BR112020016672A2 - Leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e método de reduzir, inibir ou eliminar um ou mais sintomas de síndrome das pernas inquietas (rls) em um indivíduo em necessidade do mesmo - Google Patents
Leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e método de reduzir, inibir ou eliminar um ou mais sintomas de síndrome das pernas inquietas (rls) em um indivíduo em necessidade do mesmo Download PDFInfo
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Abstract
a presente divulgação provê tratamentos de síndrome das pernas inquietas (rls) ou um ou mais sintomas associados à rls que compreendem a administração de leucina, acetil-leucina ou um sal farmacêutico aceitável da mesma.
Description
[0001] Este pedido reivindica o benefício de prioridade do Pedido Provisório U.S. Nº 62/631.383, depositado em 15 de fevereiro de 2018, que é incorporado neste documento por referência em sua totalidade.
[0002] A síndrome das pernas inquietas (RLS), também conhecida como doença de Willis-Ekborn, é um distúrbio neurológico que afeta cerca de 10% dos adultos, com maior prevalência em mulheres e idosos. A RLS é caracterizada por uma necessidade irresistível de mover o corpo, normalmente acompanhada por sensações desconfortáveis ou estranhas. Geralmente afeta as pernas, principalmente entre o joelho e o tornozelo, mas pode afetar outras áreas, como os braços, o tronco ou até membros fantasmas. As sensações da RLS podem variar de dor nos músculos a “uma coceira que você não consegue coçar”, uma desagradável “cócega que não para” ou até mesmo uma sensação “rastejante”. As sensações podem começar ou se intensificar durante a vigília tranquila, como ao relaxar, ler, estudar ou tentar dormir. Por exemplo, sentar ou deitar (por exemplo, lendo, viajando de avião, assistindo TV) pode desencadear as sensações e a necessidade de se mover.
[0003] Os critérios de diagnóstico para RLS podem incluir a presença de 1) uma necessidade de mover os membros com e sem sensações; 2) piora em repouso; 3) melhora com atividade; e 4) piora à noite. Os sintomas da RLS podem tornar o sono muito difícil, e também podem resultar em dificuldades diurnas significativas, como sonolência diurna excessiva, bem como depressão e ansiedade. Um sintoma prevalente de RLS (mas não exclusivo da RLS) é conhecido como movimentos periódicos das pernas durante o sono (PLMS), que ocorre mais comumente nos membros inferiores e está associado a distúrbios do sono.
Os movimentos geralmente ocorrem a cada 20-40 segundos e normalmente variam de breves contrações musculares, movimentos bruscos ou uma flexão dos pés para cima. Os movimentos geralmente se agrupam em episódios que duram de alguns minutos a várias horas.
[0004] As sensações desconfortáveis ou desagradáveis associadas à RLS costumam ser temporariamente aliviadas pelo movimento, como por movimentos contínuos e rápidos da perna para cima e para baixo e/ou afastar rapidamente uma pernada outra. As sensações - e a necessidade de se mover - podem retornar imediatamente após a cessação do movimento ou posteriormente.
[0005] A RLS pode começar em qualquer idade, incluindo a infância, e é uma doença progressiva para a maioria dos indivíduos. A RLS primária é considerada idiopática ou sem etiologia conhecida. A RLS primária pode ser progressiva e piorar com a idade. Um histórico familiar de RLS é comum, sugerindo uma ligação genética ou hereditária. A RLS em crianças é frequentemente diagnosticada como dores de crescimento. A RLS secundária geralmente está associada a uma condição médica subjacente ou ao uso de certos medicamentos. A RLS secundária geralmente começa mais tarde na vida e pode estar associada a uma progressão mais rápida, mas pode remitir quando a doença subjacente é tratada. Estudos levantaram a hipótese de que a fisiopatologia da RLS pode estar ligada a anormalidades no sistema dopaminérgico e no metabolismo de ferro.
[0006] A gravidade da RLS varia e pode ser medida usando uma ou mais de várias escalas. Uma escala de avaliação amplamente divulgada conhecida como Escala Internacional de Avaliação do Grupo de Estudos da Síndrome das Pernas Inquietas (“IRLS”) foi desenvolvida pelo Grupo de Estudos da Síndrome das Pernas Inquietas Internacional (“IRLSSG”) (http://www.irlssg.org/) (Walters et al., Validação da escala de classificação do International Restless Legs Syndrome Study Group para a síndrome das pernas inquietas. Sleep medicine. 1º de abril de 2003;4(2):121–32). A IRLS é uma escala de 10 itens com pontuações que variam de 0 (sem sintomas) a 40. Pontuações >30 são consideradas muito graves, graves (pontuações 21 a 30), moderadas (pontuações 11 a 20) e ≤10, leves. O uso da escala é comum para avaliação clínica, pesquisa e ensaios terapêuticos com RLS.
[0007] A RLS leve pode resultar em apenas um pequeno incômodo; no entanto, a RLS grave pode ter um impacto incapacitante na qualidade de vida. Pode interferir no trabalho ou nas atividades sociais e reduzir a função e o bem-estar emocional. A interrupção do sono induzida pela RLS pode levar a um mau funcionamento durante o dia, ansiedade e depressão. Complicações adicionais de longo prazo da interrupção do sono podem incluir eventos cardiovasculares adversos. A privação do sono e a fadiga diurna são motivos comuns pelos quais os pacientes com RLS procuram tratamento. O principal objetivo do tratamento de RLS é controlar os sintomas e melhorar a função do paciente, a fadiga diurna e a qualidade de vida.
[0008] O tratamento de RLS costuma ser feito com levodopa ou um agonista da dopamina, como pramipexol ou ropinirol. Esses medicamentos, no entanto, estão tipicamente associadas a efeitos colaterais indesejáveis. Uma complicação significativa do tratamento com o uso de agentes dopaminérgicos em longo prazo é a piora dos sintomas induzida por medicamentos, conhecida como aumento. O aumento é caracterizado por sintomas mais intensos com início mais precoce, menor latência e que podem se espalhar para outras partes do corpo (geralmente os braços, mas também o tronco e o rosto). Distúrbios de controle de impulso também foram relatados em uma porcentagem significativa de pacientes com RLS que usam esses medicamentos por longo prazo.
[0009] Assim, existe a necessidade de um tratamento mais eficaz da RLS e de seus sintomas, sem os efeitos colaterais indesejáveis associados à terapia medicamentosa existente.
[0010] A presente divulgação aborda essa necessidade e descreve leucina e acetil-leucina para o tratamento de RLS.
[0011] A acetil-leucina na forma de racemato (acetil-DL-leucina) e sais da mesma têm sido usados no tratamento de vertigem de várias origens, notadamente vertigem de Meniere e vertigem de origem inflamatória (neurite vestibular) ou tóxica. Por exemplo, acetil-leucina é comercializada por Pierre Fabre Medicament na forma racêmica como um medicamento anti-vertigem sob o nome comercial Tanganil®. Os resultados clínicos de Tanganil® relatados por vários autores demonstram uma melhora na sintomologia de vertigem em mais de 95% dos casos, incluindo o desaparecimento de ataques de vertigem.
[0012] Acetil-DL-leucina tem sido usada na França para tratar vertigem aguda desde 1957. Um estudo FDG-µPET em um modelo de rato de uma labirintectomia unilateral aguda (Zwergal et al. (2016) Brain Struct Funct; 221(1): 159-70) apresentaram um efeito significativo de um L- enantiômero, N-acetil-L-leucina, na compensação postural pela ativação do vestíbulo-cerebelo e uma desativação do tálamo posterolateral (Gunther et al. (2015) PLoS One; 10(3): e0120891). A melhoria sintomática da ataxia cerebelar usando a acetil-DL-leucina foi demonstrada em uma série de casos com pacientes cerebelares (Strupp et al. (2013) JNeurol; 260(10): 2556-61). Outra série de casos não encontrou benefício (Pelz et al. (2015) J Neurol; 262 (5): 1373-5). A análise quantitativa da marcha mostrou que a acetil-DL-leucina melhorou a variabilidade temporal da marcha nos pacientes com ataxia cerebelar (Schniepp et al. (2015) Cerebellum; 3:8). Em um estudo de um mês envolvendo 12 pacientes com Niemann-Pick do Tipo C (NPC), a melhora sintomática da ataxia foi mostrada (Bremova et al. (2015) Neurology; 85 (16): 1368-75). Além disso, um estudo PET em pacientes com ataxia dada acetil-DL-leucina demonstrou um metabolismo aumentado no mesencéfalo e no tronco cerebral inferior em respondedores (Becker-Bense et al. (2015)Abstract EAN).
[0013] A acetil-leucina, entretanto, não é conhecida por tratar a RLS. Conforme evidenciado pelos exemplos descritos neste documento, verificou-se de acordo com a presente divulgação que leucina, acetil- leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma podem ser usados em um método de tratamento de RLS, por exemplo, reduzindo significativamente a gravidade da RLS de um paciente.
[0014] Em uma modalidade, a presente divulgação provê leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso em um método de tratamento de RLS ou um ou mais sintomas associados com RLS em um indivíduo em necessidade.
[0015] Em uma modalidade, a presente divulgação inclui leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso em um método de tratamento de RLS ou um ou mais sintomas associados à RLS em um indivíduo em necessidade, em que o método compreende a administração ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz da leucina, acetil-leucina ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
[0016] Em uma modalidade, leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é divulgado para uso em um método para diminuir, inibir ou eliminar um ou mais sintomas associados à RLS em um indivíduo em necessidade.
[0017] Em uma modalidade, a presente divulgação inclui leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para uso em um método para reduzir, inibir ou eliminar um ou mais sintomas associados à RLS em um indivíduo em necessidade, em que o método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz da leucina, acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0018] Em outra modalidade da presente divulgação, é divulgado um método para reduzir, inibir ou eliminar um ou mais sintomas da síndrome das pernas inquietas (RLS) em um indivíduo em necessidade, compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de leucina, acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma para o indivíduo.
[0019] Um “indivíduo”, conforme usado neste documento, pode ser um animal vertebrado, mamífero ou doméstico. Assim, as composições de acordo com a divulgação podem ser usadas para tratar qualquer mamífero, por exemplo, gado (por exemplo, um cavalo, vaca, ovelha ou porco), animais de estimação (por exemplo, um gato, cão, coelho ou porquinho-da-índia), um animal de laboratório (por exemplo, um camundongo ou rato) ou podem ser usadas em outras aplicações veterinárias. Em uma modalidade, o indivíduo é um ser humano. “Indivíduo” e “paciente” são usados alternadamente.
[0020] Conforme usado neste documento, as formas singulares “um”, “uma” e “a/o” incluem a referência no plural.
[0021] Os termos “aproximadamente” e “cerca de” significam ser quase o mesmo que um número ou um valor referenciado que incluem um grau aceitável de erro para a quantidade medida dada a natureza ou a precisão das medidas.
[0022] Conforme usado neste documento, os termos “aproximadamente” e “cerca de” devem ser compreendidos de modo geral para abranger ± 20% de uma quantidade, frequência ou valor especificados. As quantidades numéricas dadas neste documento são aproximadas, salvo indicação em contrário, significando que o termo “cerca de” ou “aproximadamente” pode ser inferido quando não expressamente declarado.
[0023] Os termos “administrar”, “administração” ou “administrando” conforme usado neste documento referem-se a (1) prover, dar, dosar e/ou prescrever por um profissional de saúde ou seu agente autorizado ou sob suas instruções uma composição de acordo com a divulgação, e (2) o próprio paciente ou a própria pessoa ingerir, tomar ou consumir uma composição de acordo com a divulgação.
[0024] As referências a “leucina” e “acetil-leucina” ao longo do texto incluem sais farmaceuticamente aceitáveis, mesmo que não expressamente declarados.
[0025] A leucina ou acetil-leucina pode estar na forma racêmica, significando que o composto compreende quantidades praticamente iguais dos enantiômeros. Alternativamente, pode estar presente em um excesso enantiomérico do L-enantiômero ou do D-enantiômero. A leucina ou acetil- leucina pode estar em uma única forma enantiomérica do L-enantiômera ou do D-enantiômero. Em uma modalidade, a única forma enantiomérica é o L- enantiômero. As formas racêmicas e enantioméricas podem ser obtidas de acordo com os procedimentos conhecidos no estado da técnica.
[0026] Um “sal farmaceuticamente aceitável” conforme referido neste documento, é qualquer preparação de sal que seja apropriada para uso em uma aplicação farmacêutica. Os sais farmacêuticos aceitáveis incluem, mas não são limitados a, sais de amina, tais como N,N'- dibenziletilenodiamina, cloroprocaína, colina, amônia, dietanolamina e outras hidroxialquilaminas, etilenodiamina, N-metilglucamina, procaína, N- benzilfenetilamina, 1-para-cloro-benzil-2-pirrolidina-1'-ilmetilbenzimidazol, dietilamina e outras alquilaminas, piperazina, tris(hidroximetil)aminometano e semelhantes; sais de metais alcalinos, tais como lítio, potássio, sódio e semelhantes; sais de metais alcalinos terrosos, tais como o bário, cálcio, magnésio e semelhantes; sais de metais de transição, tais como zinco, alumínio e semelhantes; outros sais de metais, tais como hidrogenofosfato de sódio, fosfato dissódico e semelhantes; ácidos minerais, tais como cloridratos, sulfatos e semelhantes; e sais de ácidos orgânicos, tais como acetatos, lactatos, malatos, tartratos, citratos, ascorbatos, succinatos, butiratos, valeratos, fumaratos e semelhantes.
[0027] A leucina, acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, pode ser formulada e administrada a um indivíduo conforme ensinamentos conhecidos na técnica. Por exemplo, a leucina, acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, pode ser formulada como uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica pode compreender leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e um transportador farmaceuticamente aceitável. A referência à composição farmacêutica abrange o agente ativo sozinho (por exemplo, leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma) ou na forma de uma composição farmacêutica.
[0028] A composição farmacêutica pode ter a forma de qualquer um dentre um número de formas diferentes dependendo particularmente da maneira em que ele deve ser usado. Assim, por exemplo, pode ser na forma de um pó, comprimido, cápsula, líquido, pomada, creme, gel, hidrogel, aerossol, spray, solução micelar, adesivo transdérmico, suspensão de lipossomas ou qualquer outra forma adequada que possa ser administrada a uma pessoa ou animal com necessidade de tratamento.
[0029] Um “transportador farmaceuticamente aceitável”, como referido neste documento, é qualquer composto conhecido ou combinação de compostos conhecidos que são conhecidos por pessoas versadas na técnica para ser útil na formulação de composições farmacêuticas. Será apreciado que o transportador da composição farmacêutica deve ser um que seja tolerado pelo indivíduo a quem é administrado.
[0030] Em uma modalidade, o transportador farmaceuticamente aceitável pode ser um sólido e a composição pode ser sob a forma de um pó ou comprimido. Um transportador sólido e farmaceuticamente aceitável pode incluir, mas não se limita a, uma ou mais substâncias que também possam atuar como agentes saborizadores, tampões, lubrificantes, estabilizadores, solubilizadores, agentes de suspensão, agentes umectantes, emulsionantes, corantes, enchimentos, deslizantes, auxiliares de compressão, aglutinantes inertes, adoçantes, conservantes, corantes, revestimentos ou agentes dispersíveis de comprimidos. O transportador também pode ser um material encapsulante. Em pós, o transportador pode ser um sólido finamente dividido que está em mistura com os agentes ativos finamente divididos de acordo com a invenção. Em comprimidos, o agente ativo pode ser misturado com um transportador possuindo as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactadas na forma e tamanho desejados. Os pós e comprimidos podem, por exemplo, conter até 99% dos agentes ativos. Portadores sólidos adequados incluem, por exemplo, fosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, açúcares, lactose, dextrina, amido, gelatina, celulose, polivinilpirrolidina, ceras de baixo derretimento e resinas de troca iônica. Em outra modalidade, o transportador farmaceuticamente aceitável pode ser um gel e a composição pode ser na forma de um creme ou similar.
[0031] O transportador pode incluir, mas não se limita a, um ou mais excipientes ou diluentes. Exemplos de tais excipientes são gelatina, goma arábica, lactose, celulose microcristalina, amido, glicolato sódico de amido, hidrogenofosfato de cálcio, estearato de magnésio, talco, dióxido de silício coloidal e similares.
[0032] Em outra modalidade, o transportador farmacêutico aceitável pode ser um líquido. Em uma modalidade, a composição farmacêutica está na forma de uma solução. Transportadores líquidos são usados na preparação de soluções, suspensões, emulsões, xaropes, elixires e composições pressurizadas. A leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode ser dissolvida ou suspensa em um transportador líquido farmaceuticamente aceitável, tal como água,
um solvente orgânico, uma mistura dos dois ou óleos ou gorduras farmaceuticamente aceitáveis. O transportador líquido pode conter outros aditivos farmacêuticos adequados, tais como solubilizadores, emulsionantes, tampões, conservantes, adoçantes, agentes saborizadores, agentes de suspensão, agentes espessantes, cores, reguladores de viscosidade, estabilizadores ou osmo-reguladores. Exemplos adequados de transportadores líquidos para a administração oral e parenteral incluem água (parcialmente contendo aditivos como acima, por exemplo, derivados da celulose, tais como a solução carboximetilcelulose de sódio), álcoois (incluindo álcoois monohídricos e álcoois policídricos, por exemplo, glicóis) e seus derivados, e óleos (por exemplo, óleo de coco fracionado e óleo de aracis). Para administração parenteral, o transportador também pode ser um éster oleoso como etil oleato e miristato de isopropila. Os transportadores líquidos estéreis são úteis em composições de forma líquida estéril para a administração parenteral. O transportador líquido para composições pressurizadas pode ser um hidrocarboneto halogenado ou outro propulsor farmaceuticamente aceitável.
[0033] Composições farmacêuticas líquidas, que são soluções ou suspensões estéreis, podem ser utilizadas, por exemplo, por injeção intramuscular, intratecal, epidural, intraperitoneal, intravenosa e subcutânea. O agente ativo pode ser preparado como uma composição sólida estéril que possa ser dissolvida ou suspensa na hora da administração usando água estéril, salina ou outro meio injetável estéril apropriado.
[0034] As composições podem ser administradas por via oral na forma de uma suspensão ou solução estéril contendo outros solutos ou agentes de suspensão (por exemplo, salina ou glicosada o suficiente para tornar a solução isotônica), sais biliares, acácia, gelatina, monoleato de sorbitano, polissorbato 80 (ésteres de oleato de sorbitol e seus anidridos copolimerizados com óxido de etileno) e similares. As composições também podem ser administradas por via oral sob forma de composição líquida ou sólida. Composições adequadas para administração oral incluem formas sólidas, tais como pílulas, cápsulas, grânulos, comprimidos e pós, e formas líquidas, tais como soluções, xaropes, elixires e suspensões. Formas úteis para administração parenteral incluem soluções estéreis, emulsões e suspensões.
[0035] Composições podem alternativamente ser administradas por inalação (por exemplo, de modo intranassal). Composições também podem ser formuladas para uso tópico. Por exemplo, cremes ou pomadas podem ser aplicados à pele.
[0036] Leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma podem ser incorporados dentro de um dispositivo de liberação lenta ou prolongada. Tais dispositivos podem, por exemplo, ser inseridos na ou sob a pele, e o medicamento pode ser liberado durante semanas ou mesmo meses. Tais dispositivos podem ser vantajosos quando o tratamento a longo prazo com leucina ou acetil-leucina usado de acordo com a presente divulgação é exigido e que pode exigir normalmente a administração frequente (por exemplo, administração pelo menos diária).
[0037] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é uma forma de dosagem oral sólida, como um comprimido. Em comprimidos, o agente ativo pode ser misturado com um veículo, tal como um transportador farmaceuticamente aceitável, possuindo as propriedades de compressão necessárias em proporções adequadas e compactado na forma e tamanho desejados. Os comprimidos podem conter até 99% em peso dos agentes ativos.
[0038] Composições farmacêuticas em forma de dosagem oral sólida, tais como comprimidos, podem ser preparadas por qualquer método conhecido na técnica farmacêutica. As composições farmacêuticas são geralmente preparadas misturando os ingredientes ativos com transportadores convencionais farmaceuticamente aceitáveis.
[0039] Um comprimido pode ser formulado como é conhecido na técnica. O Tanganil®, por exemplo, inclui amido de trigo, amidos de abati (milho) pré-gelatinizado, carbonato de cálcio e estearato de magnésio como excipientes. Os mesmos, ou similares, excipientes, por exemplo, podem ser empregados com a presente divulgação.
[0040] A composição de cada comprimido de Tanganil® de 700 mg é conforme se segue: 500 mg de acetil-DL-leucina, 88 mg de amido de trigo, 88 mg de amido de abati (milho) pré-gelatinizado, 13 mg de carbonato de cálcio e 11 mg de estearato de magnésio. Os mesmos comprimidos, por exemplo, podem ser empregados com a presente divulgação.
[0041] Como discutido acima, a leucina, acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode ser formulada e administrada como uma composição farmacêutica, assumindo qualquer número de formas diferentes. Por exemplo, a leucina, acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode ser formulada como uma composição farmacêutica para facilitar sua distribuição através da barreira hematoencefálica. Como outro exemplo, a leucina, acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode ser formulada como uma composição farmacêutica para contornar a barreira hematoencefálica. Formulações que facilitam a distribuição através da barreira hematoencefálica ou que são adequadas para administração de uma maneira que contorna a barreira hematoencefálica podem ser usadas para preparar e administrar leucina (não acetilada) como descrito neste documento.
[0042] Em uma modalidade, a composição farmacêutica (por exemplo, compreendendo leucina ou sal da mesma) é formulada para nanodistribuição, por exemplo, sistemas transportadores de drogas coloidais. Exemplos adequados incluem, entre outros, lipossomos, nanopartículas (por exemplo, nanopartículas poliméricas, lipídicas e inorgânicas), nanogéis, dendrímeros, micelas, nanoemulsões,
polimerossomas, exossomos e pontos quânticos. Vide, por exemplo, Patel et al., “Crossing the Blood-Brain Barrier: Recent Advances in Drug Delivery to the Brain,” CNS Drugs 31:109-133 (2017); Kabanov et al., “New Technologies for Drug Delivery across the Blood Brain Barrier,” Curr Pharm Des., 10(12):1355-1363 (2004); Cheng et al., “Highly Stabilized Curcumin Nanoparticles Tested in an In Vitro Blood–Brain Barrier Model and in Alzheimer’s Disease Tg2576 Mice,” The AAPS Journal, vol. 15, no. 2, pp. 324-336 (2013); Lähde et al. “Production of L-Leucine Nanoparticles under Various Conditions Using an Aerosol Flow Reactor Method”, Journal of Nanomaterials, vol. 2008, artigo ID 680897 (2008).
[0043] Em uma modalidade, a composição farmacêutica (por exemplo, compreendendo leucina ou um sal da mesma) é formulada para distribuição direta ao sistema nervoso central (CNS), tal como por injeção ou infusão. As formulações e métodos de distribuição direta ao CNS são conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, Patente US Nº. 9.283.181. Exemplos de tal administração incluem, mas não estão limitados a, intranasal, intraventricular, intratecal, intracraniana e distribuição via enxerto de mucosa nasal.
[0044] Em uma modalidade, a composição farmacêutica é formulada para (e administrada por) distribuição intranasal. Vide, por exemplo, Hanson et al., “Intranasal delivery bypasses the blood-brain barrier to target therapeutic agents to the central nervous system and treat neurodegenerative disease,” BMC Neurosci. 9(Suppl 3):S5 (2008). Em uma modalidade, a composição farmacêutica é formulada para (e administrada por) distribuição através de um enxerto de mucosa nasal. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é formulada para (e administrada por) injeção intracerebroventicular ou infusão. Em outra modalidade, a composição farmacêutica é formulada para (e administrada por) injeção intracisternal intratecal ou infusão. Em uma modalidade, a composição farmacêutica é formulada para (e administrada por) injeção intratecal lombar ou infusão.
[0045] Várias técnicas podem ser utilizadas, incluindo, sem limitação, injeção através de um orifício de perfuração ou punção cisternal ou lombar ou semelhante, como conhecido na técnica. Vários dispositivos, sejam internos (por exemplo, implantados) ou externos, podem ser utilizados para distribuição como conhecido na técnica, tais como bombas, cateteres, reservatórios, etc. Em uma modalidade, o intervalo de administração é uma vez a cada duas semanas.
[0046] Em uma modalidade, o intervalo de administração é uma vez por mês. Em uma modalidade, o intervalo de administração é uma vez a cada dois meses. Em uma modalidade, o intervalo de administração é duas vezes por mês. Em uma modalidade, o intervalo de administração é uma vez a cada semana. Em uma modalidade, o intervalo de administração é duas ou várias vezes por semana. Em uma modalidade, o intervalo de administração é diariamente. Em uma modalidade, a administração é contínua, tal como infusão contínua.
[0047] Em uma modalidade, a leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, pode ser administrada em uma dose ou quantidade equivalente àquelas divulgadas neste documento para acetil-leucina, ajustada para levar em conta sua entrega direta ao SNC ou sua entrega através da barreira sangue-cérebro.
[0048] Da mesma forma, acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, pode ser administrada em uma dose ou quantidade como divulgado neste documento; a dose pode ser ajustada de acordo com sua via de administração (por exemplo, distribuição direta ao CNS).
[0049] A presente divulgação descreve leucina, acetil-leucina e sais farmaceuticamente aceitáveis da mesma, incluindo composições e métodos dos mesmos, para o tratamento de RLS ou um ou mais sintomas associados à RLS em um indivíduo em necessidade.
[0050] Um “indivíduo em necessidade”, conforme usado neste documento, pode ser qualquer indivíduo que tem RLS ou um ou mais sintomas associados a RLS, e também pode incluir qualquer indivíduo ou paciente que está em risco ou que se acredita estar em risco de desenvolver RLS ou um ou mais sintomas associados à RLS. O indivíduo pode ou não ter sido diagnosticado com RLS. Por exemplo, o indivíduo pode ainda não ter um diagnóstico (clínico ou outro) de RLS, mas pode ter um ou mais sintomas de RLS. O indivíduo pode ter um marcador genético, bioquímico ou outro marcador identificável semelhante de RLS ou de uma condição subjacente à qual RLS pode estar associada. O indivíduo em necessidade do mesmo pode ser suspeito de ter ou em risco de ter RLS. Por exemplo, o indivíduo pode ter uma predisposição genética para RLS (por exemplo, o indivíduo pode ter um ou mais membros da família com RLS).
[0051] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um agente é qualquer quantidade que, quando administrada a um indivíduo, é a quantidade de agente necessária para produzir o efeito desejado que, para a presente divulgação, pode ser terapêutico e/ou profilático. A dose pode ser determinada de acordo com vários parâmetros, tais como a forma específica de leucina ou acetil-leucina usada; a idade, o peso e a condição do paciente a ser tratado; o tipo de doença; a via de administração; e o regime necessário. Um médico será capaz de determinar a rota necessária de administração e dosagem para qualquer paciente específico. Por exemplo, uma dose diária pode ser de cerca de 10 a cerca de 225 mg por kg, de cerca de 10 a cerca de 150 mg por kg, ou de cerca de 10 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal.
[0052] Como utilizado neste documento, “tratar” ou “tratamento” refere-se a qualquer indício de sucesso na prevenção ou melhoria de uma lesão, patologia ou condição de RLS e/ou prevenção ou melhoria de um ou mais sintomas associados à RLS, incluindo qualquer objetivo ou parâmetro subjetivo, como abatimento; remissão; redução, inibição ou eliminação dos sintomas, ou tornar a lesão, patologia ou condição mais tolerável para o indivíduo; diminuir a taxa de degeneração ou declínio ou agravamento do distúrbio; ou melhorar o bem-estar físico ou mental do indivíduo em necessidade dos mesmos. O tratamento para RLS ou um ou mais sintomas associados à RLS pode ser baseado em parâmetros objetivos e/ou subjetivos, incluindo, por exemplo, os resultados de exame(s) físico(s), exame(s) neurológico(s) e/ou avaliação(ões) psiquiátrica(s).
[0053] “Síndrome das pernas inquietas” (ou seja, “RLS”), conforme usado neste documento, inclui qualquer forma de RLS, incluindo RLS primária e RLS secundária. Em uma modalidade, a RLS é RLS primária. Em outra modalidade, a RLS é RLS secundária. Em uma modalidade, a RLS é secundária a uma doença ou condição médica. Exemplos de tais doenças ou condições médicas incluem deficiência de ferro, insuficiência renal, uremia, neuropatia periférica, veias varicosas, uma doença neurodegenerativa, estresse, privação de sono, fibromialgia, hiper ou hipotireoidismo, gravidez, tabagismo, deficiência de vitaminas (por exemplo, deficiência de vitamina B-12), deficiência mineral (por exemplo, deficiência de magnésio), amiloidose, doença de lyme, lesão do nervo espinhal, artrite reumatoide e síndrome de Sjögren. Em uma modalidade, a RLS é secundária a uma medicação ou substância. Exemplos de tais medicamentos ou substâncias incluem álcool, cafeína, drogas anticonvulsivantes (por exemplo, fenitoína), antidepressivos (por exemplo, amitriptilina, paroxetina), medicamentos para hipertensão (por exemplo, beta-bloqueadores), antipsicóticos e retirada de medicação(s) (por exemplo, drogas vasodilatadoras, sedativos, antidepressivos). Exemplos de doenças neurodegenerativas incluem doença de Parkinson, doença de Huntington, paraparesia espástica hereditária, esclerose lateral amiotrófica (ALS),
doença de Alzheimer, demência frontotemporal, demência com corpos de Lewy, atrofia de múltiplos sistemas, paralisia supranuclear progressiva e degeneração corticobasal. Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa é uma doença do neurônio motor (por exemplo, paralisia bulbar progressiva (PBP), paralisia pseudobulbar, esclerose lateral primária (PLS), esclerose lateral amiotrófica (ALS), atrofia muscular progressiva (PMA), doença de Huntington, múltiplos esclerose, doença de Parkinson, doença de Canavan, degeneração lobar frontotemporal, narcolepsia, doença de Pelizaeus-Merzbacher e atrofia muscular espinhal). Em uma modalidade, a doença neurodegenerativa é parkinsonismo, incluindo primária ou idiopática, secundária ou adquirida, parkinsonismo hereditário e Parkinson mais síndromes ou degeneração de múltiplos sistemas. Em uma modalidade, a doença ou condição médica está associada à disfunção do sistema dopaminérgico, tal como perda de células dopaminérgicas.
[0054] Um “sintoma” associado à RLS inclui qualquer manifestação clínica ou laboratorial associada à RLS. Os sintomas da síndrome das pernas inquietas são frequentemente, mas não precisam ser, manifestações associadas à doença que o indivíduo pode sentir ou observar. Os sintomas associados à RLS incluem, entre outros, sensações na parte inferior das pernas, movimentos periódicos dos membros no sono (PLMS), sensação desagradável nas pernas, vontade de se mover, inquietação, distúrbios do sono, sonolência diurna excessiva e similares.
[0055] Em uma modalidade, leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é usado em um método para reduzir, inibir ou eliminar um ou mais sintomas associados com RLS em um indivíduo em necessidade. O método compreende administrar ao indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz da leucina, acetil-leucina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em uma modalidade, um ou mais sintomas são escolhidos a partir de qualquer um ou combinação de sensações na parte inferior da perna, movimentos periódicos das pernas durante o sono, sensações desagradáveis nas pernas, necessidade de se mover, inquietação, sonolência diurna excessiva e distúrbios do sono.
[0056] A gravidade da RLS ou um ou mais sintomas da RLS podem ser avaliados, por exemplo, usando uma escala, índice, classificação ou pontuação conhecidos. Por exemplo, a escala, índice, classificação, pontuação ou outro teste adequado pode corresponder à gravidade da RLS geral ou à gravidade de um ou mais sintomas associados à RLS. Em uma modalidade, o tratamento descrito neste documento melhora tal avaliação a partir de um valor ou de um grau característico de um indivíduo sintomático a um valor ou a um grau característicos de um indivíduo não-sintomático. Em uma modalidade, o tratamento descrito neste documento melhora tal avaliação em comparação com uma linha de base. A linha de base pode ser, por exemplo, a condição do indivíduo antes de iniciar qualquer tratamento para RLS ou antes de iniciar o tratamento para RLS com leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Como alternativa, a linha de base pode ser, por exemplo, a condição do indivíduo após um certo período de tempo em tratamento para RLS.
[0057] Em uma modalidade, o tratamento com leucina, acetil- leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, conforme descrito neste documento, diminui a Escala Internacional de Avaliação de Grupos de Estudo da Síndrome das Pernas Inquietas do indivíduo (“IRLS”) em comparação com uma linha de base. Em uma modalidade, a IRLS é reduzida em comparação com a linha de base em pelo menos 10%, pelo menos 20%, pelo menos 30%, pelo menos 40% ou pelo menos 50%. Em uma modalidade, a IRLS é reduzida em pelo menos 60%, pelo menos 70%, pelo menos 80%, pelo menos 90%, ou 100%.
[0058] Em uma modalidade, acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, pode ser administrado, por exemplo, em uma dose que varia de cerca de 500 mg a cerca de 15 g por dia ou que varia de cerca de 500 mg a cerca de 10 g por dia, tal como que varia de cerca de 1,5 g a cerca de 10 g por dia, opcionalmente, por via oral líquida ou oral sólida. A acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, pode ser administrada, por exemplo, em uma dose de acordo com aquela de Tanganil®, que é prescrito para adultos em uma dose de 1,5 g a 2 g por dia, 3-4 comprimidos em duas doses, pela manhã e noite.
[0059] Se um enantiômero é administrado, as doses podem ser reduzidas em conformidade. Por exemplo, se apenas acetil-L-leucina ou se apenas acetil-D-leucina é administrada, a dose pode variar de cerca de 250 mg a cerca de 15 g por dia, variar de cerca de 250 mg a cerca de 10 g por dia, ou variar de cerca de 250 mg a cerca de 5 g por dia, tal como de cerca de 0,75 g a cerca de 5 g por dia.
[0060] Em uma modalidade, a dose administrada varia de cerca de 1 g a cerca de 15 g por dia, de cerca de 1 g a cerca de 10 g por dia, ou de cerca de 1,5 g a cerca de 7 g por dia. Pode ser de cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 ou 14 g a cerca de 15 g por dia. Pode ser de cerca de 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 ou 9 g a cerca de 10 g por dia. Pode ser mais do que cerca de 1,5 g por dia, mas menos do que cerca de 15, 14, 13, 12, 11, 10, 9, 8, 7, 6 ou 5 g por dia. Em uma modalidade, a dose varia de cerca de 4 g a cerca de 6 g por dia. Em uma modalidade, a dose varia de cerca de 4 g a cerca de 5 g por dia. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 4,5 g por dia. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 5 g por dia. Em uma modalidade, estas doses são administradas em uma forma de dosagem oral sólida, particularmente, comprimidos. Em uma outra modalidade, estas doses são para acetil-leucina quando em sua forma racêmica. Doses para acetil- leucina quando um excesso enantiomérico está presente podem ser menores do que as citadas neste documento, por exemplo, em torno de 50% menor. As variações de doses citadas acima, quando divididas pela metade são, assim, também explicitamente englobadas pela presente divulgação.
[0061] Em uma modalidade, a dose diária total pode ser espalhada por múltiplas administrações, ou seja, a administração pode ocorrer duas ou mais vezes por dia para alcançar a dose diária total. Como exemplo, o número necessário de comprimidos para prover a dose diária total de acetil-leucina pode ser dividido em duas administrações (por exemplo, de manhã e à noite) ou três administrações (por exemplo, de manhã, ao meio-dia e à noite). Cada dose pode ser adequadamente administrada com ou sem alimentos. Por exemplo, a acetil-leucina pode ser dosada por cerca de 1 ou cerca de 2 horas antes das refeições, tal como pelo menos cerca de 20 minutos, pelo menos cerca de 30 minutos, pelo menos cerca de 40 minutos, ou pelo menos cerca de 1 hora antes das refeições, ou pode ser dosada por cerca de 1, cerca de 2, ou cerca de 3 horas após as refeições, tal como esperar pelo menos cerca de 20 minutos, pelo menos cerca de 30 minutos, pelo menos cerca de 1 hora, pelo menos cerca de 1,5 horas, pelo menos cerca de 2 horas, ou pelo menos cerca de 2,5 horas após as refeições. Por exemplo, uma dose diária total de 4,5 g de acetil-DL-leucina pode ser administrada como três comprimidos de Tanganil® (ou equivalente) antes, durante ou após o café da manhã, mais três comprimidos, antes durante ou depois do almoço e mais três comprimidos antes, durante ou após o jantar.
[0062] A administração de leucina ou acetil-leucina de acordo com a presente divulgação pode ser iniciada antes ou depois de um indivíduo ter um marcador genético, bioquímico ou outro marcador identificável semelhante de RLS ou uma condição médica ou doença à qual a RLS está associada. A administração pode ser iniciada ou em torno do momento em que se descobre que um indivíduo possui um marcador identificável genético, bioquímico, ou outro similar de uma RLS. Da mesma forma, a administração pode ser iniciada no momento em que um indivíduo é diagnosticado com RLS.
[0063] A duração do tratamento pode ser, por exemplo, cerca de sete dias ou mais, cerca de duas semanas ou mais, cerca de três semanas ou mais, cerca de um mês ou mais, cerca de seis semanas ou mais, cerca de sete semanas ou mais ou cerca de dois meses ou mais. Em uma modalidade, é cerca de três meses ou mais, cerca de quatro meses ou mais, cerca de cinco meses ou mais ou cerca de seis meses ou mais. A duração do tratamento pode ser de cerca de 1 ano ou mais, cerca de 2 anos ou mais, cerca de 4 anos ou mais, cerca de 5 anos ou mais ou cerca de 10 anos ou mais. A duração do tratamento pode ser o tempo de vida do paciente.
[0064] Quaisquer e todas as combinações da forma de dosagem, quantidade de dose, cronograma de dosagem e duração de tratamento são previstas e englobadas pela divulgação. Em uma modalidade, a dose é de cerca de 4 g a cerca de 10 g por dia, tomado através de uma, duas, ou três administrações por dia, para uma duração de tratamento de cerca de dois meses ou mais. Em outra modalidade, a dose é mais de 4 g, mas não mais de 5 g por dia, tomadas em uma, duas ou três administrações por dia, para uma duração de tratamento de cerca de seis meses ou mais. A forma de dosagem pode ser uma forma de dosagem sólida oral, particularmente, comprimidos.
[0065] As composições farmacêuticas descritas neste documento podem ser usadas como uma monoterapia (por exemplo, uso do agente ativo sozinho) para tratamento de RLS em um indivíduo. Alternativamente, as composições farmacêuticas podem ser usadas como um adjunto ou em combinação com outras terapias conhecidas, por exemplo, para o tratamento de RLS e/ou para o tratamento de uma condição médica ou doença subjacente.
[0066] Também é fornecido um método de tratamento de RLS ou um ou mais sintomas associados a RLS em um indivíduo em necessidade, o método compreendendo a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma ao indivíduo.
[0067] Em uma modalidade, a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de leucina, acetil-leucina, ou um sal farmacêutico aceitável da mesma para o indivíduo que precisa do mesmo reduz, inibe ou elimina um ou mais sintomas associados à RLS. Em uma modalidade, o um ou mais sintomas são escolhidos a partir de qualquer um ou combinação de sensações na perna, movimentos periódicos das pernas durante o sono, sensações desagradáveis nas pernas, impulso de se mover, inquietação, sonolência diurna excessiva e distúrbios do sono.
[0068] Também é divulgado um kit para o tratamento de RLS em um indivíduo, compreendendo um meio para diagnosticar ou prognosticar RLS e leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0069] O kit pode adicionalmente compreender tampões ou soluções aquosas. O kit pode ainda compreender instruções para usar a leucina, acetil-leucina ou seu sal farmaceuticamente aceitável da mesma de acordo com um método da presente divulgação.
[0070] Todas as características descritas neste documento (incluindo quaisquer reivindicações, resumo e desenhos anexos), e/ou todas as etapas de qualquer método também divulgadas, podem ser combinadas com qualquer um dos aspectos acima em qualquer combinação, exceto as combinações em que pelo menos algumas de tais características e/ou etapas são mutuamente exclusivas. Exemplos Paciente 1
[0071] A paciente neste estudo de caso era uma mulher de 55 anos mostrando fraqueza proximal do membro inferior. Ela tinha uma paresia flexora da cabeça lentamente progressiva desde os 42 anos e tinha sido diagnosticada (geneticamente confirmada) com distrofia miotônica tipo
2. Ao ser consultada aos 55 anos, ela não relatou sintomas sensoriais, mas reclamou de uma síndrome da perna inquieta à noite e durante os períodos de descanso do dia, ocorrendo ao longo dos últimos dois anos. O pré- tratamento com agonista de dopamina não apresentava alívio dos sintomas. A atividade sérica de creatina quinase só foi ligeiramente elevada em até 400 UI/L. A paciente foi avaliada utilizando-se o índice de diagnóstico RLS (RLS-DI) (vide Walters et al., Sleep Med 2003;4(2):121- 132; ). A pontuação da Escala de Classificação internacional da Síndrome das Pernas Inquietas (IRLS) da paciente foi de 36 e, portanto, foi diagnosticada uma RLS grave. A paciente foi iniciada na terapia com acetil- DL-leucina, em uma dose de 3 g por dia para a primeira semana, seguida por uma dose de 5 g por dia para a segunda semana em diante. Dentro de 14 dias com acetil-DL-leucina, as IRLS caíram para 26, e após outras 5 semanas, as IRLS diminuíram para 9. A interrupção de 4 semanas do tratamento após a semana 12 do tratamento aumentou a IRLS para 28. A reintrodução do tratamento diminuiu a pontuação para 8 após 2 semanas. A continuação do tratamento por mais 22 semanas estabilizou a pontuação da IRLS em 8. Paciente 2
[0072] A paciente neste estudo de caso era uma mulher de 72 anos mostrando fraqueza proximal do membro inferior. Ela tinha uma paresia flexora da cabeça lentamente progressiva desde os 48 anos e tinha sido diagnosticada (geneticamente confirmada) com distrofia miotônica tipo 2, 15 anos antes. Ao ser consultada aos 72 anos, ela não relatou sintomas sensoriais, mas reclamou de uma síndrome da perna inquieta à noite e durante os períodos de descanso do dia, ocorrendo ao longo dos últimos oito anos. O pré-tratamento com agonista de dopamina, L-dopa, pregabalina e opiodes não apresentava alívio dos sintomas sustentados. A atividade sérica de creatina quinase foi levemente elevada em 300 UI/l e todas as investigações adicionais de laboratório foram normais. A paciente foi avaliada por meio da RLS-DI e a IRLS da paciente foi 32 e, portanto, foi diagnosticada RLS moderada a grave. A paciente foi iniciada na terapia com acetil-DL-leucina, em uma dose de 3 g por dia para a primeira semana, seguida por uma dose de 5 g por dia para a segunda semana em diante. Dentro de 14 dias em acetil-DL-leucina, a IRLS caiu para 22, e depois de outas 5 semanas, a IRLS caiu para 7. A continuação do tratamento por mais 28 semanas estabilizou a pontuação da IRLS em 8. Paciente 3
[0073] O paciente neste estudo de caso foi um homem de 73 anos apresentando fraqueza proximal leve dos membros superiores e inferiores lentamente progressiva desde os 50 anos. O paciente tinha sido diagnosticado (geneticamente confirmado) com miopatia McArdle cerca de 16 anos antes. Ao ser consultado aos 73 anos, ele não relatou sintomas sensoriais, mas reclamou de uma fadiga grave e redução da resistência. O paciente relatou ainda uma síndrome das pernas inquietas à noite e durante os períodos de repouso do dia, ocorrendo ao longo dos últimos 12 anos. O pré-tratamento com agonista de dopamina, L-dopa, pregabalina e opiodes não apresentava alívio dos sintomas sustentados. A atividade sérica de creatina quinase foi levemente elevada em 200 UI/l; no entanto, o paciente teve 5 episódios de rabdomiólise nos últimos 20 anos. Medições repetidas de ferro e todas as investigações laboratoriais adicionais estavam normais. O paciente foi avaliado por meio da RLS-DI e a IRLS do paciente foi 34 e, portanto, foi diagnosticada RLS moderada a grave. O paciente foi iniciado na terapia com acetil-DL-leucina, em uma dose de 3 g por dia para a primeira semana, seguida por uma dose de 5 g por dia para a segunda semana em diante. Dentro de 21 dias em acetil-DL-leucina, a IRLS caiu para 20, e depois de mais 10 semanas, a IRLS caiu para 10. A continuação do tratamento por mais 30 semanas estabilizou a pontuação da IRLS em
10. Além disso, a fadiga do paciente diminuiu (escala de gravidade da fadiga: 9 (mínimo) a 63 (máximo)) de 53 a 28.
Paciente 4
[0074] A paciente neste estudo de caso foi uma mulher de 59 anos apresentando sintomas de RLS e com RLS de etiologia desconhecida. Ao ser consultada aos 59 anos, ela não relatava sintomas sensoriais, mas reclamava de uma síndrome das pernas inquietas à noite e durante os períodos de descanso do dia, ocorrendo ao longo de pelo menos 15 anos. O pré-tratamento com agonista da dopamina, L-dopa e pregabalina não teve alívio sustentado. Medições de ferro e todas as investigações laboratoriais adicionais estavam normais. A paciente foi avaliada por meio da RLS-DI e a IRLS da paciente foi 32 e, portanto, foi diagnosticada RLS moderada a grave. A paciente foi iniciada na terapia com acetil-DL-leucina, em uma dose de 3 g por dia para a primeira semana, seguida por uma dose de 5 g por dia para a segunda semana em diante. Dentro de 14 dias com acetil-DL-leucina, as IRLS caíram para 8, e após outras 2 semanas, as IRLS diminuíram para 6. A continuação do tratamento por mais 4 semanas estabilizou a pontuação da IRLS em 6.
Claims (14)
1. Leucina, acetil-leucina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, caracterizada pelo fato de que é para uso em um método de tratamento de síndrome das pernas inquietas (RLS) ou um ou mais sintomas associados com RLS em um indivíduo com necessidade da mesma.
2. Leucina, acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso em um método de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a RLS é RLS primária.
3. Leucina, acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso em um método de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a RLS é RLS secundária.
4. Leucina, acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso em um método de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o método compreende a administração ao indivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de leucina, acetil- leucina ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
5. Leucina, acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso em um método de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que a administração ocorre ao longo do tempo e a Escala Internacional de Avaliação da Síndrome das Pernas Inquietas (IRLS) do indivíduo é reduzida em pelo menos 10% após a administração em comparação com uma linha de base.
6. Leucina, acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso em um método de acordo com a reivindicação 5, caracterizada pelo fato de que a Escala Internacional de Avaliação da Síndrome das Pernas Inquietas (IRLS) do indivíduo é reduzida em pelo menos 50% após a administração em comparação com a linha de base.
7. Leucina, acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso em um método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a leucina é DL- leucina ou a acetil-leucina ser acetil-DL-leucina.
8. Leucina, acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso em um método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 6, caracterizada pelo fato de que a leucina ou acetil- leucina tem um excesso enantiomérico do L-enantiômero ou do D- enantiômero.
9. Leucina, acetil-leucina, ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, para uso em um método de acordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 8, caracterizada pelo fato de que o método compreende a administração da acetil-leucina ao indivíduo em necessidade da mesma em uma quantidade terapeuticamente eficaz de cerca de 1 g a cerca de 15 g por dia, de cerca de 1 g a cerca de 10 g por dia, de cerca de 1,5 g a cerca de 7 g por dia, de cerca de 4 g a cerca de 6 g por dia ou de cerca de 4 g a cerca de 5 g por dia.
10. Método de reduzir, inibir ou eliminar um ou mais sintomas de síndrome das pernas inquietas (RLS) em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de leucina, acetil-leucina, ou um sal farmacêutico aceitável da mesma ao indivíduo.
11. Método, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado pelo fato de que o um ou mais sintomas são escolhidos a partir de sensações na parte inferior das pernas, movimentos periódicos das pernas durante o sono, sensações desagradáveis nas pernas, necessidade de se mover, inquietação, sonolência diurna e distúrbios do sono.
12. Método, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que a leucina é DL-leucina ou a acetil-leucina é acetil-DL-leucina.
13. Método, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado pelo fato de que a acetil-leucina tem um excesso enantiomérico do L-enantiômero ou do D-enantiômero.
14. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações de 10 a 13, caracterizado pelo fato de que a quantidade terapeuticamente eficaz de acetil-leucina é de cerca de 1 g a cerca de 15 g por dia, de cerca de 1 g a cerca de 10 g por dia, de cerca de 1,5 g a cerca de 7 g por dia, de cerca de 4 g a cerca de 6 g por dia ou de cerca de 4 g a cerca de 5 g por dia.
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