CN102170874A

CN102170874A - 治疗精神病学障碍的组合物和方法

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Publication number: CN102170874A
Application number: CN2009801390755A
Authority: CN
Inventors: P·波德
Original assignee: Fox Center (holdings) Ltd
Current assignee: Fox Center (holdings) Ltd
Priority date: 2008-08-06
Filing date: 2009-08-06
Publication date: 2011-08-31
Also published as: JP2011529923A; US20160000815A1; CA2732131A1; US20110207718A1; EP2331088A1; US10028971B2; MX2011001384A; WO2010015029A1; AU2009279372A1; EP2331088A4

Abstract

本发明提供了治疗精神病学障碍学障碍的方法，其包括施用一种或多种抗癫痫药和任选一种或多种精神兴奋药。本发明还提供了包含组合的一种或多种抗癫痫药和一种或多种精神兴奋药的药物组合物。精神病学障碍学障碍包括但不限于与认知加工损伤相关的那些、变性障碍例如轻度认识损伤、帕金森病、痴呆、对治疗方案的非顺应性和进食障碍。

Description

治疗精神病学障碍的组合物和方法

发明领域

本发明涉及单独应用抗癫痫药或将抗癫痫药与精神兴奋药组合应用治疗精神病学障碍。特别的是，本发明涉及用于治疗与损伤、异常或降低的认知加工(特别是能够具有高级执行功能的认知加工)相关的精神病学障碍的方法和组合物。

发明背景

认知加工使得人选择性地注意、过滤、反射和区分输入的信息并且将其与思维和想法整合。这些过程对于高级执行功能是特别重要的。执行功能是目标引导行为必需的。它们包括启动和终止行动的能力，监视和改变所需行为的能力，以及当面对新任务和情况时计划未来行为的能力。执行功能包括一套控制和调节其它能力和行为的认知能力，使得人预料结果并且适当改变情况。另外，形成新的概念和想法的能力通常在理论上被认为是执行功能的组成。特别的是，这包括程序化、组织和整合社会信息的认知功能，并且在复杂人际互动中应用，所述的人际互动形成人类社会交往和互动的基础。因此缺陷或异常的认知加工会表现在受高级执行功能控制的行为上。认知加工中的缺陷可能导致在对话过程中过度集中在特定的主题上和/或不能同时加工正常社会互动中通常和自主发生的多重想法。取而代之，个体可能选择优选的、更舒适的并且可能更熟悉的主题。结果表现在抵抗或难以跟随自然流畅的对话。

另外，对于存在和不存在注意力和集中能力损伤的个体，药物治疗的顺应性是一个长期存在和困难的问题。降低的顺应性影响和可能限制所有介入的功效，通常是提供持续精神治疗受益的最大限制因素。例如，对于在成年人中应用精神兴奋药，12个月的顺应性比例约为33％。损伤的核心区出现在想法的顺序和组织。这在临床上出现在诊断为注意缺陷多动症[(ADHD)；DSM-IV-TR障碍，如Diagnostic and Statistical Manual ofMental Disorders(精神病的诊断与统计手册)第4版(AmericanPsychiatric Association，2000)，和Snyder，Nussbaum，& Robins(Eds.)，2006，出处同上(特别是2框)和Weiss & Murray，2003中描述的]的成年人中并且通常用精神兴奋药治疗。初期和时常显著的改善通常让步于恢复器官组织紊乱和不能坚持药物治疗并且最终停止治疗。除非在自主和轻易能够处理社会信息中有一致性的改善，由兴奋药提供的刺激的增益将不可避免的减弱，导致伴随的症状复发。

发明概述

本发明人已经将单独应用抗癫痫药或将抗癫痫药与精神兴奋药组合治疗ADHD或某些其它DSM-IV-TR障碍的早期观察延伸到治疗其它精神病学障碍。特别的是，尽管不是唯一的，本发明解决了一个重要的需求，为治疗具有与高级执行功能相关的认知加工的潜在的缺陷或异常的精神病学障碍提供了有效的治疗选择。

第一方面，本发明提供了在需要的个体中治疗除癫痫、双相性精神障碍或注意缺陷多动症(ADHD)之外的精神病学障碍的方法，该方法包括给个体施用一种或多种抗癫痫药或其可药用盐从而治疗精神病学障碍的步骤，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。

第二方面，本发明提供了一种或多种抗癫痫药或其可药用盐，其用于治疗除癫痫、双相性精神障碍或注意缺陷多动症(ADHD)之外的精神病学障碍，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。

优选的是，第一方面和第二方面的精神病学障碍不是DSM-IV-TR交流障碍、综合性精神发育障碍或焦虑症。

第三方面，本发明提供了在需要的个体中治疗除癫痫、双相性精神障碍或注意缺陷多动症(ADHD)之外的精神病学障碍的方法，该方法包括给个体施用一种或多种抗癫痫药或其可药用盐，以及一种或多种精神兴奋药或其可药用盐从而治疗精神病学障碍的步骤，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。

第四方面，本发明提供了一种或多种抗癫痫药或其可药用盐，以及一种或多种精神兴奋药或其可药用盐，其组合用于治疗除癫痫、双相性精神障碍或注意缺陷多动症(ADHD)之外的精神病学障碍，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。

在上述方面的一个实施方案中，精神病学障碍是与高级执行功能中的损伤或缺陷相关的。

在上述方面的另一个实施方案中，精神病学障碍不是发育障碍或婴儿期、儿童期或青春期中通常诊断的障碍。

在上述方面的另一个实施方案中，精神病学障碍是退行性障碍。

在上述方面的另一个实施方案中，精神病学障碍是精神病性精神障碍。

在上述方面的另一个实施方案中，精神病学障碍是与降低药物治疗方案的坚持或对药物治疗方案的非顺应性相关的，所述的药物治疗方案包括施用除精神兴奋药之外的治疗剂或者除了精神兴奋药之外还施用治疗剂。

在上述方面的另一个实施方案中，精神病学障碍是进食障碍。

在某些特别的实施方案中，精神病学障碍选自：退行性障碍和/或运动障碍例如帕金森病、痴呆和轻度认知损伤；成瘾；药物治疗方案坚持的降低或对药物治疗方案的非顺应性；眼睛注视相关障碍；精神抑郁症；精神病性精神障碍例如精神分裂症；进食障碍例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛；睡眠障碍；发育性运用障碍；图雷特综合征和人格障碍。

上述方法的一个特别实施方案包括在单独施用抗癫痫药或将抗癫痫药与精神兴奋药组合施用之前确定所述个体是否或可能需要预防性或治疗性治疗所述的精神病学障碍的步骤。该步骤可以通过单独进行临床评估、基因测定或遗传咨询或将其组合进行而实现。

第五方面，本发明提供药物组合物，该药物组合物包含组合的一种或多种抗癫痫药或其可药用盐和一种或多种精神兴奋药或其可药用盐；以及可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。

第六方面，本发明提供了药盒，该药盒包含第一种药物组合物，该药物组合物包含(i)一种或多种抗癫痫药或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂和/或赋形剂；和(ii)第二种药物组合物，该药物组合物包含一种或多种精神兴奋药以及可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。

优选的是，第一种药物组合物作为剂量单位提供，所述的剂量单位包含一定量的抗癫痫药，所述的量对于情绪稳定或癫痫是亚治疗。

该药盒还包括根据本发明的方法应用第一种和第二种药物组合物的组合的说明书。

优选的是根据每一个上述方面，当单独施用时，抗癫痫药或其可药用盐的存在或施用量对于情绪稳定或者治疗癫痫或癫痫症状典型地有效的总日剂量是亚治疗。

在优选的实施方案中，当单独应用时，抗癫痫药的量小于在情绪稳定或者治疗癫痫或癫痫症状典型地有效的抗癫痫药日剂量的50％。在特别的实施方案中，当单独应用时，抗癫痫药的量小于情绪稳定或者治疗癫痫或癫痫症状典型地有效的抗癫痫药日剂量的40％、30％、20％或10％。

在进一步优选的实施方案中，抗癫痫药与精神兴奋药的比例可以是约1∶800至800∶1、约1∶400至400∶1、约1∶100至100∶1、约1∶10至10∶1、约1∶5至5∶1、约1∶4至4∶1、约1∶3至3∶1、约1∶2至2∶1或约1∶1。

在其它优选的实施方案中，抗癫痫药和精神兴奋药各自的量可以是(a)约0.1mg至50mg丙戊酸钠或其衍生物，和0.1至20mg硫酸右苯丙胺；(b)约1mg至400mg丙戊酸钠或其衍生物，和1至200mg硫酸右苯丙胺；(c)约0.5mg至80mg托吡酯，和1至400mg哌甲酯；(d)约0.5mg至80mg托吡酯，和1至200mg硫酸右苯丙胺；(e)约0.25mg至80mg苯妥英，和1至400mg哌甲酯；(f)约0.25mg至80mg苯妥英，和约1至200mg硫酸右苯丙胺；(g)约0.5mg至200mg卢非酰胺，和1至400mg哌甲酯；(h)约0.5mg至200mg卢非酰胺，和1至200mg硫酸右苯丙胺；(A)约1mg至400mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg苯妥英以及约1至200mg硫酸右苯丙胺；(B)约1mg至2000mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg苯妥英以及约1至200mg硫酸右苯丙胺；(C)约1mg至2000mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg托吡酯以及约1至200mg硫酸右苯丙胺；或者(D)约1mg至2000mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg苯妥英以及约1至400mg哌甲酯。

另一方面，本发明提供了用于治疗精神病学障碍的方法和药物组合物，其中将抗癫痫药和非兴奋药的组合施用于个体，或者存在于药物组合物中。

详述

在早期工作中，本发明人证实单独的低剂量抗癫痫药或者将低剂量抗癫痫药与精神兴奋药组合能有效治疗ADHD，其是神经行为发育障碍，显著的症状是注意力不集中、活动过度和搏动性。尽管ADHD是儿童期最常诊断的心理学障碍之一，长期研究表明症状通常持续到成年期[参见Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders(精神病的诊断与统计手册)第4版(American Psychiatric Association，2000)，称为DSM-IV-TR。还参见Snyder，Nussbaum，& Robins(Eds.)，2006，出处同上(特别是2框)和Weiss & Murray，2003，出处同上]。

还发现低剂量抗癫痫药的治疗可用于治疗交流障碍、综合性精神发育障碍和焦虑症，特别是落入DSM-IV-TR分类中的那些：交流障碍(例如表达性语言障碍、混合性感受-表达性语言障碍、音位学障碍、口吃、交流障碍NOS(＝未另行规定)；综合性精神发育障碍(孤独症谱系障碍例如孤独症和阿斯波哥障碍；雷特障碍、儿童瓦解性精神障碍和综合性精神发育障碍NOS)；以及焦虑症(例如广泛性焦虑症)。

还证实单独的低剂量抗癫痫药或者将低剂量抗癫痫药与精神兴奋药组合的治疗改善了阅读理解力和/或与学习困难相关的阅读流畅，治疗与学习困难相关的眼睛运动功能障碍，治疗异常眼扫视运动和改善小脑介导的运动计划和程序化。

因此，除了ADHD和/或DSM-IV-TR交流障碍、综合性精神发育障碍和焦虑症，本发明将单独应用抗癫痫药或者将抗癫痫药与精神兴奋药组合应用治疗特别延伸至具有与高级执行功能相关的认知加工的潜在的缺陷或异常的心理学障碍，尽管没有限制。

因此，在特别的形式中，本发明涉及治疗患有除ADHD、双相性精神障碍、癫痫和交流障碍之外的心理学障碍；综合性精神发育障碍和焦虑症，特别是落入上述DSM-IV-TR分类中的那些的个体的方法，其中该方法包括给个体施用一种或多种抗癫痫药。

在另一个特别的形式中，本发明涉及共同治疗患有除ADHD、癫痫或双相性精神障碍之外的心理学障碍的个体的方法，其中该方法包括给个体组合施用一种或多种抗癫痫药和一种或多种精神兴奋药。

优选的是，这些方法不是为了改善阅读理解力和/或与学习困难相关的阅读流畅、治疗与学习困难相关的眼睛运动功能障碍、治疗异常眼扫视运动或改善小脑介导的运动计划和程序化的目的。

在进一步的特别的形式中，本发明提供了一种或多种抗癫痫药与一种或多种精神兴奋药的特别组合。该组合物可以用于治疗心理学障碍包括ADHD、双相性精神障碍和上述其它DSM-IV-TR障碍以及其它心理学障碍，特别是具有与高级执行功能相关的认知加工的潜在的缺陷或异常的那些，以及本文描述的其它精神病学障碍。这些药物组合物还有助于改善阅读理解力和/或与学习困难相关的阅读流畅、治疗与学习困难相关的眼睛运动功能障碍、治疗异常眼扫视运动和改善小脑介导的运动计划和程序化以及严重精神病学障碍的前驱症状。

除非另外定义，本文所用的所有的技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解的相同的含义(例如在药物化学和医学中，包括精神病学)。

除非禁忌或另外说明，在这些描述和整个说明书中，术语“一个”和“一种”表示一个(种)或多个(种)，术语“或者”表示和/或。

除非另外说明，本文所用的所有的技术和科学术语具有与本领域技术人员通常所理解的相同的含义(例如在药物化学中)。

“包括”表示包括但不限于单词“包括”之后的。因此应用术语“包括”表示所列的要素是需要的或强制性的，但其它要素是任选的并且可以存在或可以不存在。

“由......组成”表示包括但不限于短语“由......组成”之后的。因此短语“由......组成”表示所列的要素是需要的或强制性的，并且不可以存在其它要素。

“基本由......组成”表示包括短语之后所列的任何要素并且限于不干扰或引起公开中指定的所列要素的活性或作用的其它要素。因此，短语“基本由......组成”表示所列的要素是需要的或强制性的，但其它要素是任选的，并且取决于它们是否影响所列要素的活性或作用而可以存在或可以不存在。

本文所用的“个体”或“患者”表示需要治疗的任何个体，并且通常表示根据本发明实施治疗的受试者。个体可以是任何脊椎动物，但优选是哺乳动物。如果是哺乳动物，个体优选是人，但也可以是饲养的家畜、实验室个体或宠物。个体最优选是成年人、儿童或婴儿，其是或已经是治疗、观察或试验对象。

除非上下文另外要求，本文所用的术语“治疗”表示在一定程度上消除医学病症(例如心理学障碍)，使得根据临床可接受的标准改善医学病症。例如，“治疗心理学障碍”表示改善障碍或缓解患者特别障碍的症状，其中改善和缓解是用临床可接受的标准试验(例如患者自我评估量表)和/或经验检验来评估的。除非上下文另外要求，本文所用的“治疗”还包括预防性治疗。

本文所用的术语“活性剂”或“试剂”表示能影响生物学系统的任何机体的或生物化学性质、通路、分子或与生物体(包括但不限于动物和人)相关的相互作用的任何物质。特别的是，本文所用的活性剂包括但不限于用于诊断、治愈、缓和、治疗或预防人或其它动物的疾病，或在其它方面提高人或动物身体或精神正常的任何物质。生物学活性分子的实例包括但不限于肽、蛋白质、酶和小分子药物。适用于本文描述的方法和组合物的活性剂的类别包括但不限于药物、前药、放射性核素、显像剂、聚合物、抗生素、杀菌剂、抗病毒药、抗炎剂、抗肿瘤剂、心血管剂、抗焦虑剂、激素、生长因子、甾体剂、微生物来源的毒素等。

根据本发明，某些活性剂、生物学活性分子和其它活性化合物可以作为对映异构体存在。当它们具有两个或多个手性中心时，它们还可以作为非对映异构体存在。应当理解的是所用这些异构体及其混合物包括在本发明的范围内。另外，某些结晶形式的活性剂或化合物可以作为多晶型物存在，并且其包括在本发明中。另外，某些活性剂或化合物可以与水形成溶剂化物(即水合物)或者与普通有机溶剂形成溶剂化物，并且这些溶剂化物也包括在本发明范围内。

本文所用的术语“共同治疗”和“组合治疗”应当表示通过施用一种或多种抗癫痫药和一种或多种精神兴奋药治疗需要的个体，其中精神兴奋药和抗惊厥药或抗癫痫药是通过任何适合的方式同时、依次、分别施用的或者以单个药物制剂或组合施用。当精神兴奋药和抗惊厥药或抗癫痫药以分开的剂量形式施用时，每种化合物每天施用的剂量数可以是相同的或不同的。精神兴奋药和抗惊厥药或抗癫痫药可以通过相同或不同的施用途经施用。

术语“有效量”或“治疗有效量”表示活性化合物在组织系统、动物或人中产生生物学或医学响应的量，所述的响应是研究人员、兽医、医学博士或其它临床医生所寻找的，其包括缓解所治疗的疾病或障碍的一种或多种症状；降低所治疗的疾病或障碍的一种或多种症状的严重程度；或者在其它方面提供所需的效果。准确剂量将根据多种因素而不同，例如个体依赖的变量(例如年龄、医学史等)、障碍或病症以及所影响的治疗。特别是涉及共同治疗或组合治疗(包括施用一种或多种抗癫痫药和一种或多种精神兴奋药)的本发明的方面，治疗有效量表示一起施用的活性剂的组合的量，以便合并的效果产生所需的生物学或医学响应。例如，共同治疗(包括施用精神兴奋药和至少一种适合的抗癫痫药)的治疗有效量是精神兴奋药的量和适合的抗癫痫药的量，当一起或依次施用时，其具有治疗有效的组合效果。另外，本领域技术人员公认的是在用治疗有效量的共同治疗的情况下，如在以上的实例中，精神兴奋药的量或适合的抗癫痫药的量各自可以是或可以不是治疗有效的。

除非另外说明，本文所用的术语“抗癫痫活性剂”和缩略语“AED”将与本文所用的术语“抗惊厥活性剂”、“抗惊厥药”、“抗癫痫情绪稳定药”、“情绪稳定药”和“抗癫痫药”互换应用，表示当给个体或患者施用活性剂时，能够治疗、抑制或预防发作活动或原发性发作的活性剂。

当不希望被任何特别的理论约束时，相信AED的准确化学分类不对本发明组合物和方法中任何特别的AED的应用起决定性作用。而是，这是AED在治疗癫痫、癫痫发作前或医源性(ictogenic)事件、惊厥、情绪稳定中的功效，其辨别本发明中有用的相关化合物或试剂。因此，单独或组合本发明范围内类似的不同类型的精神兴奋药的不同化学类型的AED是有用的和相关的(适当调整剂量)。特别的是，本发明的组合治疗在治疗特别的心理学障碍中更加有效，部分是因为在治疗可能的认知功能障碍或损伤中发现组合具有令人惊讶的效果。实际上，提供的临床实例证实了不同类型的AED与不同类型的精神兴奋药组合的功效和相关性。

AED的特别的实例包括丙戊酸钠(二-正丙基乙酸钠)及其衍生物(丙戊酸、丙戊匹酯、丙戊酸半钠、双丙戊酸钠、丙戊酰基酰胺(valproylamide)例如丙戊酰胺、德巴金(Depakene)、双丙戊酸钠、双丙戊酸钠ER)、噻加宾、乙琥胺、唑尼沙胺、卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、噻加宾、加巴喷丁、普瑞巴林、苯妥英、扑米酮、苯巴比妥(phenobarbitone)、苯巴比妥(phenobarital)、托吡酯、地西泮和相关化合物以及左乙拉西坦。

在特别的实施方案中，AED选自布瓦西坦(brivaracetam)、卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、拉克酰胺(lacosamide)、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、卢非酰胺、沙芬酰胺(safinamide)、舍曲西坦(seletracetam)、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐、氨己烯酸、唑尼沙胺、苯并二氮杂

巴比妥酸盐(酯)和镇静催眠药。

特别优选的AED是丙戊酸钠及其衍生物、噻加宾、托吡酯、卡马西平、奥卡西平、乙苯妥英、苯妥英、加巴喷丁、普瑞巴林和卢非酰胺。在另一个实施方案中，抗惊厥药或抗癫痫药选自卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、卢非酰胺、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐、氨己烯酸和唑尼沙胺。

在另一个实施方案中，抗惊厥药或抗癫痫药选自卡马西平、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、托吡酯、丙戊酸盐和唑尼沙胺。优选的是，抗惊厥药或抗癫痫药选自卡马西平、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯妥英、普瑞巴林、卢非酰胺、丙戊酸盐和托吡酯。更优选的是，抗惊厥药或抗癫痫药选自加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、普瑞巴林、卢非酰胺、丙戊酸盐和托吡酯。在进一步的实施方案中，抗癫痫药选自丙戊酸盐、卢非酰胺、托吡酯和苯妥英。

在特别的实施方案中，抗惊厥药或抗癫痫药的实例包括但不限于通过作用模式或化学分类非排他性描述的以下实例：

(a)AMPA拮抗剂，例如AMP-397、E-2007、NS-1209、他仑帕奈、perampanel等；

(b)苯并二氮杂

例如地西泮、劳拉西泮、氯硝西泮、氯巴占、氯氮

咪达唑仑、尼美西泮、硝西泮、替马西泮等；

(c)巴比妥，例如苯巴比妥、异戊巴比妥、甲基苯巴比妥、扑米酮、巴比沙隆钠、美沙比妥、戊巴比妥等；

(d)丙戊酸盐(包括脂肪酸衍生物)，例如丙戊酸、丙戊酸半钠、丙戊酰胺、双丙戊酸钠、戊诺酰胺等；

(e)GABA相关活性剂，例如加巴喷丁(2-[1-(氨基甲基)环己基]乙酸)、普瑞巴林((S)-3-(氨基甲基)-5-甲基己酸)、氨己烯酸等；

(f)AED，例如氯西加酮、瑞替加滨、卢非酰胺(1-[(2，6-二氟苯基)甲基]三唑-4-酰胺)、SPD-421(DP-VPA)、T-2000、XP-13512等；

(g)亚胺基茋，例如卡马西平、奥卡西平等；

(h)乙内酰脲，例如苯妥英钠、苯妥英、美芬妥英、磷苯妥英钠、乙苯妥英等；

(h)NMDA拮抗剂，例如拉克酰胺(harkoseride)等；

(i)钠通道阻断剂，例如BIA-2093、CO-102862、拉莫三嗪等；

(j)琥珀酰亚胺，例如甲琥胺、乙琥胺等；

(k)羧酸，例如噻加宾等；

(l)AED，例如乙酰唑胺、氯美噻唑乙二磺酸盐、唑尼沙胺、非尔氨酯、托吡酯、噻加宾、左乙拉西坦、briveracetam、GSK-362115、GSK-406725、ICA-69673、CBD大麻衍生物、异戊酰胺(NPS-1776)、RWJ-333369(卡立胺酯(carisbamate))、沙芬酰胺、舍曲西坦、索瑞托胺、司替戊醇、丙戊塞胺等；

(m)

唑烷二酮，例如三甲双酮、甲乙双酮、依沙双酮等；

(n)琥珀酰亚胺，例如乙琥胺、苯琥胺、甲琥胺等；

(o)吡咯烷，例如左乙拉西坦等；

(p)磺胺，例如乙酰唑胺、醋甲唑胺、唑尼沙胺、舒噻美等；

(q)氨基丁酸等；

(r)氨基磺酸酯取代的单糖，例如托吡酯(2，3：4，5-双-O-(1-甲基亚乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯))等；

(s)酰胺，例如卡马西平、奥卡西平、卢非酰胺等；

(t)芳族烯丙基醇，例如司替戊醇等；

(u)脲，例如苯乙酰脲、苯丁酰脲等；

(v)苯基三嗪，例如拉莫三嗪等；

(w)氨基甲酸酯，例如依米氨酯、非尔氨酯、甲丙氨酯等；

(x)吡咯烷，例如布瓦西坦、levetriacetame、奈非西坦、selectracetam等；和

(xi)丁子香酚，例如(4-烯丙基-2-甲氧基苯酚)。苯基丁子香酚、苄基丁子香酚和苯基乙基丁子香酚。

在一个实施方案中，情绪稳定药是γ-氨基丁酸(GABA)增强剂，即GABA能活性剂。

在进一步的实例中，本领域中已经描述了多种AED并且用作抗癫痫药和情绪稳定药。例如，在以下公开的专利或专利申请中提及的那些描述了与它们公开的活性剂相关的用于它们制备的适合的方法以及它们施用的剂量。将这些出版物并入本文作为参考。

EP-0021121-A公开了一组3，5-二氨基-6-(取代的苯基)-1，2，4-三嗪，其在治疗中枢神经系统(CNS)障碍中有活性，例如治疗癫痫。一种这类三嗪是3，5-二氨基-6-(2，3-二氯苯基)-1，2，4-三嗪，其可选择地称为拉莫三嗪。EP-0372934-A公开了嘧啶化合物用于治疗CNS障碍。EP-0372934-A的实施例18公开了2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶。

WO 97/09317公开了该化合物的R(-)对映异构体，R(-)-2，4-二氨基-5-(2，3-二氯苯基)-6-氟甲基嘧啶，基本上没有相应的S(+)对映异构体。WO98/38174公开了吡嗪衍生物，包括卢非酰胺，用于治疗CNS障碍，例如癫痫。WO99/32462涉及三嗪化合物，其用于治疗中枢神经系统(CNS)疾病和障碍，即化合物5-氨基-6-[2，3，5-三氯苯基]-1，2，4-三嗪及其可药用衍生物。WO00/12488涉及吡嗪化合物，用于治疗CNS疾病和产生的障碍。

除非另外说明，本文所用的术语“精神兴奋药”或“精神兴奋活性剂”和术语“中枢神经系统兴奋药”和“CNS兴奋药”将互换应用并且表示能够产生增加或增强心理运动活性的活性剂。但是，如本领域技术人员所知的和本文所定义的，本文所用的术语“精神兴奋药”和“CNS兴奋药”不表示例如咖啡因和尼古丁的活性剂，其不被认为是精神兴奋药，至少因为它们不增加啮齿类的运动行为(Sulzer，D.等人，Prog.Neurobio.75(6)：406-433)。

大量精神兴奋药是本领域已知的并且适合用于本发明。当不希望被任何特别的理论约束时，相信精神兴奋药的准确化学分类不对本发明组合物和方法中任何特别的精神兴奋药的应用起决定性作用。而是，这是精神兴奋药在增加或增强心理运动活性的功效，其包括在本发明中。因此，与本发明范围内类似不同类型的AED组合的不同化学类型的精神兴奋药同样是有用的和相关的(适当调整剂量)。实际上，提供的临床实例证实不同类型的精神兴奋药与不同类型的AED组合的功效和相关性。

用于本发明组合物的精神兴奋药包括但不限于：哌甲酯(Ritalin)，以约0.01至约2.5mg/kg/天施用；右苯丙胺(Dexedrine)，以约0.07至约1.5mg/kg/天施用；苯丙胺(Adderall)，以约0.05至约1.5mg/kg/天施用；和匹莫林(Cylert)，以约0.1至约2.0mg/kg/天施用。

本发明中应用的精神兴奋药的实例包括一类称为苯丙胺的化合物。本领域技术人员理解的术语“苯丙胺”典型地包括α-甲基-苯乙基-胺部分。示例性的苯丙胺是苯丙胺、甲基苯丙胺和右苯丙胺或“右旋安非他命”。右苯丙胺或“D-苯丙胺”或“右旋安非他命”是苯丙胺的右旋(D)立体异构体。药物形式的苯丙胺包括例如硫酸右苯丙胺(Dexamin^TM、Dextrostat^TM、Dexadrine^TM)、右苯丙胺、混合的苯丙胺盐(Adderall XR^TM))和匹莫林(Cylert^TM))。

哌甲酯典型地被配制成盐酸盐用于制药用途(例如Ritalin^TM、RitalineLA^TM、Focalin^TM、Concerta^TM、Methylin、Attenta^TM、Lorentin^TM、Daytrana^TM、Tranquilyn^TM、Equasym^TM、Riphenidate^TM、Rubifen^TM、Metadate CD^TM、Biphentin^TM)。哌甲酯在美国专利号2,957,880中有描述，并且Biphentin^TM在加拿大专利2355854和2355644中有描述。尽管不是学术上，苯丙胺、哌甲酯以相似的途径在CNS或脑中发挥功能。哌甲酯典型地具有相对短的作用时间(2至4小时)。因此，已经开发了缓慢释放或持续释放的制剂或递送方法，例如Concerta^TM和透皮贴剂，以Daytrana^TM市售。缓慢或控制释放的制剂的进一步的实例是本领域已知的，例如公开的美国专利申请号2007/0059349中描述的。

这些药物的典型剂量在Wilens和Dodson，2004，Clin.Psychiatry 65：1301-1313中有描述(哌甲酯-青少年：0.6至1.0mg/kg/天；成年人每天20至100mg；苯丙胺-青少年：0.3至1.5mg/kg/天；成年人10至70mg/天；匹莫林-青少年：1.0至3.0mg/kg/天；成年人75至150mg/天)。

本发明中所用的其它实例包括：Eugeroics，例如阿屈非尼、Armodafinil、卡非多、莫达非尼；苯乙胺，例如4-氟苯丙胺、4-氟甲基苯丙胺、4-甲基甲卡西酮、4-MTA、α-PPP、胺非氯醛、苯丙胺(右苯丙胺、Adderall)、苯丙胺苄氰、苄非他明、安非他酮、卡西酮、对氯苯丁胺、氯苄雷司、氯特胺、苯环戊胺、安非拉酮、二甲氧苯丙胺、二甲基苯丙胺、二甲基卡西酮、二苯基脯氨醇、麻黄碱、肾上腺素、乙卡西酮、乙基苯丙胺、芬坎法明、苯丙胺乙茶碱、芬氟拉明、芬普雷司、苯丙斯德宁、呋芬雷司、左甲苯丙胺、赖右苯丙胺(Vyvance^TM)(L-赖氨酸-d-苯丙胺)、MDMA、美芬雷司、甲基苯丙胺、甲卡西酮、甲氧非君、醋酸甲泼尼龙制剂、奥克巴胺、对羟基苯丙胺、PMA、PMEA、PMMA、PPAP、苯甲曲秦、芬美曲秦、芬特明、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、普罗林坦、丙基苯丙胺、伪麻黄碱、司来吉兰、昔奈弗林、Tenamphetamine、赛洛丙胺；哌嗪，例如BZP、MeOPP、MBZP、mCPP、2C-B-BZP；黄嘌呤，例如氨茶碱、副黄嘌呤、可可碱、茶碱；托烷，例如布索芬新、CFT、古柯乙烯、可卡因、二甲卡因、Lometopane、PIT、PTT、RTI-121、特索芬辛、托帕利酯、WF-23、WF-33；胆碱能药，例如槟榔碱、可替宁；惊厥药，例如荷包牡丹碱、克他命(Gabazine)、戊四氮、印防己毒素、士的宁、侧柏酮；苯基氨基唑，例如4-甲基-阿米雷司、阿米雷司、氯氨雷司、非诺唑酮、氟氨雷司、匹莫林、托扎啉酮；其它，例如金刚烷胺、安咪奈丁、贝美格、BPAP、克仑特罗、氯苯环胺、环喷他明、赛普罗酯、脱氧哌苯甲醇、哌醋乙酯、香草二乙胺、双苯次甲丁胺、GYKI-52895、己环酸盐、茚达雷司、茚达曲林、异美汀、马吲哚、MDPV、美索卡、哌甲酯、右哌甲酯、萘基异丙胺、尼可刹米、Nocaine、诺米芬辛、左法哌酯、邻苯二甲酰亚氨基苯丙酮、哌苯甲醇、普罗林坦、丙己君、吡咯戊酮、2-庚胺、伐诺司林、育亨宾、齐洛呋胺、地阿诺、二乙基氨基乙醇、盐酸二甲弗林、盐酸乙非他明、盐酸芬坎法明、盐酸芬乙茶碱、盐酸芬氟拉明、盐酸芬普雷司、盐酸洛贝林、戊四氮、丙己君。

可以应用两种或多种精神兴奋药的组合。本文描述的所提到的所有精神兴奋药包括其可药用盐，适合的话，和缓慢释放以及延长释放的制剂，以及所列活性剂的前药。这类前药的实例是赖右苯丙胺(L-赖氨酸-d-苯丙胺)。

治疗组合

除了一种或多种抗癫痫药之外，本发明的治疗组合还包含在组合中有效的一种或多种精神兴奋药，与单独一种药物相比，其提供增强了的治疗一种或多种心理学障碍或症状或症状的另一种可能原因。包括施用一种或多种精神兴奋药和至少一种适合的抗癫痫药的共同治疗的治疗有效量是精神兴奋药的量和适合的抗癫痫药的量，当一起或依次施用时，具有治疗有效的组合效果。

当分别施用时，组合的每个单位剂量的每种活性剂的量包括每种活性剂当前的治疗有效量。因此，通常地并且没有限制，本文的药物组合物包含每个单位剂量单位(例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、栓剂、茶匙(teaspoonful)等)各自约0.1-3000mg每种活性剂或其中的任何范围。然而，剂量可以取决于患者的需求、所治疗病症的严重程度和所应用的活性剂而不同。可以应用每日施用或周期后给药。

在治疗组合和组合制剂或剂量方案的某些优选的实施方案中，特别是本文描述的本发明的特别方法中所用的那些，情绪稳定药所施用的剂量在情绪稳定、控制发作或躁狂方面是亚治疗的。这意味着所施用的剂量低于施用于癫痫患者和患有双相性精神障碍的个体的剂量范围，以获得情绪稳定、控制发作或控制躁狂，正如适合的。如以上提及的，应用该亚治疗剂量对于本文描述的治疗是有利的。

用于治疗心境障碍或癫痫以及相关障碍的本文公开的抗惊厥药和抗癫痫药的治疗有效剂量水平和剂量方案可以通过本领域技术人员容易地确定。例如，批准上市的药物的治疗剂量和方案是公开可获得的，例如包装标签上、标准剂量指导中、标准剂量参考文献例如Physician’s DeskReference(Medical Economics Company或在线http://www.pdrel.com)以及其它来源所列的。

在丙戊酸钠的情况中，丙戊酸钠(Sanofi-Aventis)的产品信息显示对于治疗成年人的躁狂症(例如双相性精神障碍)，控制症状典型地出现在1,000至2,000mg/天的范围内，(即约20至30mg/kg/天)。在卡马西平的情况中，用于治疗癫痫发作的典型的剂量范围是400至800mg/天。在托吡酯的情况中，用于控制癫痫发作的目标剂量在100至500mg/天之间。

与丙戊酸钠(及其衍生物)相比，对于情绪稳定的亚治疗剂量在本文中被认为是小于400mg/天或4mg/kg/天、优选剂量小于300mg/天。最小剂量典型地至少25mg/天、例如至少50或100mg/天或者至少0.3、0.5或1mg/kg/天。剂量是以不依赖于患者体重和基于患者体重来表示的，因此可以应用最小和最大剂量。典型的是，对于儿童更通常应用mg/kg/天，而对于成年人总的mg/天可能更适合。丙戊酸钠及其衍生物的这些剂量，上限小于治疗癫痫或双相性精神障碍的正常治疗剂量范围下限的50％，并且下限约为治疗癫痫或双相性精神障碍的正常治疗剂量范围的5至10％。这些剂量可以作为指南用于计算其它情绪稳定药的相对剂量，所述的剂量将构成亚治疗剂量。

例如，在卡马西平的情况中，优选的亚治疗剂量范围为25至200mg/天、例如大于50、75或100mg/天，但小于250、200或150mg/天。在托吡酯的情况中，优选的亚治疗剂量范围为6.25至75mg/天、例如至少10、15、20、30或40mg/天，但小于80、75或60mg/天。在苯妥英的情况中，优选的亚治疗剂量范围为20至80mg/天、例如大于30或40mg/天，但小于70或60mg/天。在普瑞巴林的情况中，优选的亚治疗剂量范围为30至80mg/天、例如大于30或40mg/天，但小于80或70mg/天。在卢非酰胺的情况中，优选的亚治疗剂量范围为5至200mg/天、例如大于10或20mg/天，但小于150或175mg/天。

优选的是，亚治疗剂量小于50％、例如小于40％或30％的施用于癫痫患者和患有双相性精神障碍的个体以获得情绪稳定、控制发作或控制躁狂的最小剂量，如适合的。例如，发明人已经发现对于人个体中测试的特别的化合物，10％的施用于癫痫患者和患有双相性精神障碍的个体以获得情绪稳定、控制发作或控制躁狂的正常最小剂量工作很好，如适合的。亚治疗剂量可以低至2.5％、5％或10％的施用于癫痫患者和患有双相性精神障碍的个体以获得情绪稳定、控制发作或控制躁狂的最小剂量，如适合的。

下面是某些AED的列表，包括它们常见的最小抗惊厥药剂量，用来说明最初亚治疗的AED剂量的计算。因此，本发明上下文中用于情绪稳定的亚治疗剂量优选(尽管不是排他性的)小于50％、例如小于40％或30％的以下所列的每种特别活性剂的最小剂量，例如对于乙苯妥英，亚治疗剂量小于500mg/天、例如小于400或300mg/天。本发明上下文中所施用的最小剂量优选至少2.5、5或10％的以下所列的用于情绪稳定的最小治疗剂量，例如在乙苯妥英的情况中，至少25、50或100mg/天。在卢非酰胺的情况中，对于抗癫痫治疗或情绪稳定，亚治疗范围内的优选剂量小于50％的以下所列的用于情绪稳定的最小治疗剂量，即小于200mg/天。

在某些优选的实施方案中，AED情绪稳定药/抗惊厥药所施用的剂量对于全部或至少基本上全部治疗期的情绪稳定是亚治疗的。换句话说，优选的是在治疗过程中情绪稳定药所施用的剂量不超过以上描述的亚治疗剂量中所述的最大值。

特别优选的情绪稳定药和精神兴奋药的组合是：(i)一种或多种丙戊酸钠及其衍生物、托吡酯、卡马西平、奥卡西平、苯妥英、加巴喷丁或普瑞巴林，和(ii)一种或多种哌甲酯、苯丙胺(例如右苯丙胺)、赖右苯丙胺(L-赖氨酸-d-苯丙胺)或混合的苯丙胺盐。对于包含情绪稳定药或精神兴奋药的组合制剂，情绪稳定药的预期日剂量范围可以是0.5mg/天至小于50％的用于每种特别的情绪稳定药治疗癫痫或心境障碍的最小剂量，而提供的精神兴奋药的量范围可以是0.5至250mg/天预期的日剂量。

特别的组合的特别的剂量在概念上可以从AED剂量的行与精神兴奋药剂量的列形成的矩阵来获取。例如，矩阵中的元素(entry)(20mg的AED、30mg的精神兴奋药)表示作为例如单个片剂或单位剂量混合的20mg的AED和30mg的精神兴奋药。这样的剂量是可以配制的或作为单个日剂量是有效的，或者一天中可以重复数次以产生总的日剂量为80mg的AED和120mg的精神兴奋药。每种活性剂的测量单位可以方便地分为0.01、0.5、1.0、2.0、5.0mg等步长。单位不受任何特别的步长值的约束，并且每种活性剂的最小和最大剂量之间的所有可能的数值是值得考虑的。因此，与任何特别的AED相关的矩阵行的维数是通过它的最小和最大预期剂量以及所需的步长值形成的。类似地，矩阵列的维数是通过精神兴奋药的最小和最大预期剂量以及所需的步长值形成的。为了在组合中包含两种或多种AED或精神兴奋药，通过添加与进一步的活性剂相应的维数来增加矩阵维数。因此，三维矩阵将列出三种活性剂的所有预期的组合。因此所描述的所有组合单位剂量和药物组合物在本发明范围内。

以下示例性实施方案是举例说明。如本领域技术人员所理解的，本文描述的本发明活性剂组合的预期范围内的所有制剂和单位剂量包括在本发明范围内。每单位剂量中每种活性剂的特别的量将被设计成适合的施用或摄取频率，以便在实施中获得相关的有效日剂量。

示例性的实施方案提供了丙戊酸钠(或其衍生物)，其有效日剂量范围为约50mg至200mg，和哌甲酯，其剂量范围为约30mg至125mg。在该特别的实施方案中，剂量可以以每千克为基础来表示：丙戊酸钠(或其衍生物)是以约0.8mg/kg/天至3.4mg/kg/天来提供的，并且哌甲酯为约0.6mg/kg/天至1.7mg/kg/天。该实例的有效日剂量可以例如通过混合包含12.5mg至50mg丙戊酸钠(或其衍生物)和7.5mg至31.5mg哌甲酯的药物组合物来获得，其单位剂量可以如所需的施用，以获得总的所需日剂量，例如一天一、二、三、四或更多次。更广泛的是，该实施方案的药物组合物包含1mg至400mg丙戊酸钠(或其衍生物)和1mg至400mg哌甲酯。可选择的是，并且通过进一步的非限制性实例的方式，日剂量可以作为透皮贴剂(包含丙戊酸钠(或其衍生物)和哌甲酯)提供，以便贴剂在一天内释放本文描述的总日剂量。

进一步的示例性实施方案提供了丙戊酸钠(或其衍生物)，其有效日剂量范围为约50mg至400mg，和硫酸右苯丙胺，其剂量范围为约20mg至75mg。在该特别的实施方案中，剂量可以以每千克为基础来表示：丙戊酸钠(或其衍生物)是以约0.5mg/kg/天至5.7mg/kg/天来提供的，并且哌甲酯为约0.2mg/kg/天至1.1mg/kg/天。因此，该实施方案的药物组合物的实例包含1mg至400mg丙戊酸钠(或其衍生物)和1至75mg硫酸右苯丙胺。

进一步的示例性实施方案提供了丙戊酸钠(或其衍生物)，其有效日剂量范围为约5mg至50mg，和硫酸右苯丙胺，其剂量范围为约1mg至20mg。在该特别的实施方案中，剂量可以以每千克为基础来表示：丙戊酸钠(或其衍生物)是以约0.1mg/kg/天至0.7mg/kg/天来提供的，并且硫酸右苯丙胺为约0.01mg/kg/天至0.3mg/kg/天。该实施方案的药物组合物的实例包含1.25mg至12.5mg丙戊酸钠(或其衍生物)和0.25至5mg硫酸右苯丙胺，其单位剂量可以一天施用数次。更广泛的是，该实施方案的药物组合物包含0.1mg至50mg丙戊酸钠(或其衍生物)和0.1至20mg硫酸右苯丙胺。

进一步的示例性实施方案提供了丙戊酸钠(或其衍生物)，其有效日剂量为约120mg，和硫酸右苯丙胺，其有效日剂量为约40mg。在该特别的实施方案中，剂量可以以每千克为基础来表示：丙戊酸钠(或其衍生物)是以约1.6mg/kg/天提供的，并且硫酸右苯丙胺为约0.5mg/kg/天。该实例的示例性单位剂量可以通过混合包含约30mg丙戊酸钠(或其衍生物)和10mg硫酸右苯丙胺的单位剂量来获得，其单位剂量可以一天施用数次。该实施方案的药物组合物的进一步的实例包含约120mg丙戊酸钠或其衍生物和40mg硫酸右苯丙胺。更广泛的是，药物组合物包含1mg至400mg丙戊酸钠(或其衍生物)和1mg至200mg硫酸右苯丙胺。

进一步的示例性实施方案提供了托吡酯，其有效日剂量范围为约1mg至80mg，和哌甲酯，其有效日剂量范围为约1mg至400mg。在该特别的实施方案中，剂量可以以每千克为基础来表示：托吡酯是以约0.1mg/kg/天至1.1mg/kg/天提供的，并且哌甲酯为约0.01mg/kg/天至5.5mg/kg/天。该实施方案的药物组合物的实例包含0.25mg至12.5mg托吡酯并且包含2.5至50mg哌甲酯。更广泛的是，药物组合物包含0.5mg至80mg托吡酯和1mg至400mg哌甲酯。

进一步的示例性实施方案提供了托吡酯，其有效日剂量范围为约1mg至80mg，和硫酸右苯丙胺，其有效日剂量范围为约1mg至200mg。在该特别的实施方案中，剂量可以以每千克为基础来表示：托吡酯是以约0.1mg/kg/天至1.1mg/kg/天提供的，并且硫酸右苯丙胺为约0.01mg/kg/天至2.85mg/kg/天。该实施方案的药物组合物的实例包含0.25mg至12.5mg托吡酯和2.5mg至50mg硫酸右苯丙胺。更广泛的是，药物组合物包含0.5mg至80mg托吡酯和1mg至200mg硫酸右苯丙胺。

进一步的示例性实施方案提供了苯妥英，其有效日剂量范围为约10mg至80mg，和哌甲酯，其有效日剂量范围为约1mg至400mg。在该特别的实施方案中，剂量可以以每千克为基础来表示：苯妥英是以约0.01mg/kg/天至1.1mg/kg/天提供的，并且哌甲酯为约0.01mg/kg/天至5.5mg/kg/天。因此，该实例的有效日剂量可以通过混合包含1、2、5、10或12.5mg至60mg苯妥英和2.5至50mg哌甲酯的药物组合物来获得，其片剂可以一天施用四次。更广泛的是，药物组合物包含1mg至100mg苯妥英和1mg至400mg哌甲酯。

进一步的示例性实施方案提供了苯妥英，其有效日剂量范围为约10mg至80mg，和硫酸右苯丙胺，其有效日剂量范围为约1mg至200mg。在该特别的实施方案中，剂量可以以每千克为基础来表示：苯妥英是以约0.01mg/kg/天至1.1mg/kg/天提供的，并且硫酸右苯丙胺为约0.1mg/kg/天至2.85mg/kg/天。因此，示例性的药物组合物包含12.5mg至60mg苯妥英和2.5mg至50mg硫酸右苯丙胺。更广泛的是，药物组合物包含0.25mg至100mg苯妥英和1mg至200mg硫酸右苯丙胺。

另外的示例性实施方案提供了卢非酰胺，其有效日剂量范围为约1mg至200mg，和哌甲酯，其有效日剂量范围为约1mg至400mg。在该特别的实施方案中，剂量可以以每千克为基础来表示：卢非酰胺是以约0.01mg/kg/天至2.85mg/kg/天提供的，并且哌甲酯为约0.1mg/kg/天至5.3mg/kg/天。因此，该实例的有效日剂量可以通过如需施用包含1mg至50mg卢非酰胺并且包含2.5至50mg哌甲酯的药物组合物获得。更广泛的是，药物组合物包含0.5mg至200mg卢非酰胺和1至400mg哌甲酯。

进一步的示例性实施方案提供了卢非酰胺，其有效日剂量范围为约1mg至200mg，和硫酸右苯丙胺，其有效日剂量范围为约1mg至200mg。在该特别的实施方案中，剂量可以以每千克为基础来表示：卢非酰胺是以约0.01mg/kg/天至2.85mg/kg/天提供的，并且硫酸右苯丙胺为约0.1mg/kg/天至2.85mg/kg/天。因此，该实例的有效日剂量可以通过如需施用包含1mg至12.5mg卢非酰胺并且包含2.5mg至50mg硫酸右苯丙胺的药物组合物获得。更广泛的是，药物组合物包含0.5mg至200mg卢非酰胺和1mg至200mg硫酸右苯丙胺。

另外的示例性实施方案提供了丙戊酸钠，其有效日剂量范围为约1mg至400mg，和苯妥英，其有效日剂量范围为约1mg至80mg，以及硫酸右苯丙胺，其有效日剂量范围为约1mg至200mg。在该特别的实施方案中，剂量可以以每千克为基础来表示：丙戊酸钠是以约0.01mg/kg/天至5.5mg/kg/天提供的；苯妥英是以约0.1mg/kg/天至1mg/kg/天提供的；并且硫酸右苯丙胺为约0.1mg/kg/天至2.85mg/kg/天。因此，该实例的有效日剂量可以通过如需施用包含1mg至100mg丙戊酸钠(或其衍生物)和1mg至80mg苯妥英以及2.5至50mg硫酸右苯丙胺的药物组合物获得。更广泛的是，药物组合物包含1mg至400mg丙戊酸钠(或其衍生物)和约1mg至100mg苯妥英以及1mg至200mg硫酸右苯丙胺。

进一步的示例性实施方案提供了丙戊酸钠，其有效日剂量范围为约200mg至2000mg，和苯妥英，其有效日剂量范围为约1mg至80mg，以及硫酸右苯丙胺，其有效日剂量范围为约1mg至200mg。在该特别的实施方案中，剂量可以以每千克为基础来表示：丙戊酸钠是以约2.85mg/kg/天至28.5mg/kg/天提供的；苯妥英是以约0.1mg/kg/天至1.1mg/kg/天提供的；并且硫酸右苯丙胺为约0.1mg/kg/天至2.85mg/kg/天。例如，该实例的有效日剂量可以通过如需施用包含2.5mg至100mg丙戊酸钠(或其衍生物)和0.25mg至80mg苯妥英以及2.5至50mg硫酸右苯丙胺的药物组合物获得。更广泛的是，药物组合物包含1mg至2000mg丙戊酸钠(或其衍生物)和约1mg至80mg苯妥英以及1mg至200mg硫酸右苯丙胺。

进一步的示例性实施方案提供了丙戊酸钠，其有效日剂量范围为约1mg至2000mg，和托吡酯，其有效日剂量范围为约1mg至75mg，以及硫酸右苯丙胺，其有效日剂量范围为约1mg至200mg。在该特别的实施方案中，剂量可以以每千克为基础来表示：丙戊酸钠是以约0.01mg/kg/天至25mg/kg/天提供的；托吡酯是以约0.1mg/kg/天至1.1mg/kg/天提供的；并且硫酸右苯丙胺为约0.1mg/kg/天至2.85mg/kg/天。例如，该实例的有效日剂量可以通过如需施用包含1mg至100mg丙戊酸钠(或其衍生物)和1mg至80mg托吡酯以及2.5mg至100mg硫酸右苯丙胺的药物组合物获得。更广泛的是，药物组合物包含1mg至2000mg丙戊酸钠(或其衍生物)和约1mg至80mg托吡酯以及1至200mg硫酸右苯丙胺。

进一步的示例性实施方案提供了丙戊酸钠，其有效日剂量范围为约1mg至2000mg，和苯妥英，其有效日剂量范围为约1mg至80mg，以及硫酸右苯丙胺，其有效日剂量范围为约1mg至200mg。在该特别的实施方案中，剂量可以以每千克为基础来表示：丙戊酸钠是以约0.01mg/kg/天至25mg/kg/天提供的；苯妥英是以约0.1mg/kg/天至1.1mg/kg/天提供的；并且硫酸右苯丙胺为约0.01mg/kg/天至2.85mg/kg/天。因此，该实例的有效日剂量可以通过如需施用包含1mg至100mg丙戊酸钠(或其衍生物)和1mg至80mg苯妥英以及2.5mg至100mg硫酸右苯丙胺的药物组合物获得。更广泛的是，药物组合物包含1mg至2000mg丙戊酸钠(或其衍生物)和约1mg至100mg苯妥英以及1至200mg硫酸右苯丙胺。

抗成瘾性组合

在某些实施方案中，提供了抗癫痫药和精神兴奋药的组合，其固有地并且直接降低精神兴奋药滥用或误用或成瘾的吸引力。抗癫痫药与精神兴奋药组合存在直接降低该制剂误用的最终吸引力。如果摄取过量的该组合，即所述的量释放出“很高的”单独精神兴奋药，组合中存在一定剂量的AED以便作为大脑抑制剂起作用，从而抵消精神兴奋药的刺激特性。这降低了消遣和误用的可能性。因此，该组合具有双重优点：第一作为认知增强剂，第二直接降低了该化合物滥用的可能性。

另外的治疗组合

在某些可选择的实施方案中，患者接受一定剂量的AED(对于情绪稳定来说，该剂量是亚治疗的)和治疗ADHD的非兴奋药的组合治疗。在优选的实施方案中，非兴奋药是去甲肾上腺素或多巴胺重摄取抑制剂，优选阿托西汀(3R)-N-甲基-3-(2-甲基苯氧基)-3-苯基-丙-1-胺)，典型地以盐酸盐施用，安非他酮((±)-2-(叔丁基氨基)-1-(3-氯苯基)丙-1-酮)，文拉法辛(1-[2-二甲基氨基-1-(4-甲氧基苯基)-乙基]环己-1-醇)，或Devenlafaxin。其它实例包括西布曲明、奈法唑酮、米那普仑、地昔帕明、度洛西汀和比西发定。为了避免疑惑，非兴奋药可以用于所有的实施方案，所述的实施方案是指抗癫痫药和精神兴奋药的组合治疗，非兴奋药是替代所述的精神兴奋药施用或存在的，或除了所述的精神兴奋药之外，还施用或存在非兴奋药。因此，本发明的药物组合物包含0.1mg至400mg情绪稳定药和0.1mg至1000mg上述非兴奋药。

在某些进一步的并且可选择的实施方案中，患者接受一定剂量的情绪稳定药(对于情绪稳定来说，该剂量是亚治疗的)和组合的治疗有效量的咖啡因或尼古丁的组合治疗。因此，本发明的药物组合物包含0.1mg至400mg情绪稳定药和1至1000mg的咖啡因或尼古丁。在特别的组合或治疗应用中，单位剂量或药物组合物包含0.1mg至400mg情绪稳定药(其中情绪稳定药不是gaba类似物、加巴喷丁或普瑞巴林)和1mg至1000mg咖啡因或尼古丁。在某些优选的组合中，与咖啡因或尼古丁组合的情绪稳定药选自丙戊酸盐、卢非酰胺、托吡酯和苯妥英。

药物组合物

单独的AED或者将AED与精神兴奋药组合可以以药物组合物的形式施用，其进一步包含可药用载体、稀释剂和/或赋形剂。

在一个特别的方面，本发明提供了包含组合的一种或多种抗癫痫药或其可药用盐，和一种或多种精神兴奋药或其可药用盐的药物组合物。

在另一个特别的方面，本发明提供了药盒，该药盒包含第一种药物组合物，其包含(i)一种或多种抗癫痫药或其可药用盐，以及可药用载体或稀释剂，和(ii)第二种药物组合物，其包含一种或多种精神兴奋药以及可药用载体、稀释剂或赋形剂。

药物组合物可以适合的施用途经的实例包括但不限于口服、静脉内(iv)、肌内(im)、皮下(sc)、透皮和直肠。组合物还可以直接施用至神经系统，包括但不限于大脑内、心室内、脑室内、鞘内、池内、脊柱内或脊柱周围(peri-spinal)施用途经，通过包括或不包括泵装置的颅内或脊柱内注射针或导管施用。精神兴奋药和抗惊厥药或抗癫痫药可以在治疗过程中根据同时或交替方案以相同或不同的次数、以分开或单个形式共同施用。

包含本文描述的一种或多种活性剂的药物组合物可以根据常规制药配制技术通过将一种或多种化合物与药物载体、稀释剂和/或赋形剂混合来直接制备。

本文所用的“可药用载体”包括任何物质，当与组合物的活性成分混合时，所述的物质使得成分保留生物学活性并且不会引起个体的破坏性反应。实例包括但不限于任何标准的药物载体，例如磷酸缓冲盐溶液、水、乳状液例如油和水乳状液以及多种类型的润湿剂。对于气雾剂或非肠道施用的优选稀释剂是磷酸缓冲盐或标准(0.9％)盐水。包含此类载体的组合物是通过众所周知的常规方法配制的(参见例如Remington’s PharmaceuticalSciences(雷明顿药物学)，第43章，第14版，Mack Publishing Col，EastonPa.18042，USA)。

取决于所需的施用途经(例如口服、非肠道)，载体可以采用多种形式。因此，对于液体口服制剂例如混悬剂、酏剂和溶液剂，适合的载体和添加剂包括水、二元醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、稳定剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂和片剂，适合的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。固体口服制剂还可以用物质、例如糖包衣，或者包肠溶衣，从而调节吸收的主要部位。对于非肠道施用，载体通常包括无菌水，并且可以添加其它成分以增加溶解性或防腐性。还可以应用水性载体和适合的添加剂来制备可注射的混悬剂或溶液剂。

对于医学应用，本发明药物的盐是指无毒的“可药用盐”。但是，其它盐可以用于制备本发明化合物或它们的可药用盐。适合的化合物的可药用盐包括酸加成盐，其例如可以通过将化合物溶液与可药用酸溶液混合而形成，所述的可药用酸例如盐酸、硫酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。另外，当本发明化合物含有酸性基团时，因此适合的可药用盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；以及与适合的有机配体形成的盐，例如季铵盐。因此，代表性的可药用盐包括以下：乙酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、碳酸氢盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、溴化物、依地酸钙盐、樟脑磺酸盐(camsylate)、碳酸盐、氯化物、克拉维酸盐(clavulanate)、柠檬酸盐、二盐酸盐、依地酸盐、乙二磺酸盐、estolate、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酰基对氨苯基胂酸盐、己基苯间二酚盐(hexylresorcinate)、哈胺盐(hydrabamine)、氢溴酸盐、盐酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、羟乙基磺酸盐(isothionate)、乳酸盐、乳糖酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡糖胺铵盐、油酸盐、双羟萘酸盐、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐、聚半乳糖醛酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、硫酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、8-氯茶碱盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘化物(triethiodide)和戊酸盐。

可以用于制备可药用盐的代表性的酸和碱包括以下：酸，包括乙酸、2，2-二氯乙酸、酰化的氨基酸、己二酸、海藻酸、抗坏血酸、L-天冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、4-乙酰氨基苯甲酸、(+)-樟脑酸、樟脑磺酸、(+)-(1S)-樟脑-10-磺酸、癸酸、己酸、辛酸、肉桂酸、柠檬酸、环拉酸、十二烷基硫酸、乙烷-1，2-二磺酸、乙磺酸、2-羟基-乙磺酸、甲酸、富马酸、粘酸、2，5-二羟基苯甲酸、葡庚糖酸、D-葡糖酸、D-葡糖醛酸、L-谷氨酸、α-氧代-戊二酸、羟基乙酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、(+)-L-乳酸、(.+-.)-DL-乳酸、乳糖酸、马来酸、(-)-L-苹果酸、丙二酸、(.+-.)-DL-扁桃酸、甲磺酸、萘-2-磺酸、萘-1，5-二磺酸、1-羟基-2-萘甲酸、烟酸、硝酸、油酸、乳清酸、草酸、棕榈酸、扑酸(pamoic acid)、磷酸、L-焦谷氨酸、水杨酸、4-氨基-水杨酸、癸二酸(sebaic acid)、硬脂酸、琥珀酸、硫酸、鞣酸、(+)-L-酒石酸、硫氰酸、对甲苯磺酸和十一烯酸；和碱，包括氨、L-精氨酸、苯乙苄胺(benethamine)、苄星青霉素(benzathine)、氢氧化钙、胆碱、二甲氨乙醇(deanol)、二乙醇胺、二乙胺、2-(二乙基氨基)-乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-甲基-葡糖胺、哈胺、1H-咪唑、L-赖氨酸、氢氧化镁、4-(2-羟基乙基)-吗啉、哌嗪、氢氧化钾、1-(2-羟基乙基)-吡咯烷、仲胺、氢氧化钠、三乙醇胺、氨基丁三醇和氢氧化锌。

任选的是，口服固体剂型包括持续释放载体，当剂型与胃肠液接触时，所述的载体执行持续释放AED或者AED和精神兴奋药。持续释放剂型可以包含多种底物和载体，其包括药物。底物可以包括基质球状体或者可以包括惰性可药用小珠，所述的小珠用活性剂包衣。然后包衣的小珠优选用持续释放包衣再包衣，所述的持续释放包衣包含持续释放载体。基质球状体在基质本身中可以包含持续释放载体，或者基质可以包含含有药物的简单崩解或快速释放基质，所述的基质上应用了包衣，该包衣包含持续释放载体。在其它实施方案中，口服固体剂型包含含有在正常或快速释放基质中的活性剂的片芯，所述的片芯用持续释放包衣进行包衣，该持续释放包衣包含持续释放载体。在进一步的实施方案中，片剂包含在持续释放基质中的活性剂，所述的持续释放基质包含持续释放载体。在进一步的实施方案中，片剂包含在持续释放基质中的AED，以及包衣到片剂中的精神兴奋药作为快速释放层。

在本发明的某些实施方案中，包含本文描述的精神兴奋药和AED活性剂的药物组合物是口服施用的。这类口服剂型可以包含快速或持续释放形成的一种或全部活性剂。口服剂型可以是片剂、含片、锭剂、水性、固体或半固体溶液剂或混合物或者油性混悬剂或溶液剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、多颗粒制剂、糖浆剂、酏剂等形式。

在其它实施方案中，包含AED和精神兴奋药的药物组合物可以作为以下剂型施用：局部制剂、固体状态和/或贮库型透皮递送装置、栓剂、口含片剂、舌下制剂或吸入制剂，例如预期被吸入或滴入窦的控制释放的颗粒制剂或喷雾剂、合剂或其它局部介质。

包含本文描述的活性剂的药物组合物可以选择地是微粒形式，例如微囊、微球等，其可以注射或植入人患者中，或药物制剂领域技术人员已知的其它可植入的剂型。

对于口服施用，化合物可以单独配制或组合配制成持续释放制剂。如果单独配制，每种活性剂可以提供不同的释放时间或生物利用度，尽管它们可以最终混合或混杂在一起成为一个单位剂量。配制持续释放制剂的技术的很多实例在以下参考文献中有描述：美国专利号4,891,223；6,004,582；5,397,574；5,419,917；5,458,005；5,458,887；5,458,888；5,472,708；6,106,862；6,103,263；6,099,862；6,099,859；6,096,340；6,077,541；5,916,595；5,837,379；5,834,023；5,885,616；5,456,921；5,603,956；5,512,297；5,399,362；5,399,359；5,399,358；5,725,883；5,773,025；6,110,498；5,952,004；5,912,013；5,897,876；5,824,638；5,464,633；5,422,123和4,839,177；WO 98/47491；以及美国专利申请公布2005/0266078；2008/0057123；2008/0026070；2008/00757769和2008/0031946，将其全部并入本文作为参考。

作为本发明的药物组合物的某些实施方案如何制备的实例，根据常规的药物混合技术，将一种或多种精神兴奋药和一种或多种抗惊厥药或抗癫痫药直接与药用载体混合，取决于施用(例如口服或非肠道，例如肌内)所需的制剂形式，载体可以采用多种形式。在制备口服剂型的组合物中，可以应用任何常规的药用介质。因此，对于液体口服制剂，例如混悬剂、酏剂和溶液剂，适合的载体和添加剂包括水、二元醇、油、醇、矫味剂、防腐剂、着色剂等；对于固体口服制剂，例如散剂、胶囊剂、胶囊形片剂、软胶囊剂和片剂，适合的载体和添加剂包括淀粉、糖、稀释剂、制粒剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于它们在施用中的便利，片剂和胶囊剂代表最有利的口服剂量单位形式，其中显然应用固体药用载体。如果需要，片剂可以通过标准技术包糖衣或包肠溶衣。对于非肠道，载体通常包括无菌水，例如为了有助于溶解度或为了防腐的目的，可以包括其它成分。还可以制备可注射的混悬剂，其中可以应用适合的液体载体、助悬剂等。本文的药物组合物每个剂量单位(例如片剂、胶囊剂、散剂、注射剂、茶匙等)将包含释放本文描述的有效剂量所需量的活性成分。

优选这些组合物是单位剂型，例如片剂、丸剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、无菌非肠道注射剂或混悬剂、计量的气雾剂或液体喷雾剂、滴剂、安瓿、自动注射装置或栓剂；用于口服、非肠道、鼻内、舌下或直肠施用，或者用于吸入或喷射施用。可选择的是，组合物可以以适用于每周一次或每月一次施用的形式存在；例如活性化合物的不溶性盐(例如癸酸盐)可以用于提供贮库制剂用于肌内注射。对于制备固体组合物例如片剂，将主要活性成分与药用载体混合，例如常规片剂成分例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸氢二钙或树胶，以及其它药用稀释剂，例如水，从而形成固体配制前组合物，其包含本发明化合物或其可药用盐的均匀混合物。当提及这些配制前均匀的组合物时，这表示活性成分平等地分散在组合物中，从而组合物可以容易地细分成同等有效的剂型，例如片剂、丸剂和胶囊剂。然后，将该固体配制前组合物细分成上述类型的单位剂型。

在组合单位剂量中，可以以不同的对半分或进一步的细分来配制包含活性剂的药物组合物，每次对半分或细分主要包含一种活性剂。因此，对半分或细分的划分或预分离使得容易调整每种活性剂的剂量。

新的组合物的片剂或丸剂可以是包衣的或另外混合以提供具有延长作用的优点的剂型。例如，片剂或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，相比前者，后者是外膜形式。两种组分可以提供肠衣层分开，所述的肠衣层用于抵抗胃中的崩解并且使得内部组分完整进入十二指肠或延缓释放。多种材料可以用于这类肠衣层或包衣，这类材料包括多种聚合酸，这类材料例如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素。

可以掺入本发明的新的组合物用于口服或通过注射施用的液体形式包括水溶液剂、适当调味的糖浆剂、水性或油性混悬剂、用食用油(例如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油)调味的乳剂以及酏剂和类似的药物介质。对于水性混悬剂，适合的分散剂或助悬剂包括合成和天然的树胶，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、右旋糖酐、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或明胶。

在另外的实施方案中，一种或多种精神兴奋药可以分开配制或混合，然后包衣或包埋在一种或多种抗惊厥药或抗癫痫药或其制剂中。可选择的是，抗惊厥药或抗癫痫药或其制剂可以包埋在精神兴奋药或它们的制剂中或者另外结合到精神兴奋药或它们的制剂上。因此，两种或多种活性剂可以分开混合，但是最终作为组合以单位剂量一起提供。因此，每种分开混合的活性剂可以以延时释放、缓慢释放或其它特别有利于该活性剂的适合的制剂提供，尽管最终作为单独的单位剂量来提供。

治疗精神病学障碍的方法

通常理解的是治疗方法可以用于预防性治疗精神病学障碍，或者可以用于治疗存在的、复发的或持续的精神病学障碍。当例如个体具有遗传倾向和/或精神病学障碍家族史时，预防性治疗可能是适合的。

在这个考虑中，在单独施用抗癫痫药或将抗癫痫药与精神兴奋药组合施用之前，该方法可以进一步包括确定所述的个体是否需要或可能需要所述精神病学障碍的预防性或治疗性治疗。该步骤可以通过单独或组合临床评估、基因测定或遗传咨询来完成。

优选的是，该方法治疗的患者、个体或目标可以是成年人、少年、青少年、儿童或婴儿。

在一个实施方案中，精神病学障碍与高级执行功能的损伤或缺陷相关。执行系统是心理学中理论化的认知系统，其控制和管理其它认知过程。其还称为执行功能、监督注意系统或认知控制。

心理学家和神经科学家应用该概念来描述不精确定义的脑过程的采集，其负责计划、认知灵活性、抽象思维、规则获取、引入适合的行动并且抑制不适合的行动以及选择相关的感觉信息。

高级执行功能被认为大量参与处理某些我们“自动”心理学过程领域之外的新情况，其可以通过复制学习方案来解释或决定行为。心理学家已经概括了五种类型的情况，其中对于最佳表现常规的行为活动是不够的：(i)涉及计划或决策制定的那些；(ii)涉及错误纠正或故障排除的那些；(iii)其中响应没有被很好地学习或包括新的行动顺序的情况；(iv)危险或技术上困难的情况；和/或(v)需要克服强烈的习惯响应或抵制诱惑的情况。

在另一个实施方案中，精神病学障碍不是发展的障碍或通常在婴儿、儿童或青少年中诊断出的障碍。

在另一个实施方案中，精神病学障碍是退行性障碍。退行性障碍的实例包括轻度认知损害(MCI)、阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化、皮质基底变性、克雅病、卢伊体痴呆、额颞痴呆、亨廷顿病、进行性核上麻痹、血管性痴呆、运动障碍例如帕金森病、与多发性硬化和运动神经元病有关的痴呆。

在另一个实施方案中，精神病学障碍是精神病性精神障碍。非限制性的实例是精神分裂症和精神病性精神障碍和/或由以下原因引起的行为，所述的原因包括脑肿瘤，苯丙胺、可卡因、大麻、酒精等药物滥用，脑损害、双相性精神障碍(躁狂忧郁)、严重的临床抑郁、严重的心理社会应激、睡眠剥夺、某些局部的癫痫性障碍(特别是如果颞叶受到侵袭，暴露于某些创伤性事件(例如恶死、交通事故))、突然或过快戒断某些娱乐或处方药、神经学障碍包括：脑肿瘤、卢伊体痴呆、多发性硬化、结节病、阿尔茨海默病和帕金森病。

在另一个实施方案中，精神病学障碍与对给药方案降低的坚持或非顺应性相关，所述的给药方案包括施用除了精神兴奋药之外的治疗剂或者除了精神兴奋药之外还施用治疗剂。该实施方案特别涉及长期、多重或复杂的给药方案，例如在治疗高血压、升高的胆固醇/脂质和糖尿病(例如胰岛素)中所用的那些。例如，长期治疗慢性无症状病症(例如高血压)的顺应性仅在50％的级别(Loghman-Adham 2003)。

在进一步的实施方案中，精神病学障碍是进食障碍。非限制性的实例包括神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛。

AED治疗

本发明的一个特别的方面提供了在需要的个体中治疗除癫痫、双相性精神障碍或注意缺陷多动症(ADHD)之外的精神病学障碍、交流障碍、综合性精神发育障碍或焦虑症的方法，该方法包括给个体施用抗癫痫药或其可药用盐从而治疗精神病学障碍的步骤，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗的。

本发明的另一个特别的方面提供了抗癫痫药或其可药用盐，其用于治疗除癫痫、注意缺陷多动症(ADHD)、交流障碍、综合性精神发育障碍和/或焦虑症之外的精神病学障碍。

应当理解的是，根据这些方面可以施用多于一种AED。

在特别的实施方案中，精神病学障碍(例如精神分裂症(特别是早期介入)和对给药方案降低的坚持或非顺应性)的治疗特别适用于不含精神兴奋药的单独AED治疗。

在其它特别的实施方案中，痴呆和睡眠障碍的治疗特别适用于不含精神兴奋药的AED治疗，其中施用两种或多种不同的AED。

AED和精神兴奋药的共同治疗

在另一个特别的方面，本发明提供了在需要的个体中治疗除癫痫、双相性精神障碍或注意缺陷多动症(ADHD)之外的精神病学障碍的方法，该方法包括给个体施用抗癫痫药或其可药用盐以及精神兴奋药或其可药用盐从而治疗精神病学障碍的步骤，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗的。

在另一个特别的方面，本发明提供了抗癫痫药或其可药用盐以及精神兴奋药或其可药用盐，组合用于治疗除癫痫、双相性精神障碍或注意缺陷多动症(ADHD)之外的精神病学障碍。

在优选的实施方案中，组合治疗特别适用于治疗选自以下的精神病学障碍：退行性障碍和/或运动障碍例如帕金森病、痴呆和轻度认知损伤成瘾；降低的坚持；进食障碍例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛；以及人格障碍。

在组合治疗的其它特别的实施方案中，精神病学障碍选自：交流障碍；综合性精神发育障碍和焦虑症。

特别的是，这些实施方案的非限制性实例包括落入DSM-IV-TR分类中的精神病学障碍：交流障碍(例如表达性语言障碍、混合性感受-表达性语言障碍、音位学障碍、口吃、交流障碍NOS(＝未另行规定)；综合性精神发育障碍(孤独症谱系障碍例如孤独症和阿斯波哥障碍；雷特障碍、儿童瓦解性精神障碍和综合性精神发育障碍NOS)；以及焦虑症(例如广泛性焦虑症)。

在特别的实施方案中，单独的一种或多种AED或将AED与精神兴奋药组合可以以药物组合物的形式施用，包括但不限于上述的特别的药物组合物。

鉴于本发明的教导，施用的最佳剂量和时间表可以由本领域技术人员容易地确定，并且将随所用的特别化合物、施用方式、制剂强度、施用方式以及疾病病症的进展而不同。另外，与所治疗的特别的患者相关的因素(包括患者的年龄、体重、食谱和施用时间)将导致需要调整剂量。当患者个体证实对药物或组合治疗特别敏感时，可以适当地调整剂量或者在本发明的教导中可选择地选择活性剂。

本领域技术人员将认识到本发明的组合的治疗有效剂量可以包括延长治疗方案中的重复剂量，其将产生临床显著的结果。有利的是，本发明的组合可以以单个日剂量施用，或者总的日剂量可以以每天二、三或四次的分剂量施用。另外，本发明的化合物以鼻内形式通过局部应用适合的鼻内介质或者通过本领域技术人员众所周知的透皮贴剂施用。为了以透皮递送系统的形式施用，当然剂量施用是连续的，而不是在给药方案中间断的。该组合可以通过单个透皮贴剂或者通过细分的透皮贴剂或者甚至分开的透皮贴剂来施用，如所需的。

有效剂量的确定典型地基于动物模型研究，随后是人的临床试验，并且由测定有效剂量和施用方案指导，所述的方案显著地降低个体中靶向暴露症状或病症的发生和严重程度。该考虑中适合的模型包括例如鼠科动物、大鼠、猪、猫科、非人类灵长类动物以及本领域已知的其它可接受的动物模型个体。可选择的是，有效剂量可以应用体外模型测定。应用这类模型，典型地仅需要普通的计算和调整来测定适合的浓度和剂量，从而施用治疗有效量的生物活性剂(例如所述的量鼻内有效、透皮有效、静脉内有效或肌内有效产生所需的响应)。

以下所包括的实施例用于说明本发明优选的实施方案。本领域技术人员应当理解的是以下实施例中公开的技术代表本发明人发现的在实施本发明中起到很好的作用的技术，并且因此可以认为构成其实施的优选方式。但是，考虑到本公开，本领域技术人员应当理解的是在公开的特别的实施方案中可以进行很多修改，并且仍然获得相同或相似的结果，而没有脱离本发明的精神和范围。

为了容易理解本发明并且产生实际效果，制定了下列非限制性实施例作为参考。

实施例

前言

本发明至少部分源于发明人关于存在的共同发病的三联征的临床观察，所述的共同发病是与异常或缺陷的认识加工，即异常的社会加工、非言语学习障碍和眼运动功能障碍相关的。普通的临床观察是给诊断为多种心理学障碍的个体单独施用低剂量的抗癫痫药或者将低剂量的抗癫痫药与精神兴奋药组合施用，发明人已经能够在快速自动命名的任务中获得改善的结果(如开发眼运动试验所试验的)。这与综合、自动加工以及眼运动相关，两者都需要高级执行控制系统。应用阿尔茨海默快速试验：AQT观察到了类似的优点。顶叶功能评价已经用于筛选和评价认知功能障碍，例如不明原因的轻度认知损伤、阿尔茨海默型痴呆和卢伊体痴呆。发现表明AQT可以用于鉴别早期认知损伤，追踪疾病过程的进程和监测药物的效果。同步听觉系列加法试验(Gronwall，1977)也已经用于评价改善。它通常用作警觉或持续注意的神经心理学测量(Lezak，1995)；但是，最近的研究表明PASAT表现还与分配注意、记忆、信息加工速度和数学能力相关(Sherman，Strauss和Spellacy，1997；Brittain，LaMarche，Reeder，Roth和Boll，1991；Lezak，1995；Roman，Edwall，Buchanan和Patton，1991)。

另外，发明人已经证实并且在临床人群中复制了快速自动命名中的改善，这些改善与默读和大声朗读中更大的自动节律性(较少的努力)以及增强的口头词汇发现能力相关。我们已经在临床上观察到的和用低剂量抗癫痫药治疗的个体主观描述的改善似乎是与改善的快速自动命名效率和眼运动功能相关。个体的认知过程以及伴随的选择性注意、过滤、整合、反映和区分思维和想法的高级执行功能是受相同系统强调的，所述的系统是通过单独施用低剂量的抗癫痫药或者将低剂量的抗癫痫药与精神兴奋药组合施用来增强的，并且反映在眼运动功能改善的测量中。通过测量直接和间接与眼运动功能增强相关的结果，发明人观察到在认知加工和高级执行功能中的改善。

研究和临床观察已经证实了常用剂量的很多抗癫痫药导致行为改变。临床上的理解是所述的行为改变是通过抗癫痫药作为大脑抑制药的靶向作用发生的，其导致一般性的认知损伤。这与我们低剂量施用抗癫痫药注意的高级执行功能增强相反。不希望受到理论的约束，推测在低剂量下，这些药物的作用是增强输入的组织、整合和区分信息，然而，很高(和常用)剂量下的作用出现抑制输出系统的其它作用。

组织、整合和区分信息的能力(外部的，例如听觉、视觉、触觉、嗅觉；或内部的，例如过去事件记忆、不费力气的和几乎无意识方式中的思维和想法)使得个体将他们的注意力集中在社会互动或交流的内容上，而不是机械的。本发明可能的原理是组织、整合和区分这些信息中涉及的认识过程主要是通过应用低剂量的抗癫痫药来提高或增强的。该有益的和先前没有描述的结果在治疗和可能预防异常精神病理学和正常心理学功能中具有多种应用。

本文提供的实施例证实了本发明的优点，并且作为可能的大范围影响药物治疗的指示出现，所述的药物治疗是单独应用低剂量的抗癫痫药或者将低剂量的抗癫痫药与精神兴奋药组合施用。这不同于先前对更高剂量的这些药物的作用的理解，所述的作用取决于它们作为大脑抑制药而普遍接受的作用。需要进一步指出的是每种不同的抗癫痫药的作用是相似的但不相同，并且当它们也以低剂量组合以及与精神兴奋药组合时，出现增强的协同作用。另外，符合低剂量AED治疗的病症范围基本上被精神兴奋药与低剂量AED的治疗组合拓宽。

在高剂量水平的抗癫痫药下，通过一般性的减缓认知功能来降低搏动性。这在很多病症中是有用的并且具有预期的治疗效果。但是，对于服用药物的那些人，这种认知抑制和减缓是不受欢迎的。个体报告清晰思考和组织思维和行动的能力降低。相反，在显著低剂量水平的相同药物下，组织和清晰思维实际上得到增强，并且获得精神兴奋药的治疗效果。这导致在重新排序和区分输入的信息的改善，其反过来导致更有力、有效和适合的决策制定。代替个体感觉到失控(作为减慢思考的结果)，推测个体更能够正确地评价选项并且选择更适合的行动。个体通常报告更合理地评价可利用的选择的能力，并且可以理解为言辞过程，而先前他们基于冲动、直觉和基本上非理性的过程来做出相同的选择。最后他们不能理解自己或向别人解释选择。他们感觉这是正确的选择，即使他们后来难以在逻辑方面解释它，它的出现在当时表示一个好的想法。这种快速和可能的自反过程对于我们生活中需要做出的很多简单决定是至关重要的，特别是影响安全和相似的更简单的进化功能的那些。但是，其很少适合在更复杂的关系和社会功能中应用。合理决策的制定过程的增强通过单独的机理导致搏动性的降低，所述的机理不是作为大脑抑制药的这些药物的先前临床理解所预期的。

还必须指出由于这些阳性结果，个体更愿意接受药物治疗，并且因此改善坚持服药率的结果。在常规较高剂量下，尽管作为普通的大脑抑制药，抗癫痫药的作用具有一些功效，服用这些药的那些个体的顺应性是很低的，因为可以看出药物直接降低个体维持自主性的能力。决策制定过程(由于潜在的病症其已经受到损伤)进一步被抗癫痫药的治疗作用抑制。我们相信这些特征是由于不能有力、有效和同时评价多股输入和输出信息，其导致较差的决策制定，从而个体随意且冲动地做出决定或选择行动。我们相信应用低剂量水平的AED将有完全不同的治疗效果，解决例如延迟和“不能清晰思考”的特征。

推测本发明通过以灵活的方式考虑多种选择来提高决策制定。通过低剂量抗癫痫药的作用得到更好的组织和整合的信息可以被有力和有效地审阅、比较、评价、归类和最终区分。在这些患者组中通常注意到了交流。集中于一个任务所需的努力越大通常导致注意力的范围越窄、视野收缩或过于集中，反过来导致顽固性。由于与决定和每个选择相关的信息得到更好地组织，当决定背后的理由被理解并且更重要时，还应当进行学习，当产生类似的需求时可以作为未来的参考。合理的方法使得信息随后被毫不费力地恢复，当决定不合理时，方法越有效，所需的储存越独特。当做出更好的选择时，未来功能和效率中出现的这种潜在的改善不会出现在认知系统被抑制时。因此，应用先前高治疗剂量水平的抗癫痫药不会改善长期学习，因为很多有益的学习结果不会被组织和整合。因此，以随机方式处理重复出现类似的情形，正如第一次遇到该情形所发生的。从过去经历中学习的需求与获得和维持成熟社会关系和亲密关系的能力一样重要。我们低剂量水平抗癫痫药治疗用途的临床经验与该结果直接相反。在用更低剂量AED治疗下，学习和更适合的行为通过更好的组织和整合信息逐渐变得自主，恢复它们需要更少的有意识的注意力，并且因此如果不增加功效，这种受益同样可以长期维持。我们临床中的很多个体报道了后者的结果，所述的个体逐渐能够进一步降低它们药物治疗的水平，同时维持或继续改善他们的整体功能。

我们相信单独低剂量的抗癫痫药或者将低剂量的抗癫痫药与精神兴奋药组合的介入将应用于除以下描述的之外的传统特征在于较差的冲动控制的领域，例如成瘾、强迫性障碍、抽搐和其它相关病症。

临床上我们已经注意到一个趋势：更低剂量的丙戊酸钠更有效地用于没有可诊断的精神病学疾病的急性发作的年轻组。这些个体似乎对丙戊酸钠的治疗优势更敏感。在这些个体中，剂量范围通常为12.5-150mg/天之间。(高于该剂量时，抗癫痫药的影响通常与上述过度减缓的思维过程相关)。这些个体通常描述不受控制和令人苦恼的思维。他们报告随着年龄的增长，这些闯入性思维变得更加令人讨厌且更难控制。相关的损伤也变得更加无能为力，因为无关的和令人苦恼的思维在疾病发作期和发作之间出现。尽管稳定了他们的心境障碍，但是很多这些个体报告持续难以控制闯入性思维。思维的强度和他们相关的注意力分散导致维持社会互动的困难增加。结果是这些个体变得在社会上愈加难处和无经验。尽管他们可能不总是恶化维持社会连通性的能力，但是他们不能和他们的同等人群保持相同步调。结果是他们看上去幼稚，从而重要的社会支撑丢失，否则所述的社会支撑有助于稳定和维持个体的心理健康。重点指出的是我们观察的和在临床上治疗的大多数个体没有双相性精神障碍或癫痫的个人史和家族史。

在适合剂量的抗癫痫药时，将减缓或控制这些思维，促使在不费力气维持社会关系的能力中得到有力的改善。推测这种能力是可能最好的未来阳性结果的预后指示。在需要高剂量水平丙戊酸钠的个体中，临床上我们注意到增加交替的低剂量抗癫痫药进一步增强了治疗获益，特别是能够缓解自我中心的眼睛注视。在这些个体中，随后可以降低丙戊酸钠的剂量，而不损失治疗效果。我们已经进一步注意到在成功治疗的个体中，历经6至12个月的稳定期，成功地降低了丙戊酸钠的剂量，甚至没有损失疗效。个体中观察到的和报告的变化似乎反映在眼运动功能的改善，如用开发的眼运动试验所测量的。

在儿童和青少年中，兴奋药在ADHD行为症状中能提供有力的改善。但是除了这个，个体经常持续经历功能损伤。在成年人中，这一点在本领域特别明显，通常是指高级执行功能。高级执行功能包括涉及排序、组织和整合信息以及感觉刺激的过程。它用于复杂的人际互动，所述的人际互动形成人类社会交往的基础。畅谈的伙伴很快发现该领域的损伤或故障，尽管其没有被轻易地鉴别或描述。兴奋药药物的应用降低了成功完成任务所需的努力。但是，兴奋药似乎不以这种方式发挥作用，所述的方式使得任务对于个体来说变得更简单且自主，如重复实践和暴露所预测的。结果是，疲劳是不可避免，并且不被任务中持续的改善和效率所抵销，最后终止任务。

相同的模型可用于患有或未患有ADHD的个体的社会互动。精神兴奋药的优点似乎与它们降低从事任务所需的努力的能力相关。这种效果不限于具有ADHD的DSM IV诊断的个体。它是谱群障碍，并且没有患有完全综合征性ADHD的个体可以从精神兴奋药的治疗中受益。在我们的经验中，临床出现ADHD的个体通常出现社会功能的损伤，所述的损伤将对低剂量抗癫痫药的治疗具有响应。我们已经观察到临床上没有与诊断为ADHD相符症状的个体或所述的个体出现亚阈值的ADHD，但是个体对适合剂量的精神兴奋药和低剂量的抗癫痫药的组合响应良好。个体报告高于这些水平的剂量易于产生难以接受的副作用。但是，在精神兴奋药加上低剂量的抗癫痫药的组合中，个体通常经历由两种药物组合结果产生的协同增强作用。进一步的是，有许多患有共同发病病症的个体，所述的个体在集中注意力和认知功能(组织、排序、整合和区分信息以及感觉刺激)中有损伤，所述的个体从降低参加任务以及排序和组织思维所需的努力中受益。这种益处是通过药物组合来提供的，所述的药物组合是低剂量的抗癫痫药加上精神兴奋药。

我们已经注意到当通过单独兴奋药治疗时，在交流中过于集中在一个具体的主题上的趋势不会连续或充分地降低。推测个体不能同时处理正常社会互动中通常出现的多股思维和感觉刺激。取而代之的是，个体选择熟悉的主题，其被认为是“更安全或要求更少”，而且其需要更少的注意力和努力。个体还可以抵抗跟随自然的交流流程，固执地坚持他们优选的主题。结果是，交谈的伙伴可能认为个体在社会互动中是难处的或紧张的。因此，尽管对于发生的交流，兴奋药提供了足够的刺激和注意力，但是任务仍需要大量的努力。

个体通常应用的另一个策略是控制交流。常规地，交谈的伙伴将分享发言者和收听者的角色，每个角色在社会会谈或交流中积极地发挥作用。但是，这些个体可能发现更容易简单地取得所有发言次序，一旦容许其它人获得他们的次序将意味着个体必须重新组织、整合和重新区分新的信息，以便适合地响应。再者，让交谈的伙伴感到冷落，如同他们的想法和思维是没人感兴趣的。不可避免地，由于有关的努力，个体将疲劳并且完全退出交流。

疲劳导致一种相似的精神疲惫的经历(尽管有时延迟)和一种不能维持注意力的感觉，这是在应用兴奋药之前存在的一种状态。我们发现除非在组织、整合和区分信息以及感觉刺激的能力中有改善，否则由兴奋药提供的改善的刺激将不可避免地减弱。这出现在诊断为ADHD的成年人的临床情况中，并且所述的成年人用单独的兴奋药治疗。最初和有时奇迹般的改善通常让步于增加器官组织紊乱、不坚持用药并且最后终止治疗。这突出强调需要ADHD的改善的治疗方法，因为改善是不够的，并且完全消除症状应该是治疗的目的。推测改善的治疗方法将靶向组织、整合和区分信息以及感觉刺激的潜在的认知功能中的损伤，如ADHD的个体所报告的。

因此，本文提供的实施例描述了用于组合治疗ADHD的改善的组合物，所述的组合物包含一种或多种AED和精神兴奋药。

提供了进一步的实施例，其证实了对除ADHD之外的精神病学障碍的治疗，其包括施用一种或多种AED和一种或多种精神兴奋药。

实施例1-用精神兴奋药和情绪稳定药(右苯丙胺和丙戊酸盐)的组合治疗成年ADHD患者

在临床应用情况中，很多患有ADHD的成年人经历兴奋药(右苯丙胺)与丙戊酸钠(VPA)的组合的组合治疗。所用的最初剂量是15至70mg/天的右苯丙胺和100至700mg/天的VPA(丙戊酸钠)(＝约2至10mg/kg/天)。对于治疗成年人躁狂症(例如双相性精神障碍)，Sanofi-Aventis提供的丙戊酸钠产品信息建议控制症状出现在1,000至2,000mg/天(即20至30mg/kg/天)的范围内。因此，该试验中所用的剂量基本上低于治疗躁狂症所需的剂量。

右苯丙胺剂量的测定是以临床敏感的开放标签方式进行的。取决于临床响应和无副作用来逐步增高剂量。剂量范围为每天15至70mg之间。给药频率也取决于临床响应而不同。常用的剂量间隔是在2至4小时之间。该给药调整发生在开始应用丙戊酸钠之前。丙戊酸钠药物开始每天一次50mg片剂或酏剂，并且取决于响应逐步增高剂量，但不超过每3天增加一次。剂量是以一天一次或两次的方案给出的。在逐步增量期，如果临床可能，不进行其它药物治疗调整。

按照最初的结果，对于更高剂量的丙戊酸钠(即500或700mg)的那些患者，剂量是重新逐步增高的，因为这些患者通常经历一般性的认知和导致的功效丢失。

调整后，丙戊酸钠的剂量在50mg/天、100mg/天、150mg/天或200mg/天之间变化(患者数-120)，大多数患者接受50至150mg/天，通常最大300mg/天。数据已经证实右苯丙胺的有效剂量为40mg，丙戊酸钠的剂量为120mg。对于平均体重75.7kg而言，结果等于每天每千克的平均剂量约0.6mg/kg的右苯丙胺和约1.75mg/kg的丙戊酸盐。

所用的最大、最小、平均和中间剂量是：

该实施例表明应用中间剂量的右苯丙胺(0.58mg/kg/天)和丙戊酸钠(1.32mg/kg/天)的比例为1∶3。当患者对药物非常敏感时，该组的给药调整至0.22mg/kg/天的右苯丙胺和丙戊酸盐给药约0.6mg/kg/天。

临床评价表明，在AED(丙戊酸盐)和精神兴奋药(右苯丙胺)的组合治疗下，患者通常描述他们的思维减慢至一定速率，所述的速率更易控制且更少混乱。这似乎容许想法的更短暂的排序，在心理社会功能中产生全部改善。很多这些患者没有证据表明双相性精神障碍个人史或家族史。这些患者从一定剂量的AED中受益，所述的剂量低于双相性精神障碍所推荐的典型最初剂量，并且显著低于控制躁狂症症状(即获得情绪稳定)典型地所需的剂量。

该结果应用患者和观察者(通常是配偶或父母)完成的Conners成年ADHD评定量表来评价。在对兴奋药和抗癫痫药(AED)稳定的在治疗时或治疗前完成自我CAARS评定量表的26位患者的样本中，在将他们的AED添加到他们的兴奋药治疗后，8位CAARS亚量表中的6位显示出显著的二次改善，至少p＜0.5。对于CAARS ADHD症状亚量表，二次显著性达到p＜0.001。有力的改善类似地出现在生活质量量表中。

视觉模拟量表(其用于比较他们的AED添加到他们最初经历的开始应用兴奋药的主观益处)表明两种介入同样是有益的。这在报告的有力的治疗效果中是显著的，所述的治疗效果是在最初应用兴奋药获得的。临床综述符合上面的发现。

显著数量的患者(其报告ADHD症状的主观改善)还描述在他们阅读和言语理解能力中的改善。他们更能注意文本和交流的内容，这直接不同于他们先前挫折的经历，所述的挫折的经历是指需要把他们大多数的心智努力放到阅读或倾听，出现相对少的理解。

另外，自我报告的改善似乎与临床会诊过程中的复杂人际互动中特别的变化密切相关。治疗精神病学医师和患者之间的言语互动显得更加自然和流利，并且在交流中患者似乎能提供更高水平的敏锐的非言语反馈。基于这适当的非言语行为，似乎患者正经历着对交流内容更大的理解。患者还报告阅读似乎需要更少的努力，导致在任务中更加快乐，所述的任务先前是非常要求认知力的。该临床观察似乎符合Samuelsson等人(2004)的假说，ADHD症状与损伤的阅读理解力比与词汇解码更相关。患者描述的改善几乎在治疗初期立即出现，早于发生的任何其它学习的机会。另外，作为该改善的可能的解释，这似乎排除了进一步的解码能力的获得。

在初期试验过程中，超过400mg丙戊酸钠的更高剂量通常用于某些患者(VPA是相对较好耐受的)。但是，高于该水平的剂量通常导致一般性的认知减缓和导致的功效丢失。该结果是患者常常终止药物治疗，并且仅在随后的再次给药中应用更低剂量并且采用非常慢的重新逐步增加剂量，确定理想的和更有效的剂量。

这些观察证实一定剂量的AED与精神兴奋药具有协同效果，如果仅用于情绪稳定，AED的剂量被认为是亚治疗的。AED新用途对进一步增强理解力和改善诊断为ADHD以及相关障碍并且用兴奋药治疗的那些患者的治疗结果具有潜力。

具有抑郁、酒精依赖性ADHD和回避社交病史的53岁单身男性的临床实例。在开始应用精神兴奋药后注意到他的很多症状减少，尽管继续应用酒精来减慢他的思维。在开始应用低剂量的丙戊酸钠后，注意到他能组织和排序他的思维。他发现交流需要很少的努力，并且在会诊的过程中注意到在他的自我中心注视得到改善并且认知得到改善。应用面部跟踪技术确认这一点。他发现相比他曾经经历的，他的阅读需要很少的努力，而且具有更好的理解力。他描述除了精神兴奋药之外在开始应用丙戊酸钠时他的学习能力改善了50％，这是在开始应用精神兴奋药时他感受到改善的相似程度。这些改善最初是在剂量50mg的丙戊酸钠时注意到的，并且维持他的改善直到丙戊酸盐剂量达到150mg，其中益处丢失并且当剂量再次降低时恢复。

实施例2-用精神兴奋药和情绪稳定药(右苯丙胺和托吡酯)的组合治疗成年ADHD患者

在实施例1的临床应用情况中，用兴奋药(右苯丙胺)与托吡酯组合的组合治疗成功地治愈了很多患有ADHD的成年人。

所用的最大、最小、平均和中间剂量是：

该方案中右苯丙胺的中间日剂量是40mg/天，并且托吡酯剂量为17mg/天。该组全部剂量与0.56mg/kg的右苯丙胺的相对剂量和0.22mg/kg的AED(托吡酯)的剂量一致。

具有重症抑郁、广泛性焦虑症和ADHD病史的65岁女性的临床实例。用右苯丙胺30mg治疗数年。正面临人际关系、分裂和熟练的过度集中的困难。开始应用25mg托吡酯。完成任务的显著能力、认知改善、能够区分并且感觉到似乎她的记忆已经清楚。

实施例3-用精神兴奋药和情绪稳定药(右苯丙胺和苯妥英)的组合治疗成年ADHD患者

在实施例1的临床应用情况中，用兴奋药(右苯丙胺)与苯妥英的组合的组合治疗成功地治愈了很多患有ADHD的成年人。

所用的最大、最小、平均和中间剂量是：

具有重症抑郁、过去住院治疗和电惊厥治疗、非言语学习障碍和ADHD病史的60岁女性的临床病例研究。诊断为ADHD，并且开始应用右苯丙胺。尽管兴奋药治疗，但是她持续面临抑郁，并且具有显著的自杀风险率。开始应用苯妥英，在阅读和维持愉快的交流方面有改善。剂量最初是30mg并且增至90mg。这导致思维减慢和益处丢失。将苯妥英降至30mg，恢复益处，包括认知改善。

该方案中右苯丙胺的中间日剂量为35mg/天，并且苯妥英剂量为约20mg/天。我们注意到在很多临床情况中尽管在50mg苯妥英剂量时最初获得益处，但是继续进行数周和数月后治疗的益处丢失。然后如果终止药物治疗，恢复最初的改善，接着过了下周功效丢失。如果苯妥英以低剂量重新引入，改善将重新出现，并且没有进一步重新增加剂量改善通常会持续。基于我们的临床经验，优选的稳定的中间剂量为15mg至20mg之间的苯妥英。

实施例4-用精神兴奋药和情绪稳定药(右苯丙胺和丙戊酸盐和托吡酯) 的组合治疗成年ADHD患者

在实施例1的临床应用情况中，用兴奋药(右苯丙胺)与丙戊酸盐和托吡酯组合的组合治疗成功地治愈了很多患有ADHD的成年人。

在该方案中三种活性剂的组合的中间日剂量是40mg/天右苯丙胺、120mg/天丙戊酸钠和25mg/天托吡酯。

具有惊恐障碍、重症抑郁和ADHD病史的49岁男性的临床病例研究。最初治疗惊恐障碍并且最初每天应用右苯丙胺20mg时进一步得到改善。添加丙戊酸钠(最初每天增至500mg)获得进一步的益处，并且成功降至300mg，而且添加托吡酯25mg。在人际专业职能方面的进一步改善足以回到缺席3年的专职工作中。

实施例5-用精神兴奋药和情绪稳定药(右苯丙胺和丙戊酸盐和苯妥英) 的组合治疗成年ADHD患者

在实施例1的临床应用情况中，用兴奋药(右苯丙胺)与丙戊酸盐和苯妥英的组合的组合治疗成功地治愈了很多患有ADHD的成年人。

对于在该治疗组中的大多数，所用的最大、最小、平均和中间剂量是：

具有学习障碍和ADHD病史的45岁男性的临床病例实例。用右苯丙胺疗法治疗，最大剂量25mg。在注意力方面有显著改善，仍然面临人际困难和自我组织依然损伤。开始应用最大400mg的丙戊酸钠，具有很好的效果。减缓思维并且改善了默读和朗读。治疗进一步增强，并且将苯妥英稳定在每天20mg，排序和组织思维进一步改善。运动协调和参加团体性运动也有显著改善。丙戊酸钠降至160mg，能维持住增强的益处。

具有ADHD病史的23岁男性的临床病例实例，开始应用右苯丙胺治疗，每天最大剂量40mg。在急速思维和情绪不稳定方面仍有困难。开始应用丙戊酸钠稳定在每天100mg，在更好地组织思维方面有改善。尽管有刺激但不能耐受更高的剂量，当前描述减慢。持续的人际缺陷和焦虑。增加用12.5mg苯妥英治疗。在维持自我中心眼睛注视的能力方面有显著改善，并且认知能愉快地从事很少努力的社会互动。

具有重症抑郁、神经性食欲缺乏、食欲过盛亚型、ADHD和边缘性人格障碍的长期病史的25岁女性的临床实例。多次住院治疗，包括电惊厥治疗和无意识治疗过程。她对右苯丙胺和丙戊酸钠200mg的组合有响应，但仍然对不稳定人际关系的响应面临进行的和情感不稳定性。增加苯妥英50mg，后来降至25mg。她描述在情感稳定性和情绪思考方面的稳定性得到改善并且更能控制关系问题。在会诊过程中自我中心的注视有显著改善并且认知得到改善。值得注意的是对于开始应用的苯妥英，尽管50mg剂量保持相同，但治疗效果逐渐消失并且副作用增加，特别是认知减慢。终止苯妥英并且洗胃约7天。在这段时间内，在认知功能方面开始有改善，随后恢复到了用药前的状态。再引入更低剂量，这段时间苯妥英的最初益处恢复并且没有进一步丢失功效。该临床观察得到很多其它个体的重复，并发展成一种可能的假说，抗癫痫药在大脑中逐渐蓄积或药物代谢随着更慢性的施用而改变，可能导致非线性药物动力学。

实施例6-用精神兴奋药和情绪稳定药(哌甲酯和丙戊酸钠)的组合治疗成年ADHD患者

在实施例1的临床应用情况中，用兴奋药(哌甲酯)与丙戊酸盐组合的组合治疗成功地治愈了很多患有ADHD的成年人。

对于该治疗组，所用的最大、最小、平均和中间剂量是：

我们的数据表明实践的制剂包括剂量80mg的哌甲酯和剂量100mg的丙戊酸钠。该制剂预期用于75.7kg的平均个体体重。与先前数据一致，丙戊酸盐的剂量范围可以方便地增至120mg。

具有酒精依赖、广泛性焦虑症、PTSD和ADHD病史的63岁男性的临床病例实例。用哌甲酯55mg治疗，在损伤的注意力和专心的症状方面有改善。继续面临在努力交流的沟通方面的困难。开始应用100mg的丙戊酸钠，增强了维持交流的能力、改善了认知、改善了自信和自我组织。

实施例7-用精神兴奋药和情绪稳定药(哌甲酯和托吡酯)的组合治疗成年ADHD患者

在实施例1的临床应用情况中，用兴奋药(哌甲酯)与托吡酯组合的组合治疗成功地治愈了很多患有ADHD的成年人。

对于该治疗组，所用的最大、最小、平均和中间剂量是：

具有神经性食欲缺乏、边缘性人格障碍、重症抑郁和ADHD病史的20岁女性的临床病例研究。对哌甲酯有初始响应，但依然不相容、不稳定、紊乱，并且她的进食障碍和重症抑郁频繁复发。开始应用口腔渗透延长释放哌甲酯和增加25mg的托吡酯，结果是改善了组织、认知、增强了人际功能和能维持自我中心眼睛注视。

实施例8-用精神兴奋药和情绪稳定药(哌甲酯和苯妥英)的组合治疗成年ADHD患者

在实施例1的临床应用情况中，用兴奋药(哌甲酯)与苯妥英组合的组合治疗成功地治愈了很多患有ADHD的成年人。

对于该治疗组，所用的最大、最小、平均和中间剂量是：

根据我们的临床经验，实践的制剂可以包括剂量60mg/天的哌甲酯和剂量约20mg/天的苯妥英。该制剂预期用于75.7kg的平均个体体重。

120kg的21岁男性的临床病例研究。患者有ADHD、群聚和人际困难病史。在儿童期诊断为ADHD，在青春期与兴奋药治疗不相容，在18至20岁之间不顺从。重新应用哌甲酯每天120mg。依然紊乱并且与药物疗法不相容，结果面临人际困难。开始应用50mg苯妥英，显著改善认知，增强人际关系中的自信，显著地明白适合的界限和行为。更能组织并不会忘记服药。

实施例9-用精神兴奋药和两种情绪稳定药(哌甲酯、丙戊酸盐和苯妥英) 的组合治疗成年ADHD患者

在实施例1的临床应用情况中，用兴奋药(哌甲酯)与苯妥英和丙戊酸盐组合的组合治疗成功地治愈了很多患有ADHD的成年人。对于该治疗组，最佳的有效日剂量是哌甲酯40mg/天、丙戊酸盐100mg/天和苯妥英50mg/天。如所建议的，可以调整剂量，以便获得在治疗目的范围内的最佳剂量，包括日剂量80mg/天的哌甲酯。

具有ADHD抑郁、神经性食欲缺乏、食欲过盛亚型、边缘性人格障碍病史的成年女性的临床病例研究。数次严重的自杀企图、多重自我伤害发作和长时间住院。开始应用哌甲酯，有适当的改善。她仍不能控制她的思维，言语沟通依然损伤，难以表达想法。在开始应用最大剂量150mg的丙戊酸钠时有改善。然后增加应用苯妥英50mg，并且丙戊酸钠的剂量降至100mg。广泛的和有力的心理社会改善，改善了阅读和自我中心注视。认知改善，没有进一步自我伤害发作。现在她能控制进食障碍，体重稳定。

实施例10-用精神兴奋药和两种情绪稳定药(右苯丙胺和丙戊酸钠和环氧卡马西平(oxycarbamazepine))的组合治疗成年ADHD患者

具有ADHD病史的50岁男性开始应用右苯丙胺每天40mg和丙戊酸钠每天400mg。增加应用37.5mg环氧卡马西平，在他的认知功能方面有显著改善，在剂量增至75mg时进一步改善。由于费用换成更老的药物卡马西平，尽管发现更低效，并且现在推荐低剂量的环氧卡马西平。

实施例11-精神抑郁症的增强治疗

精神抑郁症是一种属于抑郁症谱系的心境障碍。其被认为是一种慢性且持久形式，但比重症抑郁程度轻并且强度低。精神抑郁症倾向于更持久，持续更长时间。在两种情况下，人可以具有情绪低落或易激怒的情绪，对大多数人发现有趣的事情缺乏兴趣，并且乏力。食欲和体重可以增加或减少。个体可能睡眠过多或难以入眠。他们难以集中精力、犹豫不决和悲观，自我形象较差。患有精神抑郁症的个体具有高于平均的机会发展成重症抑郁的完全发作。

该障碍有时称为“双重抑郁”，因为强烈发作存在通常情绪低落的情感。精神抑郁症可以在儿童期开始，并且因此患有精神抑郁症的个体倾向相信抑郁是他们特征的一部分。个体甚至不想与医生、家庭成员或朋友讨论抑郁。精神抑郁症如重症抑郁倾向在家庭内蔓延，女性比男性高2至3倍。

发明人已经注意到在临床应用环境中，在开始应用低剂量抗癫痫药时具备与精神抑郁症诊断一致症状的个体经历从他们的消极和有时闯入性思维模式中显著减轻。发明人还注意到在临床中通过应用精神兴奋药，在开始应用该组合中获得的有益效果可以协同地进一步增强。这些个体可能或不可能满足与ADHD一致的DSM IV诊断的全部标准。但是，发明人已经发现具备ADHD亚阈值诊断的个体能从应用低剂量精神兴奋药和低剂量抗癫痫药中受益。

存在精神抑郁症症状的很多个体报告抑郁是从青春期存在的，并且在急性重症抑郁发作后最后出现在临床上。用适合的药理学和心理学治疗后他们能获得抑郁症状部分消退。不幸的是，他们的消极思维模式更加顽固，并且被误解为对对抗抑郁治疗的完全响应的失效。现实是这些症状早于急性发作，并且因此无需惊讶的是他们不会减弱下面的治疗。发明人已经注意到添加低剂量的抗癫痫药导致容易地控制这些消极思维并且在社会认知中有改善。这些随后的结果导致在一般性的人际功能中的改善，其自身促进了心理社会的稳定。根据临床观察，这些变化显得有力并且持久。不会出现抵抗低剂量的抗癫痫药的治疗。相反，观察到的改善彼此协同作用，导致连续和持久的改善。

在急性抑郁发作期和急性抑郁发作之间应用低剂量的抗癫痫药治疗可能的精神抑郁症也得到了改善。推测类似的益处也可能出现在治疗诊断为重症抑郁发作的个体中，所述的个体在社会认知、眼睛注视、消极和闯入性认知以及眼运动功能障碍继发的其它病症领域中面临伴随的缺陷。

66岁男性的临床病例研究。群聚困难、精神抑郁症、酒精滥用型重症抑郁障碍、PTSD和ADHD病史。描述了自从儿童早期即为低级抑郁。累积的其它诊断和面临长期人际困难。数次长期精神病学住院治疗。抑郁的急性发作，部分治疗，没有完全缓解。诊断为ADHD并且治疗3年，有适度改善。开始应用丙戊酸钠每天100mg，注意到能阅读，没有分心。轻松地拥有他自己的思维，这是他以前不能容忍的。还发现他自己喜欢交流，这是他以前从没有注意过的。

实施例12-发育性运用障碍的治疗

发育性运用障碍是不同于影响开始、组织和动作行为的发育障碍。它使人部分丧失协调和执行某些有目的性动作的能力以及使人承受缺乏动力的姿势或感觉缺失。发育性运用障碍的概念已经存在超过一个世纪，但不同于术语的解释而被保留。发育性运用障碍是终身病症，其在男性中比女性中更常见；患有该障碍的准确的人口比例是未知的，因为该障碍难以发现。目前估计范围在5％-20％，至少2％受到严重侵袭。发育性运用障碍已经被描述为“当我们想去做的时候，难以控制我们的身体去做我们想做的”，并且当它干扰对于该年龄的儿童所希望的正常范围的活动时它被认为是显著的。它不能归为一般性的医学病症，但它可以归为不成熟的神经元发育。

它被描述具有两个主要要素：

1.观念性运用障碍-难以构思和计划协调动作的顺序。

2.念动性运用障碍-难以执行计划，甚至当已知的时候。

运用障碍常常与感觉、语言、思维和认识相关。发育性词汇运用障碍是观念性运用障碍的一个实例，其导致语言或音韵损伤。主要特征包括：难以控制发音器官和难以形成言语声调；难以排序声音和缓慢的语言发育。发育性共济障碍是精细运动协调困难的代表，其导致书写问题。这些困难可以归因于观念性或念动性困难。与该领域相关的问题可以包括：在学习基本运动形式中的迟缓、缓慢的书写速度和不正确的握笔，在书写活动过程中其常常导致手的疼痛和疲劳。整个身体的运用障碍的特征在于难以整体运动协调，从而影响发育靶标，例如步行、跑步、攀登和跳跃。与该领域相关的问题可以包括：弱的同步和平衡；难以将动作组合到可控的序列中以及难以记住序列中的下一个动作；立体知觉的问题、较低的肌肉紧张度和广泛性的笨拙。

运用障碍的评价典型地需要发育史，出现显著性发育标志(例如爬行和步行)的详细年龄。运动技能的筛查包括用于表示运用障碍的动作，包括平衡、身体排序、触觉敏感性和变化的步行活动。基准的活动评价确立了发育介入程序的起点。

患有运用障碍的个体有时难以调节他们身体不停发送给他们的感觉信息的量，因此个体易于感觉诱导的惊恐发作。很多身体任务可能导致挫折和孤立，因为这些任务对于患有运用障碍的个体是很大的挑战。疲劳是常见的，因为当尝试正确执行身体活动的序列时消耗太多的额外能量。某些个体遭受张力减退，表现为他们低的肌肉强度和耐力，随后甚至最简单的身体活动可能很快导致酸痛和疲劳，这取决于张力减退的严重程度。张力减退还使个体已经受损的平衡系统恶化到一定程度，其中他们必需依赖坚固的物体来支撑。

在临床上所治疗的很多诊断为ADHD和/或综合性精神发育障碍(例如阿斯波哥综合征或孤独症)的个体也出现与诊断为发育协调障碍一致的症状。他们常常被他们的同伴描述为“共济失调”，并且由于他们较差的协调，他们经历欺骗、缺乏自尊以及挫折。发明人已经注意到当用低剂量的抗癫痫药与或不与精神兴奋药一起治疗时，在这些个体的身体协调方面有显著的改善。个体已经描述能更长时间协调动作和在团体性运动(例如足球)中适合地理解以及整合他们自己的活动，所述的团体性运动之前排挤过他们。能重复练习动作或技能，当在比赛中需要时不能付之行动，个体感到挫折。人们认为个体之前不能处理和计划他们自己的协调能力，但依然意识到他们参与的一般性活动。这种增强的能力导致改善了自信和自我意识。

个体已经注意到广泛性的身体改善和在很多活动中的自信：能够不笨拙地走路、能够从事复杂的协调活动，例如踢运动中的球和保持平衡意识以及能意识到他们运动的预期结果。

推测这些个体已经能够充分自主控制一系列动作的很多部分，使他们的注意力能集中到动作的最复杂方面，有自信心，更简单的动作将以一定程度的可靠性出现。

16岁男性。孤独症病史，伴有相关的活动和言语抽动症、发育性运用障碍、拒绝群聚和ADHD。逐步增加至最大每天95mg的哌甲酯。有限的改善伴有差的顺应性。开始应用剂量50mg的丙戊酸钠，组合兴奋药。需要增加剂量至至多100mg。患者经历改善的协调能力、改善的群聚出席率、改善的认知和报告等级以及协调能力的显著益处。现在他能享受团体性运动，并且在比赛期间能协调他的动作。他描述当踢足球时能有更多的时间在球上，而之前当踢球时他常常感到很匆忙。他现在还能理解团队中其它队员的参与，导致更好的整体化。他的水平过度集中也降低，而之前当单独参加时，他注意到他能表现出很好的球技。当面对团队情况时他被挫败，不能同时集中在其它队员和他的技术上。这导致他在他的基本技术中变得呆板和笨拙，从而导致挫折并且感觉他不能融入团队，尽管他的能力在实际中表现得很好。

诊断为ADHD的44岁男性，开始应用每天剂量25mg的右苯丙胺，增加阿托西汀60mg和丙戊酸钠150mg。在心理社会功能方面有显著改善，并且在增加苯妥英25mg之前维持该治疗2年。这导致在协调方面有改善，最值得注意的是当玩球类运动时。他已经意识到他较差的协调能力，在团体性运动中特别明显。开始应用苯妥英时有改善。终止该药物治疗并且在很多情况下重新开始应用，试图试验和确定该药物是否引起改善。在受益和药物治疗之间存在密切的暂时关系。这些改善得到持续并且进一步增强超过12个月。

实施例13-进食障碍的治疗

进食障碍(例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛)是与高发病率相关的病症，并且在神经性食欲缺乏的情况下，存在显著的死亡率。现代的研究(其描述了进食障碍的治疗)应用复发和部分缓解的年数作为重要的可测量结果。可能的是进食障碍在它们的原因上是不同的，尽管在临床和研究领域中是有兴趣的，治疗常常是复杂的并且有时对于临床医生和个体是无效的。

已经鉴定了具有进食障碍和共病诊断为注意缺陷多动症(ADHD)的个体的单独个案研究。应用哌甲酯的双盲研究已经表明抑制了食欲过盛症状，尽管认为这些效果仅是短暂的。当这些研究可能反映随机意外事件时，它们事实上可以代表进食障碍和ADHD之间之前未被认可的联系。这在研究中得到证实，所述的研究报道了用精神兴奋药成功治疗ADHD，在个体共同存在的进食障碍的症状中有同时存在的和显著的改善。

研究已经表明诊断为ADHD的女性比男性更可能出现认知损伤、焦虑症、抑郁和自卑，但不太可能表现出严重的行为失调和行为障碍。女性还常常出现共病主动性问题和学习问题的更大流行。器官组织紊乱是患有ADHD女性面临的更突出的症状之一，并且当某些女性高度组织、强迫观念和花费数小时过度组织时，现实是他们害怕不能有效组织的消极细节。人们认为该表现行为是对混乱的内感觉的反应或适应，所述的混乱是患有ADHD的女性常常感觉到的。

在患有进食障碍的个体中也看到对控制和征服的感觉的需要，这种感觉在ADHD中常常是缺乏的。患有神经性食欲缺乏的个体经历一种不可抗拒的无效感觉，并且仪式性控制食物和体重可以被视为对目的和成就的感觉的替代。

临床上注意到进食障碍的发作通常符合同一时间的很多身体、心理和学术的适应和挑战，通常出现在早期的中学年龄(12-15岁)。如果个体经历高级执行功能损伤和符合诊断为ADHD、特别是不注意的亚型或亚阈值障碍的认知缺陷，那么转变的时间更难。这些个体通常在社会认知领域有损伤，并且发现他们在言语交往中难以维持自我中心的注视。这些个体典型地是女性，并且相比活动过度或混合亚型的ADHD(其通常在很小年龄就被诊断出来)，更可能被忽视。这些存在的困难还可能使得他们适合诊断为ASD或符合诊断为ASD亚阈值的症状，但在社会交往中有损伤。老师们常常描述这些儿童在课堂中很少有分裂性，但相比混合亚型的ADHD，他们常常具有更高程度的社会损伤、忧愁以及社会焦虑或抑郁。

发明人已经治疗了多于20位患者，这些患者根据DSM IV被诊断为进食障碍和ADHD双重病症。推测不仅该双重存在是普遍的，而且用适合的双重诊断治疗，与进食障碍的通常过程相比，在所有预后方面可以具有显著的改善。应用精神兴奋药和低剂量的抗癫痫药和情绪稳定药(抗癫痫药)的组合已经证实了在能够维持以自我为中心的注视和社会认知方面的显著改善。自我有效性和长期情绪中断的普遍丧失伴随降低也可能出现，其与进食障碍密切相关。在某些临床病例中，当两种或多种以低剂量水平组合时，低剂量的情绪稳定药的治疗作用进一步增强。

发明人在临床上已经注意到患有复杂并存病、损伤长病史、严重疾病的多重急性发作的个体在抗癫痫药的组合低剂量治疗中获益。这些个体常常描述一种不间断的和分裂的思维模式，其特征在于缺乏任何广泛性的心境紊乱。闯入性且常常重复的思维几乎总是难以控制并且需要抑制显著的、充满努力的集中精力。功能的所有方面被这些闯入性思维中断，这些思维的内容可能直接与进食障碍和自卑的主题相关。进一步的是，即使当这些消极的认知被控制时，他们可能被较少消极但同样分散的思维替代。因此，简单任务(例如社会互动)中涉及的努力大于正常，因为整个互动被个体抑制闯入性思维的尝试抵消。当面临多重和不间断的认识破坏时，个体面临试图交流的困难任务。在理解与进食障碍相关的社会认知缺陷中具体的注意中，所述的个体不能在正常的社会互动中连接和建立正常的自我中心的眼睛注视。他们必需集中在互动的其它视觉方面，通常是其它身体形式以及他们自己。这进一步加强了异常进食障碍认知过程的身体方面。

推测社会交流中焦点变为集中在会谈过程，而不是内容，这限制了个体的理解力和最终任何可能的阳性社会结果。临床方法已经控制了这些思维的步调和干涉。精神兴奋药和低剂量的抗癫痫药的组合常常导致这些症状的显著缓解。在很多严重患病的个体中，其中用该组合没有出现闯入性思维的控制，可以采用进一步的增加药物的方法。

然后，低剂量水平的丙戊酸钠的应用可以增加至有效控制这些思维的剂量。这可能是或可能不是治疗双相性精神障碍中所用的治疗剂量。在这些复杂且严重的临床病例中，发明人已经观察到仍然存在明显的社会缺陷，其不能被进一步增加的丙戊酸钠所改善。一种更成功的方法是应用低剂量的第二种情绪稳定药。按照该策略，常常显著地增强了认知过程、自我中心的眼睛注视和整个心理社会功能。值得注意的是在很多案例中出现了改善，尽管存在通常与不良的预后指标相关的多种因素，包括并发情感障碍、人格和物质性障碍、体重减轻超过35％、自杀行为和显著的家庭冲突。尽管存在不良的预后指标，仍出现认知改善，同时功能障碍、典型的进食障碍思维模式的减少，并且通常食欲过盛/食欲缺乏行为改善或终止。进一步的是，在出现亚阈值ADHD的个体中，还发现添加低剂量的抗癫痫药(小于0.1-0.2mg/kg)与低剂量的精神兴奋药(例如右苯丙胺)组合非常有效。

具有神经性食欲缺乏、边缘性人格障碍、重症抑郁和ADHD病史的20岁女性的临床实例。起初对哌甲酯有响应，但仍然不相容，对于她的进食障碍和重症抑郁的频繁复发持续存在不稳定性、紊乱，尽管应用45mg延长释放的哌甲酯。后来增加25mg托吡酯，导致组织改善、人际功能增强、认知改善并且能够维持自我中心的眼睛注视。

实施例14-药物疗法的顺应性增强

坚持药物治疗对于患有一系列临床障碍的很多个体来说是一个长期且困难的问题。在临床人群、例如诊断为精神病学障碍的个体中，记住准确时间服药和适合剂量的药物的挑战通常在他们的一般疗法中是一个限制因素，其降低了药物疗法的受益。估计在复杂的医学病症的治疗中顺应性比例仅超过30％的很少(Blonde 2000)。这种情况常常进一步通过需要进行复杂的药物方案，包括不时地用药而变得更复杂，不时地用药对注意力和集中精力具有不利的副作用，其可能进一步损害坚持治疗方案的能力。这些顺应性问题在医学的所有领域中都会面临。记住在适合的时间并且以适合的剂量服用药物的受益对药物疗法的费用效益方面具有显著影响，并且显著影响改善临床效果的能力，以致药物疗法非顺应性已经被称为“美国另一个药物问题”(Stephenson 1999)。

药物疗法顺应性是单一因素，其在提供所需的治疗效果中常常是最大的限制因素。我们建议低剂量的AED与其它药物的组合能够通过改善毫不费力地注意和集中需要服药的能力来提高对药物疗法的坚持。理想的是，这是单个组合物的形式，所述的组合物包含低剂量的AED或两种低剂量的AED以及其它药物活性剂。

临床人群中的一个实例是诊断为ADHD的个体。超过12个月的兴奋药治疗的持续率(通过笔迹分析评价)在自然环境中通常报道小于33％。在涉及成年ADHD评价和单独用精神兴奋药治疗的个体的临床人群中，发明人已经注意到类似的发现。应用这些药物是因为它们已知的能有效提高注意力的作用，导致增强了过度集中在感兴趣的任务和手边的任务上。这常常导致不注意其它不感兴趣的活动领域或忽视事实上不存在的任务。因此，记住连续服药没有优先于当前和注意力从事的任务。

本发明人注意到在用低剂量的抗癫痫药(含有或不含有精神兴奋药)治疗个体(患有和未患有ADHD)中，连续服药所需的管理组织和计划的能力得到了改善。这种在自我组织中相对简单和有意义的改善常常导致在心理社会功能中的进一步改善。临床观察表明用低剂量的抗癫痫药获得改善的核心区似乎是毫不费力的排序和组织思维的能力。因此，服药变成一种自主性活动，其不需要高水平的注意力和刺激。

人们认为在毫不费力的注意力中的改善提高了自主和有效组织复杂任务(例如服药)所需的认知技能。个体经历在有力和有效地参与正在做的任务的能力中的改善，也无需花费额外的认知努力去记住服用的药物和时间。在临床人群(其包括治疗ADHD的成年人)中注意到的改善是特别相关的。很多个体处于不涉及长效药物的治疗方案中，并且因此常常需要坚持记住每天服用兴奋药至多6次和7次的任务。但是，在临床应用环境中，尽管可能混淆变量，但是用精神兴奋药和低剂量的抗癫痫药的组合获得12个月的顺应性比例超过80％。在临床相对大量的个体样本中注意到这种显著的改善。

具有大麻依赖性、酒精滥用、边缘性人格特质和ADHD病史的41岁女性的临床实例。开始应用右苯丙胺每天40mg，在集中精力方面有短期的改善，但是正面临难以分心和器官组织紊乱。增加应用丙戊酸钠，开始剂量为每天400mg。这导致过度镇静，随后将剂量降至100mg，患者经历改善的功效、认知、组织和药物疗法顺应性。后者导致显著的整体改善，对所有处方药物有可靠的坚持。

进一步的用复杂药物方案治疗心理和身体病症而没有共病诊断为ADHD、ASD或痴呆的82岁男性的临床实例。添加剂量为100mg的丙戊酸钠。这导致毫不费力地追踪他的思维的能力得到改善，在他生活的所有方面(包括连续坚持他的治疗方案的能力)变得更有组织。

具有焦虑和抑郁病史的62岁妇女。没有显示出认知损伤或ADHD。描述为自我组织、包括对药物疗法的坚持越来越困难。开始应用25mg的苯妥英，注意到改善了自我组织和毫不费力地提前计划的能力。终止并重新开始药物疗法，功能变化符合改变的疗法。

实施例15-成瘾的治疗

在发明人的临床经验中，已经发现本发明的组合能降低对酒精的渴望和消耗。推测是该组合降低了对酒精的潜在的欲望和需求。这符合以下知识：酒精的效应部分是通过受损的小脑功能来介导的。

对苯丙胺的成瘾存在很多特有的挑战。单独应用精神兴奋药(例如右苯丙胺)在治疗苯丙胺和可卡因成瘾是无效的。发明人的临床经验表明用本发明的组合治疗降低了对这些物质的欲望和相关的依赖。

在临床实例中，具有甲基苯丙胺滥用病史的45岁男性是用50mg/天的右苯丙胺和100mg/天的丙戊酸盐治疗的。患者随后描述在注意力和集中精力能力中有明显改善。他主观性地描述类似于他仅在甲基苯丙胺滥用过程中经历的稳定性和功能的收益。当单独服用右苯丙胺6个月以上时没有注意到这种稳定性。

两个另外的患者存在共病诊断为ADHD和甲基苯丙胺成瘾。两人对50mg/天的右苯丙胺和50至100mg/天的丙戊酸盐的组合响应良好。

在十几岁和20出头时具有物质依赖病史的45岁女性的临床实例。在最后的5年中增加药物滥用，具有酒精和大麻依赖性。诊断为ADHD，并且开始应用右苯丙胺，最大日剂量45mg，减轻ADHD症状。由于继续药物滥用，她开始应用丙戊酸钠，初始剂量为50mg，随后增加至200mg。患者经历了对大麻的依赖性降低并且停止饮酒。其描述控制思维的能力得到改善，其降低了自我用药的需求。

实施例16-眼睛注视

大多数个体在社会互动中当作为发言者和听众角色时自主地保持眼睛注视。在他们第一次社会联络中，个体快速地进行直接眼睛接触(其被认为最初的眼睛注视反射)，然后在整个社会互动中继续保持眼睛注视。个体在固定注视和转移目光之间找到平衡，可能会发出不适合的社会信息-固定注视传达侵犯和统治，并且甚至可能被认为是威胁，而转移的注视传达厌烦、缺乏兴趣和脱离。最初的眼睛注视反射似乎是人类和其它哺乳动物共有的进化过程。能与其它人联系并且确定安全或潜在的危险的重要性是易于理解的。在这个时机似乎优先是做出快速的视觉评价。在该最初的接触响应后，可以是发展良好且高级的社会互动。人们认为在受损的心理功能中眼睛接触和自我中心的注视优于其它方面的交流，从而抑制更成熟或高级模式的社会互动。因此，个体产生对功能障碍情况的适应性响应。

在会谈者之间的最初眼睛注视反射后，存在快速习惯性的反射响应，其中视觉重要性被降低以使得足够的认知注意力能够完成进行中的言语交流和社会互动。精神精力被转向认知过程，例如排序、整合、过滤、组织思维和区分，以及社会交流的语言需求，例如清晰发音、发现词汇、构造句子、语法、内聚性和叙述技巧。在任何社会互动过程中，存在会谈者之间的眼睛注视的交互性，其维持社会联系以及构建和增强社会关系的工作。

推测不习惯这种最初眼睛接触反射的个体可能变得负荷过重，所述的负荷过重是由持续的眼睛接触所需的信息和感觉处理的要求引起的。经历难以眼睛注视的个体面临两个不利的结果。如果个体感觉不能中断眼睛接触，那么他们的集中精力和注意力被分散，专心地注视并且常常固定在其他人上。可选择的是，个体可能强制中断眼睛接触，转移他们的注视，从而开始言语交流。他们继续社会互动，不能通过任何偶然的眼睛接触与其他人保持社会联系。已经经历这些响应的个体描述不能发现所需的词汇、不流畅、杂乱无章和难以组织句子和想法，或者他们的“内心变得空白”。他们可能还经历第二次内部对话。这是如同他们头脑中回答、参见和评论对话。这不应该被认为是语言，如果能实时用言语准确表达，这就是实时的内容。因为想法和响应常常可以多方面地需要很大的努力去选择最有效或适当的响应。不幸的是，尽管这些思维和响应是在交流中几乎是自然选择的，同时它们被变成语言，响应不再是实时的，导致挫折并且一定程度地与其他人分离。

社会互动和社会交流需要毫不费力且几乎无意识的维持社会可接受水平的眼睛接触的能力(社会可接受水平在不同文化之间是不同的)。有能力的交谈者能够通过毫不费力地监控眼睛注视来估计情绪响应或其他人的理解水平。厌烦情绪、敌意和缺乏理解的信号例如通常都反映在眼睛和细微的面部表情中，其不断地被无意识地和自主地监控。而一个人的谈话可以根据这些非言语信号被调节。如果眼睛接触太分散且放置过多的负荷在一个人的社会认知上，这变成一个需要努力克服的任务，而且交流很快中断。

如果个体在这些情况下试图维持眼睛接触，那么产生的交流和社会互动似乎具有某些特征。我们连续观察到这种类型发言者的下列一组特征：

1.精神灵活性的丧失

2.韵律学的减弱

3.不流畅，犹豫不决和口吃

4.不能找到所需的词汇

5.经历头脑“空白”-突然失去想法

6.应用过度的面部表情，补偿语言内容的缺乏

7.精神疲劳和难以维持注意力的快速发作。

我们还观察到在交流过程中试图转移他们注视的第二种策略的个体。交流过程中缺乏自我中心的注视能导致发言者没有注意到暗示，例如点头或意识混乱的面部特征。这些发言者的特征包括：

1.杂乱无章且很差地组织句子和想法

2.试图多发言

3.频繁重复想法、词汇或句子

4.言语或运动性痉挛的发展或恶化，特别是焦虑难熬的情况

5.精神疲劳和难以维持注意力的快速发作。

在更严重形式的损伤中，维持倾听轮流中的眼睛接触可能出现不同的特征表现，当它变得需要努力时，特别是如果倾听者试图显得有接受能力。自然的交互性和交流轮动丧失。需要努力倾听可能表现出下列特征：

过多且不适当的点头，通常是过早

结束发言者的句子

过多的面部表情

精神疲劳和难以维持注意力的快速发作。

成功的社会互动需要忽视或过滤多种可能分散感觉刺激的能力-例如恼人的机械声、背景交流、衣服或不适合椅子产生的不舒服触觉、亮光或闪光、恰好称为一些常见的感觉干扰。

抑制或习惯最初的眼睛注视反射是重要的，并且如果其没有出现，个体会被生活的很多方面妨碍。这种困难在严重水平的自闭症谱系障碍中可以观察到，然而，即使在眼睛注视中可能认为轻度至中度的困难也不能足够地降低社会互动。反过来，与任何相关的并存病一起时这导致显著的易损性，这出现在具有复杂且失去能力的精神病学疾病的个体中。艰难且需要努力的社会互动通过回避社会形势导致社会隔离的增加，反过来这导致不良的群体关系、缺乏社会资源和网络以及与其他人联系的可能无法抵抗的失落感。

人之间任何接触中的最初眼睛注视始终是对于眼睛。感觉刺激的强度和持久性被抑制到能够毫不费力地注意和处理其它更相关的信息。如果没有出现抑制或习惯，系统变得过载，并且没有维持社会可接受水平的眼睛接触。有效管理来自眼睛注视的感觉信息的能力可能是存在社会功能障碍症状的障碍中可能的核心缺陷。

通过推荐的治疗来反转由于注视损伤和眼睛运动功能障碍引起的衰落和社会隔离，存在确定的可能性。重要的是根据我们早期的数据，我们预测一旦鉴定出来(例如通过简单的任务，例如快速自主命名)就治疗该病症可以防止消极生活事件的积累，所述的消极生活事件通常悲惨地伴随这功能障碍，从而恶化与最初诊断相关的广泛性的消极结果。

该假说涉及的诊断包括但不限于：情感障碍(例如双相性精神障碍、复发性重症抑郁)；精神分裂症；进食障碍(例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛)；认知障碍(例如轻度认知损伤)；发育障碍(例如发育性运用障碍和图雷特综合征)和人格障碍。

眼睛注视在很多研究领域中被报道，从探索患有自闭症个体的眼睛注视模式到试图描绘眼睛注视与个体思考的关系。很多研究是以实验室为基础，可能限制其它变量的作用。当治疗学家(心理学家、精神病学家、言语病理学家)试图训练适合且社会可接受的眼睛注视时，他们不断受到敏感变量的数量和多样性的挑战，所述的敏感变量使得眼睛注视比它所表现的更复杂。作为有能力的交流者，眼睛注视自主且相对容易地出现。只有当我们遇到患有异常眼睛注视的个体时，我们才理解这种复杂性。作为有能力的交流者，我们甚至不能描述什么使得他们如此难以维持与别人的交流。

眼睛注视很大程度上是相互过程。两个交流伙伴在社会互动中主要通过眼睛注视来发出约定信号。但是，其它非言语暗示支持眼睛注视的质量。在社会互动中非言语例如面部表情、身体姿势、头部姿势、手部动作和身体空间关系与眼睛注视一起用于显示我们的约定。除了整体的复杂性，每个方面的精妙使其变成一个有趣的研究领域，但是同样非常具有挑战，而且通常十分主观。

通过临床经验我们发现低剂量的抗癫痫药对眼睛注视的影响是显著的，并且在我们工作的普遍性假说中发挥重要作用。通过很多实验的检验例如应用面部跟踪技术、直接和间接眼球运动评估工具，我们能够定量药物治疗介入前和后的变化。如果没有本发明概述的疗效的收益，就难以维持客观描述和定义眼睛注视后的过程。

通过应用红外眼球运动记录装置，我们还能够识别社会互动和其它实验情况中眼扫视运动的变化。这能使我们客观记录在交流过程中能维持自我中心的眼睛注视的个体以及不能维持的个体的多种眼球运动模式。这些缺陷的原因或是发育的或是退化的。我们还能用低剂量AED(含或不含精神兴奋药)的治疗来证实这些模式的眼球运动的改善。在本实验情况中，说话能力和自我中心的眼睛注视之间也是有关系的。我们进一步注意到对话中患者韵律学的变化，在本实验情况中这似乎也与维持自我中心的眼睛注视的能力存在一些关系。

实施例17-睡眠障碍

睡眠障碍是个体的睡眠形式的医学障碍。某些睡眠障碍严重到干扰正常的身体、精神和情绪功能。睡眠障碍是具有过度嗜睡或失眠特征的广义范畴的睡眠障碍。三个主要的亚类包括内在的(即源自体内)、外在的(继发于环境条件或多种病理条件)和昼夜节律混乱。常常发现第一类的个体由于难以控制和抑制闯入的思维而通常难以引发睡眠。这可能或不可能出现在诊断为ADHD、广泛性焦虑症或某些其它精神病学障碍的个体中。它还可能出现在不符合远离睡眠障碍的精神病学病症标准的个体中。这些个体常常具有初期失眠的特征。他们不能为了睡眠而切断他们的心思。

遭受睡眠障碍和/或其它障碍的很多个体从儿童期就难以入睡。他们常常身体上和精神上都很疲惫并且整夜醒着，由于持续的不断闯入的思维他们难以入睡。白天个体可能或不可能报道这些思维进入或闯入。但是，在夜间他们难以控制和消除它们。在夜间清醒后，低剂量的抗癫痫药的组合在帮助引发睡眠和恢复睡眠中是有效的。充当大脑增强剂而不是抑制剂的这种介入具有额外的收益，其发挥了镇静催眠药的作用，通常用于睡眠障碍的治疗。

在上下文中，多动腿综合征可以归为与其它睡眠障碍相同的类型。不能毫不费力地抑制四肢的这些运动知觉可以视为与不能抑制闯入的思维相似的感受经历。不能毫不费力地区分然后适当地降低多动腿综合症中可能发出的这些知觉，它们变成闯入的经历，从而防止引发睡眠。低剂量的AED与精神兴奋药的组合可能具有显著和有益的疗效。

具有ADHD病史的45岁男性。开始应用每天25mg的右苯丙胺，有改善。具有初期失眠和清醒后经常中度失眠的慢性睡眠困难。开始应用丙戊酸钠后注意到引发睡眠所需的努力较小，他能够毫不费力和毫无意识地控制他的思维，且不会注意到多动退的知觉。还注意到第一次能够白天放松和休息，当在白天过程中没有兴趣或受刺激时无需消耗很大的努力保持清醒。当希望引发睡眠时有能力去控制。先前，在休息前他在身体上和精神上使自己精疲力尽，并且相反在足够睡眠后在白天他感到厌倦和疲惫。

实施例18-运动障碍：帕金森病

帕金森病是中枢神经系统的变性障碍，其常常损害患者的运动技能、言语和认知以及其它功能。该病是慢性和进行性的。帕金森病属于一组称为运动障碍的病症，并且其特征在于肌僵硬、震颤、身体运动缓慢，以及在极端的病例中丧失身体运动。继发性症状可以包括高水平的认知功能障碍和细微的语言问题。典型的非运动症状包括：执行功能障碍，其特征在于难以：差别分配注意力、冲动控制、姿势移位、区分和评价环境数据的突出性、解释社会暗示以及主观时间意识。这种复杂性在一定程度上出现在大多数帕金森患者中；它可能发展成：痴呆，在约20-40％的所有患者中后来发展成痴呆，典型地以思维减缓以及发展成难以概述思维、记忆和行为调节开始。可能出现幻觉、妄想和偏执狂。短期记忆丧失，程序记忆比陈述性记忆更易受损。提示引出改善的回忆。表达和接受性语言中言语/语言失调的非运动原因：这些包括言语流畅性降低和特别涉及言语和面部表情的情绪内容的理解力的认知失调。

已知一种常见的质膜多巴胺转运蛋白(DAT)在控制多巴胺介导的神经传递中发挥重要作用，并且涉及神经毒性，并且是很多CNS障碍(包括帕金森病)的表现。

具有10年帕金森病病史的69岁男性的临床实例。中度至重度运动症状：肌僵硬、休息性震颤、运动迟缓和言语缓慢。没有痴呆或抑郁迹象。开始应用12.5mg苯妥英，2至3天注意到言语流畅性改善、增强的和毫不费力的社会联系和眼睛接触。运动开始增加。还描述在思维和行动中感知有效性的改善。没有丧失药物治疗功效的迹象。应用红外眼睛追踪技术，注意到治疗后注视和眼扫视运动增强。研究者测量了存在和不存在眼睛接触的沉默和说话。基于在帕金森病以及轻度认知损伤和痴呆中的这些研究，我们认为病症描述为帕金森并发病，包括多系统萎缩(MSA)、进行性核上麻痹(PSP)、皮质基底退化(CBD)和卢伊体痴呆(DLB)，这些疾病同样可以通过添加低剂量的AED(含有和不含精神兴奋药)中受益。

实施例19-人格障碍

人格障碍的通用诊断标准包括持久和顽固模式的内心经历、思维和行为，其显著违背个体文化的期望。该模式的内心经历和行为是下列领域中的表现：认知；情感性；人际功能和冲动控制。

这种持久模式是顽固的并且蔓延到广泛的人格和社会情形中，并且在临床上导致社会、职业和其它重要功能领域的显著的痛苦或损伤。该模式是稳定且长期的，并且发作常常可以追溯到至少青春期或早期成年期。用低剂量的抗癫痫药治疗显著改善该领域的损伤和功能。个体的世界感知是通过组织、整合和区分信息和感觉刺激来测定的，因此随后影响认知功能。用低剂量的抗癫痫药的治疗，个体接近世界将更灵活，并提高了以适当的方式从过去经历中学习的能力。个体将能够适应他们过去积极和消极的经历并从中受益。他们人格障碍的表现(其先前是长期存在并且功能障碍的)将开始减退，并在他们生活的所有方面获得有益的结果。

实施例20-轻度认知损伤(MCI)和痴呆

轻度认知损伤(MCI)，也称为早期痴呆或单独的记忆损伤，该个体被诊断为患有除他们年龄和教育预期之外的认知损伤，但是认识损伤没有显著妨碍他们日常活动。这被认为是正常老化和痴呆之间的临界状态或过渡状态。MCI可以存在多种症状，但当记忆丧失是主要症状时，其被称为“遗忘的MCI”，并且通常被视为阿尔茨海默病的危险因素。研究表明这些个体以每年约10％至15％的速度发展成可能的阿尔茨海默病。

对于轻度认知损伤，没有被证实的治疗或疗法。由于MCI可能代表临床阿尔茨海默病的前驱症状，用于阿尔茨海默病的治疗(例如抗氧化剂和胆碱酯酶抑制剂)可能是有用的。事实上，几种可能的治疗目前正在研究中。特别是探索了用于治疗阿尔茨海默病的两种药物有效地治疗MCI或防止/减缓发展成完全的阿尔茨海默病的能力。对于患有MCI的个体，利凡斯的明不能终止或减缓发展成阿尔茨海默病或改善认知功能，而多奈哌齐仅表现出较小的、短期益处，并且伴有显著的副作用。最近，有关于初乳素(Colostrinin)的有利报道，其证实该药物能成功治疗MCI。

我们还考虑并已经注意到，具有头部损伤病史的个体证实开始应用低剂量的AED(含有或不含有精神兴奋药)后在认知功能中有改善。56岁女性，儿童期没有ADHD病史。涉及严重的机动车事故，29岁时压缩性颅骨骨折并涉及额叶。后来病史符合获得性的ADHD综合症。后来发展成共病诊断，包括酒精依赖、病理性赌博和重症抑郁。对抗抑郁治疗响应不良。从右苯丙胺50mg的试验中受益，后来增加丙戊酸钠150mg，高于该剂量则失去益处。改善了社会互动和自我中心的眼睛注视。持续缓解病理性赌博和酒精依赖。

86岁已婚男性，具有良好的认知功能，直到4-5年前当他的妻子和自己都注意到主要由于在社会互动中难以不分心地聆听而变得越来越孤僻，没有已知的儿童期或成年期先前的注意力或冲动障碍病史。发明人在临床上观察到用低剂量的抗癫痫药治疗的个体增强了他们区分不相关和相关声音的能力。他开始应用低剂量的苯妥英，每天12.5mg，他的妻子意外地发现他能够像10年前那样以更有意义的方式进行社会互动。随后将剂量增至25mg。历经6至8周，失去了先前注意到的益处。停止该药物疗法，3至7天后再次有最初的改善，随后失去疗效，并且回到他药物治疗前的功能。重新开始应用12.5mg苯妥英，恢复改善的功能。在这第二种情形中，他更意识到这种益处以及逐步恢复有害的临床效果。在临床评价的过程中注意到在他的交流中他更加灵活并且更加自然地应用非言语暗示，也改善了他的自我中心的注视。由于在苯妥英中观察到的有益效果，还进行了低剂量的丙戊酸钠40mg的试验。注意到相似的收益，改善了从事交流训练的能力，并且阻止他交流中不适合干扰的分心。他的妻子也注意到了这些益处。增加剂量至80mg丙戊酸钠，导致这些益处的丧失。然后第二次试验增加苯妥英10mg，单个药物疗法产生更有力的改善。再次停止这些药物，导致相关益处丧失。应用每种药物疗法试验，患者和他的妻子更清楚地认识到治疗的益处。他尝试不服药而以治疗时的方式进行沟通和从事交流。当试图这样做时，他发现他变得精神疲惫而且不能维持互动所需的努力。应用发育性眼运动试验以及测量顶骨功能的阿尔茨海默快速检验在临床上注意到并且记录了改善。

诊断为额颞叶痴呆的65岁已婚女性。神经心理学家、老年病学家和精神病学家评价她确定该诊断。她不符合阿尔茨海默型痴呆的标准。她表现出情绪失调、发现词汇困难；她的言语空白、不流畅且吃力。然后依赖别人为她做出决定。她逐渐变得脱离社会，发现这些互动令人苦恼和吃力。开始应用25mg苯妥英，她和她的丈夫描述在她的认知功能中有显著改善。尽管面临发现词汇的困难，但是相比她很多年所做的，她能更自然地进行社会互动。在交流中有自信，这是她之前所回避的。同时应用快速自主命名和顶骨功能的测量来对她进行评价。阿尔茨海默快速检验(AQT)证实在开始应用苯妥英后她的功能有显著改善。在两种情形中撤掉药物治疗，然后重新引入，由于治疗和关注的试验性质，这可能是显著的安慰剂效应。在每种情形中益处的丧失和恢复与苯妥英治疗密切相关。当苯妥英剂量增至50mg时，有两周时间。这与治疗益处的丧失和一般性损伤相关。随后降低剂量，恢复先前观察到的改善。

认知功能的损伤模式与受益于低剂量的抗癫痫药的个体一致。通过应用精神兴奋药可以进一步协同增强有益的效果，所述的效果是在开始应用该组合时注意到的。这些个体可能或不可能符合与ADHD一致的DSM IV诊断的全部标准。但是，我们发现具有ADHD亚阈值诊断的个体可以从应用低剂量的精神兴奋药和低剂量的抗癫痫药中受益。

推测低剂量的抗癫痫药的应用能够改善认知加工和高级执行功能。通常发育良好且高级的维持社会关系的能力是青春期达到成熟的最后系统之一。因此，期望该系统是对任何认知衰退最敏感的，这似乎是合理的。如果可获得的治疗能反转或稳定这种衰退，这将对个体的精神健康和独立性以及延缓更密集和昂贵的家庭护理的需求具有重要影响和益处。预期在该临床情形中观察到的益处不是来自正常和另外应用的抗癫痫药，与本发明的组合物和方法不同，该药物通常用作一般性的大脑抑制药或情绪稳定药，并且所用的剂量通常导致任何认知损伤的恶化。

在其它类型的痴呆中，例如在多发性硬化中，还注意到在痴呆明显前存在缓慢处理末期。这可以在疾病相对早期测量，并且个体可能是无症状的。推测如发明人注意到在处理患有MCI和痴呆的个体中的改善，以及低剂量的AED(含有或不含有精神兴奋药)可以改善与多发性硬化相关的认识损伤，并且还能增强全部的处理能力，从而导致心理社会功能的改善。我们还注意到在某些用于分析多发性硬化的处理速度的研究中所用的临床工具是同步听觉系列加法试验(PASAT)，PASAT测量认知功能，其特异性评价听觉信息处理速度和灵活性，我们已经将该工具实验性地用于患有ADHD和认识损伤的个体，并且证实用低剂量的AED治疗后有改善。

实施例21-预防和治疗精神病性精神障碍

在一个实施方案中，本发明涉及用抗癫痫药任选组合精神兴奋药预防性或积极治疗患有精神病性精神障碍的个体，从而改善个体的生活质量。本发明涉及治疗患有精神分裂症类中的DSM-IV-TR分类的障碍的个体，所述的DSM-IV-TR分类的障碍即精神分裂症、情感性分裂症和药物诱导性精神病。

精神分裂症典型地是迟发的障碍，其特征在于感知或表达现实的异常。其突出的症状是幻听、妄想或怪异幻想和思维障碍。患有精神分裂性障碍的人还可能出现迟钝的感情和情绪、言语贫乏、不能感受快乐以及缺乏动力。进一步的症状包括混乱的言语、思维和行为。症状发作最通常出现在晚期青春期和早期成年期。精神分裂性障碍最初被认为影响认知，但它们还常常引起行为和情绪的慢性问题。这反过来影响人在社会和职业环境中发挥作用的能力，导致较差的生活质量。诊断为精神分裂性障碍的人可能出现并发病，包括抑郁、焦虑症和物质滥用。由于不良的一般健康和高的自杀率，该人群的平均预期寿命比平均比例少10-12年。对于诊断为精神分裂性障碍的人的长期社会问题包括失业、社会隔离和回避社交、贫穷和无家可归。

尽管直接原因难以确定，但是已经断定了对精神分裂性障碍发展起作用的很多因素。研究突出在这些因素与精神分裂性障碍发作、发展和维持之间的关系。这些因素包括精神分裂症的遗传可能性、出生前暴露于感染、社会不利条件(例如由于贫穷、家庭功能障碍、失业)、物质应用、异常的神经功能以及很多心理机制。另外，包括认知偏好的很多心理机制已经被确定为精神分裂症发作前期的可能特征。这些认知偏好包括对可能的威胁过度关注、速断结论、形成外部特征、对社会情形和精神状态受损的推理以及难以早期视觉处理和维持集中精力。

精神分裂性障碍的治疗主要是用抗精神病药物的药物疗法，其主要是通过抑制多巴胺活性来发挥作用。精神疗法、职业和社会恢复也是处理精神分裂性障碍的关键因素。住院治疗期有时也是必需的，特别是当存在对自身和他人有风险时。治疗通常针对处理症状和改善功能，而不是试图治愈患者。已经表明精神病性精神障碍和情感障碍的发作前期的早期治疗是最有效的，很可能导致改善功能和预防更严重的病态。为了最大化这种潜能和最小化精神分裂性障碍的效应和长期影响，很多工作是鉴别和治疗该疾病的发作前期，其在精神病症状发作前至多30个月被检测到。

本发明提供了治疗严重精神病学障碍发作前期之前和期间的个体的方法，所述的严重精神病学障碍例如精神分裂症、情感性分裂症和其它相关的精神病，所述的方法能降低或部分消除某些临床特征，或者最小化精神病学障碍发作的严重程度。本发明通过改善社会认知和社会互动以及高级执行功能来改善鉴定为精神分裂性障碍的个体的全部生活质量。人们认为改善个体连接其它人和维持积极的社交网络的能力将有助于个体维持心理复原水平。已报道重要的预后标志是鉴定为精神病性精神障碍(例如精神分裂症)的个体存在一群支持性的人群。因此，如果由于改善的社会认知和执行功能，个体使得这种支持网络能变得更加密切和积极，那么个体可获得的资源将显著增加。

已经鉴定了精神分裂症发作前期的很多可能的特征性标志，其可能与成年人精神病学障碍的发展相关，并且目前正在研究中。它们包括受损的社会认知、高级执行功能的损伤、非言语学习障碍和异常眼运动。这些标志中的某些还与广泛性精神发育障碍和注意力缺陷障碍(活动过度)相关。然而不幸的是，不能认为这些标志在这个时期能可靠地预测精神分裂症的后期发展。目前研究的另一个有利的路线是研究遗传风险和非失能性精神病样事件所报道的经历的组合，作为后期诊断的一个可能的预测指标。

存在的两个因素(精神分裂症家族史和存在的不稳定或自我限制的精神病经历)将人归为“超高危险性精神状态”标准。认为符合“超高危险性精神状态”标准的人具有20-40％机会在一年后被诊断为精神分裂症。已经发现应用心理治疗和药物治疗有效降低“高危险性”范畴内的人发展成完全精神分裂症的机会。但是，对不可能发展成精神分裂症的人的后续治疗是有争论的。传统抗精神病药物治疗的潜在副作用包括可能毁损面容、迟发性运动障碍以及稀罕但可能存在的致命的神经阻断剂恶性综合征。

对于鉴定为高危险性范畴内的个体，本发明提供了一种更安全和适度的治疗介入。认为向鉴定为后期发展成精神分裂症的高危险性范畴内的个体提供通常被认为是亚治疗水平的抗癫痫药的本发明将在这些个体中产生改善的功能，并且提供了从存在的症状和特征中适度缓解。这种益处同样可以在后期可能或不可能发展成精神病学障碍(例如精神分裂症)的个体中获得。但是，除了治疗个体存在的困难之外，还认为本发明在预防未来的精神病疾病中具有潜在的益处。应当注意的是抗癫痫药的应用(其在临床上被很好地理解并且具有长期的安全记录，特别是在它们用于儿童和青少年)使得本发明作为治疗介入具有独特的吸引力。

本文阐明，改善个体连接其它人和维持积极的社交网络的能力将有助于个体维持心理复原的水平，尽管存在精神病学障碍。社会认知和社交谈话的损伤是很多精神病学障碍的特征，所述的精神病学障碍包括但不限于精神分裂症、双相性精神障碍和一般性焦虑症。社会认知的损伤常常导致个体社交网络、支持性资源可用性破坏以及人自我价值意识的广泛性恶化。

社会认知在建立和维持社会互动的连通性意识中的必需方面是维持眼睛注视的能力。社交谈话时在熟练评估和解释言语和非言语交流中存在很多微妙。社交谈话通常涉及至少两个会谈伙伴。这是发言和倾听-分享和理解彼此的想法和思维的任务之间的流畅互动。会谈伙伴之间的言语互动的基础是微妙的相互影响和高级非言语交流系统的交互性。有能力的会谈者无需有意识地思考即能理解他们伙伴的非言语信号。这确实是一个本能的过程。但是，错过暗示或错误感觉非言语可能中断会谈的整个流程，并且导致在社交谈话中不可挽回的破坏。发言者和倾听者之间的微妙相互影响包括会谈的非言语行为，例如眼睛注视、面部表情(例如微笑、感兴趣的样子)、点头赞成和理解、发出声音(例如“哈”、“嗯”)、简单的言语鼓励(例如“我明白了”、“好的”)到更复杂的言语技能(例如提出适当的问题、询问解释)。同时，这些非言语和言语行为倾向于传达一个常用信息：“好的、我同意你、我理解”。有一种感觉是发言者和倾听者是“在同一页上”。但是，不仅会谈伙伴之间分享理解，而且一般意义的约定或社交连通性分享理解。社会联系的这些潜在信息主要是通过非言语表达的，并且通过眼睛注视从视觉接受的。异常的眼睛注视中断发言者看法和倾听者交互的流程。

异常的注视和眼运动已经在诊断为精神分裂症和其它障碍(例如自闭症、ADHD、学习困难和帕金森病)的个体中鉴定出来。眼运动(例如注视、跟踪和扫视运动)涉及的机制已经进一步与认知加工和高级执行功能的效率相关，所述的认知加工和高级执行功能反过来需要毫不费力且有效的社会互动。相信患有精神分裂症的个体中鉴定的异常眼运动是作为缺陷的结果出现的，所述的缺陷不限于眼睛运动系统。已经证实代表性行为指导中的缺陷不依赖于运行系统本身。这种处理损伤可能间接或直接与损伤的认知过程相关，这可能导致精神病本身的发展。

眼睛运动延迟响应任务增强了工作记忆中缺陷的证据，其反过来表明在患有精神分裂症的个体中额叶前部病理学的存在。额叶前皮质的功能障碍还涉及鉴定的平稳跟踪性眼运动(SPEM)异常，其存在于很多精神分裂症患者和他们的一级亲属中。研究正在调查当平稳跟踪系统活化后，额叶前皮质在抑制扫视系统中的全部作用，以及平稳跟踪性眼运动功能障碍和对低级运动系统减弱的额叶控制之间的推测的关系。研究已经发现在诊断为精神分裂性障碍的个体中，SPEM异常和工作记忆功能障碍之间显著的相关性。进一步注意到背外侧额叶前皮质调节SPEM和工作记忆。

精神病患者中眼睛运动功能障碍(EMD)高的发病率是关于伴随原发性精神病的精神-生理学因素的几个始终重复的发现之一。尽管报道的EMD发病率不同，但是在精神分裂症患者人群中平均发病率约60％，在双相性情感障碍的人群中约40％，并且在正常人群中约8％。还发现精神分裂症患者的未受影响的一级亲属的EMD约45％，双相性障碍患者的未受影响的亲属的EMD约12％。

研究还注意到以常规治疗剂量施用的大脑抑制药(包括抗癫痫药)影响平稳跟踪性眼运动的形态学。眼睛运动的破坏似乎与剂量相关，因为针对双相性精神障碍和癫痫，先前研究已经施用了常规的治疗剂量。这些研究似乎在低剂量或非常低剂量下不能重复，如本发明所提出的。我们认为根据这些药物临床上观察的功效，所述的功效是指影响患有EMD和高级执行功能损伤的个体的眼睛运动，应用低剂量的治疗将产生积极的治疗益处。在我们的临床人群中我们还注意到眼睛运动和自主处理的改善常常伴随社会交流、社会功能和眼睛注视中的类似增益。

在我们的临床观察中，我们进一步注意到施用低剂量的抗癫痫药(其显著低于常规治疗范围)后垂直和水平呼叫号码能力的速度和效率显著改变(呼叫号码能力是整合和自主处理以及视觉追踪运动效率的一个简单的临床测试)。我们还注意到在水平空间排列方向呼叫号码中有变化，其需要更高水平的眼睛运动控制。这两个测试已经显示同时且独立地改善。效果似乎是可逆的，因为当药物治疗停止时，益处丢失，并且重新开始药物治疗则恢复改善。

从我们的临床观察和低剂量的抗癫痫药对扫视和跟踪的眼运动效果的实验性理解，我们推测社会环境中的眼睛注视将有改善，并且在高级执行功能中有可预料的改善。这种推测从住院期间个体行为和个体自我报告的临床医生所注意到的变化中获得支持。我们还注意到在临床上开始应用该组合所注意到的有益效果可以通过应用精神兴奋药进一步协同增强。这些个体可能或不可能符合与ADHD一致的DSM IV诊断的全部标准。但是，我们发现具有ADHD亚阈值诊断的个体可以从应用低剂量的精神兴奋药和低剂量的抗癫痫药中受益。

推测通过改善眼运动(例如注视和跟踪)，个体能够更具体地集中在视野中的重要方面，即他们谈话和他们非语言交流的人。这反过来在社会互动中对于患有精神分裂性障碍的个体以及与会谈伙伴的交互性可以产生改善的约定。作为治疗精神分裂性障碍发作前期的个体中预防或积极的策略，其将增强和构建社会接触和支持性网络，这反过来可以最小化任何后续精神病发作的危害。因此，测试眼运动可以为临床医生在处理和治疗患有精神分裂性障碍或处于发展成该障碍风险中的个体提供一个重要的工具。眼运动测试可以提供一个明确和客观的方法，用于评价和监控治疗介入前后的进展。

假设眼运动反射个体的思维过程，因此一个人的思维和认知加工在一定程度上可以跟随眼运动的记录。该理论在研究调查社会认知和阅读能力中具有重要影响。

本研究中调查的眼睛运动控制的另一个方面是与眨眼速度相关。发现被诊断为多种精神病学障碍(包括精神分裂症)的个体的眨眼速度有异常。我们的临床观察已经注意到开始应用低剂量的抗癫痫药治疗后，在被诊断为自闭谱群障碍的个体中自我中心的注视控制有改善。该临床观察是意外的且确定的。这意味着维持自我中心的注视所需的高级执行功能的发育与更成熟的眨眼反射的获得一致。这对于正常人群和被诊断为综合性精神发育障碍的个体都有较好的描述。因此，我们推测眨眼反射可以证明是测量开始应用低剂量的抗癫痫药治疗介入后个体大脑功能变化的一个有用且简单的临床指标。然后探索社会互动中眨眼反射和个体维持眼睛注视所改善的能力之间可能的相互关系。

给被诊断为精神病学障碍(例如精神分裂症)的个体提供被认为是亚治疗水平的抗癫痫药的本发明将由于自我注视的改善而产生异常眼运动和眨眼速度的降低。用眼运动、眨眼或面部跟踪技术可以可靠地记录这些改善。这些变化可以试验性定量并且与在社会认知和高级执行功能领域中的其它可观察到的临床和社会变化关联。我们还注意到在临床上开始应用该组合所注意到的有益效果可以通过应用精神兴奋药进一步协同增强。这些个体可能或不可能符合与ADHD一致的DSM IV诊断的全部标准。但是，我们已经发现具有ADHD亚阈值诊断的个体可以从应用低剂量的精神兴奋药和低剂量的抗癫痫药中受益。

44岁女性，她的儿子被诊断为ADHD，不符合诊断为ADHD的全部标准，但是在开始应用右苯丙胺每天2.5mg和最近添加托吡酯每天12.5mg后都有显著改善。停止药物治疗，并且在很多时机下重新开始，其伴随着改善丢失，随后功能恢复并且重新开始。在社会效益中特别重要的价值包括自我中心的眼睛注视和她谈话韵律学的改善和主观正常化。她还描述她的能力得到增强，能比她先前所知的更清楚地表达她的思维和想法。

我们应用Seeing Machines^TM面部跟踪和谈话的音频记录所提供的注视方向相互关系以及对话录音来定量社会互动中的改善。

以上个体部分中提及的本发明的多种特征和实施方案就实际的情形适当地应用于其它部分。因此，可以将一个部分所描述的特征与其它部分描述的特征适当地组合。

将以上说明书中提及的所有出版物并入本文作为参考。本发明描述的方法和产品的多种修改和变通对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且没有脱离本发明的范围。尽管本发明是用具体优选的实施方案描述的，但是应当理解的是所要求的本发明不应该不适合地限制于这些特别的实施方案中。事实上，为了实践本发明，描述的方式的多种修改(对于相关领域的那些技术人员而言是显而易见的)在以下权利要求的范围内。

Claims

1.在需要的个体中治疗除癫痫、双相性精神障碍或注意缺陷多动症(ADHD)之外的精神病学障碍的方法，该方法包括给个体施用一种或多种抗癫痫药或其可药用盐从而治疗精神病学障碍的步骤，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。

2.在需要的个体中治疗除癫痫、双相性精神障碍或注意缺陷多动症(ADHD)之外的精神病学障碍的方法，该方法包括给个体施用一种或多种抗癫痫药或其可药用盐以及一种或多种精神兴奋药或其可药用盐从而治疗精神病学障碍的步骤，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。

3.权利要求1或权利要求2的方法，其中精神病学障碍选自：与高级执行功能损伤或缺陷相关的精神病学障碍；除发育障碍之外的精神病学障碍；退行性障碍；精神病性精神障碍；进食障碍；以及与药物治疗方案降低的顺应性或非顺应性相关的精神病学障碍，所述的药物治疗方案包括施用除精神兴奋药之外的治疗剂或者除了精神兴奋药之外还施用治疗剂。

4.权利要求1的方法，其不是交流障碍；综合性精神发育障碍；或焦虑症。

5.上述权利要求中任意一项的方法，其中精神病学障碍选自：退行性障碍和/或运动障碍例如帕金森病、痴呆和轻度认知损伤；成瘾；药物治疗方案坚持的降低或对药物治疗方案的非顺应性；眼睛注视相关障碍；精神抑郁症；精神病性精神障碍例如精神分裂症；进食障碍例如神经性食欲缺乏和神经性食欲过盛；睡眠障碍；和人格障碍。

6.权利要求1或权利要求2的方法，其中施用单一的抗癫痫药。

7.权利要求1的方法，其中施用两种或多种抗癫痫药。

8.上述权利要求中任意一项的方法，其中抗癫痫药的量小于在情绪稳定或者治疗癫痫或癫痫症状中典型地有效的抗癫痫药的日剂量的50％。

9.权利要求8的方法，其中抗癫痫药的量小于在情绪稳定或者治疗癫痫或癫痫症状中典型地有效的抗癫痫药的日剂量的40％、30％、20％或10％。

10.上述权利要求中任意一项的方法，其中抗癫痫药选自：AMPA拮抗剂、苯并二氮杂

巴比妥、丙戊酸盐、GABA类似物、亚胺基茋、乙内酰脲、NMDA拮抗剂、钠通道阻断剂、羧酸、

唑烷二酮、琥珀酰亚胺、吡咯烷、磺胺、氨基丁酸、氨基磺酸酯取代的单糖、酰胺、芳族烯丙基醇、脲、苯基三嗪、氨基甲酸酯、吡咯烷、氯西加酮、瑞替加滨、卢非酰胺(1-[(2，6-二氟苯基)甲基]三唑-4-酰胺)、SPD-421(DP-VPA)、T-2000、XP-13512、乙酰唑胺、氯美噻唑乙二磺酸盐、唑尼沙胺、非尔氨酯、托吡酯、噻加宾、左乙拉西坦、briveracetam、GSK-362115、GSK-406725、ICA-69673、CBD大麻衍生物、异戊酰胺(NPS-1776)、RWJ-333369(卡立胺酯)、沙芬酰胺、舍曲西坦、索瑞托胺、司替戊醇和丙戊塞胺。

11.权利要求10的方法，其中抗癫痫药选自：卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、卢非酰胺、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐或其衍生物、氨己烯酸和唑尼沙胺。

12.权利要求11的方法，其中抗癫痫药选自：丙戊酸盐或其衍生物、卢非酰胺、托吡酯和苯妥英。

13.权利要求2的方法，其中精神兴奋药选自：阿屈非尼、金刚烷胺、Armodafinil、卡非多、莫达非尼、4-氟苯丙胺、4-氟甲基苯丙胺、4-甲基甲卡西酮、4-MTA、α-PPP、胺非氯醛、苯丙胺、右苯丙胺、Adderall、苯丙胺苄氰、苄非他明、安非他酮、卡西酮、对氯苯丁胺、氯苄雷司、氯特胺、苯环戊胺、安非拉酮、二甲氧苯丙胺、二甲基苯丙胺、二甲基卡西酮、二苯基脯氨醇、麻黄碱、肾上腺素、乙卡西酮、乙基苯丙胺、芬坎法明、苯丙胺乙茶碱、芬氟拉明、芬普雷司、苯丙斯德宁、呋芬雷司、左甲苯丙胺、赖右苯丙胺、L-赖氨酸-d-苯丙胺、MDMA、美芬雷司、甲基苯丙胺、甲卡西酮、甲氧非君、醋酸甲泼尼龙制剂、奥克巴胺、对羟基苯丙胺、PMA、PMEA、PMMA、PPAP、苯甲曲秦、芬美曲秦、芬特明、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、普罗林坦、丙基苯丙胺、伪麻黄碱、司来吉兰、昔奈弗林、Tenamphetamine、赛洛丙胺、哌嗪、BZP、MeOPP、MBZP、mCPP、2C-B-BZP、托烷、布索芬新、CFT、古柯乙烯、可卡因、二甲卡因、Lometopane、PIT、PTT、RTI-121、特索芬辛、托帕利酯、WF-23、WF-33、胆碱能药、槟榔碱、可替宁、惊厥药、荷包牡丹碱、克他命、戊四氮、印防己毒素、士的宁、侧柏酮、苯基氨基

唑、4-甲基-阿米雷司、阿米雷司、氯氨雷司、非诺唑酮、氟氨雷司、匹莫林、托扎啉酮、安咪奈丁、贝美格、BPAP、克仑特罗、氯苯环胺、环喷他明、赛普罗酯、脱氧哌苯甲醇、哌醋乙酯、香草二乙胺、双苯次甲丁胺、GYKI-52895、己环酸盐、茚达雷司、茚达曲林、异美汀、马吲哚、MDPV、美索卡、哌甲酯、右哌甲酯、萘基异丙胺、尼可刹米、Nocaine、诺米芬辛、左法哌酯、邻苯二甲酰亚氨基苯丙酮、哌苯甲醇、普罗林坦、丙己君、吡咯戊酮、2-庚胺、伐诺司林、育亨宾、齐洛呋胺、地阿诺、二乙基氨基乙醇、盐酸二甲弗林、盐酸乙非他明、盐酸芬坎法明、盐酸芬乙茶碱、盐酸芬氟拉明、盐酸芬普雷司、盐酸洛贝林、戊四氮和丙己君。

14.药物组合物，该药物组合物包含组合的一种或多种抗癫痫药或其可药用盐和一种或多种精神兴奋药或其可药用盐，以及可药用载体、稀释剂和/或赋形剂；其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。

15.药盒，该药盒包含第一种药物组合物，该药物组合物包含(i)一种或多种抗癫痫药或其可药用盐以及可药用载体、稀释剂和/或赋形剂；和(ii)第二种药物组合物，该药物组合物包含一种或多种精神兴奋药以及可药用载体、稀释剂和/或赋形剂，其中抗癫痫药的量对于癫痫或癫痫症状的情绪稳定治疗而言是亚治疗。

16.权利要求15的药盒，其中第一种药物组合物是以包含对于情绪稳定或癫痫而言是亚治疗的剂量的抗癫痫药的剂量单位提供的。

17.权利要求14的药物组合物或者权利要求15或权利要求16的药盒，其中抗癫痫药选自：AMPA拮抗剂、苯并二氮杂巴比妥、丙戊酸盐、GABA类似物、亚胺基茋、乙内酰脲、NMDA拮抗剂、钠通道阻断剂、羧酸、

18.权利要求17的药物组合物或药盒，其中抗癫痫药选自：卡马西平、氯巴占、氯硝西泮、乙琥胺、非尔氨酯、加巴喷丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奥卡西平、苯巴比妥、苯妥英、普瑞巴林、扑米酮、瑞替加滨、卢非酰胺、他仑帕奈、噻加宾、托吡酯、丙戊酸盐或其衍生物、氨己烯酸和唑尼沙胺。

19.权利要求18的药物组合物或药盒，其中抗癫痫药选自：丙戊酸盐或其衍生物、卢非酰胺、托吡酯和苯妥英。

20.权利要求14-19中任意一项的药物组合物或药盒，其中当单独应用时，抗癫痫药的量小于在情绪稳定或者治疗癫痫或癫痫症状中典型地有效的抗癫痫药的日剂量的50％。

21.权利要求20的药物组合物或药盒，其中当单独应用时，抗癫痫药的量小于在情绪稳定或者治疗癫痫或癫痫症状中典型地有效的抗癫痫药的日剂量的40％、30％、20％或10％。

22.权利要求14-21中任意一项的药物组合物或药盒，其中精神兴奋药选自：阿屈非尼、金刚烷胺、Armodafinil、卡非多、莫达非尼、4-氟苯丙胺、4-氟甲基苯丙胺、4-甲基甲卡西酮、4-MTA、α-PPP、胺非氯醛、苯丙胺、右苯丙胺、Adderall、苯丙胺苄氰、苄非他明、安非他酮、卡西酮、对氯苯丁胺、氯苄雷司、氯特胺、苯环戊胺、安非拉酮、二甲氧苯丙胺、二甲基苯丙胺、二甲基卡西酮、二苯基脯氨醇、麻黄碱、肾上腺素、乙卡西酮、乙基苯丙胺、芬坎法明、苯丙胺乙茶碱、芬氟拉明、芬普雷司、苯丙斯德宁、呋芬雷司、左甲苯丙胺、赖右苯丙胺、L-赖氨酸-d-苯丙胺、MDMA、美芬雷司、甲基苯丙胺、甲卡西酮、甲氧非君、醋酸甲泼尼龙制剂、奥克巴胺、对羟基苯丙胺、PMA、PMEA、PMMA、PPAP、苯甲曲秦、芬美曲秦、芬特明、去氧肾上腺素、苯丙醇胺、普罗林坦、丙基苯丙胺、伪麻黄碱、司来吉兰、昔奈弗林、Tenamphetamine、赛洛丙胺、哌嗪、BZP、MeOPP、MBZP、mCPP、2C-B-BZP、托烷、布索芬新、CFT、古柯乙烯、可卡因、二甲卡因、Lometopane、PIT、PTT、RTI-121、特索芬辛、托帕利酯、WF-23、WF-33、胆碱能药、槟榔碱、可替宁、惊厥药、荷包牡丹碱、克他命、戊四氮、印防己毒素、士的宁、侧柏酮、苯基氨基

23.权利要求14-22中任意一项的药物组合物或药盒，其中施用的抗癫痫药与精神兴奋药的比例选自：(i)约1∶800至800∶1；约1∶400至400∶1；约1∶100至100∶1；约1∶10至10∶1；约1∶5至5∶1；约1∶2至2∶1；和约1∶1。

24.权利要求14-22中任意一项的药物组合物或药盒，其包含(a)约0.1mg至50mg丙戊酸钠或其衍生物，和0.1至20mg硫酸右苯丙胺；(b)约1mg至400mg丙戊酸钠或其衍生物，和1至200mg硫酸右苯丙胺；(c)约0.5mg至80mg托吡酯，和1至400mg哌甲酯；(d)约0.5mg至80mg托吡酯，和1至200mg硫酸右苯丙胺；(e)约0.25mg至80mg苯妥英，和1至400mg哌甲酯；(f)约0.25mg至80mg苯妥英，和约1至200mg硫酸右苯丙胺；(g)约0.5mg至200mg卢非酰胺，和1至400mg哌甲酯；或者(h)约0.5mg至200mg卢非酰胺，和1至200mg硫酸右苯丙胺。

25.权利要求14-22中任意一项的药物组合物或药盒，其包含(A)约1mg至400mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg苯妥英以及约1至200mg硫酸右苯丙胺；(B)约1mg至2000mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg苯妥英以及约1至200mg硫酸右苯丙胺；(C)约1mg至2000mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg托吡酯以及约1至200mg硫酸右苯丙胺；或者(D)约1mg至2000mg丙戊酸钠或其衍生物，和约1至80mg苯妥英以及约1至400mg哌甲酯。

26.权利要求14-25中任意一项的药物组合物或药盒，其是选自以下的可施用的剂型：用于口服施用的片剂、多颗粒制剂；用于口服施用的溶液剂、持续释放制剂、混悬剂或酏剂；可注射制剂、可植入装置、局部制剂、固体和/或贮库型透皮递送装置、栓剂、口含片剂和吸入制剂，例如预期被吸入或滴入窦的控制释放的颗粒制剂或喷雾剂、合剂或其它局部介质。

27.权利要求26的药物组合物或药盒，其进一步被定义为固体口服剂型，配制成片剂或胶囊剂。

28.权利要求2-13中任意一项的方法，其中抗癫痫药或其可药用盐和精神兴奋药或其可药用盐作为权利要求14-27中任意一项的药物组合物施用。