KR20120067783A - 섬유근육통 치료용 의약 조성물 - Google Patents

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니시오카 쿠스키
오카 히로시
노하라 리코
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Abstract

본 발명은 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 섬유근육통 치료용 의약 조성물을 제공한다. 본 발명에 의해 섬유근육통의 새로운 치료제가 제공된다.

Description

섬유근육통 치료용 의약 조성물 {PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR TREATMENT OF FIBROMYALGIA}
본 발명은 섬유근육통 치료용 의약 조성물 등에 관한 것이다.
섬유근육통 증후군(Fibromyalgia syndrome; FMS)은 원인 불명의 통증성 질환이며 일본에는 약 200만 명의 환자가 존재한다. 이 병의 가장 큰 특징은 아픔 등의 자각 증상이 있음에도 불구하고 통상의 검사에서는 이상을 볼 수 없다는 것이다. 그 때문에 확정적인 진단이 곤란하여 치료를 할 수 없거나 병으로서 인정받지 못하는 상황에 빠지는 일이 있다.
섬유근육통의 진단은, 1990년에 발표된 미국 류머티즘 학회(ACR)의 FMS 분류 기준을 참고로 한 방법에 의해 수행된다(비특허 문헌 1). 이를 요약하면, 1) 전신성의 통증이 3개월 이상 지속되는 것, 2) 통상적인 검사로 이상이 발견되지 않는 것, 3) 4 kg이하의 압력을 가했을 때 소정의 18개의 압통점 중에서 11개 이상의 압통점에 통증이 존재하는 것이 진단 항목의 예로 거론되고 있다. 또한 FIQ(Fibromyalgia Impact Questionnaire)로 불리는 지표를 이용해 병세를 평가하기도 한다.
섬유근육통이 나타내는 증상으로서는, 통증 증상, 신체 증상, 신경 증상 및 정신적 증상을 들 수 있다. 통증 증상의 구체적 예로서는, 경직된 느낌, 관절 및 근육의 통증, 눈의 안쪽의 통증, 구강의 통증, 두통 등을 들 수 있다. 또한 신체 증상으로서는, 불면증, 피로감, 권태감, 건성각결막염(건성안), 구강 건조증, 빈뇨, 설사와 변비, 장염, 간질성 방광염, 월경 곤란, 생리 불순 등을 들 수 있다. 또한 신경 증상으로서는, 사지의 감각 장애, 무감각, 현기증, 귀울림, 위부 불쾌감 등을 들 수 있다. 또한 정신적 증상으로서는, 불안감, 초조감, 우울증, 수면 장애, 집중력 및 주의력의 저하 등을 들 수 있다. 이와 같이 섬유근육통은 통증 이외에도 다양한 증상을 나타낸다.
섬유근육통의 치료약으로서는, 항우울제, 신경안정제 및 항염증제 (진통제) 등을 들 수 있다. 그러나 치료 효과의 면에서 이러한 치료제들에 대한 개선의 필요성이 있었다.
비특허 문헌 1: Wolfe F. et al. Arthritis Rheum, Feb. 1990, 33 (2), 160-172
이러한 상황에서, 섬유근육통의 새로운 치료제의 개발이 요구되고 있었다.
본 발명은 상기 과제를 해결하기 위해 연구한 결과 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물이 섬유근육통의 치료에 유용하다는 것을 발견함으로써 완성되었다.
즉, 본 발명은 이하의 섬유근육통 치료용 의약 조성물 등을 제공한다.
(1) 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 섬유근육통 치료용 의약 조성물.
(2) 상기 약학적으로 허용되는 염이 필로카르핀염산염인 상기 (1)의 조성물.
(3) 가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 추가로 포함하는 상기(1) 또는 (2)의 조성물.
(4) 섬유근육통 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
(5) 가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분과, 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 혼합물을 포함하는 섬유근육통 치료용 의약 조성물.
(6) 가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함하는 조성물의 투여 환자를 대상으로 하는, 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는 섬유근육통 치료용 의약 조성물.
(7) 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는 조성물과, 가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함하는 조성물을 포함하는 섬유근육통 치료용 키트.
(8) 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 섬유근육통의 치료 방법.
(9) 약학적으로 허용되는 염이 필로카르핀염산염인 상기 (8)의 방법.
(10) 가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 추가로 투여하는 상기(8) 또는 (9)의 방법.
본 발명에 의해 섬유근육통 치료용 의약 조성물 등이 제공된다. 본 발명의 조성물 등은 섬유근육통의 치료 등에 유용하다.
도 1은 구강의 건조 증상에 관한 질문표이다(실시예 2).
도 2는 눈?코?피부?질의 건조 증상에 관한 질문표이다(실시예 2).
도 3은 필로카르핀염산염의 진통효과를 나타내는 그래프이다(실시예 3). 데이터는 평균치±S.E.M(n=4~9)로 나타냈다(평균치의 표준 에러). *p<0.05 (vehicle군과 비교). A: 대조군(비스트레스 처치)에 있어서 필로카르핀염산염(살라겐(상품명))(0.3, 0.1, 0.01 mg/kg, 경구 투여)의 시간 경과에 따른 진통효과의 변화를 나타내는 그래프이다. B: 대조군에 있어서 필로카르핀염산염(살라겐(상품명))(0.3, 0.1, 0.01 mg/kg, 경구 투여)의 용량 의존적 진통효과를 나타내는 그래프이다(데이터는 AUC로 나타냈다). C: ICS 모델군(스트레스 처치)에 있어서 필로카르핀염산염(살라겐(상품명))(0.3, 0.1, 0.01 mg/kg, 경구 투여)의 시간 경과에 따른 진통효과의 변화를 나타내는 그래프이다. D: ICS 모델군에 있어서 필로카르핀염산염(살라겐(상품명))(0.3, 0.1, 0.01 mg/kg, 경구투여)의 용량 의존적 진통효과를 나타내는 그래프이다(데이터는 AUC로 나타냈다).
이하 본 발명을 상세하게 설명한다.
덧붙여 본 명세서에 대해 인용된 모든 간행물, 예를 들면 선행기술 문헌, 및 공개공보, 특허공보 그 외의 특허 문헌은 참조로서 본 명세서에 포함된다. 또한 본 명세서는 우선권 주장의 기초가 되는 일본 특허출원 제2008-130140호의 특허청구범위, 명세서 및 도면의 개시 내용을 포함한다.
1. 본 발명의 개요
본 발명의 섬유근육통 치료용 의약 조성물은 필로카르핀 (pilocarpine) 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 바람직하게는, 약학적으로 허용되는 염은 필로카르핀염산염 (pilocarpine hydrochloride)이다. 필로카르핀염산염은 무스카린 수용체(muscarinic receptor)를 자극하고, 머리 및 목의 방사선 치료에 따른 구강 건조증이나 시그레이 증후군 환자의 구강 건조증을 개선하는 작용을 하는 것으로 알려져 있다. 본 발명자들이 필로카르핀염산염을 섬유근육통 환자에게 투여하였을 때, 통증, 구강 건조증, 건성각결막염(keratoconjunctivitis sicca), 간질성 방광염 및 과민성 장염 등에서 적어도 하나의 증상이 완화되었다. 이로부터 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한 조성물이 섬유근육통의 치료에 유용하다는 것을 알게 되었다. 본 발명의 조성물은 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 외에도, 바람직하게는 가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 추가로 포함할 수 있다.
2. 섬유근육통
섬유근육통은 그 발생 기전이 알려지지 않았을 뿐만 아니라 그 치료 방법도 확립되어 있지 않다. 이는 섬유근육통이 통증 증상 이외에도 다양한 증상(신체 증상, 신경 증상 및 정신적 증상등)을 나타내는 것에 기인한다. 다시 말해 섬유근육통은 원인 불명의 통증성 질환이며, 통증 증상, 신체 증상, 신경 증상 및 정신적 증상을 나타낸다. 통증 증상의 구체적 예로서는, 경직된 느낌, 관절 및 근육의 통증, 눈의 안쪽의 통증, 구강의 통증, 두통 등을 들 수 있다. 또한 신체 증상으로서는, 불면증, 피로감, 권태감, 건성각결막염(건성안), 구강 건조증, 빈뇨, 설사와 변비, 장염, 간질성 방광염, 월경 곤란, 생리 불순 등을 들 수 있다. 또한 신경 증상으로서는, 사지의 감각 장애, 무감각, 현기증, 귀울림, 위부 불쾌감 등을 들 수 있다. 또한 정신적 증상으로서는, 불안감, 초조감, 우울증, 수면 장애, 집중력 및 주의력의 저하 등을 들 수 있다. 이와 같이 섬유근육통은 통증 이외에도 다양한 증상을 나타낸다.
섬유근육통의 진단은, 예를 들면, 1990년에 발표된 미국 류머티즘 학회(ACR)의 FMS 분류 기준을 참고로 한 방법에 의해 수행된다(Wolfe F. et al. Arthritis Rheum, Feb. 1990, 33 (2), 160-172). 구체적으로는, 전신성의 통증이 3개월 이상 지속되는 것, 2) 통상적인 검사로 이상이 발견되지 않는 것, 3) 4 kg이하의 압력을 가했을 때 소정의 18개의 압통점 중에서 11개 이상의 압통점에 통증이 존재하는 것을 진단 항목의 예로 포함한다.
3. 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염
필로카르핀의 화학명은 (3S,4R)-3-에틸-4-(1-메틸-1H-이미다졸-5-일 메틸)-4,5-디히드로퓨란-2(3H)-원이다. 필로카르핀의 약학적으로 허용되는 염은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 무기산염 (염산염 또는 질산염 등) 또는 유기산염 (아세트산염 또는 메탄설폰산염) 일 수 있다. 바람직하게는 무기산염(염산염 또는 질산염등)이며, 더욱 바람직하게는 염산염이다.
필로카르핀은 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있다. 필로카르핀의 제조 방법은, 예를 들면 An improved synthesis of pilocarpine, J.I. DeGraw, Tetrahedron Vol. 28, Issue 4, 1972 에 기재되어 있다.
필로카르핀의 약학적으로 허용되는 염도 통상적인 방법에 따라 제조할 수 있으며, 시판하는 것을 입수할 수도 있다. 시판하는 것은, 예를 들면 Sigma-Aldrich사의 필로카르핀염산염 및 필로카르핀질산염 등이 있다.
이와 같이 입수한 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은, 아래와 같이 본 발명의 섬유근육통 치료용 의약 조성물 등의 유효 성분이 된다.
4. 의약 조성물
본 발명의 섬유근육통 치료용 의약 조성물은 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다. 또한 본 발명은 섬유근육통 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 포함한다. 본 발명의 바람직한 실시예에 따른 의약 조성물을 섬유근육통 환자에게 투여함으로써, 통증 증상(경직된 느낌, 관절 및 근육의 통증, 눈의 안쪽의 통증, 구강의 통증, 두통 등), 신체 증상 (불면증, 피로감, 권태감, 건성각결막염(건성안), 구강 건조증, 빈뇨, 설사와 변비, 장염, 간질성 방광염, 월경 곤란, 생리 불순 등), 신경 증상 (사지의 감각 장애, 무감각, 현기증, 귀울림, 위부 불쾌감 등), 및 정신적 증상 (불안감, 초조감, 우울증, 수면 장애, 집중력 및 주의력의 저하 등)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 증상을 완화시킬 수 있다. 더욱 바람직하게는, 통증, 구강 건조증, 건성각결막염, 간질성 방광염, 과민성 장염 등에서 선택되는 적어도 하나의 증상을 완화시킬 수 있다.
본 발명의 의약 조성물의 제형은 경구 투여 및 비경구 투여일 수 있으나, 바람직하게는 경구 투여일 수 있다.
이러한 제형은 통상의 방법에 따라서 제제화할 수 있으며, 약학적으로 허용되는 담체 또는 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 담체 및 첨가제의 예로서 물, 약학적으로 허용되는 유기용매, 콜라겐, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 카르복시비닐 폴리머, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 폴리 아크릴산나트륨, 알긴산나트륨, 수용성 덱스트란, 카르복시메틸 스타치 나트륨, 펙틴, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 잔탄검, 아라비아검, 카제인, 한천, 폴리에틸렌 글리콜, 디글리세린, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 바셀린, 파라핀, 스테아릴 알코올, 스테아린산, 사람 혈청알부민, 만니톨, 소르비톨, 락토오스 및 의약첨가제로서 허용되는 계면활성제 등을 들 수 있다.
상기 첨가제는 본 발명의 의약 조성물의 제형에 따라 상기 예에서 단독으로 또는 적절한 조합으로 선택된다. 경구 투여의 경우, 제형은 정제, 캅셀제, 세립제, 분말제, 과립제, 물약, 시럽제 등일 수 있으며 또는 적당한 제형에 의해 투여할 수 있다. 비경구 투여의 경우, 제형은 주사제를 포함할 수 있다. 주사제인 경우, 예를 들면 링겔과 같은 정맥내 주사에 의해 전신 또는 국부적으로 투여할 수 있다.
필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 의약 조성물로서 상업적으로 시판되는 제제를 사용할 수도 있다. 시판되는 제제로서는 살라겐정(상품명, 유효 성분: 필로카르핀염산염, 키세이 약품공업 주식회사) 등을 들 수 있다.
필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여량은 연령, 성별, 증상, 투여 경로, 투여 회수 및 제형에 따라 다르다. 투여량은, 예를 들면 성인(60kg)의 경우, 1 일에 0.1 mg~1000 mg, 1 mg~100 mg 또는 2.5 mg~60 mg (예를 들면, 2.5 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 또는 60mg) 일 수 있다. 투여 방법은 환자의 연령, 증상에 의해 적절하게 선택한다. 투여 회수는, 예를 들면 1일 1회 또는 2~4회로 나누어 투여할 수 있다.
또한 본 발명의 의약 조성물은 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에, 가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 추가로 포함할 수 있다. 여기서 「포함」이란, 가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분과 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 동일 제제로 제제화하는 것을 의미한다.
또는 본 발명의 의약 조성물은 가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분과, 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 혼합물을 포함하는 것일 수 있다. 여기서 「혼합물을 포함한다」란, 가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분과, 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 독립된 제제로 제제화하는 것을 의미한다. 가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 적어도 2개의 성분을 선택하는 경우, 그러한 성분들은 동일 제제로 제제화될 수도 있고 독립된 제제로 제제화될 수도 있으나, 바람직하게는 독립된 제제로 제제화될 수 있다.
또는 본 발명의 의약 조성물은 가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함하는 조성물의 투여 환자를 대상으로 하는, 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물일 수 있다.
가바펜틴의 화학명은 (1-아미노메틸시클로헥실)-아세트산이다. 가바펜틴의 약학적으로 허용되는 염은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 예를 들어 무기산염 (염산염, 질산염 등), 무기염기염 (나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등) 및 유기산염 (아세트산염, 벤조산염, 말레인산염, 주석산염, 푸마르산염, 메실산염 등) 일 수 있다. 가파펜틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 시판되는 것을 입수할 수도 있다. 시판되는 것은, 예를 들면 가바펜정 (Gapapen, 상품명, 유효 성분: 가바펜틴, 화이자 주식회사) 등이 있다.
프리가발린의 화학명은 (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸 헥산산이다. 프리가발린의 약학적으로 허용되는 염은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 무기산염 (염산염, 질산염 등), 무기염기염 (나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등) 및 유기산염 (아세트산염, 벤조산염, 말레인산염, 주석산염, 푸마르산염, 메실산염 등) 일 수 있다. 프리가발린 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 시판되는 것을 입수할 수도 있다. 시판되는 것은, 예를 들면 리리카 (Lyrica, 상품명, 유효 성분:프리가발린, 화이자 주식회사) 등이 있다.
백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액은 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 시판되는 것을 입수할 수도 있다. 시판되는 것은, 예를 들면 뉴로트로핀정 (Neurotropin, 상품명, 유효 성분: 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 니폰 조키 제약 주식회사) 등이 있다.
클로나제팜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염은 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 시판되는 것을 입수할 수도 있다. 클로나제팜의 약학적으로 허용되는 염은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 무기산염 (염산염, 질산염 등), 무기염기염 (나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등) 및 유기산염 (아세트산염, 벤조산염, 말레인산염, 주석산염, 푸마르산염, 메실산염 등) 일 수 있다. 시판되는 것은, 예를 들면 리보트릴 (Rivotril, 상품명, 유효 성분: 클로나제팜, 추가이 제약 주식회사) 등을 들 수 있다.
밀나시프란은 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 시판되는 것을 입수할 수도 있다. 밀나시프란의 약학적으로 허용되는 염은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 무기산염 (염산염, 질산염 등), 무기염기염 (나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등) 및 유기산염 (아세트산염, 벤조산염, 말레인산염, 주석산염, 푸마르산염, 메실산염 등) 일 수 있으며, 보다 구체적으로는 염산 밀나시프란일 수 있다. 시판되는 것은, 예를 들면 토레도민 (Toledomin, 상품명, 유효 성분: 염산 밀나시프란, 아사히 카세이 파마 주식회사) 등을 들 수 있다.
파록세틴은 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 시판되는 것을 입수할 수도 있다. 파록세틴의 약학적으로 허용되는 염은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 무기산염 (염산염, 질산염 등), 무기염기염 (나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등) 및 유기산염 (아세트산염, 벤조산염, 말레인산염, 주석산염, 푸마르산염, 메실산염 등) 일 수 있으며, 보다 구체적으로는 파록세틴 염산염일 수 있다. 시판되는 것은, 예를 들면 팍실 (Paxil, 상품명, 유효 성분: 파록세틴 염산염 수화물, 글락소스미스클라인 주식회사) 등을 들 수 있다.
아미트립틸린은 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 시판되는 것을 입수할 수도 있다. 아미트립틸린의 약학적으로 허용되는 염은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 무기산염 (염산염, 질산염 등), 무기염기염 (나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등) 및 유기산염 (아세트산염, 벤조산염, 말레인산염, 주석산염, 푸마르산염, 메실산염 등) 일 수 있으며, 보다 구체적으로는 아미트립틸린 염산염일 수 있다. 시판되는 것은, 예를 들면 트립타놀 (Tryptanol, 상품명, 유효 성분: 아미트립틸린 염산염, 반유 제약 주식회사) 등을 들 수 있다.
미안세린은 통상의 방법에 따라서 제조할 수 있으며, 시판되는 것을 입수할 수도 있다. 미안세린의 약학적으로 허용되는 염은, 특별히 한정되는 것은 아니지만, 무기산염 (염산염, 질산염 등), 무기염기염 (나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 등) 및 유기산염 (아세트산염, 벤조산염, 말레인산염, 주석산염, 푸마르산염, 메실산염등) 일 수 있으며, 보다 구체적으로는 염산 미안세린일 수 있다. 시판되는 것은, 예를 들면 테트라미드정 (상품명, 유효 성분:염산염 미안세린, 일본 올가논 주식회사) 등을 들 수 있다.
가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 또는 이들의 약학적으로 허용되는 염을 혼합하여 사용하는 경우, 그 투여량은 연령, 성별, 증상, 투여 경로, 투여 회수, 제형에 따라서 다르다. 가바펜틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여량은, 예를 들면 성인(60kg)의 경우, 1 일에 1 mg~360 g, 10 mg~36 g, 또는 50 mg~7200 mg 일 수 있다. 프리가발린 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여량은, 예를 들면 성인(60kg)의 경우, 1 일에 0.2 mg~60 g, 2 mg~6 g 또는 10 mg~1200 mg 일 수 있다. 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액의 투여량은, 뉴로트로핀정(상품명)의 경우, 예를 들면 성인(60kg)의 경우, 1 일에 0.1 뉴로트로핀 단위~3200 뉴로트로핀 단위, 1 뉴로트로핀 단위~320 뉴로트로핀 단위 또는 4 뉴로트로핀 단위~64 뉴로트로핀 단위 일 수 있다. 클로나제팜 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여량은, 예를 들면 성인(60kg)의 경우, 1 일에 0.005 mg~600 mg, 0.05 mg~60 mg 또는 0.25 mg~12 mg 일 수 있다. 밀나시프란 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여량은, 예를 들면 성인(60kg)의 경우, 1 일에 0.3 mg~10 g, 3 mg~1 g 또는 15 mg~200 mg 일 수 있다. 파록세틴 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여량은, 예를 들면 성인(60kg)의 경우, 1 일에 0.1 mg~4 g, 1 mg~400 mg 또는 5 mg~80 mg 일 수 있다. 아미트립틸린 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여량은, 예를 들면 성인(60kg)의 경우, 1 일에 0.1 mg~30 g, 1 mg~3 g 또는 5 mg~600 mg 일 수 있다. 미안세린 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여량은, 예를 들면 성인(60kg)의 경우, 1 일에 0.3 mg~6 g, 3 mg~600 mg 또는 15 mg~120 mg 일 수 있다. 투여 방법은 환자의 연령, 증상에 따라 적절하게 선택한다. 투여 회수는, 예를 들면 1일 1회 또는 2~4회로 나누어 투여할 수 있다.
가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분의 투여량은, 특별히 한정되는 것은 아니며, 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과의 개개의 혼합물의 편성에 따라서 다르지만, 예를 들면, 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 약 0.001~10,000배(중량비) 또는 약 0.003~5,000배(중량비) 일 수 있다.
가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분과, 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 독립된 제제로 제제화하는 경우, 이러한 제제는 동시에 투여하거나, 어느 하나를 먼저 투여한 후에 나머지 하나를 투여할 수도 있다.
이외에도 본 발명의 의약 조성물과 혼합하여 사용 가능한 다른 약제의 예로서, 섬유근육통의 치료를 위해 처방될 수 있는 약제를 들 수 있다. 그러한 약제의 예로서는, 미스리정 (Myslee, 상품명, 유효 성분: 졸피뎀 주석산염, 아스텔라스 제약 주식회사), 가스터정 (Gaster, 상품명, 유효 성분: 파모티딘, 아스텔라스 제약 주식회사), 데파스정 (Depas, 상품명, 유효 성분: 에티졸람, 타나베 미츠비시 제약 주식회사) 등을 구체적으로 들 수 있다.
5. 키트
본 발명의 섬유근육통 치료용 키트는 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는 조성물과 가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함하는 조성물을 포함한다.
본 발명의 키트는 상기 조성물 외에도 포장 용기, 취급 설명서, 첨부 문서 등을 포함할 수 있다. 포장 용기, 취급 설명서, 첨부 문서 등에는 상기 조성물을 혼합하여 사용하기 위한 용법, 용량 등을 기재할 수 있다. 용법 및 용량은 전술한 상기 의약 조성물에 대한 설명을 참조하여 기재할 수 있다.
6. 치료 방법
본 발명은 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 섬유근육통의 치료 방법을 포함한다. 이 경우, 약학적으로 허용되는 염은 필로카르핀염산염인 것이 바람직하다. 또한 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염에, 가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 추가로 투여하는 것이 바람직하다. 본 발명의 섬유근육통의 치료 방법에 있어서, 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 투여 경로 및 투여 방법은 특별히 한정되는 것은 아니지만, 전술한 상기 의약 조성물에 대한 기재를 참조할 수 있다.
본 발명의 바람직한 예에 따른 치료 방법을 섬유근육통 환자에게 적용함으로써, 통증 증상 (경직된 느낌, 관절 및 근육의 통증, 눈의 안쪽의 통증, 구강의 통증, 두통 등), 신체 증상 (불면증, 피로감, 권태감, 건성각결막염(건성안), 구강 건조증, 빈뇨, 설사와 변비, 장염, 간질성 방광염, 월경 곤란, 생리 불순 등), 신경 증상 (사지의 감각 장애, 무감각, 현기증, 귀울림, 위부 불쾌감 등) 및 정신적 증상 (불안감, 초조감, 우울증, 수면 장애, 집중력 및 주의력의 저하 등)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 증상을 완화시킬 수 있다. 보다 바람직하게는, 통증, 구강 건조증, 건성각결막염, 간질성 방광염 및 과민성 장염 중에서 선택되는 적어도 하나의 증상을 완화시킬 수 있다.
이하 하기 실시예에 의해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 다만 본 발명은 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
미국 류머티즘 학회의 진단 기준(Wolfe F. et al. Arthritis Rheum, Feb. 1990, 33 (2), 160-172)에 의해 진단받은 섬유근육통 환자 22명(남성 2명, 여성 20명)에게 키세이 약품공업 주식회사에서 제조한 살라겐정 5mg (Salagen, 상품명)(유효 성분: 필로카르핀염산염)을 소정 기간 투여하고 그 효과를 확인하였다. 상기 의약을 투여한 22명 중 4명에 대한 예를 하기에 구체적으로 나타낸다.
1. 섬유근육통 환자 A (52세, 여성)
살라겐정 5mg(상품명)의 투여 전, 환자에게서 건성각결막염, 구강 건조증, 과민성 장염 및 간질성 방광염의 각 증상이 관찰되었다.
환자에게 살라겐정 5mg(상품명)을 1일 2정씩 투여하였다(10 mg/일). 또한 이 환자에게 살라겐정 5 mg에, 추가로 토레도민정 25(Toledomin, 상품명), 가바펜정 200mg(Gabapen, 상품명) 및 리보트릴정 1mg(Rivotril, 상품명)을 투여하였다. 1일 투여량은 각각 다음과 같다.
토레도민정 25(상품명): 1일 3정 (75 mg/일)
가바펜정 200mg(상품명): 1일 5정 (1000 mg/일)
리보트릴정 1mg(상품명): 1일 1정 (1 mg/일)
살라겐정 5mg(상품명)의 투여 개시로부터 14일 후에 환자를 진찰했는데, 구강 건조증과 과민성 장염의 각 증상이 개선됨을 확인하였다. 구체적으로는 구강 건조증이 개선되어 음식을 먹기 쉬워졌다. 또한 과민성 장염이 개선되어 설사가 적게 되었다.
2. 섬유근육통 환자 B (52세, 여성)
살라겐정 5mg(상품명)의 투여 전, 이 환자에게서 건성각결막염, 구강 건조증 및 피부 건조증의 각 증상이 관찰되었다.
이 환자에게는 살라겐정 5mg(상품명)을 1일 반(1/2)정씩 투여하였다(2.5 mg/일). 이 환자에게는 또한 살라겐정 5mg(상품명) 반정(2.5mg)에, 추가로 가바펜정 200mg(상품명), 미스리정 5mg(Myslee, 상품명) 및 가스터정 10mg(Gaster, 상품명)을 투여하였다. 1일 투여량은 각각 다음과 같다.
가바펜정 200mg(상품명): 1일 3정 (600 mg/일)
미스리정 5mg(상품명): 1일 1정 (5 mg/일)
가스터정 10mg(상품명): 1일 2정 (20 mg/일)
살라겐정(상품명)의 투여 개시로부터 28일 후에 이 환자를 진찰했는데, 건성각결막염, 구강 건조증 및 과민성 장염의 각 증상이 개선됨을 확인하였다. 구체적으로는 건성각결막염이 개선되어 잦은 점안 회수가 1일 1회로 줄어들었다. 또한 구강 건조증이 개선되어 타액이 구강으로부터 흐르는 정도 나오게 되었다. 게다가 피부 건조증이 개선되어 피부가 촉촉하게 되었기 때문에 히루도이드(Hirudoid, 상품명)를 피부에 도포할 필요가 없어졌다.
3. 섬유근육통 환자 C (71세, 여성)
살라겐정 5mg(상품명)의 투여 전, 이 환자에게서 전신성 통증, 건성각결막염 및 구강 건조증의 각 증상이 관찰되었다.
이 환자에게는 살라겐정 5mg(상품명)을 1일 1정씩 투여하였다(5 mg/일).
살라겐정 5mg(상품명)의 투여 개시로부터 28일 후에 이 환자를 진찰했는데, 건성각결막염 및 구강 건조증의 각 증상이 개선됨을 확인하였다. 그러나 전신성 통증은 개선되지 않았다.
4. 섬유근육통 환자 D (29세, 여성)
살라겐정 5mg(상품명)의 투여 전, 이 환자에게서 통증 증상에 더하여 건성각결막염, 구강 건조증, 과민성 장염 및 간질성 방광염의 각 증상이 관찰되었다.
이 환자에게는 살라겐정 5mg(상품명)을 1일 2정씩 투여하였다(10 mg/일). 또한 이 환자에게는 살라겐정 5mg(상품명)에, 추가로 토레도민정 25(상품명), 가바펜정 200mg(상품명) 및 데파스정 0.5mg(Depas, 상품명)을 투여하였다. 1일 투여량은 각각 다음과 같다.
토레도민정 25(상품명): 1일 2정 (50 mg/일)
가바펜정 300mg(상품명): 1일 4정 (1200 mg/일)
데파스정 0.5mg(상품명): 1일 1정 (0.5 mg/일)
살라겐정 5mg(상품명)의 투여 개시로부터 14일 후에 환자를 진찰했는데, 건성각결막염, 구강 건조증, 과민성 장염 및 간질성 방광염의 각 증상이 개선됨을 확인하였다. 구체적으로는 건성각결막염이 개선되어 점안의 회수가 줄어들었다. 또한 과민성 장염이 개선되어 복부의 통증이 없어졌다. 게다가 간질성 방광염이 개선되어 배뇨시의 통증이 없어지고 배뇨 회수도 줄어들었다.
상술한 바와 같이, 필로카르핀염산염을 섬유근육통 환자에게 투여함으로써 통증, 구강 건조증, 건성각결막염 또는 간질성 방광염 등의 적어도 하나의 증상이 개선될 수 있음을 알 수 있었다.
상기 살라겐정 5mg(상품명)을 투여한 22명의 환자들(남성 2명, 여성 20명)의 개략은 다음과 같다.
유효: 6명 (6명 중 4명은 위에 나타냈음)
무효로 중지: 7명
부작용으로 중지: 2명 (다한증: 1명, 발진: 1명)
효과 판정 중: 7명
실시예 2
미국 류머티즘 학회의 진단 기준(Wolfe F. et al. Arthritis Rheum, Feb. 1990, 33 (2), 160-172) 에 의해 진단받은 이하의 섬유근육통 환자에게 키세이 약품공업 주식회사에서 제조한 살라겐정 5mg(상품명)(유효 성분: 필로카르핀염산염)을 소정 기간 투여하고 그 효과를 확인하였다.
섬유근육통 환자 E (54세, 여성)
살라겐정 5mg(상품명)의 투여 전에, 도 1의 「구강의 건조 증상에 관한 질문표」 및 도 2의 「눈?코?피부?질의 건조 증상에 관한 질문표」의 각 질문에 대해서 이 환자에게 회답 받았다. 구체적으로, 각 질문에 대해서 「전혀 없다」로부터 「매우 강하다」의 사이에 그려진 선(길이: 95mm) 상에 현재 상태를 나타내는 위치에 세로 선을 그림으로써 회답 받았다. 질문표를 회수한 후, 각 회답에 대해 「전혀 없다」로부터 현재 상태를 나타내는 위치에 그려진 세로선까지의 길이(mm)를 측정하고, 그 측정 결과를 아래와 같이 표 1에 나타내었다. 표 1에 나타나듯이, 살라겐정 5 mg의 투여 전에 이 환자에게서 통증 증상뿐만 아니라 건성각결막염, 구강 건조증 및 피부 건조증의 각 증상을 볼 수 있었다.
이에 상기 환자에게 살라겐정 5mg(상품명)을 1일 2정씩 투여하였다(10 mg/일). 또한 이 환자에게 살라겐정 5mg(상품명)에 더해, 추가로 데파스(상품명), 모빅(Mobic, 상품명), 가바펜(상품명) 및 뉴로트로핀(상품명)을 투여하였다. 1일 투여량은 각각 다음과 같다.
데파스(상품명): 1일 1정 (0.5 mg/일)
모빅크(상품명): 1일 1정 (10 mg/일)
가바펜(상품명): 1일 1정 (300 mg/일)
뉴로트로핀(상품명): 1일 4정 (16단위/일)
살라겐정 5mg(상품명)의 투여 개시로부터 7일 후에 환자에게 다시 도 1의 「구강의 건조 증상에 관한 질문표」 및 도 2의 「눈?코?피부?질의 건조 증상에 관한 질문표」의 각 질문에 대하여 다시 회답 받았다. 그 회답 결과를 아래와 같이 표 1에 나타내었다. 또한 표 1에는 투여 전의 수치를 투여 후의 수치로 나누어 구한 값을 개선율로서 표시하였다. 표 1에 나타나듯이, 살라겐정 5mg(상품명)의 투여 전과 투여 후의 환자의 상태를 비교한 결과 건성각결막염, 구강 건조증 및 피부 건조증 등의 각 증상이 개선됨을 볼 수 있었다.
질문 투여 전 투여후 개선율
구강내 건조감 83 47 1.77
구강내 점착성 85 57 1.49
구강 건조 및 식수 요구감 87 45 1.93
빵 및 쌀크래커와 같은 건조식품 섭취시 삼키기 어려움 88 63 1.40
식수 없이 대화하기 어려움 86 44 1.95
구강 건조 및 수면 중 각성 70 40 1.75
눈의 불편 및 통증 86 73 1.18
코 건조 72 64 1.13
건조하고 거친 피부 73 72 1.01
가래 제거의 어려움 73 50 1.46
"전혀 없다" - "매우 강하다": 0 - 95, 단위: mm
실시예 3
I. 방법
1. 실험동물 및 실험 환경
실험에는 모두 6~14주령의 C57BL/6J 수컷 마우스를 사용하였다. 마우스는 항온(24±2℃), 항습(55±5%)의 방에서 12시간(8시~20시) 명/암 주기에서 사육하였으며, 일반 실험용의 고형 사료(MF 다이어트, 오리엔탈 이스트 주식회사, 도쿄) 및 음료수를 자유롭게 섭취하도록 하였다.
실험 환경으로는, 연구실의 1실을 항온(24±2℃) 및 항습(55±5%) 상태로 이용하였다. 실험에 사용한 마우스는 실험 개시 24시간 전까지 방에 옮겨 넣어 실험 때까지 12시간(8시~20시) 명/암 주기에서 사육하였으며, 일반 실험용의 고형 사료(MF 다이어트, 오리엔탈 이스트 주식회사, 도쿄) 및 음료수를 자유롭게 섭취하도록 하였다.
또한 실험은 오전 10시부터 오후 5시의 사이에 수행하였다. 약물 투여 실험은, ICS 스트레스에 의한 통증 과민이 안정적으로 지속하고 있는, 스트레스 종료 후 5일째부터 14일째 사이에 수행하였다.
모든 실험은 나가사키 대학 동물 실험 지침 및 통증 실험에 대한 국제 위원회에서 정하는 방법에 따라 수행하였다(동물 실험 허가 번호: 0706130596).
2. 약물 투여
필로카르핀염산염정(Salagen, 살라겐(상품명))은 키세이 약품공업 주식회사에서 제조한 것을 사용하였다. 또한 필로카르핀염산염은 와코 퓨어 화학산업 주식회사로부터 구입한 것을 사용하였다. 멸균 정제수에 용해된 각각의 약물을 일회량 경구 투여하였다. 투여 농도는 0.03 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg의 3가지 용량을 이용하였다. 대조군으로서 멸균 정제수를 경구 투여하였다.
복강내 투여 및 경구 투여에는 체중 10 g 당 0.1 ml를 투여하였다.
3. 마우스 모델 제작
Intermittent cold stress (ICS) 모델
(한랭 자극의 반복에 의한 만성 통증 모델)
섬유근육통의 동물 실험 모델로서 ICS 모델을 사용하였다. 본 모델에서 스트레스 후에 장기적으로 통각과민이 생기는 것이 밝혀지고 있어 사람의 임상 증상과 매우 유사하다.
ICS 마우스 모델의 사육 환경 온도는, 낮에는 30분 마다 실온(24℃)과 저온(4℃)을 반복하였으며, 야간에는 저온으로 두었다. 사육 환경은, 습기를 피하기 위해 상하 반전시킨 또 다른 케이지를 케이지 스크린 위에 두었으며, 일반 실험용의 고형 사료(MF 다이어트, 오리엔탈 이스트 주식회사, 도쿄)의 조각을 이용하여 케이지와 스크린 사이에 틈새를 만들었다. 또한 멸균성 정제수를 한천(아사히 주식회사)으로 굳혔으며(100 ml 정제수에 대해 한천 1 g) 그 결과물을 약 1 cm의 정사각형으로 잘랐다. 그리고 고형 사료로서 상기 한천 조각과 물에 자유롭게 접근할 수 있도록 하고 12시간(8시~20시) 명/암 주기로 항습(55±5%) 조건 하에서 마우스를 사육하였다.
0일째 16:30에 실험에 사용할 마우스를 저온의 냉장고 내로 이동시켜 다음날 10:00까지 사육하였다.
상기 마우스는 다음날(1일째) 10:00에 실온으로 옮겨 이후 16:30까지 저온과 실온 조건에서 각각 30분씩 교대로 사육하였다.
2일째에도 1일째와 같게 사육하였고, 3일째 10:00에 실온으로 옮겨 실험을 종료하였다.
대조군(Control)은 3일 동안 내내 실온에서 사육하였다.
4. 통증 관련 행동평가법
Hargreaves 시험(Thermal paw-withdrawal 시험): 열 자극 통증 시험법
사용할 마우스를 유리판 위에 둔 플라스틱 케이지에 두고 30분 이상 같은 환경에 두어 적응화 시켰다. 유리판 아래에서 뒷다리의 발바닥 중심에 열 자극을 주어, 마우스가 뒷다리의 도피 반응을 나타낼 때까지의 반응시간(Paw Withdrawal Latency, PWL)을 측정해 평가하였다. 실험에서는 정상적인 동물이 10-12초의 반응시간을 갖는 정도의 자극을 주었으며, 조직 손상을 막기 위해서 Cut off time을 20초로 설정하였다.
5. ICS 마우스 모델에 있어서 반응을 일으키는 최소의 물리량 측정과 통증 과민에 대한 약물 효과
I) 통증 과민의 경일적(經日的) 평가
반응을 일으키는 최소의 물리량 측정을 위한 분석은 Hargreaves 시험법을 이용하여 측정하였다. ICS 스트레스를 주기 시작한 날을 0일째, ICS 스트레스 자극이 끝난 날을 post stress 1일째(P1)로 하여, 그 후 P15까지 통증 반응을 일으키는 최소의 물리량을 측정하였다. 반응시간 및 강도는 3회 이상 측정하여 평균치를 채용하였다. 또한 그 다음 반응을 일으키는 최소의 물리량을 측정하기까지 10분의 간격을 두었다. 이전에 측정한 열 자극의 영향을 방지하기 위해서이다.
II) 필로카르핀염산염의 진통효과
측정은 Hargreaves 시험법을 이용하여 평가하였다. 일정 시간의 적응 후에 필로카르핀염산염정을 녹인 약액을 일회량 경구 투여하여 도피 반응을 나타낼 때까지의 반응시간을 측정하였다. 반응시간은 약물 투여 후부터 10분 간격으로 60분간 측정하였다. 대조군에는 멸균 정제수를 투여하였다. 필로카르핀염산염의 진통효과는, 경시적(經時的) 반응 곡선으로부터 곡선 아래쪽 면적(AUC)을 산출하고, 약물 투여 전의 반응을 일으키는 최소의 물리량에 대해 x축의 방향으로 평행선을 그었을 경우에 있어서 곡선의 아래쪽 면적을 공제하여 산출하였다.
6. 통계 처리
경일적(經日的) 데이터 및 진통효과의 AUC 는 독립적인 2개의 군에 대한 t검정(t-test)을 이용해 분석하였다. AUC에 대해서는 ICS 스트레스 마우스 그룹에서 약물 투여군과 비투여군을 비교하였다. 통계는 *표 1개를 위험률 5%로 정하였고 모든 결과는 평균치±S.E.M 으로 나타냈다.
경시적(經時的) 데이터의 통계학상의 분석에는 Sheffe's F test를 이용하였다. 이는 모든 독립된 다수군 간에 비교를 실시하는 것으로, 우선 일원 배치 분산 분석법을 실시하고 만약 군간에 유의적인 차이가 존재한다고 판정되면 어느 군간에 차이가 있는지를 다중 검정법을 이용해 판정하는 것이다. 이것은 같은 시점에 있어서의 개개의 필로카르핀염산염정의 용량에 의한 진통효과를 vehicle군과 비교하고 있다. 통계는 *표 1개를 위험률 5%로 정하였고 모든 결과는 평균치±S.E.M 으로 나타냈다.
II. 결과
1. 필로카르핀염산염정(살라겐)에 의한 통증 반응을 일으키는 최소의 물리량의 변화
필로카르핀염산염의 약물 효과는 0.3 mg/kg, 0.1 mg/kg, 0.03 mg/kg의 3개의 농도에 대하여 noxious heat test를 이용해 평가하였다(도 3).
치료 개시 전에는 모든 군에 있어서 유의한 차이는 없었으며 과민 상태도 동일한 정도였다(대조군: 5.6±0.9초, 필로카르핀염산염정 투여군(0.3 mg/kg): 4.2±0.9초, 필로카르핀염산염정 투여군(0.1 mg/kg): 4.7±0.4초, 필로카르핀염산염정 투여군(0.03 mg/kg): 5.9±0.7초). 그러나 약물 투여에 의해서 그 진통효과가 유의하게 확인되었다(도 3C). AUC에 대해도 유의한 차이가 확인되었다(대조군: 8.0±33.9, 필로카르핀염산염정 투여군(0.3 mg/kg): 460.2±130.4, 필로카르핀염산염정 투여군(0.1 mg/kg): 356.2±59.2, 필로카르핀염산염정 투여군(0.03 mg/kg): 14.9±38.3)(도 3D). 또한 도 3A 및 3B는 비스트레스 처치군에 대한 결과를 보여주며, 어느 용량에 대해서도 약물 투여에 의한 영향이 관찰되지 않았다.
또한 진통효과의 AUC는 용량 의존적으로 증가하였다(도 3D). 그리고 1시간 동안 지속되던 진통효과는 투여 후 3시간을 경과하면 원래의 값으로 돌아왔다(데이터 미표시).
2. ICS 스트레스 마우스에 있어서 필로카르핀염산염의 진통효과
섬유근육통 환자는 교감신경계의 과도한 긴장 등에 의해서 자율 신경계의 밸런스가 무너지는 경향이 있다. 그 결과, 증상으로서 전신성 통증뿐만 아니라 구강 건조와 같은 쇼그렌 증후군에 유사한 증상을 나타낸다. 본 실험에서 사용된 필로카르핀염산염은 비선택적인 무스카린 수용체 작용물질(agonist)이며, 타액 분비 촉진 작용을 하기 때문에 쇼그렌 증후군에 사용된다. 본 실험에서는 필로카르핀염산염이 갖는 진통효과에 대해 더 검토하기 위하여 ICS 모델을 평가에 사용하였다. Hargreaves 시험 결과, 필로카르핀염산염정을 0.3 mg/kg, 0.1 mg/kg으로 경구 투여한 군에서 유의한 통증 과민의 개선을 보였다(도 3).
치료의 작용점으로서 부교감 신경을 활성화 시켜 자율 신경계의 밸런스를 조절하는 것 외에도, 뇌나 척수에 있어서 아세틸콜린 수용체에 대한 작용을 생각할 수 있다. 척수 지주막강 내에 투여한 무스카린 작용물질(agonist)이나 콜린에스테라제 저해제가 진통작용을 갖는 것이 몇몇 동물 실험에서 밝혀지고 있다(Zhuo,M. and Gebhart,G.F. Tonoc cholinergic inhibition of spinal mechanical transmission,Pain 46(1991) 221-222;및 Scatton,B. Dubois,A. Javoy-Agid,F. and Camus,A. Autoradiographic localication of musucarinc cholinergic receptors at various segmentral levels of the human spinal cord, neurosic. Lett. 49(1984) 239-245). 작용점으로 여겨지는 무스카린 수용체는 척수 후각 제2층(교 모양질)에 집중되어 있으며(Todd,A.J. and Sullican,A.C., Light microscope study of the coexistence of GABA-lile and glycine-like immunoreactications in the spinal cord of the rat, J. Comp. Neurol. 296(1990) 496-505; Kumazawa,T. and Perl,E.R. Excitation of marginal and substatia gelationsa neurons in the primate spinal cord : indications of their place in dorsal horn functional orignization, J. Comp. Neurol. 177(1978) 417-434; 및 Yoshimura, M. and Jessell, T.M. Primary afferent-evoked synaptic responses and slow potential generation in rat substantia gelationsa neurons in vitro, J. Neurophysiol. 62(1989) 96-108), GABA를 포함하는 다수의 세포가 여기에 존재하고 있기 때문에(The role of supraspina1 muscrinic receptor and GABAnergic system in neuropathic pain PAIN RESEARCH Vol.23 No.2 2008), 특히 GABA 뉴런의 무스카린 수용체에서의 작용이 시사되고 있다. 또한 이는 합성 콜린 에스테르인 카바콜이 GABA의 방출을 촉진하는 작용을 하는 것으로부터도 시사된다. 또한 아교질은 말초로부터의 통각 정보를 통합하여 시상 투사 뉴런에 전달하고 그 출력을 조절하는 부위로 여겨지기 때문에(Yoshimura,M. and Jessell, T.M. Primary afferent-evoked synaptic responses and slow potential generation in rat substantia gelationsa neurons in vitro, J. Neurophysiol. 62(1989) 96-108; 및 Facilitation of GABA Release by Carbachol and Neostigmine in Substatia Gelatinosa of Rat Spinal Cord. Pine research 12(1997) 65-72), 통증의 전달과의 관련성이 시사된다. 이러한 보고들에 의할 때, GABA에 존재하는 무스카린 수용체의 활성화에 의한 GABA 방출의 증가 및 GABAA 수용체의 활성화가, 통증 경감과 관련되는 것으로 생각된다. 즉, GABAA 활성화에 의한 Cl-채널 열림, 뒤이은 막전위의 과분극과 막저항성의 감소가 아교질 뉴런의 막전위 안정화와 그 흥분성의 감소에 책임이 있다고 볼 수 있다. 이것은 또한 필로카르핀염산염의 작용점과도 합치하고 있어, 본 실험에서 이러한 작용에 의해 진통효과를 나타냈다고 보여진다.
또한 필로카르핀염산염과 같은 콜린제는 용량 의존적으로 중추 신경계에 작용할 가능성이 있기 때문에(The role of supraspina1 muscrinic receptor and GABAnergic system in neuropathic pain PAIN RESEARCH Vol.23 No.2 2008), 이들의 뇌에 대한 작용도 생각할 수 있다. 신경병성 통증 모델을 이용한 실험에서 무스카린 수용체 작용물질(agonist) McN-A-343의 뇌실 내(i.c.v.) 투여에 의해 기계 자극에 대한 이질통증(allodynia)이 억제되었다는 보고가 있으며, 이 작용점으로서 뇌의 무스카린 M1 수용체의 활성화에 의한 GABAB 수용체가 시사되고 있다. 본 실험에서 경구 투여한 필로카르핀염산염은 척수와 뇌 모두에 작용할 수 있으며, 따라서 GABA 신경의 활성화를 통한 진통효과가 시사된다.
본 실험에서 더욱 흥미로운 것은, 개선을 나타낸 약물 용량이 실제 임상에서 이용되고 있는 용량(성인에게 1회량으로 5 mg투여)에 유사하고, 또한 그 용량에서는 정상 마우스에 대해 진통효과를 나타내지 않았다는 것이다. 이는 질병에서 볼 수 있는 통각 과민이, 필로카르핀이 작용하는 부교감 신경의 이상에 의해 생길 수 있음을 시사한다.

Claims (10)

  1. 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 섬유근육통 치료용 의약 조성물.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용되는 염이 필로카르핀염산염인 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 추가로 포함하는 조성물.
  4. 섬유근육통 치료용 의약 조성물을 제조하기 위한 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 용도.
  5. 가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분과, 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염의 혼합물을 포함하는 섬유근육통 치료용 의약 조성물.
  6. 가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함하는 조성물의 투여 환자를 대상으로 하는, 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는 섬유근육통 치료용 의약 조성물.
  7. 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 유효 성분으로 포함하는 조성물과, 가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액, 클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 포함하는 조성물을 포함하는 섬유근육통 치료용 키트.
  8. 필로카르핀 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는 섬유근육통의 치료 방법.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용되는 염이 필로카르핀염산염인 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서,
    가바펜틴, 프리가발린, 백시니아바이러스 접종 토끼의 염증성 피부 추출액클로나제팜, 밀나시프란, 파록세틴, 아미트립틸린, 미안세린 및 이들의 약학적으로 허용되는 염으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 성분을 추가로 투여하는 방법.
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