CN1262271C - 用于预防或治疗精神病的氨基甲酸酯化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及预防或治疗精神病的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自式(I)和式(II)的化合物；其中苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2001年2月27日申请的临时申请60/271,889的权益，将其通过引用结合到本文。
发明领域
本发明涉及使用氨基甲酸酯化合物预防或治疗精神病的方法。更具体地讲，本发明涉及使用卤化的2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯或二氨基甲酸酯化合物预防或治疗精神病的方法。
发明背景
精神病的主要特征是精神不正常。精神不正常是思维功能缺陷，使得严重干扰个体适应正常生活所必需的能力。根据美国精神病学协会(American Psychiatric Association)定义，精神病是根据现实测试的严重缺陷。当个体错误评价他们的感知和想法的准确性时，甚至面对相反的证据也对外界事实作出错误推论时，所述测试将定义为存在严重缺陷。由行为混乱可以合理推断出现实测试的结果将指出个体严重心理失常时，则术语精神病也适用于行为混乱，举例来说，以上推断可根据存在说话明明显不连贯且讲话人没有清楚的意识以至所说的话不能被理解，或者可根据在苯环己哌啶性精神病患者上观测到的激越、注意力不集中和失去方向的行为判断。(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，第4版，American PsychiatricAssociation，Washington，DC 1994；Kaplan & Sadock′s ComprehensiveTextbook of Psychiatry，第7版，卷I，Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia，pp.825，2000)。
精神病包括但不限于精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想症、短暂性精神障碍、共享型精神障碍、一般医学病症引起的精神障碍、物质诱导性精神病或其它未分类型精神障碍(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，American Psychiatric Association，Washington，DC 1994)。
精神分裂症是通常具有以下特征的一组精神病中任何一种：退缩出现实世界、不合逻辑的思维模式、妄想和幻觉，并且伴随不同程度的其它情感、行为或智力障碍(Schizophrenia，DecisionResources，Inc.，2000年12月)。精神分裂症作为一种终生慢性精神疾病具有若干特征，包括阳性症状和阴性症状、认知障碍、在成年早期发作以及从以前的功能水平退化。阳性症状反映出正常功能的扭曲或过度(例如说话杂乱、妄想、幻觉)。阴性症状从另一方面反映出正常行为和情感范围受限(例如冷漠、极少讲话及不协调或者感情反应冷淡)。精神分裂症可能根据症状和征兆呈现为不同的形式。各种精神分裂症包括妄想型精神分裂症、青春型精神分裂症、紧张型精神分裂症和混合型精神分裂症以及精神分裂症后抑郁症、残余型精神分裂症、单纯型精神分裂症和未分类型精神分裂症。
对于精神分裂症，逐渐形成它是一种复杂的生物学疾病的概念，基因在精神分裂症中具有某种角色(但不是唯一的)并且脑部发育很可能变得不正常。多种异常涉及精神分裂症的病理生理学，包括血清素功能障碍以及导致感觉运动门控受损的异常多巴胺传递(AghajanianGK，Marek GJ，Serotonin model of schizophrenia：emerging role ofglutamate mechanisms，Brain Res.Rev.，2000，31(2-3)，302-12；Lieberman JA，Mailman RB，Duncan G，Sikich L，Chakos M，NicholsDE，Kraus JE，Serotonergic basis of antipsychotic drug effects inschizophrenia，Biol.Psychiatry，1998，44(11)，1099-117；Veenstra-VanderWeele J，Anderson GM，Cook EH，Pharmacogenetics and theserotonin system：initial studies and future directions，Eur.J.Pharmacol.，2000，410(2-3)，165-181；Wen-Jun Gao，Leonid S.Krimer和Patricia S.Goldman-Rakic，Presynaptic regulation of recurrentexcitation by D1 receptors in prefrontal circuits，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2001年1月2日；98，1，295-300；Anissa Abi-Dargham，JanineRodenhiser，David Printz，Yolanda Zea-Ponce，Roberto Gil，LawrenceS.Kegeles，Richard Weiss，Thomas B.Cooper，J.John Mann，RonaldL.Van Heertum，Jack M.Gorman and Marc Laruelle，Increased baselineoccupancy of D2 receptors by dopamine in schizophrenia，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，2000年7月5日，97，14，8104-8109；Geyer，M.A.，Krebs-Thomson，K.，Braff，D.L.，Swerdlow，N.R.，Pharmacologicalstudies of prepulse inhibition models of sensormotor gating deficits inschizophrenia：a decade in review，Psychopharmacology(德国柏林)，2001，156，2-3，117-154)。
具有各种活性包括具有5-HT2A受体拮抗作用的化合物为有效的抗精神病药(Carlsson A，Waters N，Carlsson ML，Neurotransmitterinteractions in schizophrenia--therapeutic implications，Biol.Psychiatry，1999，46(10)，1388-95)。举例来说，抗精神病药例如氯氮平、奥氮平、喹硫平、利培酮、舍吲哚和齐拉西酮为有效的5-HT2a受体拮抗剂(Meltzer HY，The role of serotonin in antipsychotic drug action，Neuropsychopharmacology，1999，21(2 Suppl)，106S-115S；LiebermanJA，Mailman RB，Duncan G，Sikich L，Chakos M，Nichols DE，KrausJE，Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia，Biol.Psychiatry，1998年12月1日，44(11)，1099-1117)。
DOI(1-(2，5-二甲氧基-4-碘代苯基)-2-氨基丙烷盐酸盐)为具有很高的亲合力和选择性的迷幻剂，作为5-HT2A/2C受体的激动剂(DowdCS，Herrick-Davis K，Egan C，DuPre A，Smith C，Teitler M，GlennonRA，[1-[4-(3-phenylalkyl)phenyl]-2-aminopropanes]as 5-HT(2A)partialagonists，J.Med.Chem.，2000，43(16)，3074-84；Yan QS，Activationof 5-HT2A/2C receptors within the nucleus accumbens increases localdopaminergic transmission，Brain Res.Bull.，2000，51(1)，75-81；Wettstein JG，Host M，Hitchcock JM，Selectivity of action of typical andatypical anti-psychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of 1-[2，5-dimethoxy-4-iodophenyl]-2-aminopropane(DOI)，Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiaty，1999，23(3)，533-44)。在DOI-诱导性摇头动物模型上，给予DOI产生剂量相关性的行为影响，包括头部摇晃。抗精神病药例如利培酮、氟哌啶醇、氯氮平和奥氮平以剂量依赖性方式拮抗DOI的行为影响。整体来讲，实验数据显示抗精神病药为一类有效阻断DOI作用的药物，其中DOI具有选择活性，而且非抗精神病药物通常无活性(Wettstein JG，Host M，Hitchcock JM，Selectivity of action of typical and atypical anti-psychoticdrugs as antagonists of the behavioral effects of 1-[2，5-dimethoxy-4-iodophenyl]-2-aminopropane(DOI)，Prog.Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry，1999年4月，23(3)，533-44)。
前脉冲抑制(PPI)动物模型(其中在惊愕刺激之前30-500毫秒给予微弱刺激或前脉冲，则多巴胺激活的啮齿动物的惊愕反应降低)可预测在一小群多巴胺能缺乏的精神分裂症患者上的临床抗精神病效能(Vollenweider，Franz X.和Geyer，Mark A.，A systems model of alteredconsciousness：integrating natural and drug-induced psychoses，BrainResearch Bulletin，2001，56，5，495-507；Braff，D.L.，Geyer，M.A.和Swerdlow，N.R.，Human studies of prepulse inhibition of startle：normal subjects，patient groups，and pharmacological studies，Psychopharmacology(德国柏林)，2001，156，2-3，234-258；Geyer，M.A.，Krebs-Thomson，K.，Braff，D.L.和Swerdlow，N.R.，Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensormotorgating deficits in schizophrenia：a decade in review，Psychopharmacology(德国柏林)，2001，156，2-3，117-154；Cilia，J.，Reavill，C.，Hagan，J.J.和Jones，D.N.C.，Long-term evaluation of isolation-rearing inducedprepulse inhibition deficits in rats，Psychopharmacology(德国柏林)，2001，156，2-3，327-337)。
因为精神分裂症是由多方面原因引起的疾病，所以用来预测抗精神病药物效能的不同动物模型可以说明药物在不同的患者群具有的特定作用机制(例如作用于血清素或多巴胺能传递)。
Bossinger等在美国专利3,265,728(通过引用结合到本文)中介绍了用于治疗中枢神经系统的下式结构的取代的苯基烷基氨基甲酸酯，它具有镇定、镇静以及放松肌肉的特性：
其中R1为氨基甲酰氧基或烷基氨基甲酰氧基，其中烷基含有1至3个碳原子；R2为氢、羟基、烷基或1-2个碳的羟烷基；R3为氢或1-2个碳的烷基；X可以为卤素、甲基、甲氧基、苯基、硝基或氨基。
Bossinger等在美国专利3,313,692(通过引用结合到本文)中介绍了用氨基甲酸酯诱导镇静和肌肉放松的方法，该方法通过给予下式化合物：
其中W为少于4个碳原子的脂肪族基团；R1为芳族基团；R2为氢或少于4个碳原子的烷基；X为氢、羟基、其中烷基少于4个碳原子的烷氧基或者为以下基团：
其中B为包括杂环基、脲基和肼基的有机胺基以及-N(R3)2，其中R3为氢或少于4个碳原子的烷基。
Choi等在美国专利6,103,759(通过引用结合到本文)中介绍了旋光纯形式的卤代2-苯基-1，2-乙二醇单氨基甲酸酯及二氨基甲酸酯，它们有效用于治疗和预防中枢神经系统病症(包括抽搐、癫痫、中风和肌肉痉挛)并可用于治疗中枢神经系统疾病(尤其用作抗惊厥药、抗癫痫药、神经保护药以及中枢作用性肌肉弛缓药)，其结构式如下：
其中主要含有一种对映异构体；其中苯环在X被选自氟、氯、溴或碘的1-5个卤素原子取代；R1、R2、R3、R4、R5和R6各自选自氢和任选被苯基取代的1-4个碳原子的直链或支链烷基，其中苯基被选自氢、卤素、烷基、烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代。介绍了上式化合物的纯对映异构体形式和对映异构体混合物，其中在混合物中主要含有一种对映异构体；优选主要的一种对映异构体达到约90％或90％以上；最优选约98％或98％以上。
先前还没有关于将式(I)或式(II)的卤代2-苯基-1，2-乙二醇氨基甲酸酯化合物用于预防或治疗精神病的介绍。最新的临床前研究揭示了以前未被认知的药理学特性，这种特性显示式(I)或式(II)化合物可用于预防或治疗精神病。因此，本发明的目的是公开一种使用式(I)或式(II)的化合物预防或治疗精神病的方法。
发明概述
本发明涉及预防或治疗精神病的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自式(I)和式(II)的化合物：
式(I) 式(II)
其中
苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本发明实施方案包括一种预防或治疗精神病的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的包含选自式(I)和式(II)的化合物以及药学上可接受的载体的药用组合物。
本发明实施方案包括使用选自式(I)和式(II)的化合物制备用于预防或治疗其需要患者精神病的药物。
所述方法的实施方案包括使用选自式(I)和式(II)的对映异构体或主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物。对于主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物，优选主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约90％或90％以上。更优选主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约98％或98％以上。
发明详述
本发明涉及一种预防或治疗精神病的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自下式(I)和(II)的化合物：
式(I) 式(II)
其中
苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本方法包括使用选自式(I)和式(II)的化合物，其中X为氯；优选X在苯环的邻位取代。
本方法还包括使用选自式(I)和式(II)的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6优选氢。
本方法的一个实施方案包括使用选自式(I)和式(II)的对映异构体或主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物，其中X为氯；优选X在苯环的邻位取代。
本方法还包括使用选自式(I)和式(II)的对映异构体或主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6优选氢。
对于主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物，优选主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约90％或90％以上。更优选主要含有的一种选自式(I)和式(II)的对映异构体达到约98％或98％以上。
本方法的一个实施方案包括使用选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体或主要含有选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映异构体的对映异构体混合物：
式(Ia) 式(IIa)
其中
苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基；其中C1-C4烷基任选被苯基取代(其中苯基任选被独立选自卤素、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氨基、硝基和氰基的取代基取代)。
本方法包括使用选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体或主要含有选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映异构体的对映异构体混合物，其中X为氯；优选X在苯环的邻位取代。
本方法还包括使用选自式(Ia)和式(IIIa)的对映异构体或主要含有选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映异构体的对映异构体混合物，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6优选氢。
对于主要含有选自式(Ia)和式(IIa)的一种对映异构体的对映异构体混合物，优选选自式(Ia)和式(IIa)的一种主要对映异构体达到约90％或90％以上。更优选选自式(Ia)和式(IIa)的一种主要对映异构体达到约98％或98％以上。
本方法的一个实施方案包括预防或治疗精神病的方法，该方法包括给予其需要患者治疗有效量的选自式(Ib)和式(IIb)的对映异构体或主要含有选自式(Ib)和式(IIb)的一种对映异构体的对映异构体混合物：
式(Ib) 式(IIb)
对于主要含有选自式(Ib)和式(IIb)的一种对映异构体的对映异构体混合物，优选选自式(Ib)和式(IIb)的一种主要对映异构体达到约90％或90％以上。更优选选自式(Ib)和式(IIb)的一种主要对映异构体达到约98％或98％以上。
本发明化合物可能存在其它结晶形式，而这样的形式已经包括在本发明内。
对于本领域技术人员而言，本发明化合物以其外消旋体、对映异构体及对映异构体混合物形式存在是显而易见的。选自式(I)、式(II)、式(Ia)、式(IIa)、式(Ib)和式(IIb)的氨基甲酸酯对映异构体在苄基位置含有一个不对称手性碳原子，它是与苯环相邻的脂肪族碳(在结构式中用星号表示)。
本发明化合物可以按前面引用的Bossinger的’728号专利(通过引用结合到本文)、Bossinger的’692号专利(通过引用结合到本文)和Choi的’759号专利(通过引用结合到本文)中介绍的方法制备。
对某个分子中特定位置上的任何取代基或变量的定义独立于它们在该分子中其它位置的定义。本领域普通技术人员能够选择本发明化合物的取代基以及取代方式，以便获得化学稳定并且很容易用本领域已知技术和本文阐述的方法合成的化合物。
本发明涉及一种预防或治疗其需要患者精神病的方法。精神病包括但不限于精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想症、短暂性精神障碍、共享型精神障碍、一般医学病症引起的精神障碍、物质诱导性精神病或其它未分类型精神障碍。更具体地讲，精神分裂症包括但不限于妄想型精神分裂症、青春型精神分裂症、紧张型精神分裂症、混合型精神分裂症、精神分裂症后抑郁症、残余型精神分裂症、单纯型精神分裂症和未分类型精神分裂症。
本发明方法的一个实例包括以药用组合物给予患者治疗有效量的选自式(I)和式(II)的化合物，所述组合物中包含选自式(I)和式(II)的化合物和药学上可接受的载体。本发明方法还包括使用选自式(I)和式(II)的化合物制备预防或治疗精神病的药物。
本发明方法的另一个实例包括给予患者治疗有效量的选自式(I)和式(II)的化合物或其药用组合物以及一种或多种可用于预防或治疗精神病的药物。
选自式(I)和式(II)的化合物或其药用组合物可以通过任何常规的给药途径用药，包括但不限于口服、肺部、腹膜内(ip)、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、透皮、口腔含化、经鼻、舌下、眼部、直肠以及阴道用药。另外，对神经系统直接给药的方式可以包括但不限于使用或不使用泵装置通过颅内或脊柱内探针或导管经脑内、心室内、脑室内、鞘内、脑池内、脊柱内或近脊髓给药。对本领域熟练技术人员显而易见的是任何能产生本文所述疗效的给药剂量或给药频率都适用于本发明。
选自式(I)和式(II)的化合物或其药用组合物的治疗有效量可以为约0.01mg/Kg/剂至约100mg/Kg/剂。优选的治疗有效量可以为约0.01mg/Kg/剂至约25mg/Kg/剂。更优选的治疗有效量可以为约0.01mg/Kg/剂至约10mg/Kg/剂。最优选的治疗有效量可以为约0.01mg/Kg/剂至约5mg/Kg/剂。因此，例如对于平均体重70公斤的患者而言，上述的每剂量单位(如片剂、胶囊剂、散剂、注射液、栓剂、一茶匙量等)所含治疗有效量的活性成分可以为约1毫克/天至约7000亳克/天。
然而，剂量可以根据患者的需要(包括与所治疗的特定患者相关的因素，包括患者的年龄、体重和饮食、制剂浓度、疾病状态的发展和给药方式与时间)以及使用的具体式(I)或式(II)化合物或其药用组合物而变化。
本领域熟练技术人员可以很容易确定最佳给药剂量，这使得需要调整剂量达到适当的治疗水平。可以每天给药也可以后周期性给药。优选口服或胃肠外给予用于治疗精神病的式(I)或式(II)化合物或其药用组合物。
依照本发明方法，上述式(I)或式(II)化合物或其药用组合物可以在疗程的不同时间单独给药，也可以以分开的组合物或单一的组合物形式同时给药。选自式(I)和式(II)的化合物或其药用组合物可以方便地以每日一剂给药，也可以将总日剂量连续给药或者以每日两次、三次或四次的分剂量给药。所以应当理解本发明已包括所有这样的连续、同时或交替治疗的方法和方案，因此术语“给药”应据此进行解释。
本文所用术语“患者”是指成为治疗、观察或试验对象的动物，优选哺乳动物，最优选人类。
本文所用术语“治疗有效量”是指活性化合物或药物在组织系统、动物或人体引起研究者、兽医、医生或其他临床医生所寻找的生物学或医学反应的剂量，所述反应包括减缓所治疗疾病或病症的症状。
本文所用术语“组合物”是指包括含有特定量特定成分的产品，以及由各种特定成分以特定量组合而直接或间接产生的任何产品。
为了制备本发明药用组合物，将活性成分式(I)或式(II)化合物与药用载体按照常规药学混合技术紧密混合，其中载体可以根据给药途径(例如口服或胃肠外用药)所要剂型而采用各种不同的形式。合适的药学上可接受的载体在本领域众所周知。部分药学上可接受的载体的说明可以参见American Pharmaceutical Association和Pharmaceutical Society of Great Britain出版的
The Handbook ofPharmaceutical Excipients。
已有大量的出版物介绍配制药用组合物的方法，例如Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets，经修订增补的第二版，第1-3卷；主编Lieberman等；
Pharmaceutical Dosage Forms：Parenteral Medications，第1-2卷，主编Avis等；
Pharmaceutical Dosage Forms： Disperse Systems，第1-2卷，主编Lieberman等；Marcel Dekker，Inc出版。
优选药用组合物为单位剂型如片剂、丸剂、胶囊剂、囊片、胶囊锭(gelcap)、锭剂、颗粒剂、散剂、无菌胃肠外溶液剂或混悬剂、计量的气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射器或栓剂，通过口服、鼻内、舌下、眼内、透皮、胃肠外、直肠、阴道、吸入或吹入的方式给药。或者，组合物可以为适合每星期或每月给药一次的剂型，还可以为适合肌内注射的制剂。
在制备口服的固体剂型如片剂、丸剂、胶囊剂、囊片、胶囊锭、锭剂、颗粒剂或散剂(每种都包括立即释放、定时释放以及缓释的制剂)的药用组合物时，合适的载体和添加剂包括但不限于稀释剂、造粒剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、崩解剂等。如果需要，片剂按照标准技术进行糖包衣、明胶包衣、薄膜包衣或肠包衣。
对于制备固体剂型，可将主要活性成分与药用载体(例如常规制备片剂的成分如稀释剂、粘合剂、胶粘剂、崩解剂、润滑剂、抗粘着剂和助流剂)混合。可咀嚼的固体剂型中可以加入甜味剂和调味剂来改善口服剂型的适口性。另外，为了药物易于识别或美观，固体剂型中可以添加或应用着色剂和包衣。将这些载体与药用活性物质一起配制以提供具有治疗学释放特征的药用活性物质的准确且适当的剂量。
在制备口服、局部和胃肠外给药的液体剂型药用组合物时，可使用任何常见的药学介质或赋形剂。由此，对于液体单位剂型，例如混悬剂(即胶体、乳剂和分散体)和溶液剂，可以使用合适的载体和添加剂，包括但不限于药学上可接受的润湿剂、分散剂、絮凝剂、增稠剂、pH调节剂(即缓冲剂)、渗透剂、着色剂、调味剂、香味剂、防腐剂(即用于抑制微生物生长等)和液体赋形剂。不是每种液体剂型都需要上面列出的所有成分。可以加入本发明的新组合物用于口服或注射给药的液体形式包括但不限于水溶液、经适当调味的糖浆、水性或油性悬浮液以及含食用油(如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)的调味乳液，也包括酏剂和类似药用溶媒。
生物学试验实施例
用于预防或治疗精神病的式(I)和式(II)化合物的活性用以下试验实施例评价，这些实施例是用于示例性说明本发明而非对本发明的限制。
实施例1
DOI-诱导性摇头模型
在治疗血清素系统有直接或间接缺陷的某些精神病和精神分裂症患者群时，给予DOI的啮齿动物用作模型评价非典型的抗精神病药的潜在效能。
雄性NIH瑞士小鼠在购买时体重18-21g，购自Harlan SpragueDawley，Inc.(Prattville，AL)。将它们各自单独养于金属网笼中，温度21-23℃，自动进行12/12小时光/黑夜循环。除了试验期间外，所有鼠可自由获取5001 Rodent Chow(Purina Mills，Brentwood，MO)以及饮水。遵守实验室动物饲养原则(NIH出版号85-23，1985年修订)。
将DOI(购自Sigma，St.Louis，MO)溶于盐水，中和至PH～7.4，ip注射体积为10ml/kg体重。注射在每次试验前30-45min制备。甲基纤维素(0.5％，Sigma)用作口服给药溶媒。所有试验在当天上午10点至下午4点之间进行。小鼠在实验前一天晚上禁食。
式(Ib)、式(IIb)的对映异构体或溶媒以10μg-100mg/kg的不同浓度口服给予。在给予溶媒或式(Ib)或式(IIb)的对映异构体45分钟后，给小鼠注射盐水或DOI(ip，5mg/kg)。给予DOI后立即将小鼠放在用透明聚碳酸酯做的隔离观察圆柱体中(直径27cm，深55cm)。由有经验的观察者手持机械计数器记录随机的摇头(或抽搐)次数。
对摇头反应连续计数10分钟。
DOI-诱导性摇头模型分析
所有数据表达为平均值±SEM。溶媒组的平均摇头次数表达为100％。用式(Ib)或式(IIb)的对映异构体处理组的DOI-诱导性摇头次数表达为相对溶媒组的抑制百分率。用Student t检验完成显著性差异的统计学分析。
溶媒组的平均摇头次数为7.95±0.2，在5mg/kg DOI(ip)处理的382只小鼠获得数据前后一致。式(Ib)对映异构体抑制DOI-诱导性摇头的频率具有剂量依赖性，在100mg/kg剂量时具有76％的最大抑制作用。在用式(IIb)对映异构体处理的小鼠观测到类似效果，但是效果略差，在100mg/kg剂量时对DOI-诱导性摇头具有43％的最大抑制作用。
表1试验数据总结(n为每组小鼠数量)：
表1
％抑制作用
| 剂量mg/Kg | 式(Ib) | 式(IIb) | ||||
| ％抑制 | n | p值 | ％抑制 | n | p值 | |
| 0.01 | 11 | 6 | 0.20 | 1 | 6 | 0.50 |
| 0.1 | 20 | 6 | 0.08 | 11 | 6 | 0.25 |
| 1 | 41 | 6 | ＜0.01 | 4 | 6 | 0.48 |
| 10 | 63 | 10 | ＜0.001 | 41 | 6 | ＜0.05 |
| 30 | 58 | 5 | ＜0.01 | 36 | 6 | ＜0.05 |
| 100 | 76 | 5 | ＜0.001 | 43 | 6 | ＜0.05 |
实施例2
前脉冲抑制作用模型
式(Ib)对映异构体对前脉冲抑制作用(PPI)的恢复作用与苯环己哌啶(PCP)对PPI的破坏性作用比较。PCP为一种NMDA拮抗剂，对人具有很宽范围的拟精神病作用。PCP引起的PPI破坏可以通过某些非典型抗精神病药恢复例如氯氮平、奥氮平和喹硫平。
Sprague-Dawley雄性大鼠分为两组或三组饲养，保持在控制温度的环境中，12h：12h光线循环。除了行为测试期间，大鼠可自由进食和饮水。在行为分析前，每天处理大鼠若干天，使其对处理压力不敏感。
使用SR-LAB惊愕系统控制听觉刺激和背景噪音水平，监测惊愕反应(±1毫秒)。反应平均幅度为使用的主要依赖性可变量。根据在短暂匹配期检测的基准平均PPI，将大鼠(n＝20)分组。在药物测试前两天进行的基准平均PPI测试包括爆发12次118dB[A]的噪音，时间40毫秒，接着爆发3次12dB[A]的噪音，时间40毫秒。
大鼠预先用式(Ib)以5、15和45mg/kg(p.o.)处理，110min后用PCP(1.5mg/kg，s.c)的盐水溶液以1ml/kg的体积处理。将大鼠放入单独惊吓室10min后测试。氯氮平(7.5mg/kg)用作阳性对照。测试在有70dB[A]的背景噪音下完成，进行一系列的惊吓试验，包括以下若干条件：1)爆发118dB[A]噪音40毫秒，或2)先爆发前脉冲(爆发118dB[A]的噪音20毫秒)，间隔100毫秒后爆发118dB[A]噪音40毫秒。
联机在线同时从众多的惊吓室收集数据，并用Statview 5.0统计软件分析。此研究结果显示用式(Ib)对映异构体(达到45mg/kg)急性处理不能显著阻断PCP的PPI-破坏作用。在此研究中，式(Ib)对映异构体对降低惊愕程度也不具有有序的剂量依赖性。
虽然前述说明书公开了本发明的原理并提供了说明性实施例，但是应当理解的是实施本发明包括所有常规变化、改动和/或改进方法，它们都属于以下权利要求书以及其等同内容范畴。
Claims (22)
1.治疗有效量的选自下式(I)和(II)的化合物用于制备预防或治疗精神病的药物的用途：
式(I) 式(II)
其中
苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基。
2.权利要求1的用途，其中X为氯。
3.权利要求1的用途，其中X在苯环的邻位取代。
4.权利要求1的用途，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢。
5.权利要求1的用途，其中所述化合物选自式(I)和式(II)的对映异构体或主要含有选自式(I)和式(II)的一种对映异构体的对映异构体混合物。
6.权利要求5的用途，其中X为氯。
7.权利要求5的用途，其中X在苯环的邻位取代。
8.权利要求5的用途，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢。
9.权利要求5的用途，其中一种选自式(I)和式(II)的对映异构体占到90％或90％以上。
10.权利要求5的用途，其中一种选自式(I)和式(II)的对映异构体占到98％或98％以上。
11.权利要求5的用途，其中选自式(I)和式(II)的对映异构体为选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体：
式(Ia) 式(IIa)
其中
苯基在X位置被1至5个选自氟、氯、溴和碘的卤素原子取代；
R1、R2、R3、R4、R5和R6独立选自氢和C1-C4烷基。
12.权利要求11的用途，其中X为氯。
13.权利要求11的用途，其中X在苯环的邻位取代。
14.权利要求11的用途，其中R1、R2、R3、R4、R5和R6为氢。
15.权利要求11的用途，其中一种选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体占到90％或90％以上。
16.权利要求11的用途，其中一种选自式(Ia)和式(IIa)的对映异构体占到98％或98％以上。
17.权利要求5的用途，其中选自式(I)和式(II)的对映异构体为选自式(Ib)和式(IIb)的对映异构体：
式(Ib) 式(IIb)
18.权利要求17的用途，其中一种选自式(Ib)和式(IIb)的对映异构体占到90％或90％以上。
19.权利要求17的用途，其中一种选自式(Ib)和式(IIb)的对映异构体占到98％或98％以上。
20.权利要求1-19任一项的用途，其中精神病选自精神分裂症、精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想症、短暂性精神障碍、共享型精神障碍、一般医学病症引起的精神障碍、物质诱导性精神障碍或其它未分类型精神障碍。
21.权利要求20的用途，其中精神分裂症选自妄想型精神分裂症、青春型精神分裂症、紧张型精神分裂症、混合型精神分裂症、精神分裂症后抑郁症、残余型精神分裂症、单纯型精神分裂症或未分类型精神分裂症。
22.权利要求1-19任一项的用途，其中所述治疗有效量为0.01mg/Kg/剂至100mg/Kg/剂。
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