SA01210655B1 - مشتقة بيروليدين اسيتاميد Pyrrolidineacetamide Derivatives لوحدها او في توليفة لمعالجة اضطرابات الجهاز العصبي المركزي - Google Patents
مشتقة بيروليدين اسيتاميد Pyrrolidineacetamide Derivatives لوحدها او في توليفة لمعالجة اضطرابات الجهاز العصبي المركزي Download PDFInfo
- Publication number
- SA01210655B1 SA01210655B1 SA01210655A SA01210655A SA01210655B1 SA 01210655 B1 SA01210655 B1 SA 01210655B1 SA 01210655 A SA01210655 A SA 01210655A SA 01210655 A SA01210655 A SA 01210655A SA 01210655 B1 SA01210655 B1 SA 01210655B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- levetiracetam
- valproate
- dose
- treatment
- pain
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 67
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title abstract description 30
- LBTUTDYXOOUODJ-UHFFFAOYSA-N 2-pyrrolidin-1-ylacetamide Chemical class NC(=O)CN1CCCC1 LBTUTDYXOOUODJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 5
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 title description 14
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 title description 3
- 229960004002 levetiracetam Drugs 0.000 claims description 259
- HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 claims description 259
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 54
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 50
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 41
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 41
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims description 38
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 33
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 claims description 21
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 claims description 20
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 claims description 17
- 230000004224 protection Effects 0.000 claims description 16
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 19
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 16
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 207
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 182
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 83
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 69
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 62
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 58
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 45
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 42
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 37
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 29
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 28
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 description 28
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 25
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 25
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 24
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 24
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 23
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 23
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 21
- 229960000623 carbamazepine Drugs 0.000 description 19
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N carbamazepine Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N(C(=O)N)C2=CC=CC=C21 FFGPTBGBLSHEPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 17
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 17
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 17
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 16
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 16
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 16
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 16
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 15
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 13
- 238000011160 research Methods 0.000 description 13
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 12
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 12
- 230000004044 response Effects 0.000 description 12
- MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M valproate semisodium Chemical compound [Na+].CCCC(C(O)=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC MSRILKIQRXUYCT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 11
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 10
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 10
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 10
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 10
- -1 alpha-ethyl- Chemical group 0.000 description 9
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 9
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 9
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 8
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 8
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 8
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 8
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 8
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 7
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 7
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 7
- 210000004727 amygdala Anatomy 0.000 description 7
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 2-[(E)-N-[2-(4-chlorophenoxy)propoxy]-C-propylcarbonimidoyl]-3-hydroxy-5-(thian-3-yl)cyclohex-2-en-1-one Chemical compound CCC\C(=N/OCC(C)OC1=CC=C(Cl)C=C1)C1=C(O)CC(CC1=O)C1CCCSC1 KRQUFUKTQHISJB-YYADALCUSA-N 0.000 description 6
- 206010003791 Aura Diseases 0.000 description 6
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 6
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 6
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 229960000632 dexamfetamine Drugs 0.000 description 6
- 208000028329 epileptic seizure Diseases 0.000 description 6
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 6
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 6
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 208000006633 Tonic-Clonic Epilepsy Diseases 0.000 description 5
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 5
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 5
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 5
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 5
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 5
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010053398 Clonic convulsion Diseases 0.000 description 4
- 208000032131 Diabetic Neuropathies Diseases 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 206010036376 Postherpetic Neuralgia Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 4
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 4
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 4
- 230000001037 epileptic effect Effects 0.000 description 4
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 4
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N methyl salicylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1O OSWPMRLSEDHDFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 4
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 4
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 4
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 4
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 4
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 4
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 4
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 3
- 206010064012 Central pain syndrome Diseases 0.000 description 3
- 206010011953 Decreased activity Diseases 0.000 description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 3
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 3
- 208000000060 Migraine with aura Diseases 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 3
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 3
- 208000027520 Somatoform disease Diseases 0.000 description 3
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 3
- 208000012886 Vertigo Diseases 0.000 description 3
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 3
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 230000003561 anti-manic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000022371 chronic pain syndrome Diseases 0.000 description 3
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 229910003460 diamond Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 3
- ZSYZSZTWBOHQQK-UHFFFAOYSA-L dilithium;dichloride Chemical compound [Li+].[Li+].[Cl-].[Cl-] ZSYZSZTWBOHQQK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 229940028937 divalproex sodium Drugs 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 206010052787 migraine without aura Diseases 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 230000001722 neurochemical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 208000027753 pain disease Diseases 0.000 description 3
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 3
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 3
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 229960001918 tiagabine Drugs 0.000 description 3
- PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N tiagabine Chemical compound C1=CSC(C(=CCCN2C[C@@H](CCC2)C(O)=O)C2=C(C=CS2)C)=C1C PBJUNZJWGZTSKL-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 3
- 230000001256 tonic effect Effects 0.000 description 3
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 208000003078 Generalized Epilepsy Diseases 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108090000189 Neuropeptides Proteins 0.000 description 2
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 2
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 2
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 2
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000036592 analgesia Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003070 anti-hyperalgesia Effects 0.000 description 2
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N capsaicin Chemical compound COC1=CC(CNC(=O)CCCC\C=C\C(C)C)=CC=C1O YKPUWZUDDOIDPM-SOFGYWHQSA-N 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000001638 cerebellum Anatomy 0.000 description 2
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 2
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 2
- 230000003280 chronobiological effect Effects 0.000 description 2
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 238000000586 desensitisation Methods 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 2
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 2
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003532 hypothyroidism Diseases 0.000 description 2
- 230000002989 hypothyroidism Effects 0.000 description 2
- 201000001993 idiopathic generalized epilepsy Diseases 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 2
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 2
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 2
- 229960004194 lidocaine Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 2
- 229940023568 magnesium valproate Drugs 0.000 description 2
- LKLLHOIUJVEAGU-UHFFFAOYSA-L magnesium;2-propylpentanoate Chemical compound [Mg+2].CCCC(C([O-])=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC LKLLHOIUJVEAGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229960001047 methyl salicylate Drugs 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N muscimol Chemical compound NCC1=CC(=O)NO1 ZJQHPWUVQPJPQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 2
- 229960002036 phenytoin Drugs 0.000 description 2
- 229950009297 pivoxil Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 2
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 2
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 2
- DJEFRLDEQKSNLM-UHFFFAOYSA-N valproate pivoxil Chemical compound CCCC(CCC)C(=O)OCOC(=O)C(C)(C)C DJEFRLDEQKSNLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007349 valproate pivoxil Drugs 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 231100000889 vertigo Toxicity 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 1h-1,5-benzodiazepine Chemical class N1C=CC=NC2=CC=CC=C12 ZVAPWJGRRUHKGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JHFAEUICJHBVHB-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(O)=CC2=C1 JHFAEUICJHBVHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-{[2-(3,4-dimethoxyphenyl)ethyl](methyl)amino}-2-(propan-2-yl)pentanenitrile Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC(C#N)(C(C)C)C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 SGTNSNPWRIOYBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(hydroxymethyl)-6-[4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(OC2C(O)C(O)C(O)OC2CO)C(O)C(O)C1O GUBGYTABKSRVRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKRJGDYKYQUNIM-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound FCC(C)(C)C(O)=O CKRJGDYKYQUNIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060511 4-Aminobutyrate Transaminase Proteins 0.000 description 1
- 102100035923 4-aminobutyrate aminotransferase, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 description 1
- 206010001541 Akinesia Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 1
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 241000568400 Cataxia Species 0.000 description 1
- 208000001387 Causalgia Diseases 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000034573 Channels Human genes 0.000 description 1
- 206010009346 Clonus Diseases 0.000 description 1
- 208000023890 Complex Regional Pain Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 208000024254 Delusional disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- 244000182691 Echinochloa frumentacea Species 0.000 description 1
- 235000008247 Echinochloa frumentacea Nutrition 0.000 description 1
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 description 1
- 229940124602 FDA-approved drug Drugs 0.000 description 1
- 206010016059 Facial pain Diseases 0.000 description 1
- 206010056465 Food craving Diseases 0.000 description 1
- 241001123946 Gaga Species 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010018852 Haematoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027109 Headache disease Diseases 0.000 description 1
- 208000000857 Hepatic Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010021030 Hypomania Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010021403 Illusion Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001580017 Jana Species 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 229920004011 Macrolon® Polymers 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 244000246386 Mentha pulegium Species 0.000 description 1
- 235000016257 Mentha pulegium Nutrition 0.000 description 1
- 235000004357 Mentha x piperita Nutrition 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N Mianserin Chemical compound C1C2=CC=CC=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 UEQUQVLFIPOEMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000021966 Motor seizure Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028817 Nausea and vomiting symptoms Diseases 0.000 description 1
- 201000005118 Nephrogenic diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 208000025174 PANDAS Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000021155 Paediatric autoimmune neuropsychiatric disorders associated with streptococcal infection Diseases 0.000 description 1
- 240000000220 Panda oleosa Species 0.000 description 1
- 235000016496 Panda oleosa Nutrition 0.000 description 1
- 206010061334 Partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010054956 Phonophobia Diseases 0.000 description 1
- 206010034960 Photophobia Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 102220495418 Prostate-associated microseminoprotein_Y42A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 206010059604 Radicular pain Diseases 0.000 description 1
- 101000738964 Rattus norvegicus POU domain, class 6, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 241000711981 Sais Species 0.000 description 1
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010072005 Spinal pain Diseases 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 206010047141 Vasodilatation Diseases 0.000 description 1
- 102100026383 Vasopressin-neurophysin 2-copeptin Human genes 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 229930003471 Vitamin B2 Natural products 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- VYTBPJNGNGMRFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;azane Chemical compound N.N.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O VYTBPJNGNGMRFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 230000003044 adaptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000004378 air conditioning Methods 0.000 description 1
- 208000029650 alcohol withdrawal Diseases 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 1
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001539 anorectic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001663 anti-spastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940005529 antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 description 1
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical class O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 102000015005 beta-adrenergic receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006818 beta-adrenergic receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 229960002504 capsaicin Drugs 0.000 description 1
- 235000017663 capsaicin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960001403 clobazam Drugs 0.000 description 1
- CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N clobazam Chemical compound O=C1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2N1C1=CC=CC=C1 CXOXHMZGEKVPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 208000014439 complex regional pain syndrome type 2 Diseases 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003618 cortical neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000012790 cranial neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000026725 cyclothymic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 108010054169 dextrostix Proteins 0.000 description 1
- 201000010064 diabetes insipidus Diseases 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- KRTSDMXIXPKRQR-UHFFFAOYSA-N dimethyl [4-(methylamino)-4-oxobut-2-en-2-yl] phosphate Chemical compound CNC(=O)C=C(C)OP(=O)(OC)OC KRTSDMXIXPKRQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- XDSRBMWUVVPCAQ-UHFFFAOYSA-L disodium;2-propylpentanoate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC.CCCC(C([O-])=O)CCC XDSRBMWUVVPCAQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000003257 excitatory amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000002461 excitatory amino acid Effects 0.000 description 1
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 210000003194 forelimb Anatomy 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002290 gas chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 1
- 238000009499 grossing Methods 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 235000001050 hortel pimenta Nutrition 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000001505 hypomanic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 1
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 1
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000009136 lithium therapy Methods 0.000 description 1
- CWFAFDCTBAYTFA-UHFFFAOYSA-M lithium;2-propylpentanoate Chemical compound [Li+].CCCC(C([O-])=O)CCC CWFAFDCTBAYTFA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N mexiletine Chemical compound CC(N)COC1=C(C)C=CC=C1C VLPIATFUUWWMKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003955 mianserin Drugs 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 238000012806 monitoring device Methods 0.000 description 1
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N n-(1-phenylethenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC(=C)C1=CC=CC=C1 IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 201000010193 neural tube defect Diseases 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000008587 neuronal excitability Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 229940124641 pain reliever Drugs 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002851 paranoid schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000003899 penis Anatomy 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M potassium;4-amino-3,5,6-trichloropyridine-2-carboxylate Chemical compound [K+].NC1=C(Cl)C(Cl)=NC(C([O-])=O)=C1Cl ZRHANBBTXQZFSP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- JQZHRRRYJXSQFC-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;propane-1,2,3-triol Chemical compound CC(O)CO.CC(O)CO.OCC(O)CO JQZHRRRYJXSQFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001609 raphe nuclei Anatomy 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000001359 rheumatologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 238000010825 rotarod performance test Methods 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000009118 salvage therapy Methods 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 230000009291 secondary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010517 secondary reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003762 serotonin receptor affecting agent Substances 0.000 description 1
- 230000037321 sleepiness Effects 0.000 description 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 1
- FGCSIJPPCNCQJB-FAOVPRGRSA-M sodium;(2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;chloride Chemical compound [Na+].[Cl-].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O FGCSIJPPCNCQJB-FAOVPRGRSA-M 0.000 description 1
- CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M sodium;[4-azaniumyl-1-hydroxy-1-[hydroxy(oxido)phosphoryl]butyl]-hydroxyphosphinate Chemical compound [Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O CAKRAHQRJGUPIG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 238000009987 spinning Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000010902 straw Substances 0.000 description 1
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- CSABAZBYIWDIDE-UHFFFAOYSA-N sulfino hydrogen sulfite Chemical class OS(=O)OS(O)=O CSABAZBYIWDIDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000035581 susceptibility to neural tube defects Diseases 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011277 treatment modality Methods 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 206010044652 trigeminal neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007492 two-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229960001930 valpromide Drugs 0.000 description 1
- OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N valpromide Chemical compound CCCC(C(N)=O)CCC OMOMUFTZPTXCHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002227 vasoactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 1
- 230000000982 vasogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001722 verapamil Drugs 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011716 vitamin B2 Substances 0.000 description 1
- 235000019164 vitamin B2 Nutrition 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
- 229940053890 zanosar Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
- A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
- A61K31/515—Barbituric acids; Derivatives thereof, e.g. sodium pentobarbital
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Addiction (AREA)
- Psychology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
الملخص: يتعلق الاختراع باستخدام (S)-(-)-ألفا- إثيل-٢ -أكسو- ١- بيروليدين أسيتاميد-S)-(-)-α-ethyl-2-oxo-l) pyrrolidineacetamide لصنع دواء medicament لمعالجة أمراض diseases خاصة كما يتعلق بتراكيب صيدلية pharmaceutical compositions جديدة تشتمل على S))-(-) -ألفا-إثيل-٢-أكسو-١ -بيروليدين أسيتاميد -(S)-(-)-a-ethyl 2-oxo-l-pyrrolidineacetamide.
Description
Y
لسوحدها أو pyrrolidineacetamide derivative مشتقة بيروليدين أسيتاميد في توليفة لمعالجة اضطرابات الجهاز العصبي المركزي الوصسف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الراهن باستخدام ألفا-إثيل-"-أكسو-١-بيروليدين أسيتاميد للمعالجة الشافية drugs لتحضير عقاقير (S)-(-)-a-ethyl-2-oxo-1 -pyrrolidineacetamide bipolar disorder للاضطر ابات ثنائية القطب prophylactic و/أو الوقائية curative treatment كما neuropathic pain أو الألم الاعتلالي العصبي chronic pain (se all الألم migraine الشقيقة ° -١-وسكأ-" تشتمل على ألفا-إثيل- pharmaceutical compositions يتعلق بتراكيب صيدلية ومركب واحد على الأقل (S)-(-)-a-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide بيروليدين أسيتاميد
GABA, receptors الذي تحدته مستقبلات neural inhibition يحث على التثبيط العصبي .(gamma aminobutyric acid A يشير إلى حمض غاما أمينو بيوتيريك GABA,) ويعتبر المركب ألفا- إتثيل أ -أكسو 7١-بيروليدين أسيتاميد ١ بالصيغة: (S)-(-)-0-ethyl-2-0x0-1-pyrrolidineacctamide (0)
N 0
H,C—C—C—CONH,
H, H [الإسم levetiracetam كذلك ويشار إليه في هذا البيان فيما بعد بليفتيراسيتام By pea غير المسجل الدولي]. protective agent كعامل وقائي clevetiracetam ويوصف استخدام ليفتيراسيتام Vo v في (CNS) central nervous system على الجهاز العصبي المركزي ischaemic م ْ الموضعية ويمكن استخدام المركب كذلك في Boe VAY ١776 براءة الاختراع الأوروبية رقم العلاجية له أن البد الذي يحرف الضوء باتجاه AN وتوضح الد cepilepsy معالجة الصرع ألفا-إثيل - 7-أكسو- ١-بيروليدين- أسيتاميد -)+(-)5( «dextrorotatory enantiomer اليمين مجرد بشكل كلي من الفعالية (انظر بحث «(R)-(+)-0-ethyl-2-0x0-1-pyrrolidineacetamide ° 77 مجلد Eur. J. Pharmacol. ومعاونيه ¢ في مجلة AJ. GOWER إيه. جيه. جاور ص: 107-147 (1437م)). ويؤصف المركب الأخير كذلك في براءة الاختراع anxiety GLa الأوروبية رقم 194 146 .8-6 لمعالجة المذكورة أعلاه كذلك طرق 8-0 VIX +77 وتصف براءة الاختراع الأوروبية رقم يحصل starting reactant تتطلب تخليق مادة متفاعلة أولية levetiracetam ا لتحضير ليفتيراسيتام ٠ وتصف البراءة البريطاتيسة ٠ المقابل racemate المركب الراسيمي resolution عليها بانحلال رقم 777 775 ؟ طريقة لتحضير ليفتيراسيتام 0 باستخدام حمض أميني طبيعي المرغوب stereochemical configuration الكيميائي الفراغي Jel له natural amino acid .starting material بصفته المادة الأولية يمتلك Jevetiracetam ولقد وجد في الوقت الحاضر على نحو مدهش أن الليفتير اسيتام
A خواص علاجية تجعله مفيدا بصفة خاصة في معالجة والوقاية من الاضطرابات القطب © الهوس عن«ه”» الشقيقة والألم المزمن أو الاعتلالي العصبي. ولم تلاحظ هذه : -١- SY الفعاليات في البد الذي يحرف الضوء باتجاه اليمين» (8)-(+)- ألفا-إثيل 0 .(R)-(+)-a-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide بيروليدين- أسيتاميد الوصف العام للاخترا عٍِ 7 لتحضيسر levetiracetam وهكذا يتعلق الاختراع الراهن باستخدام ليفتيراسيتام عقاقير لمعالجة اضطرابات ثنائية القطب؛ الهوس ؛ الشقيقة والألم المزمن أو . الاعتلالي العصبي ويتعلق الاختراع الراهن كذلك بطريقة لمعالجة الشقيقة؛ الاأضطرابات ثنائيسة القطبء؛ الهوس والألم المزمن أو الاعتلالي العصبي؛ وتشتمل على إعطاء جرعة ve
YEVE ض
علاجية therapeutic dose من الليفتيراسيتام سماءم 10:2 إلى مريض بحاجة لمعالجة من هذا القبيل. ويقصد بالمصطلح "معالجة" كما استخدم في هذا البيان معالجبة شافيبة ووقائثية. ويقصد بالمصطلح 'شافية' كما استخدم في هذا البيان فعالية في معالجة عوارض متطورة ongoing episodes (على سبيل المثال الحالات الشبيهة بالهوس والكآبة depressive في الاضطرابات ثنائية القطب) ٠ ويقصد بالمصطلح 'وقائي" منع بدء onset أو معاودة recurrence عوارض الهوس/الكآبة؛ ألم الشقيقة أو ألم الاعتلال العصبي.
١ ويقصد بالمصطلح "الشقيقة" كما استخدم في هذا البيان اضطراباً يتميز بنوبات صداع headache متكررة تختلف بشكل كبير في شدتها cintensity تكررها frequency وأمدها duration وعادةٌ تكون آلام الصداع وحيدة الجانب unilateral وتقترن غالبا بقلة الشهوة للطعام canorexia الغثيان «nausea التقيؤ cvomiting رهاب الأصوات «phonophobia و/أو رهاب الضوء photophobia وفي بعض الحالات تسبقهاء أو تقترن gma اضطرابات
Ve في الأعصاب neurologic disturbances والمزاج 0. وقد يدوم صداع الشقيقة من ؛ ساعات إلى حوالي VY ساعة. وتصنف جمعية الصداع الدولية <IHS) International Headache Society 64 ١م) الشقيقة مع أورة aura (الشسقيقة التقليدية
(classical migraine : 3 والشقيقة بدون أورة (الشقيقة الشائعة (common migraine بصفتهما الأنواع : الرئيسية للشقيقة. وتكمن الشقيقة مع الأورة في حالة صداع تشبقها أعراض بصرية ¢visual symptoms - ٠ حسية sensory كلامية speech أو حركية 7 مميزة. وفي عدم وجود Jue هذه الأعراض؛ يطلق على الصداع شقيقة بدون الأورة. ويعتمد عدد الحالات المنتشرة في سنة واحدة بصفة رئيسية على العمر والجنس (انظر مقالة إم دي. فيراري .© 14 Ferrari بعنوان Migraine’ في مجلة «The Lancet مجلد (YO) ص: (a) 494) 0) 101-1 ET ومقالة J 5 شيفييلد Sheffield 8 E. بعخنوان YEVE
° ("Migraine prevalence: a literature review مجلة «YA 2 laa Headache ص: 1—=040 +1( ((+Y42A) ويعاني ٠ من عموم السكان )11 من الذكور و 700 من الإناث) من شقيقة فاعلة active migraine وتقع ذروات الانتقشار prevalence peaks في النساء بعمر من YO On 0 مسنة وفي الرجال بعمر من ©؟ إلى TO سنة. وفي المجموعة التي يتراوح عمرها من ٠ إلى 9 سنة؛ توجد زيادة حادة في الانتشار مع العمر؛ مع حدوث الذروة مما بين 11-4 سنة. وقبل البلوغ (puberty يوجد انتشار متسار بين SH والإناث. وبين البالغيمن » تبلغ نسبة النساء إلى الرجال ١:7,© تقريباً. وتكون معدلات الانتشار في سنة واحدة للشقيقة بدون الأورة أعلى ب ٠,* إلى ا مرات من الشقيقة مع الأورة. ve ويمكن تقسيم إجراءات معالجة الشقيقة إلى أربعة أنواع: إجراءات عامة general measures علاج قصير الأمد cabortive therapy إجراءات لتخفيف الألسم pain relief measures ومعالجة وقائية ail) prophylactic treatment بحث إس دي. سيلبرشتاين Silberstein S D. بعنوان "Preventive treatment of migraine: an overview’ في مجلة ipa ١١ alsa ¢Cephalalgia أأخ-؟ل AY) 8م)؛ وكتاب od دياموند 5 «Diamond إم إل. Vo دياموند Diamond M L. بعنوان Contemporary diagnosis and management of headache and" "migraine الطبعة الأولى؛ oa) 194A) كتيب لشركة هيلث كير كو. Health Care Co. مدينة نيوتاون؛ ولاية بنسيلفانيا؛ أمريكا ؛ وبحث إتش سي ديينير «Diener HC إتش كايوب (Kaube H
-- إر practical guide to the management and prevention of" بعتوان Limmroth V. ٠ في. ليمروث : (PY 3AA) AYE=AVY مجلد 07 (العدد ه)؛ ص: Drugs في مجلة 68
Y. وقد تتمثل الإجراءات العامة في برنامج نوم منتظم «regular sleep schedule برنامج لتتاول الطعام بشكل منتظم regular meal schedule إجراءات حمية «dietary measures الخ.. Aly مجموعة مختلفة من العوامل التي قد تستخدم كعلاجبات قصيرة الأمد تتراوح من cli” Sue بسيسطة للالم simple analgesics مثل حمض أسيتيل
ساليسيليك «acetyl salicylic acid عقاقيسر مضادة للالتهماب غير ستيرويديسة
«ergot compounds ؛ مركبات إرغوتيسة (NSAIDs) non-steroidal anti-inflammatory drugs Yo ٠ ٍ
ّ| مضادات القيء cantiemetics إلى أدوية السيروتوتين (5-HT) serotonin الأكثر {sks في الوقت الحاضر (مركبات التريبتان (triptan وقد تتضمن إجراءات تخفيف الألم استخدام Cli ZS ue (NSAIDs للألم aaa 5 narcotic analgesics أو علج منقذ rescue therapy ولطرق المعالجة قصيرة الأمد شمة مجموعة مختلفة من الأدوية التي تستخدم في الوقاية من الشقيقة. ويعطى العلاج الوقائي عادةٌ يومياً لعدة شهور أو سنوات. وينبغي زيادته للمرضى الذين يتعرضون لنوبتي شقيقة أو أككر في الشهر. ولقد Ci) sa مواد معيقة من متقبلة بيتا-أدرينالين «Beta-adrenoceptor blockers وبصفة أساسية البروبرانولول «propranolol لفعاليتها في الوقاية من الشقيقة. ويعتبر العقار المضاد للصسرع antiepileptic drug من ثنائي فالبروكس الصوديوم divalproex sodium ٠ فعالاً على حذٍ سواء. وتشمل المركبات الأخرى مواد مضادة للاكتئاب ثلاثية الحلقة tricyclic antidepressants (أميتريبتيلييمن (amitriptyline ؛» مواد معيقة sal الكالسيوم calcium channel blockers (تيفهيديبين cnifedipine فلوناريزين (flonarizine فيراباميسل NSAIDs + (verapamil (كيتوبروفين ketoprofen تابروكسين «(naproxen ريبوفلافين riboflavin (فيتامين (B2 vitamin وأدوية .5-HT وتتمثل النظريات التقليدية لتولد مرض الشقيقة في نظرية تولد الأوعية vasogenic theory ونظرية تولد النسيج العصبي neurogenic theory ولا توضح أي من هاتين النتظريتين بشكل كلي كل الظواهر السريرية clinical phenomena التي تلاحظ أثناء نوبة ا الشقيقة. : وتأخذ الآراء الحالية في فسيولوجيا مرض الشقيقة بعين الاعتبار كل من x. الحالات العصبية والوعائية في بدء النوبة. وتنشط الحالات الفسيولوجية العصبية داخلية Laid) neurophysiologic events مدامدعومل1:ه الألياف الوعائية ثلاثية التوائم trigeminovascular fibers في عنق الدماغ cbrainstem مع إطلاق حول وعائي perivascular release لاحق لببتيدات عصبية منشطة للأوعيسة فعالة .powerful vasoactive neuropeptide وفي التجبارب الحيوانية تعزز الببتيدات العصببة neuropeptides هذه استجابة ضد التهاب عصبي المنشأ eneurogenic inflammation response Yo تتكون من توسع الأوعية vasodilatation وتسرب في
: ا . البلازما أمجافي .dural plasma extravasation ولقد وصفت الكآبة المنتشرة القرية ْ (csp) cortical spreading depression كأمواج منتشرة بشكل بطيء Joust) عصبونات قشرية cortical neurons مقترنة بالأعراض السريرية للأورة. وقد hl 0 التجريبية الجهاز الوعائي ثلاثي التوائم trigemino-vascular system في عنق الدماغ؛ مما يزود ارتباط محتمل ٠ - بين آليات الأورة والصداع. وشمة بعض الدلائل التي تشير إلى أن 51 يعمل كناقلة عصبية neurotransmitter ووسيط خلطي humoral mediator في المكونات العصبية والوعائية لصداع الشقيقة. ويعاني مرضى الشقيقة من اضطراب عام في أيض metabolism المركب 5-17. ولقد وضعت نظرية تتمثل في أن الأشخاص المعرضين للشقيقة لديهم عتبة منخفضة reduced threshold 0٠ للتتبهية العصبية excitability 600021 ومن المحتمل بسبسب الفعالية المنخفضة للناقلة العصبية المثبطة من حمض غاما- أمينفو ٠ (GABA) gamma aminobutyric acidel y= sx ويقلل GABA عادةٌ التأثير ات الخلويمة cellular effects للناقلة العصبية من سيروتونين (5-HT) serotonin والغلوتامات glutamate واللذين يبدو أنهما متضمنان في نوبات الشقيقة. \eo ويعتبر ثنائي فالبروكس الصوديوم divalproex sodium مركب تناسقي الترابط ثابت stable co-ordination compound يشتمل على فالبروات الصوديوم sodium valproate وحمض الفالبرويك valproic acid بنسبة مولية تبلغ .:١ ولقد لوحظ أيض GABA مضطرب في RE مرضئ الشقيقة ووجدت تغيرات في مستويات GABA المخية الشوكية cerebrospinal أثناء عوارض الشقيقة. ويعتقد أن ثنائي فالبروكس الصوديوم divalproex sodium يرفع مستويات Ye حمض غاما- أمينو بيوتيريك (GABA) gamma aminobutyric acid في الدماغ بتقليل اتحلاله .degradation 285 تؤثر الفعالية المتزايدة للأنظمة التي تنقل أو تفرز GABA على تولد الشقيقة بشكل مباشر أو غير مباشر عن طريق عدد من الآليات. وتشمل الآليات غير المباشرة المحتملة تقليل معدل التهاب العصبونات التي تفرز أو تتقل السيروتونين serotonin في نواة الحافة الظهرية dorsal raphe nucleus
A
كما استخدم في هذا البيان عللى حمض “valproate ويشتمل المصطلح 'فالبروات مثل فالبروميد 0056»؛ فالبروات بيفوكسيل linda valproic acid الفالبرويك ثنائي فالبروكس الصوديوم magnesium valproate فالبروات المغنيسيوم 81002 pivoxil ونصف فالبروات الصوديوم sodium valproate فالبروات الصوديوم cdivalproex sodium : .semi-sodium valproate ° يزيد المستويات داخلية المتشاً من الأنكيفالين valproate ولقد وجد أن الفالبروات .analgesia فقد الإحساس بالأأسم AU" me sn في الدماغ الذي يلعب cenkephalin مستويات الأحماض الأمينية القابلة JB valproate ولقد افترض أن الفالبروات (انظر بحث إن تي ماثيو CSD في الدماغ؛ مما يتعارض مع excitatory amino acids للإثارة il aa في "Migraine prophylaxis with divalproex’ وجماعته بعنوان Mathew NT ١ «Welch KM ؛ وبحث كيه إم ولك (2)340) YAI=YAY د ص: Y alas ¢Arch. Neurol و إن إم. رمضان Barkley G جي باركلي «Tepley N إن تبلدي «D’Andrea G جي داندريا
The concept of migraine as a state of central | neuronal " بعنوان Ramadan N M. (PARSE ) AYAI=AYY ص: (A مجلد ¢Neurol. Clin. في مجلة hyperexcitability valproate وتشمل التأثيرات الجانبية الأكثر شيوعاً التي ذكرت مع استخدام الفالبروات vo الدوار ¢somnolence النعاس casthenia (— sl} «indigestion الغثيان» التقيؤ ؛ عسر الهضم وبسبب أن معظم alopecia والصلع weight gain زيادة الوزن etremor الرجفة 5
Ce التأثيرات الجانبيحة تتصل بالجرعة؛ فينبغي أن يهدف المريض والطبيب لأقسل وبصفة hepatic failure خطر معروف يتمثل في قصور الكبد valproate وللفالبروات Y. وينبغي إجراء اختبارات لوظيفة الكبد على فترات منتظمة. ولقد ٠ خاصة في الأطفال الصغار
J) sal Ja teratogenic effects ينتج تأثيرات ماسخة valproate ذكر أن الفالبروات neural tube defects الألبوبي العصبي oN النثوبة suppression ومع ذلك؛ يفضل الوقاية من نوبة الشقيقة على إخماد المعالجة الوقائية تتيح للمريض تحرر أكبر من المرض. ويعتبر هذا صحيحاً بصفة re
خاصة في حالات 2S حدة حيث يتعرض المرضى لتكرار أعلى من النوبات. Diy الهدف الأخير في كل الحالات في تحرر كامل من أي نوبات gal ويمكن تحقيق ذلك من خلال الاستمرار في المعالجة الوقائية. وحتى (OY) لم يتحقق هذا الهدف إلا باستخدام الفالبروات evalproate ولكن بقيمة خطيرة من التأثيرات الجانبية كما ذكر أعلاه وموائع الاستعمال contra-indications (مثل التفاعلات مع ied أخرى وبصفة خاصة احتمالية التشوهات الخلقبة (congenital malformations . ض وثمة حاجة حقيقة لتطوير طرق بديلة أخرى وتزويد مركب له حد علاجي ملا بشكل أكبر للمعالجة وبشكل خاص أكثر للمعالجة الوقائية لهذا المرض. ولتوضيح أن الليفتيراسيتام levetiracetam ملاثم بشكل خاص لمعالجة الشقيقة؛ مع حد ٠ علاجي جيد؛ أجريت تجارب سريرية بأسلوب معروف للأشخاص المتمرسين بالتقنية. وتعتبر فعالية من هذا القبيل غير متوقعة بصفة خاصسة بسبب الحقيقة المتمثلة في أن الليفتيراسيتام levetiracetam مجرد من التأثيرات المباشسرة على جهاز إفراز GABA ((انظر بحث قش . كليتغارد H.
Klitgaard وجماعته بعنوان a unique profile of levetiracetam in rodent models of seizures and epilepsy’ ل Ve مجلة ¢European Journal of Pharmacology مجلد YOY ص: ٠ م١ a4 A) Yai) ولقد اقترحت فعالية تثبيط نظام يفرز أو ينقل GABA ولكن لم تكشف تجارب شاملة في أنبوب الاختبار أي استبدال مهم في الربيطات 5 المتخصصة ب 00 موقع ارتباط مختلف : بما في ذلك أنظمة المستقبلات receptor systems المختلفة, مواقع sale) الامتصساص creuptake sites أنظمة رسول second messenger systems lh وبروتينات قنوية channel proteins Y. (انظر بحث إم. نويير M.
Noyer وجماعته بعتوان The novel antiepileptic drug levetiracetam (uch L059) appears to act via a specific binding site in CNS membranes في مجلة ¢European Journal of Pharmacology مجلد YA نم ص: 72-179 )0 29 (pV وعلاوة على ذلك. لا يعدل الليفتيراسيتام 2 معدلات التدفق الكلوريد chloride fluxes المستحثة عن طريق الموسكيمول 1م«نه. وأخيرآء ذكرت قلة التأثير Yeo على مستويات GABA والفعاليات الأنزيمية لناقلة أميناز GABA transaminase وديكربوكسيلاز YEVE
٠ neurochemical study من دراسة كيميائية عصبية glutamic decarboxylase الغلوتاميك وجماعته بعنوان 6.1.8315 Shu على دماغ فأر (انظر بحث جي. جيه. في مجلة 'Neurochemical studies with the novel anticonvulsant levetiracetam in mouse brain’ (e199 VY) 0-18 ص: «Y'Yo مجلد ¢European Journal of Pharmacology العقار المضاد للصرع الوحيد الذي valproate وعلاوة على ذلك يعتبر الفالبروات ° أثبتت فعاليته في المعالجة الوقائية لصداع الشقيقة؛ وبذلك لا يوجد سبب لتوقع أن بصفته العقار المضاد للصرع مع أسلوب فعل مختلف؛ كما Jevetiracetam الليفتيراسيتام بصفة خاصة لمعالجة الشقيقة. Lidl هو غير معروف حتى الآنء يكون كذلك ولكل هذه الأسبابء يتوقع أن تشتمل المعالجة أو المعالجة الوقائية باستخدام على تأثيرات مفيدة في تقليل النوبات؛ وتحسين طبيعة الحياة levetiracetam الليفتيراسيتام ٠ والوظائف اليومية. المصطلح "اضطرابات ثنائية القطب" كما استخدم في هذا البيان أدناه. Gay القطب كاضطرابات المزاج igh وتصنف الاضطرابات died للتدضطرابات (as) وفقاآً لكتيب تشخيصسي Mood Disorders الطبعة الرابعة (كتيب «Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders vo ual لأمر ١ جمعية طب « (DSM-IV T™) Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders .)م١ 99 4 صدمنعسم؛ واشتطن؛ مقاطعة كولومبياء Psychiatry Association النفسية الأمريكية بعوارض متكررة مطلقة تلقائياً (أي مرتين على Sale وتتميز الاضطرابات ثنائية القطب Co نشاط ومزاج المريضء chyperexcitability الأقل) حيث يحدث خلل كبير في فرط تتبهية ويتمثل هذا الخلل في بعض الحالات في تنشيط المزاج وزيادة الطاقة والنشاط (هوس أو “© وفي حالات أخرى في 255 المزاج وقلة الطاقة والنشاط (hypomania هوس خفيف (i وتفصل الاضطرابات ثنائية القطب إلى أربع فثات في 0534-17 (اضطراب واضطرابات cyclothymia جنون دوري «I hill اضطراب ثنائي of ثنائي الطب : شثائية القطب غير محددة خلاف ذلك). ve
١١ السمة الرئيسية في الاضطراب ثنائي القطب 1 في فترة سريرية تتميسز JAE بعارض هوس واحد أو أكثر متبادل مع عارض كآبة رئيسي واحد أو أكثر. وتتمثل السمة الرئيسية للاضطرابات ثنائية القطب 17 في فترة سريرية تتميز ْ واحد أو أكثر يرافقه عارض شبيه بالهوس الخفيف واحد على الأقل. AS بعارض ولا توجد عوارض هوس كاملة أو مخلطة. ٠ ويتميز الجنون الدوري بفترات عديدة من أعراض شبيهة بالهوس الخفيف لا تفي بمعايير عارض هوس وفترات من أعراض كآبة لا تفي بمعايير الأعراض أو الأمد رئيسي. AS لعارض وقد تنتج الاضطرابات ثنائية الطب غير المحددة خلاف ذلك بالإضافة إلى تشخيص أو الاضطراب «delusional disorders الاضطرابات التوهمية eschizophrenia القصام العقلي ٠
Dd) Tas غير المحدد خلاف ذلك. وإذا وجد تتاوب سريع psycholic disorder النفسي لأيام) بين أعراض الهوس وأعراض الكآبة (مثلا عدة أيام من أعراض الهوس فقسط تنيع عدة أيام من أعراض الكآبة فقط) التي لا تفي بمعايير أدنى مدة لعارض هوس أو عارض كآبة رئيسي؛ فإن التشخيص يكون عبارة عن اضطرابات ثنائية القطب غير محددة خلاف ذلك. ب ويقصد بعارض هوس فترة متميزة يتواجد خلالها مزاج منشط أو متسع أ وتهيسج pressured speech قابل للإثارة بشكل غير سوي ودائم مع إشارات لكلام ثقيل .psychomotor agitation نفسي حركي ويقصد بهوس بسيط عارض هوس أقل شدة؛ مع درجة منخفضة من 0 الحدة. ويقصد بعارض كآبة رئيسي فترة تبلغ أسبوعين على الأقل يوجد خلالها مزاج Ye في كل النشاطات تقريباً مع pleasure ised أو interest أو فقد الشعور بالمتعة Sa .psychomotor agitation وإعاقة نفسية حركية impaired concentration إشارات لتركيز متلف ويقصد بعارض مخلط فترة من الزمن (تستمر أسبوع واحد على الأقل) حيث تفي المعايير بعارض هوس وعارض كآبة رئيسي كل يوم تقريباً.
: VY ولعدد من العقوده؛ اعتمدت معالجة الهوس وتكرر الهوس في الاضطرابات ٠ وفي -(Li") lithium salts ثنائية القطب بصفة أساسية على استخدام أملاح الليثيوم السنوات الأخيرة؛ أدت الوقاية غير الكاملة والتحمل المزود عن طريق الاستخدام طويل ٠ الأجل ل “نآ لمعالجة الاضطرابات ثنائية القطب إلى الأخذ بعين الاعتبار طرق معالجة بديلة. وتشير الدراسات السريرية أنه أثناء الطور الحاد للاضطراب ثنائي القطب؛ لا © (انظر Tithium يستجيب ما لا يزيد عن 75460 من المرضى بشكل مرض للمعالجة بالليثيوم في Anticonvulsants for manic depression بعنوان Ai ges Gustavo A. بحث إيه. غوستافو ام)). q Ad) «A مجلد ¢07 العدد Currenr Drug Therapy مجلة طويل lithium ولقد لوحظ عدد من مشاكل السلامة المتصلة باستخدام الليثيوم فرط «chronic interstitial nephropathy الأجل. وهكذا يحدث الاعثلال الكلوي الخلالي المزمن ٠١ أو الديابيطس التفه كلوي المنشاً diabetes insipidus التبول مصتصراوم الديابيطس الثفه في 79 من الأشخاص المعالجين خلال فترة زمنية تزيد عن nephrogenic diabetes insipidus الرجفة cdysarthria عسر الكلام WIE lithium سنتين. وكذلك ينتج عن الاستخدام العادي لليثيوم من الأشخاص 7 +) hypothyroidism خمول الغدة الدرقية ataxia اختلاج الحركة ctrembling .impotence في السنتين الأولتين) والعنانة ve شيوعاً في استخدام مضاد تشنج SY وتتمثل إحدى طرق المعالجة البديلة الذي تبين أن له فعالية مضادة للهموس وفعال valproate الفالبروات canticonvulsant كذلك لتثبيت المزاج. غير أن النتائج التي حصل عليها غير مرضية كذلك؛ وعلاوة على بسرعة على إنتاج مجموعة مختلفة من التأثيرات الجانبية. valproate ذلك يحث الفالبروات بالقاة المعدية-المعوية valproate وتتعلق التأثيرات الجانبية الاعتيادية للفالبروات ve كما diarrhea مثل الغثيان؛ التقيوء قلة الشضهوة للطعام والإسهال cgastro-intestinal tract وصف في الفقرة السابقة.
Ladle بجرعات فعالة valproate ولقد وضحت الاختبارات العقاقيرية أن الفالبروات يعطى لقارض ضابط سليم Laie بشكل كبير hyperactivity يحث على زيادة الفاعلية في valproate ومن ثم يمكن أن يحث الاستخدام الوقائي للفالبرو ات -healthy control rodent Yo
VY
مرضى 1586 مضادا للتأثير المرغوب و/أو ينتج زيادة فاعلية خفيفة بعد كل إعطاء cal : وبالمثل؛ أثناء المعالجة الفعالة؛ يكون الفالبروات valproate قادرآ على المحافظة على تأثير زيادة الفاعلية مع أن طور الهوس قد اجتيز. وأخيراً» وضّحت هذه il ٠ صعوبة تكيف الشخص مع الجرعة المفيدة من الليثيوم lithium أو الفالبروات .valproate ١ وهكذا بالنسبة لهذين المركبين؛ تميل جرعة overdose Aka jie بمقدار قليل لخفض نشاط القارض إلى مستوى يقل عن مستوى نشاط القوارض الضابطة. ض dala Ad حقيقية لتطويز طرق بديلة أخرى لا تستتخدم الليقيوم tithium أو الفالبروات valproate لتفادي التأثيرات الجانبية العديدة لهما ولتزويد مركب له حد علاجي ملاثم بدرجة أكبر لمعالجة هذا المرض. ٠١ ولقد وجد على نحو مدهمش أن الليفتيراسيتام levetiracetam بالإضافة إلى فعاليته المضادة للهوس؛ يحث فقط على زيادة الفاعلية بدرجة قليلة جد في جرذان ضابطة بدون إشارة للهوس. وبذلك يكون الليفتيراسيتام levetiracetam ملائما بصفة خاصة لمعالجة الهوس. وتتمثل ميزة غير متوقعة أخرى لليفتيراسيتام levetiracetam في تزويد معايرة normalization Ve لمستوى النشاط للضابط» في حين يميل الفالبروات valproate أو lithium a sll إلى عدم التطرق لذلك. وهكذا في حالة الفالبروات valproate والليثيوم dithium قد تؤدي de ya عالية faa م" من هذين المركبين إلى 4% النشاط underactivity بالنسبة للحالة السوية em all والتي Ye 1358 يكون لليفتيراسيتام levetiracetam ميزة معينة؛ حيث أنه يكن الممارس من تكييف الجرعات للمريض بشكل أسهلء بدون المغاطرة بحث تأثيرات جانبية لنقص النشاط hypoactivity بسبب الإعطاء بجرعة مفرطة. وبالمقل؛ تقلل نتائج الأخذ المفرط abusive intake للأقراص tablets من قبل المريض إلى الحد الأدنى.
Ve levetiracetam وأخيرآء في الجرعات العلادجية المستخدمة» يكون لليفتيراسيتام > ٠ عن الجرعات القادرة على حث تأثيرات جانبية في Tan ميزة كذلك تتمثل في أنها بعيدة faa carbamazepine الكربامازبين valproate حين يكون للمزكبات مشثل الفالبروات ومعاونيه؛ في مجلة AJ.
Gower منخفضاً بكثير من الأمان (انظر بحث إيه. جيه. جاور (19957م)-وبحث دبليو. لوستشر ٠١7-١57 ص: (YY مجلد ¢Eur.
J.
Pharmacol. © 777 مجلد Eur.
J.
Pharmacol. في مجلة D.
Honack و دي. هوناك W.
Loscher <A.
Matagne 4—ilile .1ل إيه. Klitgaard إتش. كليتغارد ثحبو-)م١ AF) YOAV 497 ص: «YoY alas «Eur.
J.
Pharmacol. في مجلة ¢E.
Walfert ئي. فولفرت oJ.
Gobert جيه. جوبرت .))م١ 144A) ٠. ص: الخكاحت هو levetiracetam ويقصد بالمدى غير المتوقع من الخواص أن استخدام الليفتيراسيتام ١ محل اهتمام خاص لصنع دواء لمعالجة اضطرابات ثنائية القطب. ولهذا المركب حد أمان عند استخدامه لم يحقق من قبل لفئة المركبات العلاجية هذه. ويميز المصطلح "ألم مزمن" كما استخدم في هذا البيان بشكل تدريجي كتقدم للمرض كألم يستمر بعد الفترة الاعتيادية للشفاء. ويمكن Bole مختلف عن الألم الحاد. ويعرف عند اللحظة التي يدرك فيها الشخص أن الألم سيصبح جزءا Gade اعتبار الألم ١ من حياته للمستقبل غير المتوقع. ومن المحتمل أن أغلبية متلازمات الألم المزمن Lala أصعب للمعالجة من الألم Sale عصبياً يكون Tle) تتضمن مكونآً chronic pain syndromes ا .acute somatic pain البدني الحاد وتتمثل أفضل أمثلة على متلازمات الألم الاعتلالي العصبي السائدة في وألم عصبي بعد الحلاء diabetic peripheral neuropathy اعتلال عصبي محيطي سكري Ye وتتمثل متلازمة الألم المزمن البدني الرئيسي عن طريق post herpetic neuralgia أو أمراض رثوية rheumatoid arthritis مرضى مصابين بالتهاب المفاصل الرثياني أخرى. ومن ناحية ثانية؛ تتضمن متلازمة الألم المزمن الأكثر rheumatologic diseases .multiple organ systems أجهزة أعضاء متعددة We شيوعاً ألم يتعلق بإصابة الظهر ويتضمن الذي يعرف بقدراته على cancer ويتمثل السبب الرئيسي الآخر للالم المزمن في السرطان Yo yeve
Vo أعضاء مختلفة. 5 jal أو ضغط damage وإتلاف cross tissue boundaries قطع حدود الأنسجة وبناءً على ذلك؛ يعاني معظم المرضى المضابين بألم الظهر والسرطان من ألم يتصل بكل من إم دي 11. C. Hansen الآليات البدنية والاعتلالية العصبية (انظر بحث إتش. سي. هانسن فشي "Treatmenl of chronic Pain With Antiepileptic Drugs; A New Era" () s——23 MD (V (العدد 4Y مجلد «South Medical Journal-Southern Medical Association Al as ° ص؛ المتححئت (ثحثةام)). ا كما استخدم في هذا البيان ألم يبدأ بتغير uae ويقصد بالمصطلح "ألم اعتلالي مرضي في عصب مما يشير إلى وجود منبه ضار عندما لا يوجد منبه قابل للتمييز من وبعبارة .false sensation of pain هذا القبيل؛ مما يؤدي إلى تشكتّل إحساس كاذب بالألم أخرى؛ يبدو أن نظام الألم يبدأ ولا يستطيع أن يتوقف. ٠ =) central (5S peripheral عصب محيطي 5 ably وقد يتصل أو خلل الوظيفة في الجهاز العصبي . وقد يظهر الألم الاعتلالي (brain أو دماغي spinal التعرض surgery في الجراحة Sa) nerve injury العصبي نتيجة لحالات؛ مثل إصابة العصب يصيب الطرف (مع أو بدون آفات trauma رضح «(amputation البتر accident لحادث يتعلق بالجهاز العصبي؛ infarct عصب واضحة)؛ أمراض تصيبَ الجهاز العصبي؛ احتشاء vo وظيفة عصب غير سوية؛ اضطرابات آلام نخاعية وجذرية. (ألم يشير إلى phantom pain ويقصد بإصابة العصب حالات مثل الألم الوهقمي (ألم عند موقع البتّتر)؛ ألم الطرف الوهمي stump pain الطرف المبتور)؛ ألتم الجدعة «post-operative pain (إحساس غير مؤلم يشير إلى الطرف المبتور)؛ الألم بعد الجراحة مركزي بعد السكتة الدماغية all) thalamic pain syndrome متلازمة الألسم المهادي ve ويقصد برضح يصيب الطرف حالات مثل سوء التغذية العرضسي . (central post-stroke pain ويقضصد بأمراض تصسيب .Causalgia ملعن الألم المحرق symptomatic dystrophy المنعكس الجهاز العصبي حالات مثل الاعتلال العصبي السكري والاعتلالات العصبية الأخرى, الألم العحبي بعد العلاج ¢(TN) trigeminal neuralgia ألم العصب ثلاثي التوائم الاعتلال العصبي multiple sclerosis المتعدد lanl « (PHN) postherpetic neuralgia +٠
Yee
المتصسل بنقص المناعة المكتسبة «Aquired Immionodeficiency Syndrome (AIDS) الاعتلال ض العصبي المتصل بالسرطان (اعتلال عصبي ثانوي للعلاج الكيميائي) (انظر كتاب إس. ترويل ¢S.
Troel إم. دي. جنسن <M. ©. Jensen بعنوان "Mechanisms of Neuropathic Pain’ فسي مجلة Pain 397 )2( إصدار حديث؛ إصدار شركة أي إيه إس بيه بريس سيائكل Press SEATTLE ٠ كفل ص: لالاحتف (1157م)). وتبقى الآلام المزمنة و/أو الاعتلالية العصبية هي متلازمات الألم الأكثر صعوبة للمعالجة وثمة حاجة حقيقية لتطوير مقومات فعالة active ingredients جديدة. ولثلاثين سنة تقريباء حدث تطور قليل Tan في المعالجة العقاقيرية للألم المزمن ٠ والألم الاعتلالي العصبي وبقي هذا Tage باستخدام مضادات الكابة «antidepressants عقاقير ٠١ مضادة للالتهاب غير ستيرويدية؛ مواد مخذدرة موضعية anesthetis 10681 ومضادات للتشنج .anticonvulsantes ويمتلك عدد من مضادات التشنج؛ مثل الفالبروات valproate أو الكربامازبين carbamazepine فعالية في معالجة حا لات الألم coda ولكن تكون مضادات تشنج أخرى مثل البنتوباربيتال pentobarbital غير فعالة (انظر بحث إتش. إل. فيلدز H.
L Fields ومعاونيه,. ٠ بعنوان Excitability Blockers ص: ١1١1-47 ؛ وبحث إتش. سي. هانسن (H.
C.
Hansen al دي MD بعنوان "Treatmenl of chronic Pain With Antiepileptic Drugs; A New Era" في مجلة «South Medical Journal-Southern Medical Association مجلد 97 (العدد ov ص: ((VEATEY )999 )2( وينبغي أخذ إجراءات وقائية مهمة عند استخدام كربامازبين «carbamazepine وهو © عبارة عن معالجة خطية أولى؛ حيث يكون الفرق بين الجرعة العلاجية والجرعة التي تحث التأثيرات الجانبية صغيراً faa وكذلك تختلف المقادير العلاجية التي تحث هذه التأثيرات Tale) على المريض. وهكذا ينبغي أن يكون الممارس متيقظاً fos عند ضبط الجرعات لكل فرد يخضع للمعالجة. وقد تشمل التأثيرات الجانبية تركين sedation اختلاج الحركة؛ الدوار cataxia عدم وضوح الرؤية blurred vision الغثيان والتقيؤ كذلك. ve وعلاوةً على ذلك يظهر حوالي 7٠١ من المرضى Ala خفيفة من قلة الكريات البيض
لاا ail) leukopenia : |ّ بحث إتش. إل. فيلدز H.
L Fields ومعاونيه؛ بعنوان «Excitability Blockers ص: .)١١ 7-4٠ = وللكربامازبين «carbamazepine الذي هو الجزيء molecule في فئة المضادات للصرع والذي يعمل كمرجع للدراسات العقاقيرية في مجال الألم المزمن أو الاعتلالي العصبي؛ فعالية مختلفة في تثبيط الألم المستحث صناعياً أو فرط الألم hyperalgasea غير أن الدراسات العقاقيرية أثبتت أن منحنى الجرعة-الفعالية doseactivity curve لا يعكس الألم إلى العتبة الضابطة فقط (انعكاس فرط الألم)؛ ولكنة يتجاوز ذلك ويحث على إبطال الحساسية الجزئي partial desensitization في الأشخاص المعالجين (تغير العتبة الاعتيادية). وهكذا في الجرعات المستخدمة علاجياً؛ لوحظ تأثير مضاد لمستقبلات الألم ولم يعد الحيوان يشعر بالألم الذي يشعر به في الحالة الاعتيادية. وقد يكون إبطال الحساسية هذا مربك بصفة خاصة Lad يتعلق باستخدام المريض الجرعات بدون خطر. وهكذا إذا Jake المريض الذي يريد تقليل الألم المزمن أو الاعتلالي العصبي جرعة عالية faa من الكربامازبين «carbamazepine فإنه سيتعرض لإبطال حساسية جزئي. وهكذا مع كون عتبة الحساسية له أعلى من العتبة الاعتيادية؛ فإنه سيكون أقل Gal بكثير لأي اعتداءات خارجية مثل الحرارة؛ تشقق All ve بالاحتكاك chafing أو ما أشبه؛ وهكذا سيتعرض لخطر إيذاء نفسه أو حرقها. ولقد كشفت الدراسات العقاقيرية أن الليفتيراسيتام levetiracetam يتصرف بأسلوب غير متوقع في معالجة الألم المزمن أو الألم الاعتلالي العصبي. وخلافآً للكربامازبين carbamazepine: : يعاير هذا الجزيء منحنئ الجرعة/الفعالية إلى عتبة الألم الضابط (أي ٠ الاستجابة قبل حث داء السكري) . وهكذا يكون لاستخدام الليفتيراسيتام aa Jevetiracetam أمان Y. من الخطر أعلى بكثير في حالة الجرعة المفرطة .overdose وبالإضافة إلى ذلك؛ في Alls الجرعات العلاجية المستخدمة؛ يكون لليفتيراسيتام صصماءه:16760 IX ميزة تتمثل في كونه بعيد جدآً عن الجرعات التي يكون عندها 106 على حث تأثيرات ثانوية في حين يكون للمركبات مثل الكربامازبين carbamazepine حد أمان منخفض بدرجة كبيرة. VEVE
VA
~levetiracetam ويقصد بهذا المدى غير المتوقع من الخواص أن استخدام الليفتيراسيتام لصنع دواء لمعالجة اضطرابات الألم المزمنة و/أو الاعتلالية ald مهم بصفة العصبية. لمعالجة levetiracetam ويتطلب الاختراع الراهن إعطاء جرعة فعالة من الليفتيراسيتام الاضطرابات ثنائية القطبء الشقيقة والآلام المزمنة أو الاعتلالية العصبية. وينبغي أن ٠ تكون الجرعة المطلوبة وفقا للاختراع عالية بدرجة كافية لإتاحة تخفيف ألم الاضطرابات ثنائية القطبء الشقيقة والآلام المزمنة أو الاعتلالية العصبية. ويمكن إعطاء التراكيب oraly على سبيل المثال عن طريق الم levetiracetam الصيدلية المشتملة على الليفتيراسيتام أو في العضل intravinously داخل الوريد Sa cparenterally أو عن طريق الحقن .intrathecally القرب Jala أو subcutaneously أو تحت الجلد intramuscularly ٠١ وهكذا يتعلق الاختراع الراهن بتركيب صيدلي لمعالجة الاضطرابات ثنائية القطب؛ الشقيقة والألم المزمن أو الاعتلالي العصبي يشتمل على مقدار فعال علاجيآ من used .pharmaceutically acceptable carrier مقبول صيدلياً Jala 5 levetiracetam الليفتيراسيتام مواد pil وقد تكون التراكيب الصيدلية التي يمكن استخدامها للإعطاء عن طريق أقراص؛ حبوب 00119 حبوب (JB صلبة أو سائلة وقد تكون على شكل؛ على سبيل ae
Syrups أشربة «solutions محاليل cgelatin capsules ملبسنسة 5 كبسولات من جيلاتين
Aad وما خليطاً مع مادة مخففة خاملة: levetiracetam ولهذا الغرض ؛ يمكن استخدام الليفتيراسيتام أو اللاكتوز starch النشا Jie non-toxic مقبول صيدلياً غير سام vehicle أو سواغ inert diluent aay على سبيل المثال. وقد تحتوي التراكيب الصيدلية كذلك اختيارياً على مادة 186088 ٠ أو gum tragacanth صمغ الكثيراء ¢microcrystalline cellulose سليلوز دقيق التبلور (Jie binder مادة ¢alginic acid حمض الألجينيسك Js disintegrant مادة مفتتة «gelatine الجلاتين glidant 42" 3a مادة cmagnesium stearate ستيارات المغنيسيوم Jie lubricant مزلتتقة Jia sweetener مادة تحلية «colloidal silicon dioxide مثل ثاني أكسيد سليكون غرواني أو عامل نكهية colouring agents أو عوامل ملونة «saccharin السكرين sucrose السكروز ve
V4
Jai ing «methyl salicylate أو ساليسيلات المثيل peppermint مثل التعنع flavouring agent : كذلك على تراكيب يمكن أن تطلق المقوم الفّال بأسلوب مضبوط. وتكون التراكيب الصيدلية التي يمكن استخدامها للإعطاء عن طريق الحقن في أشكال صيدلية معروفة موجودة oily مائية أو زيتية suspensions لطريقة الإعطاء هذه وفي صورة محاليل أو معلقات : أو A ala vials قوارير «disposable syringes محقنات نبوذة campoules عادة في أمبولات ° : .infusion containers Cy jd بلاستيكية أو أوعية ؛» يجوز أن تحتوي هذه المحاليل أو المعلقات Jil وبالإضافة إلى المقوم مثل الماء للحقن؛ محلول ملحي فسيولوجي sterile diluent على مادة مخففة معقمة «polyethylene glycols غليكولات متعدد إثيلين «oils زيوت sphysiologic saline solution synthetic solvents أو مذيبات تخليقية propylene glycol غليكول بروبيلين glycerine غليسرين ٠١ مواد «benzyl alcohol مثل كحول البتزيل antibacterial agents أخرىء عوامل مضادة للبكتيريا أو ثتنائي كبريتيت ascorbic acid حمض الأسكوربيك Jia antioxidants مضادة للتأكسد حمض إثيلين ثتائي أمين Jie chelating agents عوامل خلابية «sodium bisulphite الصوديوم مثل" buffers مواد منظمة لدرجة الحموضة cethylene diamine tetraacetic acid رباعي أسيتيك
Jas al أو الفوسفات 85 وعوامل 5 <i ill acetates مركبات الأسيتات > dextrose أو الدكستروز sodium chloride كلوريد الصوديوم Jie cosmolarity التتاضحية وتحضر الأشكال الصيدلية هذه باستخدام طرق مستخدمة عادة من قبل الصيادلة. المعطاة للمريض في مدى واسع من Jail وقد تقع الجرعة اليومية من المقوم : التراكيز وتعتمد على عدة عوامل مثل جنس؛ عمرء وزن المريض والحالة الطبية؛ بالإضافة إلى طريقة الإعطاء. وهكذا تبلغ كمية المقوم الفعال في التراكيب التي تعطى عن طريق الفم + بالوزن على الأقل وقد تصل إلى ما لا يزيد عن 180 بالوزن بالنسبة لوزن التركيب. 5 وأظهرت الدراسات السريرية على أشخاص متطوعين أصحاء أن الليفتيراسيتام غم) وجرعات Orr عند جرعة مفردة (إلى ما لا يزيد عن fas يتحمسّل levetiracetam يوم). وتقترح البيانات التمهيدية من دراسات قدرة VE لمدة mg/day ملغم/يوم YOu 1) متكررة ل
Y. التحمل وجود قدرة تحمل جيدة في مرضى الصرع الذين يتناولون جرعات لا تزيد ٠ |ّ عن 4000 ملفمإيوم. وبالنسبة للتراكيب التي تعطى عن طريق الفم المفضلة؛ تتراوح وحدات إلى Yor والأفضل في المدى من milligram (mg) pale 0 إلى 5٠ الجرعة في المدى من
Jlevetiracetam ملغم من الليفتيراسيتام YOu o levetiracetam وفي تراكيب للإعطاء عن طريق الحقن ؛ تبلغ كمية الليفتيراسيثام الموجودة 70,9 بالوزن على الأقل وقد تصل إلى ما لا يزيد عن 77 بالوزن بالنسبة لوزن التركيب. وبالنسبة للتراكيب التي تعطى عن طريق الحقن المفضلة. تتراوح وحدة الجرعة
Jevetiracetam ملغم إلى £06 ملغم من الليفتيراسيتام ١ في المدى من وقد تقع الجرعة اليومية في مدى واسع من وحدات الجرعة لليفتيراسيتام ١ غير أنه ينبغي إدراك mg/kg المدى من © إلى .لأ ملغم/كيلوغرام Bales devetiracetam لما يراه Ta الخاصة للحالات الخاصة اعتماد على متطلبات الفرد cle jal) أنه يمكن تكييف الطبيب. لوحده أو خليطاآ مع مقوم فعال صيدلي levetiracetam ويمكن استخدام الليفتيراسيتام آخر واحد على الأقل للاستخدام في الحالات المرضية هذه. وتشمل الأمثلة غير المحددة من ve levetiracetam هذه المركبات والتي يمكن ذكرها للاستخدام في توليفة مع لليفتيراسيتام «(baclofen (أي بكلوفين antispastics مضادات المغخص cantivirals مضادات الفيروسات تثبيت المزاج ضد الهوس؛ مسكتّتنات الألم (أي Jd se cantiemetics مضادات القيء: للالم مخدرة؛ caliSusa «(paracetamol براسيتامول ibuprofen إيبوبروفين caspirin أسبيرين أملاح «opioid مسكنات للام من نوع أوبيويد ctopical anesthetics مواد مخذدّرة موضعية ¥- «fluoxetine فلوكسيتين cmianserin مواد مضادة للكآأبة (أي ميانسرين lithium الليثيوم imipramine ثلاثية الحلقة (أي إيميبرامين ASN مواد مضادة «(trazodone ترازودون كربامازيبين cvalproate مواد مضادة للتشنج (أي فالبروات ¢ (desipramine ديسيبرامين (أي ريسبيريدون antipsychotics مضادات الذهان «(phenytoin فنيتوين «carbamazepine مركبات بنزوديازبين neuroleptics مهدئات عصبية «(haloperidol هالوبيريدول «risperidone Yo
نه benzodiazepines (أي ديازيبام «diazepam كلونازييبام «(clonazepam مركبات فنوثيازين phenothiazines (أي كلوربرومازين ¢(chlorpromazine مواد معيقة BLE) الكالسيوم «calcium أمفيتامين amphetamine كلونيدين «clonidine ليدوكاين lidocaine ميكسيلتين «mexilitine كابساكين capsaicin كافيين caffeine كيوتيابين cquetiapine مضادات سيروتونيمسن cserotonin antagonists ° مواد معيقة-يقتقا 835 مضادات عدم الانتظام cantiarryhthmics تريبتانات ctriptans مشتقات الإرغوت .ergot derivatives وبشكل خاص ؛ لقد اكتشف أن الليفتيراسيتام levetiracetam يقوي فعالية المركبات مما يحث تثبيط الأعصاب الذي تسببه مستقبلات GABA, بدون تفاقم التأثيرات الجانبية وثيقة الصلة. ونتيجة للخاصية العقاقيرية غير المتوقعة هذه قد يحصل المرضى الذين يحققون 0٠ ضبط لأعراضهم على حساب تأثيرات عكسية ملحوظة أثناء المعالجة بعقار منفرد باستخدام هذه المركبات على تحسين كبير في نتيجة معالجتهم بإعطاء جرعة مشتركة ثانوية في توليفة مع الليفتيراسيتام .levetiracetam وهكذا يتعلق الاختراع الراهن كذلك بالحقيقة غير المتوقعة المتمثلة في أن الليفتيراسيتام clevetiracetam والذي يعرف كمركب مضاد للصسرع؛ يعتبر عامل تقوية فعال ve للفعالية المضادة للتشنج والمضادة للهوس للفالبروات valproate الكلونازييام «clonazepam الكلورديازيبوكسيد cchlordiazepoxide الفنوباربيتال phenobarbital وأملاحها المقبولة صيدلياً. وتشمل أمثلة المركبات التي تحث تثبيط الأعصاب الذي تسببه GABA, COLE we المركبات التالية: بنزوديازبين 8 + باربيتورات cbarbiturates مستيرويدات : 585 ومضادات التشنج Jue الفالبروات valproate الفياجابترين 182826 التياجابين tiagabine 1 أو أملاحها المقبولة صيدلياً. وتشمل مركبات البنزوديازيين 5 مركبات ١ء 4 -بنزوديازيين benzodiazepines 1,4 مغل diazepam alu jolt والكلونازيبام clonazepam ومركبات ١ ©-بنزوديازبين benzodiazepines 1,5 مثل الكلوبازام .clobazam والمركب المفضل هو كلونازيبام .clonazepam YEVE
TY
والبنتوباربيتال phenobarbital الفنوباربيتال cbarbiturates وتشمل مركبات الباربيتورات .phenobarbital والمركب المفضل هو الفنوباربيتال .pentobarbital الفالبروميد cvalproic acid وتشمل مضادات التشنج المفضلة حمض الفالبرويك «sodium valproate فالبروات الصوديوم valproate pivoxil فالبروات البيفوكسيل cvalpromide الكلونازيبام divalproex ثنائي الفالبروكس esemi-sodium valproate نصف فالبروات الصوديوم © .tiagabine التياجابين cvigabatrine الفياجابترين «phenobarbital الفنوباربيتال cclonazepam «valpromide الفالبروميد ¢valproic acid وتشمل المركبات المفضلة خمض الفالبرويك فالبروات الصوديوم «divalproex ثنائي الفالبروكس valproate pivoxil فالبروات البيفوكسيل والأفضل فالبروات csemi-sodium valproate ونصف فالبروات الصوديوم sodium valproate initial dose ولمعالجة الصرع؛ تبلغ الجرعة الابتدائية sodium valproate الصوديوم ٠١
Jana ملي غرام/يوم؛ وتزيد ٠٠١ لبالغ في أوروبا valproate الموصى بها من الفالبروات أو تمنع seizure control ملي غرام على فترات تبلغ ثلاثة أيام حتى يحقق ضبط النوبة ٠
IY) Las إلى ؟ غرام ١ زيادة التأثيرات العكسية بشكل أكبر. وتتراوح عادةٌ من ملي غرام لكل كيلوغرام من وزن الجسم في اليوم)» مع كون الجرعة اليومية ٠ القصوى ,7 غم. وتتراوح الجرعة اليومية الموصى بها لأطفال وزنهم أكثر من vo وفي الأطفال .milligram/kilogram/day (mg/kg/day) ملغم/كغم/يرم Yo إلى ٠١ كغم من ٠ كون الجرعة Ala ملغم/كغم/يوم؛ وفي Yo كغم؛ يوصى بجرعة تبلغ ٠١ الذين وزنهم أقل من clinical chemistry المطلوبة تزيد على 560 ملغم/كغم/يوم؛ ينبغي مراقبة الكيمياء السريرية : ولشخص كهل؛ ينبغي أن تكون الجرعة .180210108:001 parameters والوسائط الدموية أقل بسبب الاختلافات في وسائط حركيات الدواء valproate المطلوبة من الفالبروات Y. valproate ولمعظم المرضى؛ تتراوح تراكيز الفالبروات .pharmacokinetic parameters .microgram/milliliter (ug/ml) و غرام/مل Soa ٠٠١ العلاجية في البلازما من 460 إلى ومركب يحث التثبيط العصبي levetiracetam ويختلف مقدار المقومات الفعالة (الليفتيراسيتام على الثديي الذي أعطيت faldiel لهذا الوجه للاختراع Gi (GABA, الذي تحدثه مستقبلات إلخ.. Gaga sal إليه التراكيب؛ والمرض الذي ينبغي معالجته والمقومات الفعالة الأخرى ve
YY
وعادةٌ يمكن تحديد بسهولة مقدار المركب الذي يحث التثبيط العصبي الذي تحدثه مستقبلات ٠ لتركيب معين وشكل جرعة معينة باستخدام levetiracetam ومقدار الليفتيراسيتام GABAA ْ ْ إجراءات تقليدية. ونتيجة لذلك؛ يتعلق الاختراع الراهن بتركيب صيدلي يشتمل على اليفتيراسيتام
GABA, ومركب واحد على الأقل يحث التثبيط العصبي الذي تحدثه مستقبلات levetiracetam ° للاختراع الراهن على مقدار علاجي فعال من المركب Gy ويشتمل التركيب الصيدلي ومقدار علاجي فعال من (GABA, الذي يحث التثبيط العصبي الذي تحدثه مستقبلات
No ويفضل بنسبة تتراوح من ؟ إلى levetiracetam الليفتيراسيتام للاختراع الراهن عن طريق الفم أو عن Gy ويمكن إعطاء التراكيب الصيدلية صطريق الحقن كما وصف أعلاه. ٠ بعض valproate وتظهر التراكيب التي تشتمل على جرعة منخفضة من الفالبروات الاهتمام كذلك. ويمكن استخدام تراكيب الاختراع الراهن لمعالجة الصسرع ولضبط النوبات ولمعالجة الكآبة؛ الاضطرابات ثنائية القطب: الألم المزمن أو الاعتلالي العصبي ولمعالجة الشقيقة وأمراض أخرى مضبوطة باستخدام مركب يحث التثبيط العصبي الذي vo التي يتبغي A وتعتمد الجرعة الفعالة اليومية المطلوبة على GABA, تسببه مستقبلات معالجتها وعلى الخواص المميزة المتفردة للمريض. للاختراع الراهن؛ يكون مقدار الليفتيراسيتام Gy وفي التراكيب الصيدلية كافياً على الأقل لتقوية فعالية المركب الذي يحث التثبيط العصبي الذي تسببه levetiracetam .GABA, مستقبلات 7. lS يكون levetiracetam ويشتمل تركيب مفضل على مقدار من الليفتيراسيتام مع GABA, على الأقل لتقليل مقدار المركب الذي يحث التثبيط العصبي الذي تحدثه مستقبلات المحافظة على التأثير العلاجي المرغوب.
Yt على مقدار من المركب الذي يحث التثبيط العصبي الذي AT ويشتمل تركيب مفضل والذي إذا أعطي لوحده لن يكون فعالا علاجيآء ومقدار من GABA, تحدثه مستقبلات الليفتيراسيتام 180386100 كافٍ على الأقل للحصول على التأثير العلاجي المرغوب. يقصد بتعزيز الفعالية باستخدام الليفتيراسيتام old 4 وكما سيذكر في المثال : أنه يمكن تقليل المقدار الفعال عادة من المركب الذي يحث التقبيط العصبي الذي levetiracetam ° مع المحافظة على التأثير 10 JY بعامل يتراوح من حوالي GABA, تحدثه مستقبلات لمعالجة valproate العلاجي المرغوب. وكمثالء تتراوح الجرعة الاعتيادية من الفالبروات إلى 1,5 غم يومياء وبذلك يمكن تقليل المقدار اليومي من الفالبروات ١ الصرع من ملغم عندما ١460 ملغم و Ve ملغم والأفضل بين ٠8١ ملغم و ١٠ إلى ما بين valproate للحصول على تأثير علاجي. levetiracetam يعطى مع مقدار كاف من الليفتيراسيتام - ٠ أقل من الجرعة الفعالة levetiracetam وقد يكون المقدار الكافي من الليفتيراسيتام العادية لإعطاء عقار منفرد بما لا يزيد عن ضعفين ونصف. ومن ثم؛ يكون للتركيب الصيدلي وفقآً للاختراع الراهن فعالية جيدة ولكن الآشار العكسية قليلة بالمقارنة مع استخدام المركب الذي يحث التثبيط العصبي الذي تحدثه لوحده؛ لضبط النوبات. valproate مثل الفالبروات «GABA, مستقبلات | ١ ويتعلق الاختراع الراهن كذلك باستخدام التركيب الصيدلي لمعالجة الصرع؛ إدمان الاضطراب ثتائي القطب؛ الهوس» cremor الرعاش <alcohol withdrawal لات asl : : اضطراب الهيلع cobsessive compulsive disorder الاضطراب الوسواسي القكسسري : الكآبة الشقيقة؛ الصداع؛ «anxiety disorders عنددم» القلق واضطرابات القلق disorder ورضح الرأس. ischemia اضطرابات الألم؛ قلة الدمسوية الموضعية | ٠ ويتعلق الاختراع الراهن كذلك باستخدام التركيب الصيدلي لصنع دواء لاستخدامه إدمان الكحولات؛ الرعاش. الاضطراب ثنائي cp wal لمعالجة مرض يختار من بين القطب» الهوس؛ الاضطراب الوسواسي القسري؛ اضطراب الهلع؛ القلق واضطرابات القلق؛ الدموية الموضعية ورضح الرأس. AB الشقيقة؛ الصداع؛ اضطرابات الألم؛ (AK) ويتعلق الاختراع الراهن كذلك بطريقة لمعالجة مريض باستخدام التركيب الصيدلي. Yo
Yo و ويتعلق الاختراع الراهن كذلك بالتركيب الصيدلي لاستخدامه كدواء لمعالجة المرض المذكور. ويتعلق الاختراع الراهن كذلك باستخدام التركيب الصيدلي لصنع دواء لاستخدامه المرض المذكور. (Galle ويتعلق الاختراع الراهن كذلك باستخدام تركيب صيدلي يشتمل على اليفتيراسيتام لمعالجة مريض أعطي مقدار من مركب واحد على الأقل يحث التثبيط levetiracetam والذي إذا أعطي لوحده لن يكون فعال علاجيا. (GABA, ض العصبي الذي تحدثه مستقبلات ويتعلق الاختراع الراهن كذلك بطريقة لصنع دواء من المرغوب استخدامه لمعالجة المرض المذكورء تتميز باستخدام التركيب الصيدلي. ويتعلق الاختراع الراهن بطرق لمعالجة البشر لتخفيف المرض بإعطاء التركيب Ve الصيدلي. ويتعلق الاختراع الراهن كذلك بطرق لمعالجة البشر لتخفيف المرض بإعطاء كاف على الأقل لتقليل مقدار المركب الذي يحث التثبيط levetiracetam مقدار من الليفتير اسيتام المطلوب للمحافظة على التأثير العلاجي المرغوب. GABA, العصبي الذي تحدثه مستقبلات ويتعلق الاختراع الراهن بطريقة لمعالجة مريض أعطي مقدار من مركب واحد والذي إذا أعطي لوحده لن (GABA, على الأقل يحث التثبيط العصبي الذي تحدثه مستقبلات من Ladle علاجياء تشتمل على إعطاء ثديي من هذا القبيل مقدار فعال Yad يكون لمعالجة مرض يختار من بين الصرع؛ إدمان الكحولات؛ levetiracetam الليفتيراسيتام الرعاش؛ الاضطراب ثنائي القطب؛ء الهوس؛ الاضطراب الوسواسي القسري؛ اضطراب الهلع؛ القلق واضطرابات القلق؛ الكآبة؛ الشقيقة؛ الصداع؛ اضطرابات الألم؛ قلة الدموية ve الموضعية ورضح الرأس. - ويتعلق الاختراع الراهن كذلك بطريقة لمعالجة مرض يختار من بين الصسرع؛ إدمان الكحولات؛ الرعاش؛ الاضطراب ثنائي القطب؛ الهوسء الاضطراب الوسواسي الشقيقة؛. الصداع؛ اضطرابات AJ القسري؛ اضطراب الهلع؛ القلق واضطرابات القلق؛
٠ الألم » قلة الدموية الموضعية ورضح الرأس ؛ تشتمل على إعطاء ثديي مصاب بحالة من هذا القبيل مقدار فعال Ladle من تركيب كما وصف أعلاه لمعالجة هذه الحالة. ويتعلق الاختراع الراهن كذلك بطرق لمعالجة مريض أعطي مقدار غير فعال من مركب واحد على الأقل يحث التثبيط العصبي الذي تحدثه مستقبلات (GABA, تشتمل على ° إعطاء ثديي من هذا القبيل مقدار فعال Ladle من الليفتير Jevetiracetam abi ويقصد بمقدار غير فعال مقدار من المقوم الفعال إذا أعطي لوحده لن يكون فعالا ويتعلق الاختراع الراهن بطريقة كذلك لتقوية بشكل انتقائي التأثير العلاجي لمركب يحث التثبيط العصبي الذي تحدثه مستقبلات GABA, بدون زيادة التأثيرات الجانبية غير > المرغوبة المقترنة به وتشتمل على إعطاء JSS إسهامي co-administration مقدار من الفالبروات valproate إذا أعطي لوحده لن يكون Yad علاجياً؛ مع مقدار من الليفتيراسيتام levetiracetam فعال في إنتاج التأثير العلاجي المرغوب. ويقصد بالإعطاء الإسهامي إعطاء متزامن أو متفصل أو متعاقب. ولقد وضح أن levetiracetam pli idl يمتلك قدرة على تقوية بشكل فعال Vo الفالبروات «valproate الكلونازيبام clonazepam الكلورديازييبوكسيد chlordiazepoxide والفنوباربيتال phenobarbital في النماذج العقاقيرية pharmacological models ويتيح التأثير المقوي لليفتيراسيتام levetiracetam تقليل مقدار الفالبروات valproate أو أملاحه المقبولة : 3 صيدلياً المراد Led ومن ثم تقليل الحالات العكسية المقترنة بعلاج الفالبروات valproate وهكذا قد يحصل المرضى الذين يظهرون تحسناً في أعراضهم على حساب التأثيرات 7 العكسية الملحوظة ol المعالجة بعقار منفرد باستخدام الفالبروات valproate على تحسين كبير في نتيجة معالجتهم بإعطاء جرعة مشتركة ثانوية من الفالبروات valproate والليفتيراسيتام «داء160<20. وتكون هذه هي الحالة بالنسبة للمعالجة باستخدام الكلونازيبام (clonazepam الكلورديازيبوكسيد chlordiazepoxide و الفتوباربيتال .phenobarbital وقيسْم تأثير الليفتيراسيتام levetiracetam المقؤي للفالبروات valproate في نموذج Yo حيوانين مختلفين مصابين بالصرع: (of) Jb حساسة للصوت sensitive mice 50000 نموذج Yeve
77 ض مصاب بصرع عام؛ وجرذان منشطة لوزة المخيخ camygdala-kindled rats نموذج ذي نوبات مركبة جزئية عامة بالدرجة الثاتية. وقيس كذلك إضعاف الأداء ضمن اختبار القضيب ٠ الدوار .rotarod test ويبدو أن الليفتيراسيتام levetiracetam يقوي الوقاية من النوبة التي يحصل عليها باستخدام الفالبروات evalproate الكلونازيبام clonazepam الكلورديازيبوكسيد chlordiazepoxide ° والفنوباربيتال «phenobarbital ولا يقوي التأثيرات العكسية المقترنة مع الفالبروات 781070266 الكلونازيبام (clonazepam الكلورديازيبوكسيد chlordiazepoxide والفنوباربيتال ال ا ويكمن نموذج للهوس مستخدم لتقييم فعالية العقار في نموذج حيوان ذي تفاعلية مفرطة مستحثة عن طريق خليط من الدكسامفيتامين dexamphetamine ٠ والكلورديازيبوكسيد chlordiazepoxide في القوارض. واستخدم هذا النموذج لتقييم خواص الليفتيراسيتام levetiracetam والفالبروات valproate المضادة للهوس؛ عند أخذهما بشكل منفرد أو في توليفة؛ والتفاعل Alay) الفائق supra-additive interaction بين العقارين. وقد يقترن استخدام توليفة علاج باستجابة متغخيرة و/أو حدوث أعلى لحالات عكسية وسمسّية toxicity أكبر بسبب تعديل مستويات العقاقير في البلازما والدماخ؛ ve أي تعديل وسائط حركيات الدواء. وبيتنت دراسة حركيات الدواء التي حققت باستخدام الفالبروات cvalproate الديازيبام diazepam والفنوباربيتال phenobarbital لوحده أو في توليفة مع الليفتيراسيتام levetiracetam نسبة ثابتة من التراكيز في الدماغ/البلازما. وهذا يوضح أن التأثير الإضتافي الفائق الملاحظ في النماذج العقاقيرية بين الفالبروات valproate والكلونازييبام: ٠ clonazepam والكلورديازيبوكسيد phenobarbital Ju jb gl) 4 chlordiazepoxide =—& xv. الليفتيراسيتام levetiracetam ليس بسبب عوامل حركيات الدواء. وأدى إعطاء التركيب الصيدلي وفقا للاختراع إلى خفض Ome في تكرار وحدّة الأمراض. ويمكن تقليل حدوث التأثيرات الجانبية غير المرغوبة باستخدام التركيب الصيدلي وفقآً للاختراع بالمقارنة مع استخدام جرعات Sel من مركب يحث Jay J عصبي تحدثه المعالجة بمستقبلات GABA, لتحقيق تأثير علاجي مماتل. ف
YA
الوصف التفصيلى لمعالجة الشقيقة؛ الاضطرابات ثائية levetiracetam وتوضح فعالية الليفتيراسيتام عن طريق نتائج الاختبارات العقاقيرية التالية Aguas] القطب والآلام المزمنة أو الاعتلالية : لتقوية مركبات تحث تثبيط levetiracetam ويوضح تأثير الليفتيراسيتام ٠ ) إلى ١ (الأمثلة Gb وبصفة خاصة عقاقير مضادة للصرع؛ عن (GABA, عصبي تحدثه مستقبلات - ٠ نتائج الأمثلة ؛ إلى 7. | ض وتوضح هذه الأمثلة الاختراع بدون تحديد نطاقه بأية كيفية. ١ المثال ْ لمعالجة الاضطرابات ثنائية القطب pharmacological data بيانات عقاقيرية
Y Maze Test اختبار متاهة واي ٠ لاضطرابات frequent symptom تعتبر الزيادة في النشاط الحركي عرضاً مألوفاً ud وكنتيجة لذلك؛ تستخدم غالبا كنموذج للهوس في الحيوانات المخبرية. وقد aged مجموعة مختلفة واسعة من المركبات أو توليفات المركبات نشاط مفرط؛ غير أنه لا يمكن وكذلك لا تعتبر كل اختبارات lithium عكس كل الأشكال من فرط النشاط باستخدام الليثيوم النشاط ملائمة لمراقبة فرط النشاط الذي يمكن إنتاجه ثانية. ve ولقد استخدمت طريقة النشاط المفرط المستحث في القوارض المختبرة في متاهة واي والكلورديازيبوكسيد dexamphetamine متماتلة باستخدام خليط من الدكسامفيتامين (انظر lithium من قبل عدد من الباحثين لدراسة تأثير الليثيوم (CDP-DEX) chlordiazepoxide في «'Lithium attenuates “manic” activity in rats’ ومعاونيه؛ بعنوان Cox ©. بحث سي. كوكس
Vale A. 1. إل. فال ad مجلد 777؛ ض: 78-71 (19971م)؛ وبحث Nature مجلة vo
Effect of lithium administration on rat brain 5" بعنوان Ratcliffe F. و إف. راتكليف «Psychopharamacol في مجلة <"hydroxyindole levels in a possible animal model of mania المضاد "valproate أو بشكل أحدث تأثير "الفالبروات f(a) AY) 755-757 مجلد )3 ص: بعنوان Peng N. A. للصرع (انظر بحث بي. جيه. كاو 0803.1 و إن. إيه. بينج
Magnesium valproate attenuates hyperactivity induced by dexamphetamine-chlordiazepoxide ١ Yo ٠46 ض
Ye . م١ 9 9 ١خاحنتالاا ص: «YTV alas ستل J. Pharmacol. في مجلة mixture in rodents ولقد استخدم هذان المركبان سريرياً لمعالجة الاضطرابات ثنائية القطب؛ أي الهوس الحاد إتش. إس. هوبكينز Gelenberg A. J. بحث إيه. جيه. غلينبرغ hail) وضبطه acute mania في مجلة «Report on efficacy of treatments for bipolar disorder’ بعنوان Hopkins H. 5. وعملاً على خفض بشكل (2) 9447) €071-£4V ص: (YQ مجلد (Psychopharamacol. Bull. eo في القوارض المختبرة في متاهة 'واي". CDP-DEX كبير فرط النشاط المستحث بواسطة وهكذا يعتبر هذا النموذج كنموذج حيواني محتمل لدراسة الهوس. وبذلك درست فعالية (9)-(-)-آلفا-إثيل-١-أكسو-١-بيروليدين أسيت اميد لمعالجة الهوس باستخدام النموذج الموصوف (S)-(-)-a-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide واختبر كذلك .CDP-DEX باستخدام جرذان استحث فرط النشاط فيهم باستخدام الخليط del. reference compounds واستخدما كمركبات مرجعية valproate والفالبروات lithium الليثيوم وكانت الحيوانات المستخدمة عبارة عن ذكور جرذان سبراغ-داولي إلى 7٠١ بلجيكا) تزن من (FFA CREDO (OFA (المصدر: Sprague-Dawley rats في مجموعات stainless steel cages غرام. ووضعت في أقفاص من فولاذ لا يصدأ Ya. 0 تتكون كل مجموعة من A جرذان. وفي اليوم الذي يسبق التجربة؛ وضعت في أقفاص من ماكرولون macrolon cages (؛ حيوانات لكل قفص: aa (pu YO X 77 TA تغطية الأرضية بنشارة الخشب. ووضعت الأقفاص في حجيرة لحفظ الحيوانات مزودة بتكييف للهواء ومضادة من ٠١ ساعة إلى ١88١0 ساعة. وكان الغذاء والماء متوفرين وقت ما تريد الحيوانات. 7 وكان الجهاز المستخدم عبارة عن متاهة واي (كل ذراع 200 يبلسغ طوله 6 سم وعرضه 10 سم وتبلغ سماكة الجدران VO سم) مصنوعة من بلكسيغلاس رمادي cgrey Plexiglass ووضع في غرفة مضاءة بشكل faintly illuminated room Cada (أقل من © لكس Lux عند مستوى الأرض) واستخدم لقياس نشاط الجرذان. وحسب النشاط بتسجيل عدد مرات الدخول إلى أذرع المتاهة خلال فترة زمنية بلغت 0 دقائق. ووضعت كاميرا
VEVE
ّم فيديوية video camera على ارتفاع متر واحد فوق الجهاز ووصلت بجهاز مراقبة في غرفة ٠ . . مجاورة حيث يعد الشخص القائم بالتجربة عدد مرات الدخول إلى الأذرع. وأجري حقن مركبات مختلفة في الجرذان في الظروف التالية. أذيب 1Y,0 ملغم/كغم milligram/kilogram (ml/kg) من الكلورديازييوكبيد chlordiazepoxide و خارا ملغم/كغم من ٠ه كبريتات ©-أمفيتامين D-amphetamine sulfate في محلول ملحي saline solution (تركيزه 10,9( وأعطي في نفس الوقت عن طريق الحقن تحت الجلد قبل YO دقيقة من الاختبار بحجم ١ مل/كغم millliter/kilogram (ml/kg) وأذيب ١و 54 ملغم/إكقغم من الليفتيراسيتام levetiracetam في محلول مائي ملحي saline aqueous solution (تركيزه 70.9) وحقن Jala الصفاق intraperitoneally قبل "٠ دقيقة من الاختبار (الجدول ¢( وأذيب 00 ٠٠١ ٠ و Yoo ملغم/كغم من فالبروات الصوديوم sodium valproate في محلول ملحي مائي (تركيزه 4 وحقن داخل الصفاق قبل Vo دقيقة من الاختبار (الجدول 7). وأذيب "و ؛ ملي مكافئ milliequivalents (meq) من *ن1/كغم من كلوريد الليثيوم Tithium chloride في محلول ملحي (تركيزه 7014( وحقن داخل الصفاق قبل Y10 دقيقة من الاختبار (الجدول .)١ وحقنت عقاقير الاختبار بحجم بلغ © مل/كغم. ودرست تأثيرات العقاقير المختلفة JS متفصل. وفي كل تجربة؛ وضعت الحيوانات في مجموعات مختلفة ١١ =n) أو ٠/مجموعة) بكيفية عشوائية. LEY) Play وضع كل جرذ في مركز الجهاز وسجل عدد مرات الدخول إلى الأذرع كمعامل نشاط activity index ولتحليل النتائج Lilian) بشكل دقيق؛ Te > عنها كمتوسط في الربعين الأول والثالث. وأجريت مقارنات عامة للإحصائيات باستخدام اختبار كروسكال-واليز Kruskal-Wallis test Y- بالنسبة للحيوانات الضابطة وتأثير المركب بحد ذاته. واستخدم هذا الاختبار كذلك لمقارنة تأثير الخليط (CDP-DEX) وتأثير المركبات ضد فرط النشاط المستحث بواسطة الخليط -(CDP-DEX) وفي حالة وجود فرق كبير؛ قيسّمت المقارنات المتعددة الناتجة في ظروف اختبار كروسكال-واليز باستخدام الطريقة التي اقترحها سييغل Siegel وكاستيلان Castellan (في كتاب Non parametric statistics Yo إصدار شركة ماكغرو هيل (McGraw Hill الطبعة dll VEVE
A
وأجريت مقارنات بين المجموعة الضابطة والمجموعات التي حقنت بخليط .))م١945( «Non parametric statistics (كتاب Mann-Whitney test باستخدام اختبار مان ويثتي CDP-DEX (2) 249) الطبعة الثائية (McGraw Hill إصدار شركة ماكغرو هيل ٠ .4 إلى ١ وتلخص نتائج الدراسات العقاقيرية هذه وتمثل فى الجداول من نشاط مفرط متمائل وكبير في كل تجربة. CDP-DEX وحث إعطاء الخليط على مقاومة فرط النشاط )١ (الجدول lithium chloride وعمل كلوريد الليثيوم بأسلوب يعتمد على الجرعة. وقلل كذلك النشاط إلى حد يقل CDP-DEX المستحث عن طريق بحد ذاته lithium chloride عن نشاط الجرذ الضابط غير مفرط النشاط. وحث كلوريد الليثيوم خفض طفيف غير كبير فى نشاط الجرذ الضابط غير مفرط النشاط. 1 الجدول Ye مقابل الضابط P المعالجة عدد الأذرع المختبرة © مقابل الخليط - *«* قير ١-7 ٠.5( الضابط م x, yee o _ (EA,0-T4) fo الخليط - NS الخليط + 7 ملي مكافئ/كغم من 0 رك حدم lithium chloride كلوريد الليثيرم #00) > 00) > ١7-1 (ر VE الخليط + ملي مكافئ/كغم من lithium chloride كلوريد الليثيوم
NS - (v h ,0—=Y ١ ) Yo ملي مكافئ/كغم من كلوريد 7 lithium chloride الليثيوم NS - (¥ ٠-١ ) 9 ملي مكافئى/كغم من كلوريد 3 ٍ : lithium chloride الليثيوم على فرط النشاط المستحث بواسطة خليط من كلورديازيبوكسيد lithium chloride تأثير كلوريد الليثيوم في اختبار المتاهة واي. عبّر عن النتائج بدلالة D-amphetamine و 7-أمفيتامين chlordiazepoxide متوسط ,0 و ,© في الأقواس. ¢ اختبار مقارنة متعدد في ظروف كروسكال-واليز * اختبار مان-ويتني؛ rr A تأثير غير كبير. =NS احتمالية وجود فرق كبير. =P مقابل الخليطح احتمالية وجود فرق كبير بين المجموعة المختبرة والخليط. P
YEVE
ٍْ 79 : وقاوم فالبروات الصوديوم sodium valproate (الجدول 0 بشكل كبير فرط النشاط عند جرعة بلغت ٠٠١ ملغم/كغم. وكما هي الحالة باستخدام الليثتيوم dithium مال فالبروات الصوديوم sodium valproate لإحداث قلة نشاط في الجرذان المعالجة. وأخيرآء؛ لوحظ أن : فالبروات الصوديوم sodium valproate بحد ذاته حث نشاط مفرط قوي معتمد على الجرعة في °o الضابط غير مفرط النشاط. ٠ : الجدول 1 المعالجة . عدد الأذراع المختبرة P مقابل الخليط P مقابل الضابط الضابط EL. ٠ ٠١ > (YA-YE) Yo — الخليط Le ve) > - (£€-Y¢) ty الخليط + 00 ملغم/كغم من NS (EV-Y) YA - فالبروات الصوديوم sodium valproate الخليط + ٠٠0١ ملغم/كغم 3400 NS (EV-YY) - من فالبروات الصوديوم sodium valproate الخليط + ٠00 ملغم/كضم 21-4970000 > Pa) ,= من فالبروات الصوديوم sodium valproate ٠ ملغم/كغم من فالبروات NS - 2-76 YA الصسوديوم sodium valproate ٠ ملغم/كقممن وم - >0..* فالبروات الصوديوم sodium valproate ا Yoo ملغم/إكغم من A) in 7-اء ( - > )0 * فالبروات الصسوديوم sodium valproate تأثير فالبرو ات الصوديوم sodium valproate على فرط النشاط المستحث بواسطة خليط من كلورديازيبوكسيد 01100122600006 و -أمفيتامين D-amphetamine في اختبار المتاهة-واي. Toe عن النتائج بدلالة متوسط Q و © في الأقواس. ١ * اختبار مقارنة متعدد في ظروف كروسكال-واليز ¢ ** اختبار مان-ويتني؛ 5- تأثير غير كبير. =P احتمالية وجود فرق كبير. P مقابل الخليط- احتمالية وجود فرق كبير بين المجموعة المختبرة والخليط.
YY
بشكل كبير فرط النشاط المستحث (IT (الجدول levetiracetam وقاوم. الليفتيراسيتام ٠ بحد levetiracetam وحث الليفتيراسيتام ٠ ملغم/كغم of عند جرعة بلغت CDP-DEX بواسطة | ملغم/كغم. VY ذاته فرط نشاط خفيف فقط عند جرعة بلغت وأخيراء أظهر تحليل البيانات التجريبية معايرة مدهشة لمستوى النشاط للجرذان بأعلى جرعة من BARA الضابطة غير مفرطة النشاط عندما عولجت الجرذان مفرطة °
Jlevetiracetam الليفتير اسيتام 11 الجدول ١ مقابل الضابط P مقابل الخليط P المعالجة عدد الأذر ع المختبرة - BEL اللي > (Ya-YY) Yo الضابط ELL) > - (£A-T) £- الخليط - NS (FA-YY) ¥ ملغم/كغم من ١١7 + الخليط levetiracetam الليفتير اسيتام
NS foe > (rY-1y) Ya ملغم/كغم من 0f + الخليط : levetiracetam الليفتيراسيتام * ده - (rr-Ya) vy ملغم/كغم من الليفتيراسيتام VV levetiracetam
NS - (YA=Y1) YA ملغم/كغم من الليفتيراسيتام 4 17601066 على فرط النشاط المستحث بواسطة خليط من كلورديازيبوكسيد levetiracetam تأثير الليفتيراسيتام في اختبار المتاهة-واي . عبسّر عن النتائج بدلالة D-amphetamine و ©-أمفيتامين chlordiazepoxide متوسط ,© و ,0 في الأقواس. ٠ ¢ اختبار مقارنة متعدد في ظروف كروسكال-واليز * اختبار مان-ويتني؛ ** تأثير غير كبير. =NS احتمالية وجود فرق كبير. =P مقابل الخليط- احتمالية وجود فرق كبير بين المجموعة المختبرة والخليط. < - ١ levetiracetam تقترح هذه النتائج أن الليفتير اسيتام wel وبالأخذ بعين الاعتبار ما ذكر له فعالية غير متوقعة لمعالجة الاضطرابات ثنائية القطب.
Ye : | Cy gad بيانات عقاقيرية لمعالجة اضطرابات الألم المزمن أو الاعتلالي العصبي . فيما يتعلق بالآلام المزمنفة أو الاعتلالية levetiracetam فعالية الليفتيراسيتام A) pal
Randall test العصبية؛ أجرى مقدم الطلب سلسلة من التجارب اعتمادآً على اختبار راندال في ¢inflamed tissue على نسيج ملتهب analgesic activity Aa Sad "طريقة لقياس الفعالية ° وبفضل هذه a) A0V 419-4684 العدد 4 ص: 4 «Arch. Int. pharmacodyn. مجلة على تعديل فرط التألم كمرحلة ثانوية Jevetiracetam تخديد قدرة الليفتيراسيتاء Say الطريقة؛ في قارض. metabolic origin لحث مشكلة اعتلالية عصبية من أصل أيضي وأجريت هذه الدراسة باستخدام جرذان حيث استحث السكري صناعياً بحقن وبذلك يتيح الاعتلال العصبي السكري المستحث قياس تعديل .streptozotocin ستربتوزوتوسين - ٠
Jlevetiracetam فرط التألم الناجم عن استخدام الليفتير اسيتام وكانت الحيوانات المستخدمة في هذه التجارب عبارة عن ذكور جرذان سبراغ-داولي السكري Cal تزن 7850-7550غم؛ وكانت خاضعة (Lap «Charles River (من تشارلز ريفر غم) حقنة YY oman) بعد أسبوع واحد من الاستلام. وتلقت ذكور جرذان سبراغ-داولي ملغم/كغم؛ داخل الصفاق) (زانوسار VO) streptozocin واحدة داخل الصفاق من ستربتوزوسين ve وأثبت فرط distilled water أبجون ؛ فرنسا) مذاب في ماء مقطر Zanosar™ (علامة تجارية) blood glucose pall بعد أسبوع واحد من الحث بتحديد كمية غلوكوز hyperglycaemia سكر الدم باستخدام شريط قراءة فعال من نوع دكستروستيكس (caudal puncture (عن طريق وخز ذيلي (من شركة calorimeter باستخدام مقياس لون (Ames (من شركة أميز Dextrostix reactive strip فرنسا). واعتبرت Miles Laboratoires ميلز لابوراتوارز «Ames Division أميز ديفيجن 7 بأنها مصابة بالسكري. millimole (mM) ملي مول VE الحيوانات التي تحتوي على أكثر من 1١٠ وحددت عتبات الألم بعد ثلاثة أسابيع من حث السكري. واختيرت الحيوانات التي حققت خفض في العتبات فقط. للوصف في بحث كورتييكس 001787121 ومعاونيه (ag واستخدم هذا النموذج
Streptozocin-induced diabetic rats. Behavioural evidence for a model of chronic " بعنوان Yo vo مجلد "د ص: اححخف (117ام). وأجريت الدراسة باستخدام «Pain في مجلة pain : : المركبات التالية: ْ (من شركة يو سي بي لابوراتوارز :LEVETIRACETAM ليفتيراسيتام : : . مذاب في ماء مقطر. (Laboratoires UCB : مذاب في هيدروكسي o(Sigma (من شركة سيغما :CARBAMAZEPINE كربامازبين ° ‘hydroxy propyl methylcellulose بروبيل مثيل سليلوز وكما قد ذكر أعلاه؛. أجري الاختبار الموضح أدناه لتنبيه تفاعل في حيوان باستخدام banda” lay. للقدم الخلفي mechanical nociceptive stimulus منبه لمستقبلة الألم ميكانيكي (VY ++ من نوع Ugo Basile متزايد باستخدام مقياس لتسكين الألم (من شركة يوغو باسيل إلى أن صدر عويل اعتبر كعتبة للألم عبّر عنها بوحدة الغرامات. ٠ وتحدد الطريقة والوسائط التجريبية كما يلي:
Ad pall بعد تحديد العتبات القاعدية؛ تلقت الحيوانات مواد المعالجة المستخدمة في ملغم/كغم؛ كربامازبين ٠١١ و 98,7 0f NY levetiracetam (سواغ عاءنط©»»؛_ليفتيراسيتام ملغم/كغم) بإعطائها داخل الصفاق باستخدام طريقة الحصر Yo و ٠١ «carbamazepine .chronobiological influence أي تأثير للحيويات الزمنية (gil equal block method المتمائل Vo وبذلك حددت تأثيرات مواد المعالجة المختلفة خلال نفس الفترة الزمنية. وقيست عتبات التفاعل دقيقة من الإعطاء. وأجريت كل التجارب بشكل ١8١ و ١١ Ar 6566 £0 (Fh 0016 بعد حيوانات مختلفة لكل معالجة. A محجوب باستخدام
ا لاا المعالجات ١ لت أجريت
de send الاختبار عدد الجرذان المركب الجرعة الإعطاء المعالجة (ملغم/كغم) الطريقة الحجم Jai ١ 8 ليفتيراسيتام Ff VY داخل ¥ مل/كغم VY. ¢40,Y levetiracetam الصفاق و : . سليتو 3 كربامازبين Feo carbamazepine I”
عبسّر عن النتائج كمتوسط + معدل الخطأ المعياري (SEM)
وحسبت الجرعة التي ستتغلب على 5٠ من فرط التألم المستحث بواسطة داء السكري ك "الجرعة الفعالة المضادة ل 7580 من فرط a J
."anti-hyperalgesic dose effective 50 °
وأجريت مقارنة إحصائية بواسطة تحليل مزدوج الاتجاه two way analysis للاختلاف واتبعت باختبار مقارنة متعدد Gy PLSD لفيشر Fitscher لتحليل التأثير الصدغي .temporal effect
ويقصد مقدم الطلب بحيوان سوي حيوان لم يستحث فيه داء السكري .
العلا ا وكشفت دراسة البيانات الناتجة عن طريق مقدم الطلب الحقائق التالية. ١
صاحب حث داء السكري فرط تألم ميكانيكي أثبت في كل الحيوانات المستخدمة عن طريق انخفاض كبير في عتبات النطق vocalization thresholds من 6ر١ ؟ + ٠9,7 غم إلى Ae + ١5, غم. ولم يعدل حقن السواغ بشكل كبير عتبات النطق (الجدول ب).
a 0ه . w 3 > . - LO \ > ام و 08-55-0203 :1:73 1 و ox ١| © د 3.07 Doe © — = idly 3 5 43311333331331 © د * 2 3« < 3 : ُ ANE |EA2EA05F |e |E Fag 4 57 31323331131135 3 yO DO — 3 > > > > = بل بل نه + O° . * له + © . x 38 33 ّ 3 3 5 لمي ا ينا — كل م ني — :3 رو ل J Ta J Ta a a“ DDO DDO vi, sais 3 د © —— — — — p— Fle = 33 ~ 3 wo a 3 a= J = : : 5 ا 23 2 الى امو الاسم BEERS ل 23 ١1+ 5 + 0 ع > 3 . © « راج م oe Lr a . +7 َه 3 > rr 3 3m xD اال عر لاحو 3" : 8 . 2 تسد hd “Sr” اام —~ 2 23d 5 ع 5 . . A 49. LEQ $ 3 = + . — = 0ه ف — .لحي الح — اص الح الح له .2 > كير 3 .> T. عي we 3 ا ا S > >» . tl ٠ > حي م a 3 . »= — شي يه A سمح J [7 . Qo ~ 4 < 3< > . 2 ون الذءة ZZ Ze ضء وة كت ابا gl 4 £3 3 ل 3ج | 7 QQ = . 2 84 . 8 E = ) : ّ 3 Ed 3 هد SLT LT. 2 0 وي و 373 ا 2: oT 2« ؟» 2% مجح o - . بي ~- — - ويح - << سي هد ام rr fF Ef £2 ad 8 ل ا I > ~~ wo 4 O ا مد mo N * * * * * y 3 3 = و 3 0 اح حب — — اح اح * _— ّ ا حو > - “. > — > < د 3< © 1 ال Ta 3-7. 0 “La 3 TL.
Q Tx الو “au > وا* a o 94 : سل فيا 3 م الي فم >> Q لعا مج لي £< 3 oy Q ~Trz ro YX Yr ro ho ~ ~ 3 ع : > حسمي ; 72 tat w ٠ . بي . No > J وا سوك 2-0 الي =m الجن حي ا A ا Xr ~ — > 3 5 > نا ww * سر 3 Ql a 3%{ ردج oo ¥- ri كا جا H . م 3 م ~~ > ~~ > 2 د 7+ CT . 7 * » * * * 9 . A | 47 J a = — ال — ال الس حم ~ 3 > > rr . > ا Tr « ا Hl rwaox «XX TER oO, S00 TX, co.
Iw wy, سق ا »>< 3< Arr ezs . ro ro TZ : 2 2 ~~ 3 Lo | | 5 ونا بحن لد هد ص ce ro 2 3 ص + 3 ~ roo LW - هك ددح ZY 24 مجح Fa zy 7 ب .> ب > م م IT TT ٠ * 3 لي ألم" ©" mT owe wT ااا a 7 ao ب 3 ب a a < ل حا هم > lr - . - ره © بو ب لد > roa -fefx ZZ 2x IL Zx Zz — الل — —_— — Ye UT. اناا Jerk TT oe a S 3 ب > > فيا 3 < ~ Z| ww Lr ror = - حا اح لد اي حا به رن ركاه لالع اسح rsx
YA
ملغم/كغم من الليفتيراسيتام ١7١ وفي هذا الاختبار (الجدول ب)؛ سببت جرعة بلغت.
Gl ge تعديل كامل لفرط التألم ظهر عن طريق زيادة كبيرة إحصائياً في levetiracetam دقيقة بعد الحقن؛ واستمرت إلى ما لا يزيد عن ١١ النطق؛ عند فترة زمنية قصوى بلغت دقيقة بعد الحقن. وكانت الزيادة في العتبات الملاحظة باستخدام الجرعات الثلاثة الأخرى ٠ دقيقة للجرعات التي بلغت to دقيقة بعد الحقن إلى ما لا يزيد عن ١١ كبيرة كذلك من ° ملغم/كغم. وبلغت الجرعة الفعالة ١١7 دقيقة للجرعة التي بلغت ٠ و 08 ملغم/كغم و 7 ملغم/كغم. ٠8 + YO A المضادة ل 7.00 من فرط التألم وسبب الكربامازبين 0026 المستخدم كضابط إيجابي اتعكان كامل لفرط دقيقة ١١ التألم السكري للجرعتين المستخدمتين (الجدول ب). وصار مضاد لفرط التألم من ملغم/كغم؛ واستمر هذا التأثير إلى الدقيقة التسعين. Ye التي بلغت Ae all بعد الحقن ye ملغم/كغم فقط انعكاس في فرط التألم في الدقيقة ٠١ وسببت الجرعة التي بلغت الثلاثين بعد الحقن؛ وبقي التأثير لمدة ستين دقيقة. ملغم/كغم من الكربامازيين Yo وتؤكد هذه البيانات كذلك أن الجرعة الفعالة التي بلغت الحيوانات إلى مستوى فوق مستوى الحيوانات السوية Ase قد غينشرت carbamazepine بكثير (أي الاستجابة قبل حث داء السكزي)؛ وقد يكون هذا ضارا بإحساس الألم التكيفي Vo .adaptive pain feeling ملغم/كغم؛ حث الكربامازبين Ye وينبغي ملاحظة أنه عند جرعة بلغت دقيقة بعد الحقن)؛ انخفاض في النشاط الحركي التلقائي "٠ ( Jase بتأثير «carbamazepine على أنه عند هذه الجرعة؛ يكون للكربامازبين laa (والذي لم يقاس). ومع ذلك؛ قد يدل هذا أو اختلاج akinesia تأثيرات جانبية مثل التركين أو فقد الوظيفة الحركية carbamazepine 7 الحركة. Jevetiracetam وبالأخذ بعين الاعتبار ما ذكر أعلاه؛ تقترح هذه النتائج أن الليفتير اسيثام له فعالية غير متوقعة كعقار للمعالجة أو للمعالجة الوقائية للآلام المزمنة أو الاعتلالية العصبية.
Ya المثال ١؟ ان CL ض بيانات عقاقيرية لمعالجة الشقيقة ض التي تعطى عن levetiracetam لم م لتوضيح فعالية ودرجة الأمان لأقراص الليفتيراسيتام ض old طريق الفم لمعالجة الشقيقة؛ بدأت دراسة سريرية مثل تلك الموصوفة ويتمثل الهدف الرئيسي لهذه الدراسة في كونها دراسة تمهيدية علاجية لتقييم فعالية ٍ: تعطى مرتين في اليوم للوقاية levetiracetam من الليفتيراسيتام pide 156 ودرجة الأمان ل من صداع الشقيقة؛ مع أو بدون أورة؛ كما حدد عن طريق 5 (لجنة تصنيف الصداع في
Classification and diagnostic criteria for headache disorders, ١ (TES) جمعية الصداع الدولية (V (الملحق A في مجلة 28 العدد "cranial neuralgias, and facial pain (NAAN) ح لحك a ٠ أسبوع تصميم مجموعة متماثلة مضبوطة VA واستخدمت هذه الدراسة التي استغرقت عشوائية متعددة المراكز. وتتكون الدراسة من فترة أساسية مضبوطة بغفل placebo بغفل تبلغ أسابيع؛ وفترة تقييم single-blind placebo Baseline Period منفردة الحجب أسبوع؛ وفترة بعد المعالجة VY تبلغ double-blind Evaluation Period مزدوجة الحجب يحدث اختبار الدراسة الأخير بعد أسبوعين من إعطاء الجرعة Cua Post-Treatment Period Ve الأخيرة من عقار الدراسة. وأجريت اختبارات الدراسة كل أربعة أسابيع مع وجود فترة الأشخاص الذين يعانون من LH sie زمنية حدية بلغت + أسبوع واحد. وصنفت هذه الدراسة نوبات صداع الشقيقة بمعدل 8-7 مرات في ؛ أسابيع أثناء الفترة القاعدية؛ مع أورة أو بدون : كما حدد عن طريق 115. وينبغي أن يكون كل شخص في المجموعة المصنفة عشوائياً Gy قد تعررض لأعراض صداع الشقيقة لأكثر من سنة واحدة قبل التصنيف العشوائي وأن يكون Y. له سيرة طبية موشقة خلال © أشهر على الأقل لنوبات صداع الشقيقة في مخطط الشخص. ٍ مراكز تقريباً. A في Ladd 860 وتدرج هذه الدراسة أسماء خلال فترة زمنية أطول (تقريباً ¢ أشهر) لتقييم levetiracetam ودرس الليفتيراسيتام التأثير الوقائي و/أو التأثيرات الموقفة (المخمدة) للدواء. ويعاني الأشخاص المدرجون في هذه الدراسة من أعراض شقيقة مزمنة تفي بالمعايير التشخيصية المقترحة من قبل 118. وحدد Yo
Yeve
: LE . . الفعالية الرئيسي لتقييم التأثير الوقائي للمعالجة بقياس الانخفاض في تكرر حنالات dag eld أو levetiracetam الشقيقة؛ بمقارنة فترة التقييم التي بلغت “؟ أشهر (معالجة بليفتيراسيتام . . نوبات/شهر). A مع الفترة القاعدية التي بلغت ؛ أسابيع (مرضى يتعرضون بين و (Jie وتشمل نقاط معايرة نهائية إضافية للفعالية معدل الأشخاص المستجيبين (عدد المرضى في ٠ أو أكثر في نوبات الشقيقة)؛ عدد الأيام 78٠ كل مجموعة الذين حققوا انخفاض بلغ > بدون التعرض للشقيقة وتأثير نوبات الشقيقة على الأعمال اليومية للمريض وأهلية واستفتاء حول مزاج الإنسان المصساب بالشقيقة MIDAS الإنسان (مقياس .(Migraine Specific Quality of Life Questionnaire ¢ Jad في الوقاية من تشنجات valproate والفالبروات levetiracetam تفاعل بين الليفتيراسيتام Ve وتقييم AUDIOGENIC-Induced Clonic Convulsions ارتجاجية مستحثة صوتية الأصل التأثيرات العكسية باختبار القضيب الدوار” على الفعالية levetiracetam تمثل هدف هذه الدراسة في تقييم تأثير الليفتيراسيتام في فئران حساسة للصوت؛ وهي نموذج حيواني إنسالي valproate المضادة للتشنج للفالبروات يشتمل على نوبات صرع منعكسة. وفي هذا النموذج للصرع العام؛ قد تثار النوبات بدون على الأقل؛ متمائلة في ظاهراتها Win تنبيه كهربائي أو كيميائي وتكون أنواع النوبات؛ و دي. Loscher W. السريرية للنوبات التي تحدث في الإنسان (انظر بحث دبليو. لوتشر (2) AAA) YAY=1£0 ص: 7 2 laa Epilepsy Res. في مجلة «Schmidt D. سكميدت -؟١ إس Y¢ مجلد Epilepsia في مجلة «Buchhalter IR. آر. بوكهالتر da وبحث الس 8) od x (Vr =N غم؛ 79-1٠9 فئران حساسة للصوت إنسالية (تزن من HS) عترضت في مختبر علم Dr Lehmann مختارة أصلاً عن طريق د. ليهمان DBA مشتقة من سلالة (باريس) ومتوالدة في وحدة Laboratory of Acoustic Physiology وظائف الأعضاء السمعية منذ 19978م؛ من ناحية أولى لحث UCB العناية بالحيوانات الداجنة في قسم الصيدلية ل نوبات صرع صوتية الأصل؛ ومن ناحبية ثانية لاختبار القضيب الدوار. ويتكون التصميم Yo
Yeve
٠ | - التجريبي من مجموعة واحدة تلقّت سواغات ومجموعة أخرى تلقتت ليفتيراسيتام levetiracetam لوحده بجرعة بلغت 0,0 ملغم/كغم والمجموعات الأخرى تلقت جرعات : مختلفة من الفالبروات valproate لوحده أو في توليفة مع الليفتيراسيتام 16760:806120. واختبر م الليفتير اسيتام levetiracetam لوحده كذلك. وأعطي الليفتيراسيتام levetiracetam والفالبروات cvalproate ° بحجم جرعة بلغ ٠١ مل/كغم من وزن الجسم؛ داخل الصفاق بفترة 10و0١ دقيقة على الترتيب قبل حث نوبات الصرع صوتية الأصل أو قياس الأداء في اختبار القضيب الدوار. وأذيب كل من الليفتيراسيتام levetiracetam وفالبروات الصوديوم sodium valproate في محلول ملحي تركيزه 9 ٠ لإنتاج محاليل درجة حموضتها 6,4 و LY على الترتيب. ٠١ ولاختبار نوبة الصرع صوتية الأصل؛ وضعت الفئران في أقفاص؛ في كل قفص فأرء في حجيرة مخففة للصسوت .sound-attenuated chamber وبعد فترة من الترويض بلغت ٠ ثانية؛ أطلق المنبه الصوتي )+4 ديسيبل 70-٠١ «dB كيلوهرتز sal (kilohertz (kHz) ٠ ثانية عن طريق مكبرات الصوت. وخلال الفترة الزمنية coda روقبت الفثران وسجل وجود © أطوار من نشاط نوبة الصرع؛ وعلى وجه التحديد ركض هائج؛ تشنجات ارتجاجية Vo وتوترية. وحسب عدد Saal الموقاة ضد تشنجات ارتجاجية واستخدم كنقطة معايرة نهائية للفعالية المضادة للتشنج. ض ولاختبار القضيب الدوارء وضعت الفئران على قضيب دوار واعتبرت الحيوانات التي كانت غير قادرة على البقاء على القضيب لفترّة At te على الأقل بأنها ذات أداء أقل. وفيما يلي توصف الطرق المستخدمة للحساب والتحليل الإحصائي: Te ' عن الاستجابة للمعالجة بعقار بعدد الحيوانات الموقاة ضد التشنجات المستحثة؛ أو التي أظهرت ضعف في الأداء في اختبار القضيب «sal عند كل جرعة منفردة. وعندما اختبرت جرعات مماثلة من نفس المركب في تجارب مستقلة؛ جمعت نتائجها (Ga 4) لاختبار مربع كاي Chi-Square test لتحديد تماثل المقادير) في Ala عدم وجود فرق (re > VEve
يل ٍ oo شكّلت متحئيات الجرعة-الاستجابة للمركبات المنفردة في صورة لوغاريتم الاستجابة-لوغاريتم التراجع الموزون الخطي عند جرعة معينة DOSE linear weighted regression 10011-100. واستخدم اختبار مربع كاي لصلاحية العلاقة المشكّلة لتقييم ملائمة إجراء تحديد العلاقة. ه وعندما اعتبرت جرعة الليفتيراسيتام levetiracetam المقترن بالفالبروات valproate بأنها غير فعالة بحد ذاتهاء شكّلت علاقة عادية كما ذكر أعلاه من لوغاريتم الاستجابة- لوغاريتم التراجع عند جرعة معينة. وإذا ثبت أن الجرعة من لليفتيراسيتام levetiracetam فعالة بحد ذاتهاء فقد lie المقادير الملاحظة للمخاليط بطرح التأثير بسبب الليفتيراسيتام levetiracetam باتباع بصفة أساسية طريقة أبوت Abbott’s method (انظر كتاب إم. روبرتس Roberts M. ١ و سي. بي. سسي. بويك «Boyce C.B.C. بعنوان «Methods in Microbiology (15977م)؛ إصدار جيه. آر. نوريس Norris JR. و دي. دبليو. ريبونز «Ribbons 1. W. مطبعة أكاديميك بريس . cAcademic Press. مجلد (lV ص: )١84-1١57 وطريقة بارثولوميو Bartholomew’s method (انظر كاب جيه. إل. فلييز .1 Fleiss J. بعنوان (Statistical methods for rates and proportions الطبعة ABD (9781١م)؛ إصدار جون وايلي a Vo صنز (Wiley J.and Sons . استخدم نموذجان نظريان للتفاعل لتقييم التأثيرات valproate <ul 5 yall all 4S si Sal والليفتيراسيتام «<عاه:»»1: النموذج الإضافي والنموذج المستقل. وستعرف التأثيرات ) كتأثيرات إضافية عندما يستعاض عن جزء من الجرعة للعقار بعقار AT بمقدار يتتاسب مع الفعالية النسبية للعقاقيرء مع المحافظة على نفس التأثير (انظر بحث جيه. إل. بلومر Plummer J.
L.
Y. و تي ٠ جي. شورت .6 .1 Short مجلة (Pharmacol.
Methods مجلد «YY ص: ١5-7497 )+244( واعتمد النموذج المسثقل على نماذج مختلفة من فعل العقارين (انظر بحث تي. سي. تشو .© ChouT. و بيه. طلالي Talalay P. مجلة «Adv.
Enz.
Regul. مجلد (YY ص: ((a) 4A £) ©O=YY وفي هذه النماذج؛ ظهرت صعوبة عندما كان dal (معاملات شبيهة ب (HILL لمنحنيات الجرعة-الاستجابة مختلفا. غير أنه بتطبيق مبدأ متوسط LH ve الذي يشكّل الأساس النظري للنماذج؛ فقد تبيسّن أنه في الحالة Galil حيث ا
=P 0+ (وقاية بنسبة 7.00( يمكن. إهمال قيم الميل. وتتمثل الصيغة المشتقة للنماذج النظرية Vmsg : ’ + ويلا = ١ Lso Vso : : للنموذج الإضافي ‘ Lmso + Vmso + متا X يسا = y X Vso Lso Vso وما للنموذج المستقل؛ Vmso Sys ° و Lmsy يمثلان جرعات الفالبروات valproate والليفتيراسيتام dlevetiracetam على الترتيب» في خليط ينبغي أن ينتج وقاية بنسبة 86 Vso 5 مآ يمثلان قيم EDso للفالبروات valproate والليفتيراسيتام devetiracetam على cad sill عندما يختبران لوحدهما. ومن هذه التركيبات؛ يمكن حساب الجرعة من الفالبروات valproate التي تعتبر dad متوقعة يتبغي أن تقترن بجرعة Aa من الليفتيراسيتام levetiracetam ٠١ لتزويد وقاية بنسبة Gay 78 ٠ للمعادلة التالية: مس1 ميو = ولا Ls, X للنموذج الإضافي؛ Co : و10 : ا X Vs =V Lmsy + Ls 50 Msp للنموذج المستقل. ومن ثم يمكن مقارنة الجرعات المحسوبة هذه Vso) المتوقعة) بالجرعات الملاحظطة من الفالبروات ©100» التي تكون في توليفة مع جرعة ثابتة من لليفتيراسيتام ¢Jevetiracetam Vo تحث تأثير مقابل لوقاية بنسبة Vso) 785 ٠ الملاحظة) . وفي la التأثير الإضافي الفائق؛ كانت النسبة من Vimy المتوقعة/,ه:7 الملاحظة تزيد عن ١ وقد تعتبر كقياس
0 لمقدار الخفض في جرعة الفالبروات valproate في وجود الليفتيراسيتام devetiracetam اللازم لمنح وقاية بنسبة 150.
استخدمت كذلك طريقة بديلة؛ "طريقة تحديد منحنيات الجرعة-الاستجابة غير المتماظلة" ٠: (انظر بحث جيه. إل. بلومر Plummer JL. و تي. جي. شورت Short T.G. في مجلة
Pharmacol.
Methods مجلد YY ص: 4-7417 :ء (140م))؛ لم تقيد المقارنة بين الاستجابات الملاحظة Liddy بها بالحالة الخاصة المحددة .٠,5 =p وأخذت بعين الاعتبار قيم المي المختلفة لمنحنيات الجرعة-الاستجابة المنفردة للمركبين اللذين ينبغي خلطهما. cell) Gag, حسبت الاستجابات المتوقعة لكل خليط مختبر من الفالبروات valproate والليفتيراسيتام levetiracetam وقورنت بالاستجابات الملاحظة؛
GE Ve لمقارنة يمكن عن طريقها اقتراح تشخيص لنوع التفاعل (إضافي-فائق الإضافة- مضاد) لمستويات مختلفة من التأثيرات والجرعات. وعندما كان عدد توليفات الجرعات المختبرة le بدرجة كافية؛ استخدم اختبار إحصائي استقرابي لتحديد معنى النتائج اعتمادً على نسبة المخاليط التي تظهر اختلافات توجيهية متسقة بين الاستجابات الملاحظة والمتوقعة (اختبار ثنائي التسمية وثنائي الجانب يأخذ بعين
vo الاعتبار فروق إيجابية وسلبية عشوائية بين النتائج الملاحظة والمتوقعة كفرضية العدم). وكانت نتائج اختبار نوبة الصرع صوتية الأصل كما يلي: تمثل الوسائط المحسوبة من الصيغة الخطية Aled لوغاريتم الاستجابة-لوغاريتم . التراجع عند جرعة معينة في الجدول XX)
| XX) الجدول v
الفالبروات valproate الليفتير اسيتام levetiracetam م (ملغم/كغم) Ye YY من العلاقة بين الجرعة والاستجابة المضبوطة لنتائج إعطاء الليفتيراسيتام levetiracetam لوحده؛ استنتج أن الجرعة التي بلغت 0,0 ملغم/كغم من الليفتيراسيتام
$0 levetiracetam | كانت فعالة بدرجة كبيرة بخد ذاتها حيث حصل على وقاية للحيوانات ّ| بنسبة 7/7١ عن طريق هذه الجرعة. وأخذت بعين الاعتبار هذه النسبة لتعديل النسب ا الملاحظة من الحيوانات الموقاة باستخدام المخاليط؛ كما وضح أعلاه. وحسبت الجرعة من الفالبروات valproate في توليفة مع 0,0 ملغم/إكغم من الليفتيراسيتام . ° صماعع<©”»1 القادرة على منح وقاية ضد التشنجات الارتجاجية Aad all صسوتية الأصل في 759٠0 من الحيوانات من المنحنى المضبوط الناتج: 7:5 الملاحظة- 4 ملغم/كغم. ض تمثل النتائج التي حصل عليها من النماذج النظرية الإضافية والمستقلة للتقاعل في الجدول XX ١ ويمكن تفسيرها كتفاعل إضافي فائق. وحصل على خفض من 9 إلى ٠ ٠١ في جرعة الفالبروات valproate اللازمة لوقاية 759٠ من الحيوانات ضد التشنجات الارتجاجية المستحثة صوتية الأصل في وجود الليفتيراسيتام 16060180687 ويمكن تفسير هذه التتائج كتفاعل إضافي فائق. الجدول XX ١ Vs, المتوقعة Vrms, الملا ak ويتدأ المتوقعة ا وينت7أ الملاحظة النموذج الإضافي دان 4.¥ YEN النموذج المستقل Yo,t 4,¥ 1 وكان ضعف الأداء في اختبار القضيب الدوار كما يلي: ٠ 00 . : yo تمثل الوسائط المحسوبة من المعادلة الخطية لوغاريتم J لاستجابة-لوغاريتم التراجع عند جرعة معينة في الجدول ؟ *«*. الجدول XX ١ الفالبروات valproate الليفتير اسيتام levetiracetam EDso (ملغم/كغم) ميخ د الميل VY 77١ من العلاقة بين الجرعة و لاستجابة المضبوطة لنتائج إعطاء الليفتيراسيتام levetiracetam لوحده؛ استنتج أنه للجرعة التي بلغت 0,0 ملغم/كغم من الليفتيراسيتام YEvie
قم اء10 فعالية طفيفة بحد ذاتها حيث أظهر 74 من الحيوانات ضعف في الأداء . في اختبار القضيب الدوار. وأخذت هذه النسبة بعين الاعتبار لأعداد منحنى العلاقة بين الاستجابة وجرعات الفالبروات valproate المقترن بالليفتيراسيتام levetiracetam في صورة لوغاريتم الاستجابة-لوغاريتم الجرعة. ومن المنحنى المضبوط هذاء حسبت م الجرعة من الفالبروات cvalproate في توليفة مع 0,0 ملغم/كغم من اليفتيراسيتام «عاء»ة:» القادرة على إنتاج ضعف في الأداء في اختبار القضيب الدوار في 156 من الحيوانات: Ving الملاحظة- ١8 ملغم/كغم. حسبت af 70 المتوقعة Gy للنماذج النظرية الإضافية والمستقلة وقورنت مع الجرعات الملاحظة المقابلة للفالبروات valproate (الجدول ؛ (XX وحصل على ve خفض طفيف في de ja الفالبروات valproate اللازمة لإنتاج ضعف في الأداء في اختبار القضيب الدوار في ٠ 75 من الحيوانات في وجود الليفتيراسيثام dlevetiracetam وقد تقترح هذه النتيجة Joli فوق إضافي بسيط. الجدول ¢ XX Vig, المتوقعة Ving الملاحظة 700 المتوقعة Vm, الملاحظة النموذج الإضافي راجا YYV,e ارا z 3 gall : المستقل YYV,0 YYYY 1 وتتمثل الاستنتاجات في ما يلي: كشفت هذه الدراسة تفاعل غير متوقع فوق إضافي في الوقاية المزودة عن طريق جرعة مشتركة من الفالبروات valproate والليفتيراسيتام 1660:2088 ضد التشنجات الارتجاجية المستحثة صوتية الأصل في فئران حساسة للصوت. ولا يمكن استثاء تفاعل فوق إضافي ثانوي في ضعف الأداء في اختبار القضيب الدوار ولكن يبدو بشكل واضح أن هذا التفاعل أكثر تميزا كما هو مبين عن طريق النسبة من Vise Y. المتوقعة إلى Ving الملاحظة في الجدول Jal (الجدول 0 (xx VEVe tv
Xx 0 الجدول : اختبار نوبة الصرع صوتية اختبار القضيب الدوار . الأصل : Ww ey المتوقعة للنموذج الإضافي Ving, : الملاحظة 20 1 maga Ail 0ل 0 ٍِ الما لاحظة Vmys, في الفئران الحساسة للصوت منخفضة valproate كانت النسبة العلاجية للفالبروات بسبب الفرق الأدنى في الجرعات التي تقي من التشتجات الارتجاجية المستحثة ملغم/كغم) وتضعف الأداء في اختبار القضيب السدوار ١١7 -2,( الصوتية ملغم/كغم). غير أن التفاعل الإضافي الفائق في التأثير الوقائي ضد ١78 -77.( ° التشنجات الارتجاجية والتفاعل الثانوي الملاحظ في اختبار القضيب الدوار يكفل وقاية والليفتيراسيتام valproate متسقة ضد نوبة الصرع بعد الإغطاء المشترك للفالبروات وبذلك. cvalproate مع الميزة المتمثلة في خفض جرعة الفالبروات levetiracetam .)»«* > الضعف الناتج فى اختبار القضيب الدوار بشكل ملحوظ (الجدول
XX ٠“ الجدول ٠١ من الفثران الحساسة للصوت ضد الضعف في الأداء في اختبار القضيب 728 ٠ المعالجة التي تحث وقاية في التشئنجات الارتجاجية المستحثة المتماثلة صوتية الأصل ' الدوار الناتج بعد المعالجة ١ محلول ملحي + valproate ملغم/كغم من الفالبروات ١١7 َ [AR ملغم/إكغم من ©,0 > + valproate ملغم/كغم من الفالبروات 4 وعوامل تفرز levetiracetam وأجريت تجارب مماثلة لتقييم التفاعل بين الليفتيراسيتام «chlordiazepoxide كلورديازيبوكسيد clonazepam وبالتحديد كلونازيبام «sal GABA Jin أو -phenobarbital فنوباربيتال إلى تقوية الفعالية المضادة للتشنج المزودة عن levetiracetam وأدى الليفتيراسيتام والفنوباربيتال chlordiazepoxide طريق الكلونازيبام (دم826٠ما»» الكلورديازيبوكسيد Vo
YEVe
EA
من الحيوانات 79٠ حساسة للصوت. وقللت الجرعة اللازمة لوقاية JJ في phenobarbital ٠ ضد التشنجات الارتجاجية المستحثة صوتية الأصل بشكل كبير عندما خلط 0,0 ملغم/كغم من (قللت بعامل تراوح من 4,5 إلى clonazepam الكلونازيبام as levetiracetam الليفتيراسيتام (0A إلى YY (قللت بعامل تراوح من chlordiazepoxide الكلورديازيبوكسيد « (7, (قللت بعامل تراوح من 3,8 إلى 2,0( ولم يكن التفاعل phenobarbital والفنوباربيتال ٠
Jee مع زيادة مماثلة في قوة التأثيرات العكسية. وبشكل Ue الإضافي الفائق هذا لم يتأثر الضعف في الأداء في اختبار القضيب الدوار المستحث عن valproate للفالبروات والفنوباربيتال chlordiazepoxide الكلورديازيبوكسيد clonazepam طريق الكلونازيبام بلغت levetiracetam بالمعالجة المشتركة باستخدام جرعة من الليفتيراسيتام phenobarbital
Seles. © المثال نوبة صرع حركية عامة valproate والفالبروات levetiracetam تفاعل بين الليفتيراسيتام
Canal) ثانوية في جرذان منشطة لوزة المخيخ وتقييم التأثيرات العكسية باستخدام اختبار ْ الدوار تمثل هدف هذه الدراسة في تقييم التفاعل المتعلق بفعل العقاقير بين الفالبروات vo في الوقاية من نوبات الصرع الحركية العامة الثانوية levetiracetam والليفتير اسيتام valproate في الجرذان منشطة لوزة المخيخ» وهي نموذج اقترح بشكل متكرر لعكس نوبات الصرع 17. Loscher دبليو. لوستشر Cony الجزئية المركبة مع التصميم الثانوي في البشر (انظر وبحث جيه. أو 6) AAT) 777-71١ ص: AY مجلد «Exp. Neurol. ومعاونيه؛ في مجلة ١ اس -١77 إس VT الملحق <Ann. of Neurol. في مجلة «McNamara J. 0. ماكنامارا > .))م١86( وفي هذا النموذج» حث تنشيط كهربائي بؤري للوزة المخيخ تطور في نشاط نوبة الصرع الكهربائية (بعد التفريغ) في لوزة المخيخ ونوبات الصرع السلوكية؛ التي تحدث عادة
A pal) ارتجاف الطرف الأمامي؛ نوبات الصرع cul J) من خلال ارتجاف وجهيء انحناء
Lad) والمنشطة بشكل كامل مع العجز والهبوط المرافق لنوبات الصرع الارتجاجية العامة ve
£9 : بحث J] . جيه. راسين (Racine R.
J. في مجلة «Electroencephalogr.
Clin.
Neurophysiol. مجلد (FY ص: YESYAY (77ام)).. وحث التنشيط في ذكور جرذان سبراغ دوالي (تزن من 150-7٠00 غم) باتباع الطريقة الموصوفة عن طريق لوستشر Loscher (انظر بحث دبليو. لوستشر Loscher W. م ومعاونيه؛ في مجلة «Exp.
Neurol. مجلد "قن 1a للتحت تك (a) AT) وأعطي الليفتيراسيتام levetiracetam والفالبروات valproate بحجم جرعة بلغ © مل/كغم من وزن الجسم داخل الصفاق قبل حث التنشيط أو قياس الأداء في اختبار القضيب الدوار ب ١ و Ye دقيقة على الترتيب. وأنذيب OY 54 و ٠١8 ملغم/كغم من الليفتيراسيتام fevetiracetam و 0+ YOu ٠00 060 و Yoo ملغم/كغم من فالبروات ٠ الصوديوم NaCl sodium valproate تركيزه 0,9 لإنتاج محاليل درجة حموضتها 0,9 و “,1؛ على الترتيب. وتلقت الجرذان الضابطة حجم جرعة مكافئ من السواغ الملائم. ولتجارب Get andl جميع الحيوانات المنشطة (A =n) مرة واحدة بنفس وسائط التنبيه لحث التنشيط بعد ٠0 To دقيقة من الإعطاء للمحلول الملحي داخل الصفاق. وبعد يومين؛ اختبرت العقاقير. وصنّف التأثير السلوكي للتنبيه وفقآً لمجمبوع نقاط Vo راسين Racine (انتظر بحث آر جيه. راسين (Racine R.
J. في مجلة ¢Electroencephalogr.
Clin.
Neurophysiol. مجلد «YY ص: 15-7481 ) ٠ (م١ vy وحسب عدد الجرذان الموقاة ضد نوبات الصرع الحركية العامة الثانوية (بلغ عدد نقاط 4 أو 0( لكل مجموعة واستخدم كنقطة معايرة نهائية للفعالية المضادة للتشنج. واختبرت جرذان منشطة لوزة المخيخ (A =n) كذلك على قضيب دوار. وعولجت vy. الحيوانات معالجة مسبقة بإعطائها ليفتيراسيتام Jevetiracetam وفالبروات valproate داخل الصفاق قبل الاختبار ب ٠0 و Ye دقيقة؛ على الترتيب. واعتبرت فقط الحيوانات التي كانت غير قادرة على البقاء على القضيب بعد ¥ محاولات متعاقبة لمدة دقيقة واحدة بأنها الحيوانات التي لها أداء ضعيف. وحللت النتائج كما وصف في المثال .١ وكانت الوقاية ضد نوبات الصرع الحركية العامة الثانوية كما يلي:
ل“ تيين الوسائط المحسوبة من المعادلة الخطية الممثلة في لوغاريتم الاستجابة-لوغاريتم : جرعة التراجع في الجدول XX ١ الجدول XX VY . ااا ااا ا واوا اا ااا سو ا اا او ب ااا ا ا ااا em - : الفالبروات valproate ليفتير اسيتام levetiracetam EDs (ملغم/كغم) vey Vay الميل v, AA “o0,YA es —_- من العلاقة بين الجبرعة-الاستجابة المضبوطة لنتائج إعطاء الليفتيراسيتام levetiracetam 0 لوحده؛ استنتج أن كل من هذه الجرعات لها فعالية كبيرة بحد ذاتها. وكانت نتسب الحيوانات الموقاة المحسوبة بالجرعات الثلاثة هذه من الليفتيراسيتام levetiracetam لوحده ١ء YA و 77,5 على الترتيب . وأخذت هذه النسب بعين الاعتبار لتعديل النسب الملاحظة للحيوانات الموقاة باستخدام المخاليط؛ كما وضح فيما تقدم. ومن المنحنيات المضبوطة؛ حسبت الجرعات من الفالبروات valproate القادرة Ve على منح وقاية ضد نوبات الصرع العامة الثانوية في ٠ 78 من الحيوانات في وجود (VV 04 أو ٠١8 ملغم/كغم من الليفتيراسيتام devetiracetam على الترتيب (الجدول (xx A الجدول Xx A ا —- Vm; الملاحظة ) ملغم/ كغم ( فالبروات VV + valproate ملغم/كغم من الليفتيراسيتام مرغ levetiracetam . 2 فالبروات ot + valproate ملغم/كغم من الليفتيراسيتام ما levetiracetam فالبروات ٠١١8 + valproate ملغم/كغم من الليفتيراسيتام Y1,0 levetiracetam levelrracctam —_ حسبت الجرعات من الفالبروات valproate التي تمنح وقاية ضد نوبات الصسرع ١ الحركية العامة الثانوية في ٠ من الحيوانات عندما OAD مع جرعات ثابتة من الليفتيراسيتام z all fad levetiracetam النظرية الإضافية والمستقلة. Clg نتائج هذه الحسابات Vigo) المتوقعة) في الجدول 9 00 حيث قورنت بالجرعات المقابلة من ا eo) تمنح وقاية بنسبة 700 عندما تقترن مع الليفتيراسيتام Led فلوحظ valproate الفالبروات : ٠ الملاحظة) . وقد يحصل على خفض بمقدار ثلاثة إلى خمسسة Vaso) levetiracetam من الحيوانات في وجود 79٠ اللازمة لوقاية valproate أاضعاف في جرعة الفالبروات : ٍ وقد تفسر هذه النتيجة بتفاعل إضافي فائق. clevetiracetam الليفتيراسيتام XX 9 الجدول ° نموذج إضافي نموذج مستقل المتوقعة 70 المتوقعة 70 5 : المتوقعة Vimy, المتوقعة Vimo الملاحظة Vm وتيا الملاحظة نص Yva,¢ د كار + valproate فالبروات ملغمإكغم من VY es levetiracetam 0, YA 0,4 yy + valproate فالبروات ملغم/كغم من 4
Al levetiracetam م ie ا YYY,A + valproate فالبروات ملغم/كغم من ٠ الليفتيراسسسيتام : - levetiracetam وكان ضعف الأداء فى اختبار القضيب الدوار كما يلي: من المعادلة الخطية المتمثلة في لوغاريتم valproate تبين الوسائط المحسوبة للفالبروات لم تضعف أي من الجرعات xX ٠١ الاستجابة-لوغاريتم جرعة التراجع في الجدول 0و 040 ملغم/كغم) ٠ A) المختبرة levetiracetam الثلاثة من الليفتيراسيتام لاختبار ومن ثم اعتبرت ١ أداء الجرذ ان منشطة لوزة المخيخ في هذا ١ المستخدمة في توليفة مع الفالبروات levetiracetam الجرعات من الليفتيراسيتام ملغم/كغم) غير فعالة. ١7١ و ٠١( valproate ey oo XX ٠١ الجدول : valproate الفالبروات oe (5) ED.
Yt © الميل أجري توافق للمعادلة المتمثلة في لوغاريتم الاستجابة المستقلة-لوغاريتم جرعة المسببة للتراجع مع النتائج التي حصل عليها في وجود هاتين valproate الفالبروات ملغم/كغم. وتبين ١٠١ و ٠١١8 الجرعتين الثابتتين من الليفتيراسيتام محماءهد:»1: .» ١١ الوسائط المحسوبة من إجراءات التوافق هذه في الجدول > ٠
XX ١١ الجدول vv, ١١ ملغم/كغم من ٠١8 + valproate فالبروات levetiracetam الليفتيراسيتام \V¢ ملغم/كغم من ١7١ + valproate فالبروات levetiracetam الليفتير اسيتام لوحظت إزاحة قليلة نحو اليسار في متحنيات الجرعة-الاستجابة عندما اقترن غير أنه لم توجد تأثيرات متسقة levetiracetam مع الليفتيراسيتام valproate الفالبروات متعلقة بالجرعة لليفتيراسيتام 1080:0088 كما أمكن الحصول عليها باستخدام عقار المحسوبة من valproate للفالبروات Ving, يحث تأثير إضافي فائق. وتثبت مقارنة قيم ٠١
YI) هذه المنحنيات للعلاقة بين الجرعة-الاستجابة هذه الملاحظة (706؛ ملغم/كغم من ليفتيراسيتام ١7+ و ٠١8 و 4لا ملغم/كغم للجرعات التي بلغت صفرء >>> © (valproate خليط مع فالبروات levetiracetam وكانت الاستنتاجات كما يلي: ض كشفت هذه الدراسة تفاعل غير متوقع إضافي فائق في الوقاية الممنوحة عن طريق 5 ضد التعبير levetiracetam والليفتيراسيتام valproate الجرعة المشتركة من الفالبروات عن نؤبات صرع حركية عامة ثانوية في جرذان منشطة لوزة المخيخ. وفي المقابلء لم يلاحظ تفاعل كبير في ما يتعلق بالتأثيرات العكسية التي يمكن قياسها عن طريق or le al الأداء في اختبار القضيب الدوار. ويمكن توقع الحالة الأخيرة هذه حيث أن بحد ذاتها في هذا الاختبار. Aled من الليفتيراسيتام 170720 المستخدمة كانت غير في جرذان منشطة لوزة المخيخ محددة valproate كانت النسبة العلاجية من الفالبروات 0 مما أدى إلى وقاية ضد نوبات الصرع الحركية العامة الثانوية Lui بنفس الجرعات ملغم/كغم). ٠٠١5 -77..( ملغم/كغم) وضعف في اختبار القضيب الدوار ١9١7 -80.( 0 غير أن التفاعل الإضافي الفائق ضد نوبات الصرع العامة الثانوية وعدم وجود أي تفاعل كبير في اختبار القضيب الدوار أتاح ضبط ملائم لنوبات الصرع بعد إعطاء مع الميزة levetiracetam والليفتيراسيتام valproate مشتركة من الفالبروات de ja وبذلك الضعف الناتج في valproate المتمثلة في إمكانية خفض جرعة الفالبروات . (x XY اختبار القكضيب الدوار بشكل ملحوظط (الجدول ٠١
XX ١١ الجدول من جرذان منشطة لوزة الضعف في الأداء في اختبار القضيب الدوار الناتج 75٠0 معالجة تحث وقاية في المخيخ ضد التعبير عن نوبات صرع حركية عامة بعد نفس المعالجة ثانوية 77 محلول + valproate ملغم/كغم من الفالبروات VAY 0" + valproate ملغم/كغم من الفالبروات 58 levetiracetam ملغم/كغم من الليفتيراسيتام VY fo) > + valproate ملغم/كغم من الفالبروات YYV,0
So + levetiracetam ملغم/كغم من الليفتيراسيتام 0 € ه١ > + valproate ملغم/كغم من الفالبروات YY levetiracetam ملم / كغم من الليفتيراسيتام ٠8 لوحده أو في levetiracetam ومن ناحية أخرىء أدت مقارنة منحنى الفعالية لليفتيراسيتام إلى الاستتتاج المتمثل في أن استخدام توليفة من valproate توليفة مع الفالبروات حتى إذا استخدمت جرعات عالية من الليفتيراسيتام Jade sale عقارزين يكون faa صغيراً levetiracetam وكان ميل منحنى تأثير جرعة الليفتيراسيتام .levetiracetam Vo من الحيوانات ضد تشنجات مستحثة؛ ولكن باستخدام 7٠٠١ وهذا يعني أنه أمكن وقاية
03 جرعات عالية Tax من الليفتيراسيتام «18©0:2610. وأتاحت إضافة مقدار صغير من الفالبروات valproate وقاية ٠٠ من الحيوانات بجرعات أكثر قبولاً من الليفتيراسيتام .levetiracetam : TJ : ° تثبيط فرط النشاط المستحث بواسطة خليط من دكسامفيتامين dexamphetamine وكلورديازيبوكسيد chlordiazepoxide في الجرذ تمثل غرض التجربة الراهثة في دراسة تأثيرات الليفتيراسيتام :1800:6800 المعطى لوحده أو في توليفة مع الفالبروات valproate على فرط النشاط المستحث في جرذان بواسطة خليط من الدكسامفيتامين (CDP-DEX) chlordiazepoxide 18 413 102 5K dexamphetamine ٠ > المقيسّمة في جهاز متاهة على شكل واي؛ وهو اختبار ميتّّز كنموذج للهوس. ويعتبر النتشاط الحركي الزائد Gl Cae لاضطرابات الهوس؛ ومن ثم يستخدم غالبا كنموذج للهوس في الحيوانات المخبرية. وقد تبين أن الليثيوم clithium وهو دواء موافق عليه من قبل FDA في الوقاية والمعالجة للاضطرابات ثنائية القطب والهوسء والفالبروات valproate الذي ذكر لمعالجة عوارض هوس مقترنة بالاضطرابات ثنائية القطب؛ فعالين في هذا النموذج للهوس (انظر بحث إيه. إل. فال" Vale A.
L. و إف. راتكليف Ratcliffe F. في مجلة 4a ¢4) alsa (Psychopharamacol : دادم TSR! AY) وبحث بي. جيه. كاو Cao B.
J. و إن. إيه. بينج Peng N.
A. في مجلة «Eur.
J.
Pharmacol. مجلد <YYY (AAT) AMY sa وحث فرط النشاط في ذكور جرذان سبراغ-داولي تزن 790-7٠١ غم ١ =n) أو ٠ 7 في كل مجموعة) بواسطة خليط من الدكسامفيتامين 1610706م0680-كلورديازيبوكسيد 10120006 كما وصف عن طريق إيه. إل. فال Vale ALL. (انظر بحث إيه. إل. فال Vale ALL. و إف. راتكليف (Ratcliffe F. في مجلة (Psychopharamacol مجلد )¢4 ص: 05-7257 (a) GAY) وأنيب VY,0 ملغم/كغم من الكلورديازيبوكسيد chlordiazepoxide و غارا ملغم/كغم من كبريتات -أمفيتامين D-amphetamine sulfate في ve محلول ملحي (تركيزه 10,8( وأعطي بشكل إسهامي تحت الجلد قبل YO دقيقة من الاختبار
بحجم ١ مل/كغم. وأذيب ١٠ملغم/كغم من الليفتيراسيتام levetiracctam في محلول ملحي (تركيزه ) وحقن داخل الصفاق قبل ٠ دقيقة من الاختبار. وأذيب ١50 ملغم/كغم من فالبروات الصوديوم sodium valproate في محلول ملحي (تركيزه 4.. ) وحقن داخل الصفاق قبل Yo دقيقة من الاختبار. وحقنت عقاقير الاختبار بحجم بلغ © مل/كغم. o ووضع كل جرذ في مركز المتاهة واي (كل ذراع يبلغ طوله 50 سم وعرضة ٠ سم وتبلغ سماكة الجدران Vo سم المصنوعة من بلكسيغلاس رمادي -grey Plexiglass وسجل عدد مرات الدخول إلى الأذرع خلال فترة زمنية بلغت 0 دقائق كمعامل للنشاط. وعبتّر عن النتائج كمتوسط في الربعين الأول والثالث. وأجريت مقارنات إحصائية كلية باستخدام اختبار كروسكال واليز لتأثير المركبات بحد ذاتها من ناحية أولى؛ ولتأثير ١ المركبات ضد فرط النشاط المستحث بواسطة الخليط من ناحية ثانية. وفي حالة الحصول على نتيجة مهمة؛ تحصى المقارنات المتعددة الناتجة في اختبار كروسكال واليز باتباع الطريقة التي اقترحها سييغل Siegel وكاستيلان (انظر كتاب إس. سييغل .5 Siegel و إن. جيه. كاستيلان Castellan N.
J. بعنوان Non parametric statistics ) 4 م)؛ إصدار شركة ماكغرو هيل McGraw Hill الطبعة الثانية) . وأجريت مقارنة بين المجموعة الضابطة. ys والمجموعة التي تلقت الخليط من CDP-DEX باستخدام اختبار مان-ويتني. وقيتتم تفاعل ممكن بين الليفتيراسيتام levetiracetam والفالبروات valproate ضد فرط النشاط المستحث بخليط من CDP-DEX بدمج الجرعات غير الفعالة من لليفتيراسيتام VY) levetiracetam ملغم/كغم) وفالبروؤات الصوديوم Vou ) sodium valproate ملغم/كغم) : (الجدول 1« . وحثت التوليفة من ٠١ ملغم/كغم من لليفتيراسيتام levetiracetam 7 و YOu ملغم/كغم من الفالبروات valproate تأثيرا Loge ضد فرط النشاط المستحث بواسطة الخليط من .CDP-DEX وكان تأثير التوليفة 10S من الناحية الإحصائية P) > 112+( حين لم تكن التأثيرات ل VY ملغم/كغم من الليفتيراسيتام ١٠١ levetiracetam ملغم/كغم من الفالبروات valproate على أن يعطى كل منهما لوحده مختلفة عن التأثيرات الملاحظطة في مجموعة الحيوانات التي أعطيت الخليط لوحده. ولم تكن الحيوانات المعالجة باستخدام التوليفة VEVE ot .. مختلفة عن الحيوانات الضابطة غير valproate من الليفتيراسيتام 1660:8088 والفالبروات المعالجة بالخليط. xax) الجدول 0 ٠ ل > - EX z >. على فرط النشاط المستحث بواسطة خليط من valproate والفالبروات levetiracetam تأثير الليفتير اسيتام فى اختبار متاهة واي. D-amphetamine و0-أمفيتامين chlordiazepoxide الكلورديازيبوكسيد ً 5 يارب + الخليط © مقابل الخليط JEP عدد الأذرع n المعالجة ملغم/كفغم من \Y المختبرة 1 levetiracetam ليفتير اسيتام ملغم/كغم من ١ 5. + valproate فالبروات -_— 5 TE) > (YAY) YY yy المجموعة الضابطة * 05> - (V-£¢) 8 Vy الخليط أ - * “, o> ( Y هه ١ 3 ) \ 1 ١ ملغمإكغسم ليفتيراسيتام ين ١ 7 ملغم/كغم Yo. + levetiracetam [0 الخليط + valproate فالبروات * , 00 > NS ( 1-6 ١ ) 81 لف ملغمإكغم ليفتيراسيتام ا 0 الخليط + Jevetiracetam * ده NS (£3-A) 49 VY valproate ملغم/كغم فالبروات ٠ pay + ee ET عبتّر عن النتائج بدلالة متوسط ,0 و و0 في الاقواس. ٍ ¢ اختبارات مقارنة متعددة في ظروف كروسكال-واليز * ° اختبار مان-ويتني. * : ¢ تأثير غير كبير =NS احتمالية وجود فرق كبير» =P (احتمالية وجود فرق كبير بين المجموعة المختبرة CDP-DEX مقابل الخليط: احتمالية مقابل الخليط من P والخليط). ٠١
CDP-DEX الخليط- خليط من ; ١7 المثال valproate المستويات فى البلازما والدماغ- التفاعل بين الليفتيراسيثام 170780 والفالبروات في الوقاية من نوبة صرع صوتية الأصل في فئران
YEVE ov تمثل هدف هذه الدراسة العقاقيرية في استقصاء التفاعلات. الممكنة بين الليفتيراسيتام -valproate والفالبروات levetiracetam
عرضت ذكور فئران حساسة للصوت إنسالية OF) من 3٠-١7 غي (Vo =N
: مشتقة من سلالة DBA مختارة Sid عن طريق د. ليهمان Dr Lehmann في مختبر علم ° وظائف الأعضاء السمعية Laboratory of Acoustic Physiology (باريس) ومتوالدة في وحدة العناية بالحيوانات الداجنة في قسم الصيدلية ل UCB منذ AYA )2 لحث نوبات صرع
صوتية الأصل. وأعطي 8 ملغم/كغم من الليفتيراسيتام levetiracetam و ١١,7 ملغم/كغم
من فالبروات الصوديوم sodium valproate عن طريق الفم؛ كل منهما لوحده أو في توليفة؛
قبل حث نوبات الصرع صوتية الأصل ب ٠١ دقيقة. ولاختبار نوبة صرع صوتية الأصل؛
- وضعت الفئران في أقفاص؛ في كل قفص فأرء في حجيرة مخففة للصوت. وبعد فقرة من الترويض بلغت Gal ve أطلق المنبه الصوتي (90 ديسيبل» ٠0-٠١ كيلوهرتز) لمدة
© ثائية عن طريق مكبرات الصوت. وخلال الفترة الزمنية هذه؛ روقبت الفثران وسجل
وجود 7 أطوار من نشاط نوبة الصرع؛ وبالتحديد ركض هائج؛ تشنجات ارتجاجية وتوترية.
وفي كل الحيوانات؛ جمعت Clie الدم مباشرة بعد اختبار نوبة الصرع (بعد ساعة
Vo واحدة من إعطاء الجرعة) عن طريق وخز قلبي cardiac puncture تحت تخدير خفيف بثاني أكسيد الكربون carbon dioxide إلى أنابيب دقيقة معالجة بالهيبارين -heparinised microtubes
وفصلت العينات بالطرد المركزي عند ١7٠٠١ دورة/دقيقة 3a alrpm © دقائق Gly
ّ| البلازما المفصولة إلى أنابيب دقيقة من متعدد بروبيلين polypropylene وخزنت مجمدة عند AY . وأزيلت كل الأدمغة في نفس الوقت؛ aT any في نتروجين nitrogen سائل
x. وخزنت عند -١٠م. واستخدمت نصف هذه العينات لتحديد تراكيز الليفتيراسيتام clevetiracetam واستخدم النصف الآخر لتحديد تراكيز الفالبروات valproate وقيس الليفتيراسيتام levetracetam في عينات البلازما والدماغ عن طريق معايرة إشرابية غازية gas chromatography assay مثبتة مع مكشضاف الكتلة (Gc-ms) mass detection . وقيس فالبروات الصوديوم sodium valproate باستخدام معايرات مناعية استقطابية فلورية
(FP1A) fluorescence polarization immunoassays Yo oA
Co XX ١١ الجدول : البلازما (ميكروغرام/مل) الدماغ Gli ١ (ميكروغرام/ملغم) ب 0 ا GC-MS ليفتيراسيتام levetiracetam فالبروات FPIA valproate | الولف £Y,Y حسب متوسط القيمة والانحرراف المعياري لتراكيز الفالبروات valproate والليفتيراسيتام Tevetiracetam في البلازما والدماغ ونسبة التراكيز في الدماغ/البلازما. وأجري التحليل الإحصائي باستخدام برمجيات إحصائية ستاتغرافيكس STATGRAPHICS (نسخة .)5,١ Cra 3 ° الفروق الإحصائية بين المجموعات الضابطة (ليفتيراسيتام levetiracetam أو فالبروات الصوديوم sodium valproate لوحده) والمجموعة المختبرة باستخدام Gola) لستودنت :188+ student's واختبرت عيارية التوزيع وتساوى التباين قبل انستخدام طريقة معلمية. وإذا لم يكن بالإمكان تطبيق ذلك؛ يستخدم اختبار يو :1-88 لمان- ويتني. وكانت تراكيز الليفتيراسيتام levetiracetam في البلازما في الدراسات الفرعية ٠١ ,؛ ميكروغرام/مل تقريباً. ولم تكن التراكيز مختلفة عندما أعطي لوحده أو في توليفة مع الفالبروات valproate وكانت التراكيز في الدماغ حوالي 75٠+ من التراكيز في البلازما. ولم تعدل نسبة تركيز الليفتيراسيتام levetiracetam في الدماخ/البلازما عندما أعطي في توليفة مع الفالبروات «valproate وهذا أشار إلى أن مخطط التوزيع لليفتيراسيتام levetiracetam (أي نفاذه إلى الدماغ) لم يتغير في وجود الفالبروات 3810:0816. م وحصل على خفض بنسبة 777 للتراكيز في البلازما (كبير من الناحية الإخصائية) للفالبروات valproate المعطى في توليفة مع الليفتير اسيتام levetiracetam (الجدول (xx ٠4 غير أن نسبة تركيز الفالبروات valproate في الدماغ/البلازما لم تعذل. وهذا يعني أن نفاذ الفالبروات valproate لم يعدّل بالإعطاء الإسهامي لليفتيراسيتام levetiracetam oq : : : XX ١4 م الجدول ١ البلازما الدماخ نسبة التركيز في (ميكروغرام/مل) (ميكروغرام/غم) ._ الدماخغ/البلازما ا ل AY + Y4,) £E,Y + 777,5 تاوربلاف ملغم/كغم من 7 : لوحده valproate لال ENE TE TYEE ملغم/كغم من فالبروات 0 7ر168 7 : ملغم/كغم من ©, 4 + valproate
BN . levetiracetam ليفتير اسيتام levetiracetam وأجريت تجارب ممائثلة لتقييم تفاعل دوائي حركي بين الليفتيراسيثام أخرىء وبالتحديد ديازيبام 01820020 وفنوباربيتال GABA ض وعوامل تفرز أو تتقل .phenobarbital في البلازما عندما أعطي لوحده أو في levetiracetam ولم تختلف تراكيز الليفتيراسيتام ° وحصل على زيادة في التراكيز في البلازما بنسبة phenobarbital توليفة مع الفنوباربيتال غير أنه كما diazepam لليفتيراسيتام :16803860 المعطى في توليفة مع الديازيبام 7 لم تعدل النسبة من تركيز valproate والفالبروات phenobarbital هو بالنسبة للفنوباربيتال في توليفة مع الديازيبام hel في الدماغ/البلازما عندما levetiracetam الليفتيراسيتام لم يتغير في وجود levetiracetam تصومعدعنة. وقد أشار هذا أن مخطط التوزيع لليفتيراسيتام Ve هذه المركبات. وعلاوة على ذلك؛ لم تتغير التراكيز في البلازما ونسبة التراكيز في عندما أعطي لوحده أو في phenobarbital والفنوباربيتال diazepam الدماغ/البلازما للديازيبام © مما أشار إلى أن مخطط التوزيع لهذه المركبات لم dlevetiracetam توليفة مع الليفتيراسيتام .levetiracetam يعدل في وجود الليفتير اسيتام
Claims (1)
- >8 : عناصر الحماية :4383) «mania الهوس «bipolar disorders طريقة لمعالجة الاضطرابات ثنائية القطب -١ ١ neuropathic pain أو الألم الاعتلالي العصبي chronic pain أو الألم المزمن migraine Y من الليفتيراسيتام therapeutically effective amount و تتضمن إعطاء مقدار فعال علاجياً بذ ينبغي معالجته. mammal إلى ثديي levetiracetam ¢ حيث يتم معالجة الاضطراب ثائى القطب ١ لعنصر الحماية Gig الطريقة -* ٠ .bipolar disorder Y .mania حيث يتم معالجة الهوس ١ لعنصر الحماية Gi الطريقة -* ١ chronic pain لألم المزمن ١ حيث يتم معالجة ١ ؛- الطريقة وفقاً لعنصر الحماية ١ حيث يتم معالجة الألم الاعتلالي العصبي ١ لعنصر الحماية Gy الطريقة -# ١ neuropathic pain ¥
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP99123803 | 1999-12-01 | ||
EP99124269 | 1999-12-01 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SA01210655B1 true SA01210655B1 (ar) | 2006-10-29 |
Family
ID=26153183
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SA01210655A SA01210655B1 (ar) | 1999-12-01 | 2001-01-20 | مشتقة بيروليدين اسيتاميد Pyrrolidineacetamide Derivatives لوحدها او في توليفة لمعالجة اضطرابات الجهاز العصبي المركزي |
Country Status (32)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6903130B1 (ar) |
EP (4) | EP1600169A3 (ar) |
JP (2) | JP4249415B2 (ar) |
KR (1) | KR20030016205A (ar) |
CN (1) | CN100525761C (ar) |
AR (1) | AR026610A1 (ar) |
AT (1) | ATE361751T1 (ar) |
AU (1) | AU773418B2 (ar) |
BG (1) | BG106708A (ar) |
BR (1) | BR0015974A (ar) |
CA (2) | CA2475026A1 (ar) |
CO (1) | CO5261590A1 (ar) |
CZ (1) | CZ20021904A3 (ar) |
DE (1) | DE60034815T2 (ar) |
EE (1) | EE200200274A (ar) |
ES (1) | ES2287039T3 (ar) |
HK (1) | HK1052647B (ar) |
HU (1) | HUP0204023A3 (ar) |
IL (2) | IL149530A0 (ar) |
IS (1) | IS6377A (ar) |
MX (1) | MXPA02005275A (ar) |
MY (1) | MY127980A (ar) |
NO (1) | NO20022585L (ar) |
NZ (1) | NZ518901A (ar) |
PL (1) | PL357472A1 (ar) |
RO (1) | RO121085B1 (ar) |
RU (1) | RU2261093C2 (ar) |
SA (1) | SA01210655B1 (ar) |
SK (1) | SK7492002A3 (ar) |
TW (1) | TWI238062B (ar) |
WO (1) | WO2001039779A1 (ar) |
YU (1) | YU37602A (ar) |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0004297D0 (en) | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
US7683071B2 (en) | 2000-07-26 | 2010-03-23 | Taro Pharmaceuticals Industries Ltd. | Composition and method for improved bioavailability and enhanced brain delivery of 5,5-diphenyl barbituric acid |
US6756379B2 (en) | 2001-07-26 | 2004-06-29 | Taro Pharmaceutical Industries Ltd. | Non-sedating barbiturate compounds as neuroprotective agents |
CA2433039C (en) | 2000-12-28 | 2010-06-08 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Agent for therapeutic and prophylactic treatment of neuropathic pain |
CA2438930A1 (en) * | 2001-02-23 | 2002-09-06 | Johns Hopkins University | Treatment of tics, tremors and related disorders |
AU2002344820B2 (en) * | 2001-06-20 | 2006-12-14 | Merck & Co., Inc. | Dipeptidyl peptidase inhibitors for the treatment of diabetes |
US7544681B2 (en) | 2001-09-27 | 2009-06-09 | Ramot At Tel Aviv University Ltd. | Conjugated psychotropic drugs and uses thereof |
CA2461961A1 (en) * | 2001-10-08 | 2003-04-17 | Ucb, S.A. | Use of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives for the treatment of dyskinesia and movement disorders |
AU2003242538A1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-11-11 | Ucb, S.A. | Use of 2-oxo-1-pyrrolidone derivatives for the preparation of a drug |
US20070135514A1 (en) * | 2002-12-03 | 2007-06-14 | Berkley Lynch | Methods for the identification of agents for the treatment of seizures, neurological diseases, endocrinopathies and hormonal diseases |
CA2505335C (en) | 2002-12-11 | 2013-09-10 | Daniel Aaron Moros | Method of treating movement disorders using barbituric acid derivatives |
WO2004083180A1 (en) * | 2003-03-18 | 2004-09-30 | Hetero Drugs Limited | Novel crystalline forms of levetiracetam |
GB0307860D0 (en) * | 2003-04-04 | 2003-05-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2004093910A1 (ja) * | 2003-04-22 | 2004-11-04 | Astellas Pharma Inc. | PPARδアゴニストによる脳神経変性疾患治療剤 |
JP4715514B2 (ja) * | 2003-10-03 | 2011-07-06 | 小野薬品工業株式会社 | 神経再生促進剤 |
EP1871363A4 (en) * | 2005-03-30 | 2009-01-21 | Genpharm Inc | COMBINED STAGE PROCESS FOR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS |
US20060252745A1 (en) | 2005-05-06 | 2006-11-09 | Almeida Jose L D | Methods of preparing pharmaceutical compositions comprising eslicarbazepine acetate and methods of use |
WO2006127300A1 (en) * | 2005-05-24 | 2006-11-30 | Cambrex Charles City, Inc. | SYNTHESIS OF (S)-α-ETHYL-2-OXO-1-PYRROLIDINEACETAMIDE |
CN101068534B (zh) | 2005-07-26 | 2011-09-07 | Ucb医药有限公司 | 包括左乙拉西坦的药物组合物及其制备方法 |
US20070043120A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-22 | Bettina Beyreuther | Therapeutic combination for painful medical conditions |
EP1754476A1 (en) * | 2005-08-18 | 2007-02-21 | Schwarz Pharma Ag | Lacosamide (SPM 927) for treating myalgia, e.g. fibromyalgia |
FR2890563B1 (fr) * | 2005-09-09 | 2007-10-19 | Servier Lab | Nouvelle association entre l'agomelatine et un agent thymoregulateur et les compositions pharmaceutiques qui la contiennent |
CA2637925A1 (en) * | 2006-01-24 | 2007-08-02 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Levetiracetam formulations and methods for their manufacture |
WO2007144195A2 (en) * | 2006-06-15 | 2007-12-21 | Schwarz Pharma Ag | Pharmaceutical composition with synergistic anticonvulsant effect |
CN101511388B (zh) * | 2006-07-17 | 2012-10-24 | 特拉维夫大学拉莫特有限公司 | 含有精神药物或gaba激动剂和有机酸的缀合物以及它们在治疗疼痛和其它cns疾病中的用途 |
GB0700773D0 (en) | 2007-01-15 | 2007-02-21 | Portela & Ca Sa | Drug therapies |
AU2007346591A1 (en) | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd | Treatment of ADHD |
ITMI20070770A1 (it) * | 2007-04-16 | 2008-10-17 | Brane Discovery S R L | Impiego di dimiracetam nel trattamento del dolore cronico |
AU2012201853B2 (en) * | 2007-04-16 | 2013-06-27 | Neurotune Ag | Use of dimiracetam in the treatment of chronic pain |
US8207369B2 (en) | 2008-02-11 | 2012-06-26 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Conjugates for treating neurodegenerative diseases and disorders |
CN102170874A (zh) | 2008-08-06 | 2011-08-31 | 高思福斯中心(控股)有限公司 | 治疗精神病学障碍的组合物和方法 |
AU2009303834B2 (en) | 2008-10-16 | 2016-08-11 | The Johns Hopkins University | Methods and compositions for improving cognitive function |
PL389364A1 (pl) * | 2009-10-23 | 2011-04-26 | Uniwersytet Jagielloński | Nowe zastosowanie pochodnych 2-pirolidonu |
WO2011104637A2 (en) | 2010-02-24 | 2011-09-01 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | Crystalline forms of the tri-mesylate salt of perphenazine-gaba and process of producing the same |
US8822539B2 (en) * | 2010-03-28 | 2014-09-02 | Children's Medical Center Corporation | Combination therapies: inhibitors of GABA transaminase and NKCC1 |
WO2012038963A1 (en) | 2010-09-22 | 2012-03-29 | Ramot At Tel-Aviv University Ltd. | An acid addition salt of a nortriptyline-gaba conjugate and a process of preparing same |
AU2018208662B2 (en) * | 2012-11-14 | 2020-07-23 | The Johns Hopkins University | Methods and Compositions for Treating Schizophrenia |
JP6440625B2 (ja) * | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
WO2014144801A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Agenebio Inc. | Methods and compositions for improving cognitive function |
EP3827820A1 (en) | 2013-03-15 | 2021-06-02 | The Johns Hopkins University | Brivaracetam for improving cognitive function |
KR101690175B1 (ko) * | 2013-07-02 | 2016-12-27 | 경희대학교 산학협력단 | 고본 추출물을 유효성분으로 포함하는 불면증의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
RU2538724C1 (ru) * | 2013-12-19 | 2015-01-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов" Федерального медико-биологического агентства | Способ лечения эпилепсии |
NZ722385A (en) | 2014-01-21 | 2019-11-29 | Janssen Pharmaceutica Nv | Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use |
UA127921C2 (uk) * | 2014-01-21 | 2024-02-14 | Янссен Фармацевтика Нв | Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування |
RU2563124C1 (ru) * | 2014-04-28 | 2015-09-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Федеральный медицинский исследовательский центр психиатрии и наркологии имени В.П. Сербского" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБУ "ФМИЦПН им. В.П. Сербского" Минздрава России) | Способ диагностики шизофрении |
BR112017025031B1 (pt) | 2015-05-22 | 2023-03-21 | Agenebio, Inc | Composições farmacêuticas de liberação prolongada de levetiracetam |
AU2017341927B2 (en) * | 2016-10-14 | 2021-12-16 | CNS Biosciences, Inc. | Treating neuropathic pain in spinal cord injured individuals |
PL244071B1 (pl) * | 2019-01-07 | 2023-11-27 | Univ Jagiellonski | Pochodne (2,5-dioksopirolidyn-1-ylo)(fenylo)-acetamidu i ich zastosowanie do leczenia chorób o podłożu neurologicznym |
Family Cites Families (14)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8412357D0 (en) | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
GB8827389D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-12-29 | Ucb Sa | Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
EP0408782A1 (en) | 1989-07-18 | 1991-01-23 | Nauchnoissledovatelski Chimikopharmatzevtichen Institut | Antihypoxic agent |
GB9319732D0 (en) | 1993-09-24 | 1993-11-10 | Ucb Sa | Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety |
US5998380A (en) * | 1995-10-13 | 1999-12-07 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Treatment of migraine |
HUP0004439A3 (en) | 1997-12-16 | 2001-12-28 | Warner Lambert Co | 1-substituted-1-aminomethyl-cycloalkane derivatives (=gabapentin analogues), their preparation and their use in the treatment of neurological disorders |
AU2463099A (en) | 1998-01-23 | 1999-08-09 | Warner-Lambert Company | Gabapentin and its derivatives for the treatment of muscular and skeletal pain |
DE19820381B4 (de) * | 1998-05-07 | 2007-01-25 | Trw Fahrwerksysteme Gmbh & Co Kg | Verfahren zur Beeinflussung der Ventilkennlinie |
US6495601B1 (en) | 1998-12-23 | 2002-12-17 | Cytoscan Sciences Llc | Methods and compositions for treating conditions of the central and peripheral nervous systems using non-synaptic mechanisms |
EP1141251A4 (en) * | 1998-12-23 | 2004-09-22 | Cytoscan Sciences Llc | COMPOSITIONS, SCREENING TECHNIQUES AND METHODS FOR TREATING DISORDERS OF THE CENTRAL AND PERIPHERAL NERVOUS SYSTEMS |
SK286104B6 (sk) * | 1999-07-01 | 2008-03-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Použitie (S,S) reboxetínu na prípravu lieku na liečenie alebo prevenciu chronickej bolesti |
AU2003225813A1 (en) * | 2002-03-18 | 2003-10-08 | Roger K. Cady | Preemptive prophylaxis of migraine |
US20040116506A1 (en) * | 2002-06-20 | 2004-06-17 | Krusz John Claude | Use of levetiracetam for treating or preventing acute headaches |
US20070135514A1 (en) * | 2002-12-03 | 2007-06-14 | Berkley Lynch | Methods for the identification of agents for the treatment of seizures, neurological diseases, endocrinopathies and hormonal diseases |
-
2000
- 2000-11-27 WO PCT/EP2000/011808 patent/WO2001039779A1/en active IP Right Grant
- 2000-11-27 EP EP05019212A patent/EP1600169A3/en not_active Withdrawn
- 2000-11-27 BR BR0015974-3A patent/BR0015974A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-11-27 AU AU15241/01A patent/AU773418B2/en not_active Ceased
- 2000-11-27 PL PL00357472A patent/PL357472A1/xx unknown
- 2000-11-27 CA CA002475026A patent/CA2475026A1/en not_active Abandoned
- 2000-11-27 NZ NZ518901A patent/NZ518901A/en unknown
- 2000-11-27 TW TW089125114A patent/TWI238062B/zh not_active IP Right Cessation
- 2000-11-27 ES ES00977580T patent/ES2287039T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-27 CN CNB008165378A patent/CN100525761C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-27 YU YU37602A patent/YU37602A/sh unknown
- 2000-11-27 RO ROA200200730A patent/RO121085B1/ro unknown
- 2000-11-27 EP EP00977580A patent/EP1244456B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-27 IL IL14953000A patent/IL149530A0/xx active IP Right Grant
- 2000-11-27 SK SK749-2002A patent/SK7492002A3/sk unknown
- 2000-11-27 KR KR1020027006987A patent/KR20030016205A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-11-27 EE EEP200200274A patent/EE200200274A/xx unknown
- 2000-11-27 EP EP05019211A patent/EP1600168A3/en not_active Withdrawn
- 2000-11-27 JP JP2001541511A patent/JP4249415B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-27 EP EP05019209A patent/EP1600167A3/en not_active Withdrawn
- 2000-11-27 AT AT00977580T patent/ATE361751T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-11-27 HU HU0204023A patent/HUP0204023A3/hu unknown
- 2000-11-27 AR ARP000106224A patent/AR026610A1/es unknown
- 2000-11-27 DE DE60034815T patent/DE60034815T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-11-27 US US10/148,347 patent/US6903130B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-27 RU RU2002117279/15A patent/RU2261093C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-11-27 CA CA002392879A patent/CA2392879C/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-11-27 CZ CZ20021904A patent/CZ20021904A3/cs unknown
- 2000-11-27 MX MXPA02005275A patent/MXPA02005275A/es active IP Right Grant
- 2000-11-30 CO CO00091771A patent/CO5261590A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-12-01 MY MYPI20005634A patent/MY127980A/en unknown
-
2001
- 2001-01-20 SA SA01210655A patent/SA01210655B1/ar unknown
-
2002
- 2002-05-08 IL IL149530A patent/IL149530A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-05-10 IS IS6377A patent/IS6377A/is unknown
- 2002-05-16 BG BG106708A patent/BG106708A/bg unknown
- 2002-05-31 NO NO20022585A patent/NO20022585L/no not_active Application Discontinuation
-
2003
- 2003-07-09 HK HK03104923.1A patent/HK1052647B/zh not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-04-21 US US11/111,636 patent/US20050187205A1/en not_active Abandoned
-
2007
- 2007-11-14 JP JP2007295865A patent/JP2008056697A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SA01210655B1 (ar) | مشتقة بيروليدين اسيتاميد Pyrrolidineacetamide Derivatives لوحدها او في توليفة لمعالجة اضطرابات الجهاز العصبي المركزي | |
US20080081830A1 (en) | Method of treating tremors | |
US20120101121A1 (en) | drug demonstrating anxiolytic effect based on hydrogenated pyrido (4,3-b) indoles, its pharmacological compound and application method | |
JP4746714B2 (ja) | 線維筋痛症治療用医薬組成物 | |
Rabben et al. | Interindividual differences in the analgesic response to ketamine in chronic orofacial pain | |
KR100692235B1 (ko) | 안지오텐신 ⅱ 길항물질의 신규한 용도 | |
McBurney | Development of the NMDA ion-channel blocker, aptiganel hydrochloride, as a neuroprotective agent for acute CNS injury | |
US20130310412A1 (en) | Combinations of an Opioid/TLR4 Antagonist and a Direct-Acting Alpha-2 Adrenergic Agonist for Use in the Treatment of Pain | |
MXPA04005760A (es) | Metodo de tratamiento. | |
Krishna et al. | Drug Review | |
Kamath | Study of Anticonvulsant effect of Simvastatin in Maximal Electroshock and Pentylenetetrazole Induced Seizure Model In Albino Mice | |
TW200927095A (en) | Treatment of CNS and pain disorders | |
ZA200203690B (en) | A pyrrolidineacetamide derivative alone or in combination for treatment of CNS disorders. | |
KR20120067783A (ko) | 섬유근육통 치료용 의약 조성물 |