纯化。收集纯的部分并且将挥发物在真空下去除。将该水层冻干至干燥，得到2-溴-6-氟-吡啶-4-胺(9.9mg)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ＝6.62(dd，J＝1.0，1.8Hz，1H)，6.05(d，J＝2.0Hz，1H)，4.52(br.s.，2H)。
化合物216：N-(2-溴-6-氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲 基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
从3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2，2，2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(16mg)起始，使用2-溴-6-氟-吡啶-4-胺(9mg)代替2-氯-6-氟-吡啶-4-胺，与针对化合物215所描述的类似地制备化合物216(9mg)。方法B：Rt：1.20min.m/z：488.9(M-H)-精确质量：489.97。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.18(d，J＝6.8Hz，3H)，3.82(s，3H)，3.92-4.02(m，1H)，7.41-7.47(m，1H)，7.56-7.63(m，1H)，7.80-7.85(m，1H)，8.65(br.s，1H)，10.75(br.s，1H)。
化合物217：N-(2-氯-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶 基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
将4-氯磺酰基-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酸乙酯(1g，3.71mmol)、分子筛(4A)并且1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-胺(1.35g，7.42mmol)溶解于CH3CN(19mL)中，并且在室温添加NaHCO3(935mg，11.1mmol)。然后将该溶液加热至80℃持续1小时。将该溶液过滤掉，在真空中浓缩，用EtOAc萃取并且用水洗涤。过滤EtOAc层并将滤液在真空中浓缩，得到呈浅黄色固体状的3-氟-1-甲基-4-[[1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(1.47g)。在氮气下，在0℃逐滴向在无水THF(17mL)中的3-氟-1-甲基-4-[[1-(2，2，2-三氟乙基)-4-哌啶基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酸乙酯(393mg，0.946mmol)和2-氯吡啶-4-胺(158mg，1.23mmol)中添加LiHMDS(1M于己烷中)(3.78mL，1M，3.78mmol)。在16小时后，加入NH4Cl并且将该溶液用EtOAc(200mL)进行稀释。将合并的有机物用MgSO4干燥，滤出并且在真空中浓缩。将该粗物质使用从100/0至50/50庚烷/EtOAc的梯度洗脱通过硅胶柱色谱法纯化，随后从二异丙醚中沉淀，并且最终从MeOH/水中结晶，得到呈固体状的化合物217(300mg)。DSC：以10℃/min从30℃到300℃，峰值191.8℃。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.40-1.51(m，2H)1.63-1.71(m，2H)2.28-2.36(m，2H)2.79-2.85(m，2H)2.99-3.16(m，3H)3.80(s，3H)7.51(d，J＝4.8Hz，1H)7.60(dd，J＝5.7，2.0Hz，1H)7.76(d，J＝7.5Hz，1H)7.81(d，J＝1.5Hz，1H)8.29(d，J＝6.8Hz，1H)10.53(s，1H).方法B：Rt：1.06min.m/z：496.0(M-H)-精确质量：497.09。
生物学实例-具有化学式(IA)的化合物的抗-HBV活性
使用一种经过稳定转染的细胞系HepG2.2.15来测量该抗HBV活性。这一细胞系被描述成地分泌相对一致的高水平HBV病毒体粒子，已经证实，这些病毒体粒子会在黑猩猩中引起急性和慢性感染和疾病。
对于抗病毒，一式两份，在96孔板中用连续地稀释的化合物处理分析细胞两次，持续三天。处理6天之后，通过使用实时PCR以及HBV特异性引物集和探针对来自分泌的病毒体的纯化的HBV DNA进行定量，以测定抗病毒活性。
还使用HepG2.117细胞系(一种稳定的、可诱导地产生HBV的细胞系)测量抗HBV活性，该细胞系在不存在多西环素(Tet-off系统)情况下复制HBV。对于抗病毒分析，诱导HBV复制，随后一式两份，在96孔板中用连续地稀释的化合物进行处理。处理3天之后，通过使用实时PCR以及HBV特异性引物集和探针对细胞内HBVDNA进行定量，以测定抗病毒活性。
这些化合物的细胞毒性是使用HepG2细胞进行测试的，将这些细胞在化合物存在下孵育4天。这些细胞的活力是使用刃天青分析进行评估的。结果示于表1中。
可替代地，通过ATP-测定确定细胞毒性：使用来自珀金埃尔默(Perkin Elmer)的ATPlite试剂盒通过确定ATP(三磷酸腺苷)水平，来评估化合物对HepG2细胞系的细胞毒性。ATP是功能完整性和细胞活力的一个标志物，因为它存在于所有具有代谢活性的细胞中，并且任何形式的细胞损伤会导致细胞ATP浓度的快速降低。在化合物孵化之后，将1体积的ATPlite溶液加入到这些细胞中，并且测量发光信号。结果示于表2中。
表1：抗HBV活性和细胞毒性
表2：基于ATP的毒性测定的结果

Claims (6)

1.选自下述的化合物或其立体异构体或互变异构体形式，或其药学上可接受的盐：
化合物1：N-(2-氰基吡啶-4-基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-羧酰胺
化合物2：1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-N-[5-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡咯-2-羧酰胺
化合物3：N-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-1H-吡咯-2-羧酰胺
化合物4：1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-N-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-2-羧酰胺
化合物5：1-甲基-4-[(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)氨磺酰基]-N-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡咯-2-羧酰胺
化合物6：4-(叔丁基氨磺酰基)-3-氯-N-(2-氰基吡啶-4-基)-1-甲基-1H-吡咯-2-羧酰胺
化合物7：3-氯-N-(5-氟-6-甲基吡啶-2-基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-羧酰胺
化合物8：3-氯-1-甲基-N-(2-甲基吡啶-4-基)-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-羧酰胺
化合物9：3-氯-N-(2-氰基吡啶-4-基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-羧酰胺
化合物10：3-氯-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨磺酰基}-N-[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]-1H-吡咯-2-羧酰胺
化合物11：3-氯-N-(2-氟吡啶-4-基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-羧酰胺
化合物12：3-氯-N-(2-氯吡啶-4-基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-羧酰胺
化合物13：3-氯-N-(6-氟-5-甲基吡啶-3-基)-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-羧酰胺
化合物14：3-氯-N-(3-氟-2-甲基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物15：3-氯-1-甲基-N-(2-吡啶基)-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物16：3-氯-1-甲基-N-(4-吡啶基)-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物17：3-氯-1-甲基-N-(3-吡啶基)-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物18：N-(2-氰基吡啶-4-基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-羧酰胺
化合物19：N-(2-氰基吡啶-4-基)-3-氟-1-甲基-4-{[(1S)-2,2,2-三氟-1-甲基乙基]氨磺酰基}-1H-吡咯-2-羧酰胺
化合物20：N-(2-氯-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物21：3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯-2-羧酰胺
化合物22：3-氯-N-(6-氰基-2-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物23：N-(2-溴-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物24：3-氟-N-(2-氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物25：N-(6-氰基-2-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物26：3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-N-[6-(三氟甲基)-2-吡啶基]吡咯-2-羧酰胺
化合物27：N-(2-氰基-4-吡啶基)-3-氟-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物28：3-氟-N-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物29：N-(5-溴-6-氟-3-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物30：N-(2,6-二氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物31：N-(2-氰基-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物32：3-氯-N-(2-氰基-4-吡啶基)-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物33：3-氯-N-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物34：N-(5-溴-6-氟-3-吡啶基)-3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物35：3-氯-N-(2,6-二氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物36：3-氯-N-(2-氰基-6-甲基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物37：3-氯-N-(2-氰基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物38：3-氯-N-(2-氰基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物39：3-氯-N-(2-氰基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物40：3-氯-N-(2-氰基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物41：N-(2-氰基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物42：N-(2-氰基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物43：3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-N-(2,3,6-三氟-4-吡啶基)吡咯-2-羧酰胺
化合物44：3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-N-(2,3,5-三氟-4-吡啶基)吡咯-2-羧酰胺
化合物45：3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物46：3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物47：N-(2-氯-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物48：N-(2-氯-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物49：N-(2-氰基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物50：3-氯-N-(6-氟-3-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物51：3-氯-N-(5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物52：N-(2-氯-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物53：N-(2-氰基-4-吡啶基)-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物54：N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物55：4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯-2-羧酰胺
化合物56：3-氯-N-[3-氟-2-(三氟甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物57：3-氯-N-(5,6-二氟-3-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物58：N-(2-氰基-4-吡啶基)-4-[[(1S)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物59：N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[[(1S)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物60：4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯-2-羧酰胺
化合物61：N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物62：4-[[(1S)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯-2-羧酰胺
化合物63：N-(2-氰基-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物64：3-氯-N-(2-氰基-4-吡啶基)-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物65：3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物66：3-氯-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-1-甲基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯-2-羧酰胺
化合物67：N-(2-氯-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物68：3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基]-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯-2-羧酰胺
化合物69：N-(2-氯-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物70：3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基]-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯-2-羧酰胺
化合物71：N-(2-氰基-4-吡啶基)-3-氟-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物72：3-氯-N-(2-氰基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物73：3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物74：3-氯-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物75：3-氯-N-(6-氯-5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物76：N-(6-溴-5-氟-2-吡啶基)-3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物77：3-氯-N-(2,6-二氟-3-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物78：3-氟-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯-2-羧酰胺
化合物79：N-(2-氯-4-吡啶基)-3-氟-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物80：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物81：N-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物82：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-4-(异丙基氨磺酰基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物83：4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物84：3-氯-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-4-[[(1S)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物85：3-氯-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-4-[[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物86：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-甲基丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物87：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物88：4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物89：3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2-羟基-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物90：(+/-)-3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[(2-羟基-1-甲基-丙基)氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物91：3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(3S)-四氢呋喃-3-基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物92：3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[[3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物93：3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[(3-羟基环丁基)氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物94：3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物95：3-氯-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-N-(2-氟-4-吡啶基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物96：3-氯-N-(2-氰基-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物97：3-氯-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物98：4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-N-(2-氟-4-吡啶基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物99：3-氯-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物100：4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物101：N-(2-氰基-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物102：4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-N-(2-氟-4-吡啶基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物103：N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物104：3-氯-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-N-(2,6-二氟-4-吡啶基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物105：N-(2-溴-4-吡啶基)-3-氯-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物106：N-(2-溴-4-吡啶基)-3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物107：3-氯-N-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物108：3-氯-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物109：3-氯-N-(2,6-二氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物110：N-(2-溴-4-吡啶基)-3-氯-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物111：3-氯-N-(2-氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物112：3-氯-N-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-1-(三氟甲基)丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物113：N-(2-溴-4-吡啶基)-3-氯-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物114：3-氯-N-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物115：3-氯-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-N-(2,6-二氟-4-吡啶基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物116：3-氯-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-N-(2-氟-4-吡啶基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物117：N-(2-溴-4-吡啶基)-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物118：N-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物119：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物120：N-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物121：N-(2-氯-6-氰基-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物122：N-(2-氯-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物123：N-(2-氰基-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物124：N-(2-溴-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物125：N-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物126：N-(2,6-二氯-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物127：4-[(2,2-二氟环丁基)氨磺酰基]-N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物128：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-4-[[1-(氟甲基)环丁基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物129：N-[2-(1,1-二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物130：N-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物131：N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物132：4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-N-(2,6-二氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物133：4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-3-氟-N-(2-氟-4-吡啶基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物134：4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-3-氟-N-(2-氟-6-甲基-4-吡啶基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物135：N-(2,6-二溴-4-吡啶基)-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物136：N-(2,6-二氯-4-吡啶基)-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物137：3-氯-N-(2-氟-6-甲基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物138：3-氯-N-(2,3-二氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物139：N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物140：3-氯-N-(2,5-二氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物141：3-氯-N-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物142：3-氯-N-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-吡啶基]-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物143：3-氯-N-(2-氰基-3-氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物144：3-氯-N-(2,6-二甲基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物145：3-氯-N-[2-(氟甲基)-4-吡啶基]-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物156：3-氯-N-(6-氰基-5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物177：3-氯-N-[2-(二氟甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物146：3-氯-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-N-(2-氟-6-甲基-4-吡啶基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物147：3-氯-N-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-吡啶基]-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物148：N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-3-氯-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物149：3-氯-N-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物150：3-氯-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-N-[2-(三氟甲基)-4-吡啶基]吡咯-2-羧酰胺
化合物151：3-氯-N-(2-氰基-3-氟-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物152：3-氟-N-(2-氟-6-甲基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物153：N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物154：N-(2-溴-6-甲基-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物214：3-氟-N-(5-氟-6-甲基-2-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物155：N-(2-氰基-3-氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物157：N-(2-溴-6-甲基-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物158：N-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物159：4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-N-(2,6-二氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物160：4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-N-(2-氟-6-甲基-4-吡啶基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物176：N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物161：N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-3-氯-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物162：3-氯-N-(2-氰基-3-氟-4-吡啶基)-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物163：3-氯-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-N-(2-氟-6-甲基-4-吡啶基)-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物164：N-(2-溴-6-甲基-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物165：N-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物166：N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物167：N-(2-氰基-3-氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物168：N-(2,6-二氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物169：3-氟-N-(2-氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物170：N-(2,3-二氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物171：N-(2-氰基-6-甲基-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物172：3-氟-N-(2-氟-6-甲基-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物173：N-[2-(二氟甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丁基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物174：N-(2-氯-4-吡啶基)-4-[(2,2-二氟环丁基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物175：N-(2-氯-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物178：N-[2-(二氟甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物179：N-[2-(二氟甲基)-6-甲基-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物180：3-氯-N-(2-氯-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[4-(三氟甲基)四氢吡喃-4-基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物181：3-氰基-N-(6-氰基-5-氟-2-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物182：3-氯-N-[2-(1,1-二氟乙基)-4-吡啶基]-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物183：3-氯-N-(4-氰基-2-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物184：3-氯-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]-N-(3,5,6-三氟-2-吡啶基)吡咯-2-羧酰胺
化合物185：3-氯-N-(3-氯-2,6-二氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物186：3-氯-N-(3,5-二氯-2,6-二氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物187：3-氯-N-(3-氯-2,5,6-三氟-4-吡啶基)-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物188：N-(2-氰基-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物189：N-(2,6-二氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物190：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物191：N-(2-溴-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物192：N-(2-氰基-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物193：N-(2,6-二氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物194：N-(2-溴-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物195：N-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物196：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物197：N-(2-氰基-3-氟-4-吡啶基)-4-[(3,3-二氟-1-甲基-环丁基)氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物198：N-(2-氯-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物199：N-(2,6-二氟-4-吡啶基)-3-氟-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物200：N-(2-氯-4-吡啶基)-3-氟-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物201：N-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[(2,2,2-三氟-1,1-二甲基-乙基)氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物202：N-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物203：N-(2-溴-3-氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(三氟甲基)环丙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物204：N-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-吡啶基]-4-[[(1R)-2,2-二氟-1-甲基-丙基]氨磺酰基]-3-氟-1-甲基-吡咯-2-羧酰胺
化合物205：N-(2-溴-4-吡啶基)-3-氟-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物206：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物207：N-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-吡啶基]-3-氟-1,5-二甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物208：N-[2-(二氟甲基)-3-氟-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物209：N-(2-溴-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物210：N-[2-(二氟甲基)-4-吡啶基]-3-氟-1-甲基-4-[[3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物211：N-(2,6-二氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物212：N-(2-氯-3-氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[3-(三氟甲基)氧杂环丁烷-3-基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物213：N-(2-氯-6-甲基-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物215：N-(2-氯-6-氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物216：N-(2-溴-6-氟-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺
化合物217：N-(2-氯-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[1-(2,2,2-三氟乙基)-4-哌啶基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述化合物是N-(2-氯-4-吡啶基)-3-氟-1-甲基-4-[[(1R)-2,2,2-三氟-1-甲基-乙基]氨磺酰基]吡咯-2-羧酰胺或其药学上可接受的盐。
3.一种药物组合物，其包含根据权利要求1或2所述的化合物和药学上可接受的载体。
4.权利要求1或2的化合物，其用作药物。
5.根据以上权利要求中任一项所述的化合物，用于在预防或治疗哺乳动物体内的一种HBV感染中使用。
6.一种产品，包含 (a) 一种如权利要求1或2的的化合物或，或如权利要求3所述的药物组合物和 (b) 另一种HBV抑制剂，作为组合制剂以用于在HBV感染的治疗中同时、分别或依序使用。
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