PT1401424E - Compostos carbamato para utilização na prevenção ou tratamento de distúrbios psicóticos - Google Patents

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PT1401424E
PT1401424E PT02707927T PT02707927T PT1401424E PT 1401424 E PT1401424 E PT 1401424E PT 02707927 T PT02707927 T PT 02707927T PT 02707927 T PT02707927 T PT 02707927T PT 1401424 E PT1401424 E PT 1401424E
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phenyl
alkyl
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PT02707927T
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Boyu Zhao
Roy E Twyman
Carlos R Plata-Salaman
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Ortho Mcneil Pharm Inc
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Description

DESCRIÇÃO
"COMPOSTOS CARBAMATO PARA UTILIZAÇÃO NA PREVENÇÃO OU TRATAMENTO DE DISTÚRBIOS PSICÓTICOS"
Referência a Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica o beneficio do pedido provisório Número de Série 60/271889, apresentado a 27 de Fevereiro de 2001, que é, deste modo, aqui incorporado por referência.
Campo da Invenção
Esta invenção é direccionada para a utilização de um composto carbamato na preparação de um medicamento para prevenir ou tratar distúrbios psicóticos. Mais particularmente, esta invenção é direccionada à utilização de compostos halogenados de monocarbamato ou dicarbamato de 2-fenil-l,2-etanodiol.
Antecedentes da Invenção
Os distúrbios psicóticos são aqueles que são predominantemente caracterizados por psicose. A psicose é uma insuficiência do funcionamento mental a um nivel que interfere, em muito, com a capacidade individual para enfrentar as exigências habituais da vida. De acordo com a American Psychiatric Association, psicótico significa grosseiramente incapacitado, em termos de testes de realidade. Tais testes 1 devem definir incapacidade grave, como a existente quando indivíduos avaliam incorrectamente a precisão das suas percepções e pensamentos e tomam inferências incorrectas em relação à realidade externa, mesmo perante provas em contrário. 0 termo psicótico é também apropriado quando o comportamento é tão desorganizado que seja razoável inferir que os resultados do teste de realidade indiquem um indivíduo como gravemente perturbado, por exemplo, pela existência de dicção marcadamente incoerente, sem consciência aparente pela pessoa que a dicção não é compreensível ou pelo comportamento agitado, desatento e desorientado observado no distúrbio psicótico por fenciclidina (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Ed., American Psychiatric Association, Washington, DC 1994; Kaplan & Sadock's Comprehensive Textbook of Psychiatry, Sétima Edição, Volume I, Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, pp. 825, 2000).
Os distúrbios psicóticos incluem e não estão limitados a esquizofrenia, distúrbio esquizofrénico, distúrbio esquizoafectivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico leve, distúrbio psicótico partilhado, distúrbio psicótico devido a uma patologia médica geral, distúrbio psicótico induzido por substância ou distúrbio psicótico de outro modo especificado (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a Ed., American Psychiatric Association, Washington, DC 1994). A esquizofrenia é qualquer uma de um grupo de distúrbios psicóticos normalmente caracterizados por afastamento da realidade, padrões sem lógica de pensamento, delírios e alucinações e acompanhados, em vários níveis, por outras perturbações emocionais, comportamentais ou intelectuais (Schizophrenia, Decision Resources, Inc., Dezembro de 2000). Uma 2 doença mental crónica que dura a vida inteira, a esquizofrenia exibe várias caracteristicas incluindo sintomas positivos e negativos, défices cognitivos, com inicio no principio da idade adulta e deterioração do nivel anterior do funcionamento. Os sintomas positivos reflectem uma distorção ou excesso de funções normais (e. g., discurso desorganizado, delirios, alucinações). Por outro lado, os sintomas negativos reflectem uma gama limitada de emoções e comportamento normal (e. g., apatia, escassez de discurso e incongruência ou atenuação das respostas emocionais) . A esquizofrenia pode ser apresentada em várias formas dependendo dos sintomas e sinais. As variedades de esquizofrenia incluem esquizofrenia paranóide, esquizofrenia hebefrénica, esquizofrenia catatónica e esquizofrenia indiferenciada, bem como depressão pós-esquizofrénica, esquizofrenia residual, esquizofrenia simples e esquizofrenia não especificada.
Cada vez mais, a esquizofrenia é conceptualizada como um distúrbio biológico complexo no qual os genes desempenham uma função (mas não uma função exclusiva) e na qual o desenvolvimento do cérebro é, provavelmente, anormal. Têm sido implicadas várias anormalidades na patofisiologia da esquizofrenia, incluindo disfunções serotoninérgicas e transmissão dopaminérgica anormal que resultam na falha da comutação sensomotora (Aghajanian GK, Marek GJ, Serotonin model of schizophrenia: emerging role of glutamate mechanisms, Brain Res. Rev., 2000, 31 (2-3), 302-12; Lieberman JA, Mailman RB, Duncan G, Sikich L, Chakos M, Nichols DE, Kraus JE, Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia, Biol. Psychiatry, 1998, 44 (11), 1099-117; Veenstra-VanderWeele J, Anderson GM, Cook EH, Pharmacogenetics and the serotonin system: initial studies and future directions, Eur. J. Pharmacol., 2000, 3 410 (2-3), 165-181; Wen-Jun Gao, Leonid S. Krimer e Patrícia S. Goldman-Rakic, Presynaptic regulation of recurrent excitation by Dl receptors in prefrontal circuits, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2001 Janeiro 2; 98, 1, 295-300; Anissa Abi-Dargham, Janine Rodenhiser, David Printz, Yolanda Zea-Ponce, Roberto Gil, Lawrence S. Regeles, Richard Weiss, Thomas B. Cooper, J. John Mann, Ronald L. Van Heertum, Jack M. Gorman e Marc Laruelle, Increased baseline occupancy of D2 receptors by dopamine in schizophrenia, Proc. Natl. Acad. Sei. USA, 2000 Julho 5, 97, 14, 8104-8109; e Geyer, M.A., Krebs-Thomson, K., Braff, D.L., Swerdlow, N.R., Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensormotor gating déficits in schizophrenia: a decade in review, Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 117-154).
Os compostos que apresentam várias actividades, incluindo os que exibem antagonismo para o receptor 5-HT2A, são antipsicóticos eficazes (Carlsson A, Waters N, Carisson ML, Neurotransmitter interactions in schizophrenia-therapeutic implications, Biol. Psychiatry, 1999, 46 (10), 1388-95). Por exemplo, os fármacos antipsicóticos, tais como a clozapina, olanzapina, quetiapina, risperidona, sertindole e ziprasidona são potentes antagonistas do receptor 5-HT2a (Meltzer HY, The role of serotonin in antipsychotic drug action, Neuropsychopharmacology, 1999, 21 (2 Suppl), 106S-115S; e Lieberman JA, Mailman RB, Duncan G, Sikich L, Chakos M, Nichols DE, Kraus JE, Serotonergic basis of antipsychotic drug effects in schizophrenia, Biol. Psychiatry, 1998 Dez 1, 44 (11), 1099-1117). O DOI (cloridrato de 1-(2,5-dimetoxi-4-iodofenil)-2-aminopropano) é um alucinogénio com elevada afinidade e 4 selectividade como agonista para os receptores 5-HT2A/2C (Dowd CS, Herrick-Davis K, Egan C, DuPre A, Smith C, Teitler M, Glennon RA, 1-[4-(3-Phenylalkyl)phenyl]-2-aminopropanes as 5-HT(2A) partial agonists, J. Med. Chem., 2000, 43 (16), 3074-84; Yan QS, Activation of 5-HT2A/2C receptors within the nucleus accumbens increases local dopaminergic transmission, Brain Res. Buli., 2000, 51 (1), 75-81; Wettstein JG, Host M, Hitchcock JM, Selectivity of action of typical and atypical anti-psychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of 1—[2,5 — dimethoxy-4-iodophenyl]-2-aminopropane (DOI), Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1999, 23 (3), 533-44). No modelo animal de agitação da cabeça induzido por DOI, a administração de DOI produz efeitos comportamentais relacionados com a dose, incluindo a agitação da cabeça. De um modo dependente da dose, os antipsicóticos, tais como a risperidona, haloperidol, clozapina e olanzapina antagonizam os efeitos comportamentais do DOI. De um modo geral, os dados mostram que os agentes antipsicóticos, como uma classe de fármacos bloqueiam eficazmente, os efeitos do DOI com actividade selectiva e que os fármacos não antipsicóticos foram, geralmente inactivos (Wettstein JG, Host M, Hitchcock JM, Selectivity of action of typical and atypical anti-psychotic drugs as antagonists of the behavioral effects of 1-[2,5-dimethoxy-4-iodophenyl]-2-aminopropane (DOI), Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry, 1999 Abr, 23 (3.), 533-44). O modelo animal de inibição por pré-pulso (PPI) (em que ocorre um reflexo de sobressalto diminuído em roedores activados com dopamina quando um estimulo de sobressalto é precedido 30 a 500 mseg por um estímulo ou pré-pulso fraco) e é indicativo de potência antipsicótica clínica num subgrupo de doentes esquizofrénicos que apresentam défice dopaminérgico 5 (Vollenweider, Franz X. e Geyer, Mark A., A systems model of altered consciousness: integrating natural and drug-induced psychoses, Brain Research Bulletin, 2001, 56, 5, 495-507; Braff, D.L., Geyer, M.A. e Swerdlow, N.R., Human studies of prepulse inhibition of startle: normal subjects, patient groups, and pharmacological studies, Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 234-258; Geyer, M.A., Krebs-Thomson, K., Braff, D.L. e Swerdlow, N.R., Pharmacological studies of prepulse inhibition models of sensormotor gating déficits in schizophrenia: a decade in review, Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 117-154; e Cilia, J., Reavill, C., Hagan, J. J. e Jones, D.N.C., Long-term evaluation of isolation-rearing induced prepulse inhibition déficits in rats, Psychopharmacology (Berlin, Ger.), 2001, 156, 2-3, 327-337).
Porque a esquizofrenia é uma doença de origem multifacetada, os diferentes modelos animais utilizados para prever a eficácia de um fármaco antipsicótico pode sugerir que o fármaco tem um mecanismo de acção especifico (por exemplo, afectando a transmissão serotoninérgica ou dopaminérgica) em diferentes populações de doentes.
Os compostos carbamato de fenilalquilo substituídos foram descritos na Patente US N° 3265728 por Bossinger, et al. como úteis no tratamento do sistema nervoso central, com propriedades de tranquilizante, sedativo e relaxante muscular da fórmula:
6 em que Ri é carbamato ou carbamato de alquilo contendo de 1 a 3 átomos de carbono no grupo alquilo; R2 é hidrogénio, hidroxilo, alquilo ou hidroxialquilo contendo de 1 a 2 carbonos; R3 é hidrogénio ou alquilo contendo de 1 a 2 carbonos; e X pode ser halogéneo, metilo, metoxilo, fenilo, nitro ou amino.
Um método para induzir calma e relaxamento muscular com carbamatos foi descrito na Patente N° 3313692 por Bossinger, et al. por administração de um composto da fórmula:
X
R1—C—W—X
I r2 no qual W representa um radical alifático contendo menos de 4 átomos de carbono, em que Ri representa um radical aromático, R2 representa hidrogénio ou um radical alquilo contendo menos de 4 átomos de carbono e X representa hidrogénio, hidroxilo ou radicais alcoxilo e alquilo contendo menos de 4 átomos de carbono ou o radical:
II o—c—
B no qual B representa um radical amina orgânico do grupo consistindo de radicais heterociclico, ureido e hidrazino e o radical -N(R3)2, em que R3 representa hidrogénio ou um radical alquilo contendo menos de 4 átomos de carbono. 7
Na Patente US N° 6103759 por Choi, et al. também foram descritas as formas opticamente puras de monocarbamatos e dicarbamatos de 2-fenil-l,2-etanodiol substituídos com halogéneo, como eficazes para o tratamento e prevenção de distúrbios do sistema nervoso central, incluindo convulsões, epilepsia, apoplexia e espasmo muscular; e são úteis no tratamento de doenças do sistema nervoso central, particularmente como anticonvulsivos, antiepilépticos, agentes neuroprotectores e relaxantes musculares actuando ao nível central, das fórmulas:
em que predomina um enantiómero e em que o anel fenilo é substituído em X com um a cinco átomos de halogéneo seleccionados de átomos de flúor, cloro, bromo ou iodo e Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 são, cada um, seleccionados de hidrogénio e grupos alquilo lineares ou ramificados com um a quatro carbonos opcionalmente substituídos com um grupo fenilo com substituintes seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio, halogéneo, alquilo, alquiloxilo, amino, nitro e ciano. Foram descritas formas enantiómericas puras e misturas enantioméricas em que predomina um dos enantiómeros na mistura para os compostos representados pela fórmula acima; de um modo preferido, um dos enantiómeros predomina a uma extensão de cerca de 90% ou mais; e, de um modo mais preferido, cerca de 98% ou mais.
Os compostos carbamato de 2-fenil-l,2-etanodiol substituído com halogéneo de Fórmula (I) ou Fórmula (II) não foram anteriormente descritos como úteis para prevenir ou tratar distúrbios psicóticos. Os estudos pré-clínicos recentes revelaram propriedades farmacológicas anteriormente não reconhecidas que sugerem que um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) é útil na prevenção ou tratamento de distúrbios psicóticos. Assim, um objectivo da presente invenção é a utilização de um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de distúrbios psicóticos.
Sumário da Invenção A presente invenção é a utilização de um composto I ou II, abaixo, para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de distúrbios psicóticos:
Fórmula (I) Fórmula (II) 9 em que o fenilo é substituído em X com um a cinco átomos de halogéneo seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo e iodo; e
Ri, r2, R3, r4, Rs e R6 são, independentemente, seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio e alquiloCi-C4; em que o alquiloCi-C4 é, opcionalmente, substituído com fenilo (em que o fenilo é, opcionalmente, substituído com substituintes seleccionados, independentemente, do grupo consistindo de halogéneo, alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, amino, nitro e ciano).
As formas de realização da invenção utilizam uma composição farmacêutica compreendendo um veículo farmaceuticamente aceitável e um composto seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II).
As formas de realização da invenção incluem a utilização de um composto seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II) para a preparação de um medicamento, para prevenir ou tratar distúrbios psicóticos num indivíduo com essa necessidade.
As formas de realização do método incluem a utilização de um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II) ou mistura enantiomérica, em que predomina um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II) . Para misturas enantioméricas em que predomina um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II), de um modo preferido, um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina a 10 uma extensão de 90% ou mais. De um modo mais preferido, um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina a uma extensão de cerca de 98% ou mais.
Descrição Detalhada da Invenção A presente invenção é direccionada para a utilização na preparação de um medicamento de um composto seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II): O /R3
Fórmula (I) Fórmula (II) em que fenilo é substituído em X com um a cinco átomos de halogéneo seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo e iodo; e
Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 são, independentemente, seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio e alquiloCi-C4; em que alquiloCi-C4 é, opcionalmente, substituído com fenilo (em que o fenilo é, opcionalmente, substituído com substituintes seleccionados, independentemente, do grupo consistindo de halogéneo, alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, amino, nitro e ciano). 11 para prevenir ou tratar distúrbios psicóticos. 0 presente método inclui a utilização de um composto seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II), em que X é cloro; de um modo preferido, X é substituído na posição orto do anel fenilo. 0 presente método também inclui a utilização de um composto seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II), em que Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 são, de um modo preferido, seleccionados de hidrogénio.
Uma forma de realização do presente método inclui a utilização de um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II) ou mistura enantiomérica, em que predomina um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II) , em que X é cloro; de um modo preferido, X é substituído na posição orto do anel fenilo. 0 presente método também inclui a utilização de um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II) ou mistura enantiomérica, em que predomina um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II) , em que Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 são, de um modo preferido, seleccionados de hidrogénio.
Para misturas enantioméricas em que predomina um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II), de um modo preferido, um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina a uma extensão de cerca de 90% ou mais. De um modo mais preferido, 12 um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II) predomina a uma extensão de cerca de 98% ou mais.
Uma forma de realização do presente método inclui a utilização de um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (Ia) e Fórmula (lia) ou mistura enantiomérica, em que predomina um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (Ia) e Fórmula (lia): O yR3
Fórmula (Ia) Fórmula (lia) em que fenilo é substituído em X com um a cinco átomos de halogéneo seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo e iodo; e
Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 são, independentemente, seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio e alquiloCi-C4; em que alquiloCi-C4 é, opcionalmente, substituído com fenilo (em que o fenilo é, opcionalmente, substituído com substituintes seleccionados, independentemente, do grupo consistindo de halogéneo, alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, amino, nitro e ciano). 0 presente método inclui a utilização de um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (Ia) e Fórmula 13 (11a) ou mistura enantiomérica, em que predomina um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (Ia) e Fórmula (lia), em que X é cloro; de um modo preferido, X é substituído na posição orto do anel fenilo. 0 presente método também inclui a utilização de um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (Ia) e Fórmula (lia) ou mistura enantiomérica, em que predomina um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (Ia) e Fórmula (lia), em que Ri, R2, R3, R4/ Rs e R6 são seleccionados, de um modo preferido, do hidrogénio.
Para misturas enantioméricas em que predomina um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (Ia) e Fórmula (lia), de um modo preferido, um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (Ia) e Fórmula (lia) predomina a uma extensão de cerca de 90% ou mais. De um modo mais preferido, um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (Ia) e Fórmula (Ha) predomina a uma extensão de cerca de 98% ou mais.
Uma forma de realização do presente método inclui um método para prevenir ou tratar distúrbios psicóticos compreendendo administrar, a um indivíduo com tal necessidade, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb) ou mistura enantiomérica, em que predomina um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb): 14 ο
Para misturas enantioméricas em que predomina um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb), de um modo preferido, um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb) predomina a uma extensão de cerca de 90% ou mais. De um modo mais preferido, um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb) predomina a uma extensão de cerca de 98% ou mais.
Podem existir outras formas cristalinas da presente invenção e como tal devem ser incluídas na presente invenção. É evidente para os especialistas na técnica que os compostos da presente invenção estão presentes como racematos, enantiómeros e suas misturas enantioméricas. Um enantiómero carbamato seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I), Fórmula (II), Fórmula (Ia), Fórmula (lia), Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb) contém um átomo de carbono quiral assimétrico na posição benzílica, que é o carbono alifático adjacente ao anel fenilo (representado pelo asterisco nas fórmulas estruturais). 15
Os compostos da presente invenção podem ser preparados como descrito na patente Bossinger '728, patente Bossinger '692 e patente Choi '759, anteriormente referenciadas.
Pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável numa localização particular numa molécula seja independente das suas definições em qualquer lugar nessa molécula. Entende-se que os substituintes e padrões de substituição nos compostos desta invenção podem ser seleccionados por um especialista na técnica para proporcionar compostos que sejam quimicamente estáveis e que possam ser rapidamente sintetizados por técnicas bem conhecidas como os métodos aqui apresentados.
Os distúrbios psicóticos incluem e não estão limitados a esquizofrenia, distúrbio esquizofreniforme, distúrbio esquizoafectivo, distúrbio delirante, distúrbio psicótico leve, distúrbio psicótico partilhado, distúrbio psicótico devido a uma patologia médica geral, distúrbio psicótico induzido por substância ou distúrbio psicótico de outro modo especificado. Mais particularmente, a esquizofrenia inclui e não está limitada a esquizofrenia paranóide, esquizofrenia hebefrénica, esquizofrenia catatónica, esquizofrenia indiferenciada, depressão pós-esquizofrénica, esquizofrenia residual, esquizofrenia simples ou esquizofrenia não especificada.
Um exemplo da presente invenção compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II) numa composição farmacêutica compreendendo um veiculo farmaceuticamente aceitável e um composto seleccionado do grupo consistindo da Fórmula (I) e Fórmula (II) . 0 método da presente invenção também 16 inclui a utilização de um composto seleccionado do grupo consistindo da Fórmula (I) e Fórmula (II), para a preparação de um medicamento para prevenir ou tratar distúrbios psicóticos.
Outro exemplo da presente invenção compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto seleccionado do grupo consistindo da Fórmula (I) e Fórmula (II) ou uma sua composição farmacêutica em combinação com um ou mais agentes úteis na prevenção ou tratamento de distúrbios psicóticos.
Um composto seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II) ou a sua composição farmacêutica pode ser administrado por qualquer via de administração convencional incluindo, mas não limitada a oral, pulmonar, intraperitonal (ip), intravenosa (iv), intramuscular (im), subcutânea (sc), transdérmica, bucal, nasal, sublingual, ocular, rectal e vaginal. Além disso, a administração directamente no sistema nervoso pode incluir, e não está limitada a, vias de administração intracerebral, intraventricular, intracerebroventricular, intratecal, intracisternal, intraespinal ou periespinal, por distribuição via agulhas ou catéteres intracranianos ou intravertebrais com ou sem dispositivos de bombagem. Será evidente para os especialistas na técnica que qualquer dose ou frequência de administração que proporcione o efeito terapêutico aqui descrito, é adequada para utilização na presente invenção. A quantidade terapeuticamente eficaz de um composto seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II) ou a sua composição farmacêutica pose ser de 0,01 mg/Kg/dose a 100 mg/Kg/dose. De um modo preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser de 0,01 mg/Kg/dose a 17 25 mg/Kg/dose. De um modo mais preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser de 0,01 mg/Kg/dose a 10 mg/Kg/dose. De um modo muito preferido, a quantidade terapeuticamente eficaz pode ser de 0,01 mg/Kg/dose a 5 mg/Kg/dose. Assim, a quantidade terapeuticamente eficaz do ingrediente activo contido por unidade de dosagem (e. g., comprimido, cápsula, pó, injecção, supositório, colher de chá cheia e semelhantes) como aqui descrito, pode ser de 1 mg/dia a 7000 mg/dia por indivíduo, por exemplo, com um peso médio de 7 0 Kg.
No entanto, as dosagens podem variar dependendo da necessidade dos indivíduos (incluindo factores associados com o indivíduo em particular a ser tratado, incluindo a idade, peso e dieta do indivíduo, força da preparação, o avanço da condição da doença e o modo e tempo de administração) e a utilização de um composto particular de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou sua composição farmacêutica.
As dosagens óptimas a serem administradas podem ser rapidamente determinadas pelos especialistas na técnica e irão resultar na necessidade para ajustar a dose para um nível terapêutico apropriado. Pode ser empregue a utilização da dosagem por administração quer diária ou pós-periódica. De um modo preferido, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou sua composição farmacêutica, para o tratamento de distúrbios psicóticos, é administrado oralmente ou parentericamente.
De acordo com a presente invenção, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II) ou sua composição farmacêutica aqui descrita pode ser administrado separadamente, a tempos diferentes durante o curso da terapia ou simultaneamente em formas de combinação 18 dividida ou combinação simples. De um modo vantajoso, um composto seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II) ou sua composição farmacêutica pode ser administrada numa dose diária simples ou a dosagem diária total pode ser administrada via distribuição continua ou em doses divididas de duas, três ou quatro vezes diárias. A presente invenção é, por isso, para ser entendida como englobando todos estes métodos e regimes de tratamento contínuos, simultâneos ou alternados e o termo "administrar" é para ser interpretado em concordância. 0 termo "indivíduo", como aqui utilizado, refere-se a um animal, de um modo preferido, um mamífero, de um modo preferido, um humano, que foi objecto de tratamento, observação ou experiência. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como aqui utilizado, significa que a quantidade de composto ou agente farmacêutico activo que induz a resposta biológica ou médica num sistema tecidular, animal ou humano, que está a ser considerado pelo investigador, veterinário, médico ou outro clinico, que inclui o alivio dos sintomas da doença ou distúrbio a ser tratado.
Como aqui utilizado, o termo "composição" pretende englobar um produto compreendendo os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, directamente ou indirectamente, das combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
Para preparar uma composição farmacêutica da presente invenção, um composto de Fórmula (I) ou Fórmula (II), como o 19 ingrediente activo, é intimamente misturado como um veiculo farmacêutico, de acordo com técnicas de composição farmacêuticas convencionais, cujo veiculo pode assumir várias formas dependendo da forma de preparação desejada para administração (e. g. oral ou parentérica). Os veiculos farmaceuticamente aceitáveis adequados são bem conhecidos na técnica. As descrições de alguns destes veiculos farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas em The Handbook of
Pharmaceutical_Excipients, publicado pela American
Pharmaceutical Association and the Pharmaceutical Society of Great Britain.
Os métodos para formular composições farmacêuticas foram descritos em várias publicações, tais como Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edição, Revista e Expandida, Volumes 1-3, editada por Lieberman et al.; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1-2, editada por Avis et al.; e Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1-2, editada por Lieberman et al.; publicada por Mareei Dekker, Inc.
De um modo preferido, uma composição farmacêutica está numa forma de dosagem unitária, tal como um comprimido, pilula, cápsula, comprimido revestido, cápsula de gelatina, pastilha, grânulo, pó, solução ou suspensão parentérica estéril, aerossol ou vaporização liquida doseada, gotas, ampola, dispositivo autoinjector ou supositório para administração oral, intranasal, sublingual, intraocular, transdérmica, parentérica, rectal, vaginal ou por meio de inalação ou insuflação. Alternativamente, a composição pode ser apresentada numa forma adequada para administração uma vez por semana ou uma vez por mês ou pode ser adaptada para proporcionar uma preparação para injecção intramuscular. 20
Na preparação de uma composição farmacêutica com uma forma de dosagem sólida para administração oral, tal como um comprimido, pilula, cápsula, comprimido revestido, cápsula de gelatina, pastilha, grânulo ou pó (cada uma incluindo formulações de libertação imediata, libertação controlada e libertação prolongada) os veiculos e aditivos adequados incluem, mas não estão limitados a diluentes, agentes de granulação, lubrificantes, ligantes, deslizantes, agentes de desintegração e semelhantes. Se desejado, os comprimidos podem ser revestidos com açúcar, revestidos com pelicula ou revestidos entericamente através de técnicas convencionais.
Para preparar uma forma de dosagem sólida, o principal ingrediente activo é misturado com um veiculo farmacêutico (e. g. ingredientes de preparação de comprimidos convencionais, tais como diluentes, ligantes, adesivos, desintegrantes, lubrificantes, antiaderentes e deslizantes). Podem ser adicionados adoçantes e aromatizantes a formas de dosagem sólidas mastigáveis de modo a melhorar o sabor da forma de dosagem oral. Adicionalmente, podem ser adicionados ou aplicados corantes e revestimentos à forma de dosagem sólida, para facilitar a identificação do fármaco ou para fins estéticos. Estes veículos são formulados com o fármaco activo para proporcionar uma dose exacta, apropriada, do fármaco activo com um perfil de libertação terapêutico.
Na preparação de uma composição farmacêutica com uma forma de dosagem líquida para administração oral, tópica e parentérica, pode ser empregue qualquer um dos meios ou excipientes farmacêuticos normais. Assim, para formas de dosagem unitárias líquidas, tal como suspensões (í. e., colóides, 21 emulsões e dispersões) e soluções, os veículos e aditivos adequados incluem, mas não estão limitados a agentes humificantes farmaceuticamente adequados, dispersantes, agentes de floculação, espessantes, agentes de controlo de pH (i. e., tampões), agentes osmóticos, agentes corantes, aromas, fragrâncias, conservantes (i. e., para controlar o crescimento microbiano, etc.) e pode ser empregue um veículo líquido. Nem todos os componentes listados acima serão necessários para cada uma das formas de dosagem líquidas. As formas líquidas, nas quais as novas composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oral ou por injecção incluem, mas não estão limitadas a soluções aquosas, xaropes adequadamente aromatizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões aromatizadas com óleos comestíveis, tais como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos semelhantes.
Exemplo Experimental Biológico
Foram avaliadas as actividades de um composto de Fórmula (I) e Fórmula (II), para utilização na prevenção ou tratamento de distúrbios psicóticos, no seguinte exemplo experimental que pretende ser um modo de ilustrar, mas não limitar a invenção. 22
Exemplo 1
Modelo de Movimento da Cabeça Induzido por DOI A administração de DOI a roedores tem sido utilizada como um modelo para avaliar a potencial eficácia de um antipsicótico atípico no tratamento de psicose e esquizofrenia em certas populações de doentes com defeitos, directos ou indirectos, no sistema de serotonina.
Murganhos machos NIH Swiss, pesando 18-21 gramas no momento da aquisição, foram obtidos de Harlan Sprague Dawley, Inc. (Prattville, AL) . Foram acomodados individualmente em gaiolas de rede de arame a uma temperatura ambiente de 21 a 23 °C com um ciclo automatizado de luz/escuro de 12/12 horas. Todos os ratos tiveram livre acesso a Ração para Roedores 5001 (Purina Mills, Brentwood, MO) e água excepto durante as sessões experimentais. Foram seguidos os princípios dos cuidados para os animais de laboratório (publicação NIH N° 85-23, revisto em 1985). O DOI (adquirido da Sigma, St. Louis, MO) foi dissolvido em solução salina, neutralizado para pH ~7,4 e injectado ip num volume de 10 mL/kg de peso corporal. A solução de injecção foi preparada de fresco 30-45 minutos antes de cada experiência. Foi utilizada metilcelulose (0,5%, Sigma) como veículo de doseamento oral. Todas as experiências foram efectuadas entre as 10 am e 4 pm durante o dia. Os murganhos foram submetidos a jejum na noite antes da experiência.
Um enantiómero de Fórmula (Ib), Fórmula (Ilb) ou veículo foi administrado oralmente a várias concentrações variando de 10 yg a 100 mg/kg. Os animais foram depois injectados quer com 23 solução salina ou DOI (ip, 5 mg/kg), 45 minutos antes da administração do veiculo ou de um enantiómero de Fórmula (Ib) ou Fórmula (Ilb). Imediatamente depois da administração do DOI, os murganhos foram colocados em cilindros de observação isolados constituídos de um policarbonato límpido (27 cm de diâmetro e 55 cm de profundidade) . 0 número de movimentos da cabeça (ou tremores) aleatórios foi registado por um observador experiente utilizando um contador mecânico manual. As respostas de movimento da cabeça foram contadas em períodos consecutivos de 10 min.
Análise do Modelo de Movimento da Cabeça Induzido por DOI
Todos os dados são expressos como a média ± SEM. A média dos movimentos de cabeça no grupo do veículo foi expressa como 100%. Os movimentos de cabeça induzidos pelo DOI nos grupos tratados com um enantiómero de Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb) foram expressos como percentagem de supressão em comparação com o grupo do veículo. A análise estatística para as diferenças significativas foi efectuada com o teste t de Student. A média dos movimentos da cabeça no grupo do veículo foi de 7,95 ± 0,2, obtida de um modo consistente com 5 mg/kg de DOI (ip) em 382 murganhos. Um enantiómero de Fórmula (Ib) suprimiu a frequência dos movimentos da cabeça induzidos por DOI de um modo dependente da dose, com um máximo de supressão de 7 6% à dose de 100 mg/kg. Foram observados efeitos semelhantes, mas menos potentes, em murganhos tratados com um enantiómero de Fórmula (Ilb), com um máximo de supressão dos movimentos da cabeça induzidos por DOI de 43% a 100 mg/kg. A Tabela 1 resume os dados experimentais (n é o número de animais por grupo):
Tabela 1 % de Inibição
Dose mg/Kg Fórmula (Ib) Fórmula (Hb) % de Ini. n valor de p % de Ini. n valor de p 0,01 11 6 0,20 1 6 0,50 0,1 20 6 0,08 11 6 0,25 1 41 6 <0,01 4 6 0,48 10 63 10 <0,001 41 6 <0,05 30 58 5 <0,01 36 6 <0,05 100 76 5 <0,001 43 6 <0,05
Exemplo 2
Modelo da Inibição Pré-Pulso 0 efeito restaurador de um enantiómero de Fórmula (Ib) na Inibição Pré-Pulso (PPI) foi comparado com o efeito PPI disruptivo da fenciclidina (PCP) . A PCP é um antagonista NMDA com uma vasta gama de efeitos psicotomiméticos em humanos. A interrupção da PPI provocada pela PCP pode ser restaurada por alguns antipsicóticos atípicos, tais como clozapina, olanzapina, e quetiapina.
Ratos machos derivados de Sprague-Dawley foram acomodados em grupos de dois ou três e mantidos num ambiente de temperatura controlada num ciclo de luz de 12h:12 h. Excepto durante o teste 25 comportamental, foi concedido livre acesso a água e comida. Os animais foram manuseados diariamente durante vários dias para os dessensibilizar ao stress do manuseamento antes da análise comportamental.
Foi utilizado um SR-LAB Startle System para controlar o estimulo auditivo e nivel de ruido de fundo e para monitorizar a resposta de sobressalto (± um mseg). A amplitude média da resposta foi a principal variável dependente utilizada. Os animais (n = 20) foram agrupados de acordo com uma linha de base média de PPI determinada numa breve sessão de correspondência. A linha de base média de PPI de teste consistiu em 12 ruidos abruptos a 118 dB [A] durante um período de tempo de 40 mseg, seguido por 3 ruidos abruptos a 12 dB[A] durante um período de tempo de 40 mseg dois dias antes do teste com o fármaco.
Os ratos foram pré-tratados com um enantiómero de Fórmula (Ib) a 5, 15 e 45 mg/kg (p.o.) 110 minutos antes do tratamento com PCP (1,5 mg/kg, s.c.) em solução salina, numa volume de 1 ml/kg. Os ratos foram colocados 10 minutos depois em câmaras de sobressalto individuais para o teste. Foi utilizada clozapina (7,5 mg/kg) como um controlo positivo. O teste foi efectuado com um ruído de fundo de 70 dB[A], seguido por uma série de ensaios de sobressalto, consistindo em várias condições: 1) um ruído abrupto de 118 dB [A] durante um período de tempo de 40 mseg, ou 2) um ruído abrupto de 118 dB[A] durante um período de tempo de 40 mseg precedido por pré-pulsos (ruídos abruptos de 118 dB [A] durante um período de tempo de 20 mseg) em intervalos de 100 mseg.
Os dados foram recolhidos simultaneamente em linha a partir Software de estatística Statview 5.0. Os resultados deste estudo 26 mostraram que o tratamento agudo com um enantiómero de Fórmula (Ib) , até 45 mg/kg, falhou no bloqueio significativo dos efeitos disruptivos da PPI pela PCP. Neste estudo, um enantiómero de Fórmula (Ib) também falhou na redução ordenada, dependente da dose da magnitude do sobressalto.
Lisboa, 17 de Janeiro de 2007 27

Claims (9)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de um composto seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II):
    Fórmula (I) Fórmula (II) em que fenilo é substituído em X com um a cinco átomos de halogéneo seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo e iodo; e Ri, R2, R3, R4, Rs e Rô são, independentemente, seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio e alquiloCi-C4; em que alquiloCi-C4 é, opcionalmente, substituído com fenilo (em que o fenilo é, opcionalmente, substituído com substituintes seleccionados, independentemente, do grupo consistindo de halogéneo, alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, amino, nitro e ciano); num método de preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de distúrbios psicóticos. 1
  2. 2. Utilização da reivindicação 1, em que X é cloro.
  3. 3. Utilização da reivindicação 1, em que X é substituído na posição orto do anel fenilo.
  4. 4. Utilização da reivindicação 1, em que Ri, R2, R3, R4, R5 e R6 são seleccionados de hidrogénio.
  5. 5. Utilização de um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II) ou mistura enantiomérica, em que predomina um enantiómero seleccionado do grupo consistindo do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II):
    Fórmula (I)
    em que fenilo é substituído em X com um a cinco átomos de halogéneo seleccionados do grupo consistindo de flúor, cloro, bromo e iodo; e Ri, R2, R3, R4, R5 e Re são, independentemente, seleccionados do grupo consistindo de hidrogénio e alquiloCi-C4; em que alquiloCi-C4 é, opcionalmente, substituído com fenilo (em q-ue o fenilo é, opcionalmente, substituído com 2 substituintes seleccionados, independentemente, do grupo consistindo de halogéneo, alquiloCi-C4, alcoxiloCi-C4, amino, nitro e ciano); num método de preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de distúrbios psicóticos.
  6. 6. Utilização da reivindicação 5, em que X é cloro.
  7. 7. Utilização da reivindicação 5, em que X é substituído na posição orto do anel fenilo.
  8. 8. Utilização da reivindicação 5, em que Ri, R2, R3, R4, Rs e Rô são seleccionados de hidrogénio.
  9. 9. Utilização da reivindicação 5, em que o enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (I) e Fórmula (II) é um enantiómero seleccionado do grupo consistindo de Fórmula (Ib) e Fórmula (Ilb):
    Fórmula (Ib)
    NH2 Utilização distúrbios distúrbio como nas reivindicações 1 ou 5, em que os psicóticos são seleccionados de esquizofrenia, esquizofrénico, distúrbio esquizoafectivo, 3 10 . distúrbio delirante, distúrbio psicótico leve, distúrbio uma por não psicótico partilhado, distúrbio psicótico devido a patologia médica geral, distúrbio psicótico induzido substância ou distúrbio psicótico de outro modo especificado. Lisboa, 17 de Janeiro de 2007 4
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