CN106619632A - 一种抗惊厥的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种抗惊厥的药物组合物，所述药物组合物包含化合物5‑10份、填充剂20‑50份、粘合剂5‑10份、崩解剂1‑5份、助流剂1‑5份和润滑剂1‑3份。本发明药物能够有效缓解骨骼肌异常紧张、强直、痉挛，而且水溶性高，服用方便，提高药效，毒性小，有望开发成为临床上抗惊厥的新药。

Description

一种抗惊厥的药物组合物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种抗惊厥的药物组合物。
背景技术
癫痫是一种由于慢性潜在性病变而重复性发作的疾病。全身性强直阵挛发作或癫痫大发作属于最常见的全身性发作，其特征为没有预兆的突然发作。发作的最初阶段通常为肌肉强直收缩、呼吸停止、交感神经作用明显增强而导致心跳加快、血压升高和瞳孔放大。10-20秒后，典型发作的强直阶段发展为阵挛阶段，重复性肌肉强直收缩与肌肉放松。放松时间逐渐延长直至发作结束，发作通常持续不超过1分钟。发作后期的特征为无反应、肌肉弛缓和过量唾液分泌，可导致喘鸣性呼吸和部分性气道阻塞。地西泮和劳拉西泮是最广泛使用的抗惊厥药，然而，地西泮和劳拉西泮等药物在水中的溶解度低，而水溶是溶解药物便于给药的常规方法，因此，非常需要开发溶解度高的抗惊厥药物。
发明内容
本发明的目的在于提供一种抗惊厥的药物组合物。
为了实现本发明的目的，本发明提供一种抗惊厥的药物组合物，所述药物组合物包含下式的化合物5-10份、填充剂20-50份、粘合剂5-10份、崩解剂1-5份、助流剂1-5份和润滑剂1-3份：
其中
R1独立地选自：H、烷基或烷氧基。
优选地，R1为CH3。
更优选地，所述填充剂为预胶化淀粉1500，该预胶化淀粉1500由玉米淀粉、马铃薯淀粉和稻米淀粉以1:2:1的比例混合而成。
更优选地，所述的粘合剂为乙醇。
更优选地，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮的混合物，且交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮的质量比为1.2-1.4:1。
更优选地，所述的助流剂为滑石粉。
更优选地，所述药物组合物可以制成丸剂、胶囊、片剂、无菌注射液、溶液。
本发明还提供化合物在制备抗惊厥的药物中的用途，所述化合物具有下列结构：
其中
R1独立地选自：H、烷基或烷氧基。
优选地，R1为CH3。
本发明药物能够有效缓解骨骼肌异常紧张、强直、痉挛，而且水溶性高，服用方便，提高药效，毒性小，有望开发成为临床上抗惊厥的新药。
具体实施方式
本领域技术人员将理解的是，上述说明书中所公开的概念和具体实施方式可易于用作修改或设计实施本发明相同目的的其它实施方式的基础。本领域技术人员也将理解的是，这些等同的实施方式没有脱离所附权利要求书中阐明的本发明的精神和范围。
实验例1本发明药物的表征
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm1.19(d,J＝6.8Hz,3H),3.79(s,3H),3.93-4.04(m,1H),6.94(t,J＝55.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.79(dd,J＝5.5,2.0Hz,1H),8.03(d,J＝1.8Hz,1H),8.52(br.s.,1H),8.59(d,J＝5.5Hz,1H),10.93(s,1H)。
实验例2本发明药物对于慢性肾衰的治疗效果
分组及给药
小鼠按照体重随机分5组，每组10只，雌雄各半，采用灌胃(给药后30min实验)和注射(给药后10min实验)两种给药途径。空白组给予0.9％NaCl 40mg·kg-1，阳性对照组给予40mg·kg-1地西泮注射液，本发明药物低、中、高剂量组分别给药20、30、40mg·kg-1本发明药物溶液。
小鼠抗惊厥实验
抗电惊厥实验
参照文献(徐叔云.药理实验方法学[M].北京:人民卫生出版社，2010:675-677.)方法进行操作。用BL420S生物机能实验系统，进行电刺激实验。选择粗电压，连续单刺激，波宽1ms，延时1ms，频率10Hz，电压100V。给药后，用两鳄鱼夹分别夹住小鼠双耳尖部，开始电刺激，持续3s。以小鼠出现后肢强直性痉挛收缩作为阳性指标，记录各组出现惊厥小鼠的个数。
抗士的宁惊厥实验
参照文献(徐叔云.药理实验方法学[M].北京:人民卫生出版社，2010:675-677.)方法进行操作。各组给药后，皮下注射0.75mg·kg-1士的宁10μL·g-1，观察记录发生惊厥小鼠的惊厥出现时间。
小鼠的肌松实验
小鼠抓力实验
参照文献(JACKSON J R，K1RBY T J，FRY C S，et al.Reduced voluntaryrunning performance is associated with impaired coordination as a result ofmuscle satellite cell depletion in adult mice[J].Skeletal Muscle，2015，5(41):1-17.)进行测定。调准仪器后按下测定键，将小鼠轻放在抓力板上，抓住鼠尾轻轻向后牵拉，待小鼠抓牢抓力板后，均匀用力后拉，仪器自动记录小鼠每次的抓力值。给药后，测定小鼠抓力，取非连续测量的5次数值的平均值，作为该只小鼠的抓力大小。评价本发明药物对中枢的肌松作用。
小鼠转杆实验
参照文献(JACKSON J R，K1RBY T J，FRY C S，et al.Reduced voluntaryrunning performance is associated with impaired coordination as a result ofmuscle satellite cell depletion in adult mice[J].Skeletal Muscle，2015，5(41):1-17.)进行测定。将小鼠放置在直径为3cm的转杆上，转杆以20r·min-1匀速转动。小鼠在实验前1天置于转杆上进行训练，使之不断调整四肢以保持身体平衡。在实验当日给药后，将小鼠置于转杆上，记录小鼠由放置到掉下的时间(s)，最长检测时间为180s，超过者仍记为180s。每只动物非连续测试5次，取其平均值作为该小鼠的最后数值。根据小鼠在转杆上的时间，评价本发明药物对中枢的肌松作用。
统计学处理
用SPSS 17.0软件进行统计分析，计数资料采用χ2检验；计量资料以表示。用单因素方差分析比较各组之间的差异，方差齐时，采用多组间比较LSD法；方差不齐时，采用Dunnett T3法。
本发明药物对电刺激致小鼠惊厥的影响见下表：
灌胃给药时，与空白组比较，阳性对照组、本发明药物低、中、高剂量组发生例数均减少，差异有统计学意义(P<0.05)；与阳性对照组比较，本发明药物低剂量组小鼠发生惊厥的例数明显增多，差异有统计学意义(P<0.05)；与本发明药物低剂量组比较，本发明药物高剂量组发生惊厥的例数明显减少，差异有统计学意义(P<0.01)。阳性对照组与本发明药物高剂量组的效果相当，均出现较好的抗电惊厥作用。
注射给药后，与空白组比较，阳性对照组、本发明药物高剂量组出现惊厥的例数明显减少，差异有统计学意义(P<0.01)；与阳性对照组比较，本发明药物低、中剂量组小鼠发生惊厥的例数明显增多，差异有统计学意义(P<0.01)。
本发明药物对士的宁致小鼠惊厥的影响见下表。
灌胃给药时，与空白组比较，本发明药物低剂量组小鼠出现惊厥的时间明显延长，差异有统计学意义(P<0.05)。和阳性对照组相比，本发明药物低,中剂量组的抗惊厥作用相当。
注射给药时，与空白组比较，阳性对照组、本发明药物低、中、高剂量组的小鼠出现惊厥时间明显延长，差异有统计学意义(P<0.001)；与阳性对照组比较，本发明药物低、中、高剂量组小鼠出现惊厥的时间明显延长，差异有统计学意义(P<0.01)；与中、高剂量组比较，本发明药物低剂量组小鼠出现惊厥的时间明显较晚，表明本发明药物低剂量组的抗惊厥作用较优。
本发明药物对小鼠抓力/体重比值的影响
灌胃给药时，与空白组比较，阳性对照组、本发明药物低、中、高剂量组的小鼠抓力/体重比值明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)。与本发明药物低剂量组比较，本发明药物中、高剂量组的小鼠抓力/体重比值明显降低，差异有统计学意义(P<0.05，P<0.01)。和阳性对照组相比，本发明药物低、中、高剂量组小鼠的抓力/体重比值与其相当。说明本发明药物所致小鼠的中枢肌松作用，呈剂量依赖性增强，结果见下表。
注射给药时，与空白组比较，阳性对照组、本发明药物低、中、高剂量组小鼠的抓力/体重比值明显降低，差异有统计学意义(P<0.001)。和阳性对照组相比，本发明药物低剂量组小鼠的抓力/体重比值与其无显著性差异，结果见下表。
组别 灌胃组抓力值(N·g-1) 注射组抓力值(N·g-1)
空白组 6.43±0.55 6.68±0.67
阳性对照组 3.12±0.96 1.55±0.34
本发明药物低剂量组 4.17±1.32 2.85±0.52
本发明药物中剂量组 3.52±1.64 3.82±0.91
本发明药物高剂量组 2.92±1.07 3.23±1.08
本发明药物对小鼠转杆持续时间的影响
灌胃给药时，与空白组比较，阳性对照组、本发明药物中、高剂量组小鼠的转杆持续时间明显降低，差异有统计学意义(P<0.001)。与本发明药物低剂量组比较，本发明药物中、高剂量组小鼠的转杆持续时间明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)。和阳性对照组相比，本发明药物中、高剂量组小鼠的转杆持续时间与其相当，结果见下表。
注射给药时，与空白组比较，阳性对照组、本发明药物中、高剂量组小鼠的转杆持续时间降低，差异有统计学意义(P<0.001)。与本发明药物低剂量组比较，本发明药物中、高剂量组小鼠的转杆持续时间明显降低，差异有统计学意义(P<0.01)。和阳性对照组相比，本发明药物中、高剂量组小鼠的转杆持续时间与其无显著性差异，结果见下表。

Claims (9)

1.一种抗惊厥的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含下式的化合物5-10份、填充剂20-50份、粘合剂5-10份、崩解剂1-5份、助流剂1-5份和润滑剂1-3份：
其中
R1独立地选自：H、烷基或烷氧基。
2.根据权利要求1所述的抗惊厥的药物组合物，其特征在于，R1为CH3。
3.根据权利要求2所述的抗惊厥的药物组合物，其特征在于，所述填充剂为预胶化淀粉1500，该预胶化淀粉1500由玉米淀粉、马铃薯淀粉和稻米淀粉以1:2:1的比例混合而成。
4.根据权利要求2所述的抗惊厥的药物组合物，其特征在于，所述的粘合剂为乙醇。
5.根据权利要求2所述的抗惊厥的药物组合物，其特征在于，所述的崩解剂为交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮的混合物，且交联羧甲基纤维素钠和交联聚维酮的质量比为1.2-1.4:1。
6.根据权利要求2所述的抗惊厥的药物组合物，其特征在于，所述的助流剂为滑石粉。
7.根据权利要求2所述的抗惊厥的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以制成丸剂、胶囊、片剂、无菌注射液、溶液。
8.化合物在制备抗惊厥的药物中的用途，其特征在于，所述化合物具有下列结构：
其中
R1独立地选自：H、烷基或烷氧基。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于，R1为CH3。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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CN105980378A (zh) * 2014-02-06 2016-09-28 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途

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庄俊雪等: "美索巴莫磷酸钠对小鼠抗惊厥和肌松作用的研究", 《中国临床药理学杂志》 *
马毅等: "含氟咪唑酮系列衍生物的串联合成及其初步药理学研究", 《中国生化药物杂志》 *

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