ES2203963T3 - Dispositivo osmotico multicapa. - Google Patents
Dispositivo osmotico multicapa.Info
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Abstract
LA PRESENTE INVENCION PROPORCIONA UN DISPOSITIVO OSMOTICO DE CAPAS MULTIPLES, SIMPLE Y PERFECCIONADO (1) QUE ES CAPAZ DE SUMINISTRAR UN PRIMER AGENTE ACTIVO SITUADO EN UNA LAMINA EXTERIOR (2) A UN AMBIENTE DE USO Y UN SEGUNDO AGENTE ACTIVO SITUADO EN EL NUCLEO (5) A OTRO AMBIENTE DE USO. ALGUNAS REALIZACIONES CONCRETAS DE LA INVENCION PROPORCIONAN DISPOSITIVOS OSMOTICOS EN LOS QUE LOS AGENTES ACTIVOS PRIMERO Y SEGUNDO SON SIMILARES O DISTINTOS. UNA CAPA EROSIONABLE DE POLIMERO (3) ENTRE UNA MEMBRANA INTERNA SEMIPERMEABLE (4) Y UNA SEGUNDA CAPA EXTERNA QUE CONTIENE AGENTE ACTIVO (2) COMPRENDE UN COPOLIMERO DE POLI(VINILPIRROLIDONA) - (ACETATO DE VINILO). ESTE POLIMERO EROSIONABLE CONCRETO DA COMO RESULTADO UN DISPOSITIVO OSMOTICO PERFECCIONADO EN CAPAS MULTIPLES QUE POSEE VENTAJAS RESPECTO A LOS DISPOSITIVOS RELACIONADOS CONOCIDOS YA EN LA TECNICA. EL AGENTE ACTIVO DEL NUCLEO (5) SE SUMINISTRA A TRAVES DE UN PORO (6) QUE CONTIENE UN TAPON EROSIONABLE (7). EL DISPOSITIVO OSMOTICO (1) PUEDE RECUBRIRSE CON UNA CAPA FINAL DE ACABADO (8).
Description
Dispositivo osmótico multicapa.
Esta invención se refiere a un dispositivo
osmótico para la distribución controlada de agentes activos a un
medio de uso. Más especialmente, se refiere a un dispositivo
osmótico multicapa que permite la distribución inmediata de un
primer agente activo seguido por una distribución vigilada,
continua, controlada y/o retardada de un segundo agente activo que
es el mismo o diferente que el primer agente activo.
Los dispositivos osmóticos han demostrado
utilidad en la distribución de agentes activos útiles tales como:
medicamentos, sustancias nutritivas, productos alimenticios,
pesticidas, herbicidas, germicidas, algicidas, reactivos químicos y
similares a un medio de uso de una forma controlada durante periodos
de tiempo prolongados. Los dispositivos conocidos incluyen:
comprimidos, pastillas, píldoras o cápsulas y otros y normalmente
incluyen capas que comprenden uno o más materiales que están
sometidos a erosión o que se disuelven lentamente en el medio de
uso, distribuyéndose de ese modo gradualmente el agente activo.
La patente de EE.UU. A-4.014.334
a Theeuwes et al., describe un dispositivo osmótico para la
distribución controlada y continua de un fármaco, en la que el
dispositivo comprende: a) un núcleo que contiene un fármaco y un
agente osmótico; b) un material laminado semipermeable, que rodea
al núcleo, que incluye una lámina semipermeable externa y una
lámina semipermeable interna; y c) un paso que comunica el núcleo
con el exterior del dispositivo. Las dos láminas semipermeables
mantienen su integridad química y física en presencia del fármaco y
del fluido del medio. El paso de la patente de Theeuwes et al.,
incluye una abertura, orificio o agujero a través del material
laminado formado por procedimientos mecánicos, o por erosión de un
elemento erosionable tal como un tapón de gelatina, en el medio de
uso. La patente de Theeuwes et al., no describe una tercera lámina
que contenga fármaco o un recubrimiento polimérico que comprenda
copolímero de polivinilpirrolidona y acetato de vinilo rodeando a
la membrana semipermeable.
La patente de EE.UU. A-4.576.604
a Guittard et al., (la "604 Guittard et al.,") corresponde a la
patente argentina Nº AR-234.493 y describe diversas
realizaciones diferentes de un dispositivo osmótico que tiene un
fármaco en el núcleo y al menos una lámina rodeando al núcleo. En
concreto, una realización del dispositivo osmótico comprende: a) un
núcleo que contiene una formulación de fármaco que puede incluir un
agente osmótico para la liberación controlada del fármaco; b) una
pared semipermeable que comprende una lámina semipermeable interna,
una lámina microporosa en medio y una lámina soluble en agua,
exterior, que contiene fármaco; y c) un paso que comunica el núcleo
con el exterior del dispositivo. La patente 604 de Guittard et al.,
no describe el uso de copolímero de polivinilpirrolidona y acetato
de vinilo como material adecuado para la lámina microporosa o el
elemento erosionable.
La patente de EE.UU. A-4.673.405
de Guittard et al., (la "patente 405 de Guittard et al.,")
describe un dispositivo osmótico que comprende: a) un núcleo, o
compartimiento, que contiene un agente beneficioso; b) una pared
semipermeable inerte que contiene un agente beneficioso que rodea
al núcleo; y c) al menos un paso en la pared del dispositivo
osmótico que se forma cuando el dispositivo osmótico está en el
medio fluido de uso y el fluido se pone en contacto y por lo tanto
libera el agente beneficioso en la pared, en el que el paso formado
se comunica con el compartimiento en el dispositivo osmótico y en
el exterior del dispositivo para dispersar el agente beneficioso
desde el compartimiento cuando el dispositivo está en el medio
fluido de uso. La patente 405 de Guittard et al., describe el uso
de un elemento erosionable para formar el paso; sin embrago, no
describe el uso de copolímero de polivinilpirrolidona y acetato de
vinilo como material adecuado para el elemento erosionable.
La patente de EE.UU. A-5.558.879
a Chen et al., (la "patente 879 de Chen et al.,") describe un
comprimido de liberación controlada para fármacos solubles en agua
en que se forma un paso en el medio de uso, es decir, el región GI
de una persona que recibe la formulación. En concreto, el
comprimido de liberación controlada consiste esencialmente en: a)
un núcleo que contiene un fármaco, 5- 20% en peso de un agente
osmótico soluble en agua, un aglutinante polimérico soluble en agua
y un vehículo farmacéutico; y b) un recubrimiento de membrana de
doble capa alrededor del núcleo que consiste esencialmente en: (1)
un recubrimiento de liberación continua interno que contiene un
polímero insoluble en agua plastificado y un polímero soluble en
agua; y (2) un recubrimiento de liberación inmediata exterior que
contiene un fármaco y un polímero soluble en agua. Aunque la patente
879 de Chen et al., describe la formación de un paso en un
comprimido de liberación controlada en un medio de uso para formar
un comprimido osmótico, el paso no se forma por el empleo de un
elemento erosionable que comprende copolímero de
polivinilpirrolidona y acetato de vinilo que cubra una abertura
preformada.
La patente de EE.UU. A-4.810.502
a Ayer et al., (la "patente 502 de Ayer et al.,")describe una
forma de dosificación osmótica para distribuir pseudoefedrina (Ps)
y bromofeniramina (Br) que comprende: a) un núcleo que contiene Ps y
Br; b) una pared que rodea al núcleo que comprende acrilato de
celulosa e hidroxipropilcelulosa; c) un paso en la pared para
distribuir el fármaco; y d) una lámina en el exterior de la pared
que comprende Ps, Br, al menos uno de hidroxipropilcelulosa e
hidroxipropilmetilcelulosa, y poli(óxido de etileno) para exaltar
la integridad mecánica y las farmacocinéticas de la pared. La
patente 502 de Ayer et al., no describe un recubrimiento polimérico
entre la pared y la lámina que contiene el fármaco como se requiere
por la presente invención.
La patente de EE.UU. A-4.801.461
a Hamel et al, (la "patente 461 de Hamel et al.,") describe
una forma de dosificación osmótica para distribuir pseudoefedrina
(Ps). En concreto, la forma de dosificación osmótica comprende: a)
un núcleo que contiene cantidades variables de Ps; b) una pared
semipermeable que rodea al núcleo que comprende cantidades
variables de acetato de celulosa o triacetato de celulosa y
cantidades variables de hidroxipropilcelulosa; c) un paso en la
pared para distribuir el fármaco desde el núcleo; y opcionalmente d)
una lámina en el exterior de la pared que comprende Ps. El núcleo
también puede contener uno o más de: cloruro de sodio, celulosa
microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de magnesio
y polivinilpirrolidona. El paso de este dispositivo se puede
extender a través de la pared semipermeable sola o a través tanto
de la pared semipermeable como de la lámina exterior. El paso
también incluye materiales que se erosionan o se lixivian en el
medio de uso. Aunque se enumera una variedad de materiales
erosionables como adecuados para uso en la formación del paso, la
memoria descriptiva no describe o sugiere copolímero de
polivinilpirrolidona y acetato de vinilo para este uso. Además, la
patente 461 de Hamel et al., no considera un recubrimiento
polimérico colocado entre la lámina exterior que contiene fármaco y
la pared semipermeable.
La patente de EE.UU. A-5.681.584
a Savastano et al., (la "patente 584 de Savastano et al.,")
describe un dispositivo de distribución de fármacos de liberación
controlada que comprende: a) un núcleo que contiene un fármaco, un
agente osmótico opcional y excipientes opcionales; b) una envoltura
de liberación retardada que comprende al menos uno de: un
aglutinante, un agente osmótico y un lubricante rodeando al núcleo;
c) una membrana semipermeable que rodea a la envoltura de
liberación retardada y que opcionalmente tiene un paso; d) una capa
que contiene fármaco bien en el exterior de la membrana
semipermeable o entre la membrana semipermeable y la envoltura de
liberación retardada; y e) un recubrimiento entérico opcional bien
en el exterior de la capa que contiene fármaco, entre la capa que
contiene fármaco y la membrana semipermeable o en el exterior de la
membrana semipermeable cuando la capa que contiene fármaco está
entre la envoltura de liberación retardada y la membrana
semipermeable. Por lo tanto, el dispositivo de la patente 584 de
Savastano et al., requiere una envoltura de liberación retardada y
no incluye un recubrimiento polimérico de copolímero de
polivinilpirrolidona y acetato de vinilo soluble en agua, entre la
membrana semipermeable y la capa que contiene fármaco.
Los dispositivos osmóticos ejemplares adicionales
para la distribución controlada de agentes activos se describen en
la patente de EE.UU. A-3.845.770 y la patente
argentina Nº 199.301 que describen un dispositivo osmótico formado
por una pared que rodea a un agente de cubierta del compartimiento.
La pared tiene un paso u orificio que une el compartimiento al
medio de uso. La pared está hecha de material semipermeable que es
semipermeable a un fluido externo e impermeable a un agente activo
dentro del dispositivo: ninguna de estas patentes describe un
recubrimiento polimérico de copolímero de polivinilpirrolidona y
acetato de vinilo soluble en agua, entre la membrana semipermeable y
la capa que contiene fármaco.
Mientras la técnica anterior describe una amplia
variedad de dispositivos osmóticos multicapa, no se ha encontrado
un solo dispositivo que sea aplicable normalmente y, de hecho, la
mayoría de los dispositivos conocidos se diseñan para operar dentro
un intervalo relativamente estrecho de condiciones en un medio de
uso. Ahora se ha descubierto que el dispositivo osmótico multicapa
mejorado, descrito en la presente memoria, supera muchas de las
desventajas inherentes en los dispositivos referidos de la técnica
anterior. El presente dispositivo osmótico es capaz de proporcionar
un intervalo más amplio de perfiles de liberación independientes
para uno o más agentes activos bien simultanea o secuencialmente
debido a las mejoras particulares descritas en la presente memoria.
Además, el presente dispositivo osmótico proporciona mayor control
sobre la liberación de agente activo a partir de las capas en
función del núcleo del dispositivo.
Es un objeto de la presente invención
proporcionar un dispositivo osmótico multicapa mejorado que permita
la distribución a un medio de uso de una sustancia activa presente
en un recubrimiento externo así como la distribución retardada y
controlada de una sustancia activa contenida en el núcleo del
dispositivo osmótico bien al mismo o a diferente medio de uso.
La presente invención se refiere a un dispositivo
osmótico multicapa para la distribución controlada de uno o más
agentes activos a uno o más medios de uso, en la que el dispositivo
osmótico comprende:
a) un núcleo comprimido que comprende un primer
agente activo y un (unos) agente(s) osmótico(s) para
la liberación controlada y continua del primer agente activo;
b) una membrana semipermeable que rodea al núcleo
y que tiene al menos un paso preformado en la misma;
c) un recubrimiento polimérico completamente
erosionable o soluble en agua, inerte, que rodea parcial o
completamente la membrana semipermeable y que tapona al menos un
paso preformado en la pared; y
d) un recubrimiento externo que comprende un
segundo agente activo para liberar el segundo agente activo, en el
que se libera el primer agente activo desde el núcleo después de
que el recubrimiento polimérico se haya disuelto o erosionado
parcial o completamente, y se libera el primer y segundo agente
activo en los mismos o en diferentes medios de uso.
En una realización el dispositivo osmótico
comprende:
a) un núcleo comprimido que comprende un primer
agente activo, un agente osmótico y opcionalmente
polivinilpirrolidona para la liberación controlada y continua del
fármaco; b) una membrana semipermeable, que preferiblemente
consiste esencialmente en ésteres de celulosa, más preferiblemente
ésteres de acetato de celulosa y polietilenglicol, que rodea al
núcleo y que tiene un paso preformado en la misma, siendo dicha
pared permeable a un fluido en el medio de uso y sustancialmente
impermeable al primer agente activo; c) un recubrimiento polimérico
soluble en agua, inerte, que comprende copolímero de
polivinilpirrolidona y acetato de vinilo que rodea parcialmente, o
sustancialmente completamente, la membrana semipermeable y que
tapona el paso en la pared; y d) un recubrimiento externo que
comprende, opcionalmente polivinilpirrolidona y polietilenglicol, y
un segundo agente activo para liberación inmediata del fármaco, en
el que el primer agente activo se libera desde el núcleo una vez
que el recubrimiento externo se ha disuelto o erosionado parcial o
completamente.
Se considera que el primer y segundo agente
activo pueden ser el mismo o diferentes. También se considera que
los agentes activos pueden incluir compuestos tales como: agentes
biológica o farmacológicamente activos, medicamentos, sustancias
nutritivas, productos alimenticios, insecticidas, pesticidas,
herbicidas, germicidas, algicidas, fungicidas, reactivos químicos,
sustancias reguladoras del crecimiento, parasiticidas, agentes de
esterilización sexual, activadores de la fertilidad, biocidas,
rodenticidas, desinfectantes, antioxidantes, activadores del
crecimiento de las plantas, conservantes, agentes de fermentación,
inhibidores de la fertilidad, purificadores de aire, atenuadores de
microorganismos, catalizadores, alimentos, complementos
alimenticios, sustancias nutritivas, cosméticos, vitaminas y otros
agentes que benefician el medio de uso. La presente invención
también considera que el primer y segundo agente activo se pueden
distribuir a uno o más medios de uso en diferentes tiempos y a
diferentes velocidades.
Las realizaciones preferidas de la invención
incluyen aquellas en las que el primer y segundo agente activo son
agentes farmacológica o biológicamente activos o en las que el
primer medio de uso es el estómago o la región gástrica y el
segundo medio de uso está más allá debajo de la región GI de un
mamífero.
Otras realizaciones preferidas incluyen aquellas
en las que: a) el núcleo comprimido comprende un primer agente
activo, un agente osmótico y polivinilpirrolidona; b) la membrana
semipermeable consiste esencialmente en acetato de celulosa y
polietilenglicol; o c) el recubrimiento externo comprende
polivinilpirrolidona, polietilenglicol y un segundo agente activo.
Aún otras realizaciones preferidas incluyen aquellas en las que el
primer y segundo agente activo son el mismo y aquellas en las que
son diferentes.
Los diferentes medios para uso del dispositivo
osmótico incluyen medios biológicos tales como el oral, ocular,
nasal, vaginal, glandular, región gastrointestinal, rectal,
cervical, intrauterino, arterial, venoso, ótico, sublingual,
dérmico, epidérmico, subdérmico, de implantación, bucal,
bioadhesivo, mucosal y otros medios similares. Asimismo, se puede
usar en acuarios, almacenes industriales, instalaciones de
laboratorio, hospitales, reacciones químicas y otras
instalaciones.
Otras características, ventajas y realizaciones
de la invención serán obvias para los expertos en la técnica por la
siguiente descripción, acompañando ejemplos y las reivindicaciones
adjuntas.
Los siguientes dibujos son parte de la presente
memoria descriptiva y se incluyen para demostrar además ciertos
aspectos de la invención. La invención se puede entender mejor por
referencia a uno o más de estos dibujos junto con la descripción
detallada de las realizaciones específicas presentadas en la
presente memoria.
La fig. 1 es un alzado lateral de una realización
ejemplar de un dispositivo osmótico multicapa de acuerdo con la
invención.
La fig. 2 es un alzado lateral en sección del
dispositivo de la fig. 1.
Sin estar limitados a un mecanismo de operación
particular, se cree que el dispositivo osmótico de la invención
distribuye uno o más agentes activos a un medio de uso como sigue.
Con referencia a la fig. 2, el dispositivo (1) osmótico que
comprende un núcleo (5) que contiene el primer agente activo rodeado
por una membrana (4) semipermeable distribuye el primer agente
activo a un medio de uso de una forma controlada a través del paso
(6) una vez que el tapón (7) se ha disuelto o erosionado, parcial o
completamente, desde el paso y una vez que el núcleo ha embebido o
absorbido suficiente fluido del medio de uso. Al menos una porción
de la membrana (4) semipermeable está rodeada por un recubrimiento
(3) polimérico soluble en agua que también forma el tapón (7) que
cubre completamente el paso (6). Al menos una porción o todo el
recubrimiento (3) polimérico se disuelve o se erosiona en el fluido
presente en el medio de uso una vez que el recubrimiento (2)
externo que contiene el segundo agente activo, se ha disuelto
parcial o completamente, en el medio de uso.
En realizaciones particulares, el agente activo o
un agente osmótico se disolverá o hinchará en el fluido que entra
en el núcleo (5) a través de la membrana (4) semipermeable,
creándose de ese modo un gradiente de presión osmótica de un lado a
otro de la membrana (4) semipermeable, cuyo gradiente proporciona
la fuerza requerida para forzar el primer agente activo a través del
paso (6) desde el núcleo al exterior del dispositivo (1) osmótico.
El primer agente activo se continuará liberando desde el núcleo (5)
hasta que se alcance el equilibrio osmótico entre el núcleo y el
medio de uso. Esta equilibración de fuerzas osmóticas tiene lugar
gradualmente durante un periodo de tiempo, sirviendo de ese modo
para controlar la liberación de, y por lo tanto, el perfil de
liberación para el primer agente activo. Se sabe que la extensión a
la que se controla la liberación del primer agente activo, depende
de una serie de otras variables tales como la permeabilidad de la
membrana (4) semipermeable y la magnitud del gradiente de presión
osmótica.
Cuando se usa como dispositivo de distribución de
fármacos, el dispositivo osmótico multicapa de la invención puede
operar como sigue, siempre que se use la combinación correcta de
materiales para formular las diversas capas y el núcleo del
dispositivo osmótico. Siguiendo a la administración a un mamífero,
el recubrimiento (2) externo que contiene el segundo agente activo,
erosionable y/o hinchable, soluble en ácidos, empieza a disolverse,
erosionarse, hincharse y/o separarse del dispositivo osmótico,
liberando de ese modo el segundo agente activo en el estómago. A
medida que el dispositivo (1) osmótico se mueve a través de la
región GI, se disolverán, se erosionarán o se separarán, parcial o
completamente, porciones del recubrimiento (2) externo exponiéndose
de ese modo el recubrimiento (3) polimérico, que en realizaciones
preferidas no es soluble en jugos gástricos ácidos. El
recubrimiento (3) polimérico después se disuelve o se erosiona en
una o más regiones de los intestinos de acuerdo con los materiales
particulares que comprenden el recubrimiento (3) polimérico. Por
ejemplo, los materiales que son solubles en fluidos que tienen un pH
de 4-6 se disolverán en el intestino delgado,
mientras que los materiales que se disuelven en fluidos que tienen
un pH de 7-8 se disolverán en el intestino grueso o
colon. Se pueden usar combinaciones de estos materiales. El
recubrimiento (3) polimérico también puede ser dmicroporoso para
permitir la absorción de agua en el núcleo (5) del dispositivo (1)
osmótico sin disolución del recubrimiento (3) polimérico. Una vez
que el recubrimiento (3) polimérico se ha disuelto o erosionado o
una vez que al menos el tapón (7) del recubrimiento (3) polimérico
se ha disuelto o erosionado, el núcleo (5) empezará a liberar el
primer agente activo a través del paso (6) en los intestinos.
El dispositivo (1) osmótico distribuirá uno o más
agentes activos de una forma controlada, y los mecanismos empleados
para tal distribución controlada pueden incluir la liberación de
agente activo que sea: dependiente del pH o independiente del pH;
controlada por difusión o disolución; de
pseudo-orden cero, de orden cero, de
pseudo-primer orden, de primer orden o de segundo
orden; o de liberación rápida, lenta, retardada, de duración
calculada o continua o controlada de otra manera.
Aunque la Fig. 1 representa un dispositivo (1)
osmótico ejemplar configurado como píldora o comprimido ovalado, se
debería entender que el dispositivo osmótico puede asumir cualquier
conformación o forma conocida en la actualidad en la técnica de los
dispositivos osmóticos. Esto es, el dispositivo osmótico puede
asumir cualquier conformación y/o tamaño diferente de acuerdo con
los que sean óptimos para el medio de uso deseado. En realizaciones
particulares, la conformación y tamaño del dispositivo osmótico
serán óptimos para uso en mamíferos tales como animales o seres
humanos. El dispositivo de la invención puede ser una: píldora,
esfera, comprimido, barra, placa, gránulo, aglomerado o similares.
El dispositivo osmótico también puede incluir marcas, cortes,
canales, letras y/o números superficiales para los propósitos de
decoración, identificación y/u otros propósitos.
El recubrimiento (2) externo contiene un segundo
agente activo que puede o puede no ser el mismo como primer agente
activo en el núcleo (5). El segundo agente activo está disponible
para liberación inmediata, lenta, retardada, continua, de
pseudo-primer orden, de pseudo-orden
cero, de duración calculada, controlada o combinaciones de las
mismas. El segundo agente activo se puede aplicar a la superficie
del dispositivo de acuerdo con métodos comunes de preparación de
dispositivos osmóticos similares que se conocen por los expertos
comunes, tales como aplicar a su superficie sólidos en solución o
suspensión a través del uso de un atomizador que los atomiza
uniformente sobre el núcleo o emplear compresión nucleada u otros
métodos adecuados conocidos por los expertos en la técnica. El
recubrimiento externo puede comprender polivinilpirrolidona (PVP) y
polietilenglicol (PEG) y puede comprender además materiales tales
como, a modo de ejemplo y sin limitación,
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilcelulosa (EC),
hidroxietilcelulosa (HEC), carboxilmetilcelulosa de sodio (CMC),
copolímero de metacrilato de dimetilaminoetilo y éster del ácido
metacrílico, copolímero de acrilato de etilo y metacrilato de
metilo (GA-MMA), C-5 ó 60
SH-50 (Shin-Etsu Chemical Corp.) y
combinaciones de los mismos. El recubrimiento (2) externo que
contiene agente activo también puede comprender auxiliares de
disolución, modificadores de la estabilidad y exaltadores de la
bioabsorción.
Cuando el recubrimiento (2) externo comprende una
combinación de materiales, se pueden variar las cantidades y
relaciones relativas de esos materiales como se desee. Por ejemplo,
cuando el recubrimiento (2) externo comprende PVP y PEG, la
relación de PVP:PEG será normalmente de 3-60% en
peso de PVP; 0,1-30% en peso de PEG referido al
peso del recubrimiento externo.
El recubrimiento (2) externo también puede
comprender un segundo agente activo normalmente presente en una
cantidad que oscila de 0,1 a 99% en peso del recubrimiento. Este
amplio intervalo proporciona gran libertad en el diseño y en la
aplicación del dispositivo osmótico. Los expertos en la técnica
apreciarán que la cantidad particular de segundo agente activo
empleado variará de acuerdo con, entre otras cosas, la identidad y
propiedades y características físicas del segundo agente activo, la
aplicación deseada del dispositivo osmótico, el efecto deseado que
se desea que tenga el segundo agente activo, y el estado
fisiológico, si hay alguno, que se esté tratando.
El recubrimiento (3) polimérico que cubre la
pared (4) semipermeable y que bloquea el paso (6) se prepara de
material sintético o natural que, a través de disolución o erosión
selectiva permitirá que el paso no esté bloqueado permitiendo, por
lo tanto, que empiece el procedimiento de distribución osmótica.
Este recubrimiento (3) polimérico que se disuelve lenta o
rápidamente puede ser impermeable a un primer fluido externo, al
tiempo que es soluble en un segundo fluido externo. Esta propiedad
puede ayudar a alcanzar una liberación controlada y selectiva del
compuesto activo en el núcleo.
El recubrimiento (3) polimérico comprenderá
normalmente un material inerte y no tóxico que sea al menos
parcialmente, y preferiblemente sustancialmente completamente,
soluble o erosionable en un medio de uso. El recubrimiento (3)
polimérico puede ser soluble en uno o más medios de uso. Por
ejemplo, el recubrimiento (3) polimérico puede ser soluble en el
mismo medio de uso en que es soluble el recubrimiento (2) externo,
o puede ser soluble en el mismo medio de uso en que es soluble el
núcleo (5). Aunque la técnica describe capas microporosas que
comprenden materiales que se pueden incluir en el recubrimiento (3)
polimérico, se ha encontrado que la presencia de copolímero de
polivinilpirrolidona y acetato de vinilo en el recubrimiento (3)
polimérico, proporciona propiedades y características únicas y
ventajosas al recubrimiento polimérico. Por lo tanto, el
recubrimiento (3) polimérico comprenderá copolímero de
polivinilpirrolidona y acetato de vinilo y también puede incluir
otros materiales útiles para este tipo de recubrimiento. Se
describen materiales ejemplares en la patente de EE.UU.
A-4.576.604 y 4.673.405 y el texto Pharmaceutical
Dosage Forms: Tablets, volumen I, Segunda Edición, ed., A.
Lieberman., 1.989, Marcel Dekker, Inc.
En realizaciones preferidas, el recubrimiento (3)
polimérico será insoluble en el fluido de un primer medio de uso,
tal como los jugos gástricos, fluidos ácidos o líquidos polares, y
solubles o erosionables en el fluido de un segundo medio de uso,
tal como los jugos intestinales, fluidos sustancialmente de pH
neutro o básico, o líquidos apolares. Se conoce una amplia variedad
de otros materiales poliméricos que poseen estas diversas
propiedades de solubilidad y se pueden incluir en el recubrimiento
(3) polimérico. Tales otros materiales poliméricos incluyen, a modo
de ejemplo y sin limitación, acetato-ftalato de
celulosa (CAP), acetato-trimeletato de celulosa
(CAT), ftalato de poli(acetato de vinilo) (PVAP), ftalato de
hidroxipropilmetilcelulosa (HP), copolímero de
poli(metacrilato-etilacrilato)
(MA-EA) (1:1), copolímero de
poli(metacrilato-metilmetacrilato)
(MA-MMA) (1:1), copolímero de
poli(metacrilato-metilmetacrilato) (1:2),
Eudragit L-30-D^{TM}
(MA-EA, 1:1), Eudragit
L-100-55^{TM}
(MA-EA, 1:1), acetato-succinato de
hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), Coateric^{TM} (PVAP),
Aquateric^{TM} (CAP), AQOAT^{TM} (HPMCAS) y combinaciones de
los mismos. El recubrimiento (3) polimérico también puede
comprender auxiliares de disolución, modificadores de la
estabilidad y exaltadores de bioabsorción.
Cuando se desea que el recubrimiento (3)
polimérico se disuelva, se erosione o se separe del núcleo en el
colon, se pueden incluir materiales tales como
hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina (MCC, Avicel^{TM}
de FMC Corp.),copolímero de
poli(etileno-acetato de vinilo) (60:40) (EVAC
de Aldrich Chemical Co.), 2-hidroxietilmetacrilato
(HEMA), MMA, terpolímeros de HEMA: MMA:MA, sintetizados en
presencia de
N,N'-bis(metacriloiloxietiloxicarbonilamino)-azobenceno,
azopolímeros, sistema de liberación, de duración calculada,
recubierto, entérico (Time Clock® de Pharmaceutical Profiles, Ltd.,
Reino Unido) y pectinato de calcio, en el recubrimiento (3)
polimérico.
Un material polimérico preferido para uso en el
recubrimiento (3) polimérico implica materiales entéricos que
resistan a la acción del fluido gástrico evitando la permeación a
través de la pared semipermeable mientras se solubilizan uno o más
de los materiales en el núcleo (5) en la región intestinal
permitienndo de ese modo que empiece la distribución de un fármaco
en el núcleo (5) por bombeo osmótico. Un material que se adapta
fácilmente a esta clase de requerimiento es un copolímero de
polivinilpirrolidona y acetato de vinilo, tal como el material
suministrado por BASF bajo su marca registrada Kollidon VA64,
mezclado con estearato de magnesio y otros excipientes similares. El
recubrimiento (3) polimérico también puede comprender povidona, que
se suministra por BASF bajo su marca registrada Kollindon K 30 e
hidroxipropilmetilcelulosa, que se suministra por Dow bajo su marca
registrada Methocel E-15. Los materiales se pueden
preparar en soluciones que tienen concentraciones diferentes de
polímero de acuerdo con la viscosidad de la solución deseada. Por
ejemplo, una solución acuosa al 10% p/v de Kollindon K 30 tiene una
viscosidad de 5,5-8,5 mPa.s (cps) a 20ºC y una
solución acuosa al 2% p/v de Methocel E-15 tiene una
viscosidad de 13-18 mPa.s (cps) a 20ºC.
El recubrimiento (3) polimérico también puede
comprender otros materiales adecuados que sustancialmente son
resistentes a los jugos gástricos y que promoverán la liberación
bien entérica o colónica. Para este propósito, el recubrimiento (3)
polimérico puede comprender uno o más materiales que no se
disuelvan, se disgreguen, o cambien su estructura en el estómago y
durante el periodo de tiempo en que el dispositivo (1) osmótico
reside en el estómago. Los materiales representativos que conservan
su integridad en el estómago pueden comprender un miembro
seleccionado del grupo formado por: (a) queratina,
queratina-sandaraca-tolú, salol
(salicilato de fenilo), beta-naftilbenzoato de
salol y acetotanino, salol con bálsamo del Perú, salol con tolú,
salol con goma almáciga, salol y ácido esteárico y salol y goma
laca; (b) un miembro seleccionado del grupo formado por: proteína
formalizada, gelatina formalizada y gelatina reticulada formalizada
y resinas de intercambio; (c) un miembro seleccionado del grupo
formado por: ácido mirístico-aceite de ricino
hidrogenado-colesterol, ácido
esteárico-sebo de oveja, ácido
estéarico-bálsamo de tolú y ácido
esteárico-aceite de ricino; (d) un miembro
seleccionado del grupo formado por: goma laca, goma laca amoniacal,
goma laca amoniacal-salol, goma
laca-lanolina, goma laca-alcohol
acetílico, goma laca-ácido esteárico-bálsamo de
tolú y goma laca-estearato de
n-butilo; (e) un miembro seleccionado del grupo
formado por: ácido abiético, abictato de metilo, benzoína, bálsamo
de tolú, sandaraca, almáciga con tolú y almáciga con tolú y
almáciga con alcohol acetílico; (f) resinas acrílicas representadas
por polímeros aniónicos sintetizados a partir de ácido metacrílico
y éster metílico del ácido metacrílico, resinas acrílicas
copoliméricas del ácido metacrílico y metacrílico y ésteres
alquílicos del ácido metacrílico, copolímeros de ácido alcacrílico y
ésteres alquílicos del ácido alcacrílico, resinas acrílicas tales
como copolímero
dimetilaminoetilmetacrilato-butilmetacrilato-metilmetacrilato
de peso molecular 150.000, copolímero 50:50 de ácido metacrílico y
metilmetacrilato de peso molecular 135.000, copolímero 30:70 de
ácido metacrílico y metilmetacrilato de peso molecular 135.000,
ácido
metacrílico-dimetilaminoetilmetacrilato-etilacrilato
de peso molecular 750.000, ácido
metacrílico-metilmetacrilato-etilacrilato
de peso molecular 1.000.000 y
etilacrilato-metilmetacrilato-etilacrilato
de peso molecular 550.000, y (g) una composición entérica que
comprende un miembro seleccionado del grupo formado por:
acetilftalato de celulosa, diacetilftalato de celulosa,
triacetilftalato de celulosa, acetato-ftalato de
celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
acetato-ftalato de celulosa de sodio, ftalato de
éster de celulosa, ftalato de éter de celulosa, ftalato de
metilcelulosa, ftalato de éster-éter de celulosa, ftalato de
hidroxipropilcelulosa, sales alcalinas de
acetato-ftalato de celulosa, sales
alcalino-térreas de acetato-ftalato
de celulosa, sal de calcio de acetato-ftalato de
celulosa, sal amónica de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
acetato-hexahidroftalato de celulosa,
hexahidroftalato de hidroxipropilmetilcelulosa,
poli(acetato-ftalato de vinilo), ftalato de
dietilo, ftalato de dibutilo, ftalato de dialquilo en el que el
alquilo comprende de 1 a 7 grupos alquílicos lineales y ramificados,
ftalatos de arilo y otros materiales conocidos por los expertos en
la técnica.
El paso (6) preformado en la pared (4)
semipermeable que comunica el núcleo (5) del dispositivo osmótico
con el exterior del dispositivo, se puede generar por perforación
mecánica, perforación con láser o cualquier otro método similar
conocido por los expertos en la técnica. Aunque el dispositivo (1)
osmótico se representa con un único paso (6), se considera que un
dispositivo de acuerdo con la presente invención puede comprender
al menos uno o más pasos incluyendo dos, tres, cuatro, cinco, seis,
siete, ocho, nueve, diez o más pasos.
La membrana (4) semipermeable está formada por un
material que es sustancialmente permeable al paso de fluido desde
el medio de uso al núcleo y sustancialmente impermeable al paso de
agente activo desde el núcleo. Muchos materiales comunes conocidos
por los expertos en la técnica son adecuados para este propósito.
Materiales ejemplares son: ésteres de celulosa, éteres de celulosa
y ésteres-éteres de celulosa. Sin embrago, se ha encontrado que se
prefiere una membrana semipermeable que consiste esencialmente en:
acetato de celulosa (CA) y polietilenglicol (PEG), en particular
PEG 400, cuando se usa junto con los otros materiales requeridos en
el presente dispositivo osmótico. Esta combinación particular de CA
y PEG proporciona una membrana semipermeable que da al dispositivo
osmótico un perfil de liberación bien controlada para el agente
activo en el núcleo y que retiene su integridad química y física en
el medio de uso. La relación CA:PEG normalmente oscila de
50-99% en peso de CA; 50-1% en peso
de PEG y preferiblemente 95% en peso de CA; 5% en peso de PEG. La
relación se puede variar para cambiar la permeabilidad y por último
el perfil de liberación del dispositivo osmótico. Otros materiales
preferidos pueden incluir un miembro seleccionado del grupo de
acilatos de celulosa tales como: acetato de celulosa, diacetato de
celulosa, triacetato de celulosa y combinaciones de los mismos.
Muchos polímeros adecuados, incluyen los descritos en la patente
argentina Nº 199.301 y otras referencias citadas en la presente
memoria.
El núcleo (5) del dispositivo osmótico de la
presente invención comprenderá un primer agente activo y un agente
osmótico y puede además comprender muchos otros materiales como se
discutió en la presente memoria. La cantidad de primer agente
activo presente puede variar como se describió anteriormente para el
recubrimiento (2) externo. Normalmente, el primer agente activo
estará presente en una cantidad que oscila de
0,1-99,9% en peso de un núcleo (5) no recubierto.
Los intervalos preferidos variarán de acuerdo con el agente activo
usado y el uso deseado del dispositivo osmótico.
Cuando el agente activo que se va a administrar
es de solubilidad limitada en el medio de uso, se añaden solutos
osmóticamente eficaces, agentes osmóticos u
osmo-agentes, que son capaces de solubilizarse total
o parcialmente en el fluido. Estos osmo-agentes
ayudarán bien en la suspensión o en la disolución del agente activo
en el núcleo. Los osmo-agentes ejemplares incluyen
compuestos orgánicos e inorgánicos tales como: sales, ácidos,
bases, agentes quelantes, cloruro de sodio, cloruro de litio,
cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, cloruro
de potasio, sulfito de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de
sodio, sulfato de calcio, lactato de calcio,
d-manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa,
sacarosa, alfa-d-lactosa
monohidratada, glucosa, combinaciones de los mismos y otros
materiales similares o equivalentes que se conocen ampliamente en
la técnica.
Estos osmo-agentes también se
pueden incorporar en el núcleo del dispositivo osmótico para
controlar la liberación de un agente activo en el mismo. Cuando el
agente sólo es parcial o incompletamente soluble en el fluido de un
medio de uso, se puede liberar como una suspensión siempre que se
haya embebido o absorbido suficiente fluido por el núcleo para
formar una suspensión.
El dispositivo osmótico de la invención también
puede comprender: adsorbentes, antioxidantes, agentes
amortiguadores, colorantes, saborizantes, agentes edulcorantes,
antiadhesivos de comprimidos, aglutinantes de comprimidos,
diluyentes de comprimidos y cápsulas, excipientes de compresión
directa de comprimidos, disgregantes de comprimidos,
antiapelmazantes de comprimidos, lubricantes de comprimidos,
opacificantes de comprimidos o cápsulas y/o agentes de abrillantado
de comprimidos.
Como se usa en la presente memoria, se desea que
la terminología "adsorbente" quiera decir un agente capaz de
soportar otras moléculas sobre su superficie por medios físicos o
químicos (quimisorción). Tales compuestos incluyen, a modo de
ejemplo y sin limitación, carbón vegetal en polvo y activado y otros
materiales conocidos por los expertos en la técnica.
Como se usa en la presente memoria, se desea que
la terminología "antioxidante" quiera decir un agente que
inhibe la oxidación y se usa por lo tanto para evitar el deterioro
de preparaciones por el procedimiento oxidativo. Tales compuestos
incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, ácido ascórbico,
palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno
butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo,
ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, formaldehido sulfoxilato de
sodio y metabisulfito de sodio y otros materiales conocidos por los
expertos en la técnica.
Como se usa en la presente memoria, se desea que
la terminología "agente amortiguador" quiera decir un compuesto
usado para resistir el cambio de pH en la dilución o adición de
ácido o álcali. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin
limitación, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato
monobásico de sodio y citrato de sodio anhidro y dihidratado y otros
materiales conocidos por los expertos en la técnica.
Como se usa en la presente memoria, se desea que
la terminología "agente edulcorante" quiera decir un compuesto
usado para impartir dulzor a una preparación. Tales compuestos
incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, aspartamo, dextrosa,
glicerina, manitol, sacarina sódica, sorbitol y sacarosa y otros
materiales conocidos por los expertos en la técnica.
Como se usa en la presente memoria, se desea que
la terminología "antiadhesivos de comprimidos" quiera decir
agentes que evitan la pegajosidad de los ingredientes de las
formulaciones de comprimidos para sacabocados y boquillas en una
máquina de comprimidos durante la producción. Tales compuestos
incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, estearato de magnesio,
talco, estearato de calcio, behenato de glicerilo, PEG, aceite
vegetal hidrogenado, aceite mineral, ácido esteárico y otros
materiales conocidos por los expertos en la técnica.
Como se usa en la presente memoria, se desea que
la terminología "aglutinantes de comprimidos" quiera decir
sustancias usadas para causar adhesión de partículas de polvo en
granulaciones de comprimidos. Tales compuestos incluyen, a modo de
ejemplo y sin limitación, goma arábiga, ácido algínico,
carboximetilcelulosa sódica, polivinilpirrolidona, azúcar
comprimible (p.e., NuTab), etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida,
metilcelulosa, povidona y almidón pre-gelatinizado y
otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.
Cuando se necesita, también se pueden incluir
aglutinantes en el presente dispositivo osmótico. Los aglutinantes
ejemplares incluyen: goma arábiga, tragacanto, gelatina, almidón,
materiales de celulosa, tales como metilcelulosa y
carboximetilcelulosa de sodio, ácidos algínicos y sales de los
mismos, polietilenglicol, goma guar, polisacárido, bentonitas,
azúcares, azúcares invertidos, poloxáámeros (PLURONIC F68, PLURONI
F127), colágeno, albúmina, gelatina, sustancias celulósicas en
disolventes no acuosos, combinaciones de los mismos y similares.
Otros aglutinantes incluyen, por ejemplo, polipropilenglicol,
copolímero de polioxietileno y polipropileno, éster de polietileno,
éster de sorbitán y polietileno, poli(óxido de etileno),
combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por los
expertos en la técnica.
Como se usa en la presente memoria, se desea que
la terminología "diluyente de comprimidos y cápsulas" o
"complementos" quiera decir sustancias inertes usadas como
complementos para crear el volumen, propiedades de flujo y
características de compresión deseadas en la preparación de
comprimidos y cápsulas. Tales compuestos incluyen, a modo de
ejemplo y sin limitación, fosfato de calcio dibásico, caolín,
lactosa, sacarosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en
polvo, carbonato de calcio precipitado, sorbitol y almidón y otros
materiales conocidos por los expertos en la técnica.
Como se usa en la presente memoria, se desea que
la terminología "excipiente de compresión directa de
comprimidos" quiera decir un compuesto usado en formulaciones de
comprimidos de compresión directa. Tales compuestos incluyen, a
modo de ejemplo y sin limitación, fosfato dibásico de calcio, (p.e.,
Ditab) y otros materiales conocidos por los expertos en la
técnica.
Como se usa en la presente memoria, se desea que
la terminología "antiapelmazante de comprimidos" quiera decir
agentes usados en formulaciones de comprimidos y cápsulas para
reducir la fricción durante la compresión de los comprimidos. Tales
compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, sílice
coloidal, almidón de maíz, talco, silicato de calcio, silicato de
magnesio, silicio coloidal, hidrogel de silicio y otros materiales
conocidos por los expertos en la técnica.
Como se usa en la presente memoria, se desea que
la terminología "lubricante de comprimidos" quiera decir
sustancias usadas en formulaciones de comprimidos para reducir la
fricción durante la compresión de comprimidos. Tales compuestos
incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, estearato de calcio,
estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico y estearato
de cinc y otros materiales conocidos por los expertos en la
técnica.
Como se usa en la presente memoria, se desea que
la terminología "opacificante de comprimidos/cápsulas" quiera
decir un compuesto usado para hacer opaco un recubrimiento de una
cápsula o de un comprimido. Se puede usar sólo o junto con un
colorante. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin
limitación, dióxido de titanio y otros materiales conocidos por los
expertos en la técnica.
Como se usa en la presente memoria, se desea que
la terminología "agente de abrillantado de comprimidos" quiera
decir un compuesto usado para impartir un lustre atractivo a los
comprimidos recubiertos. Tales compuestos incluyen, a modo de
ejemplo y sin limitación, cera de carnauba y cera blanca y otros
materiales conocidos por los expertos en la técnica.
Como se usa en la presente memoria, se desea que
la terminología "disgregante de comprimidos" quiera decir un
compuesto usado en formas de dosificación sólidas para promover la
ruptura molecular de la masa sólida en partículas más pequeñas que
se dispersen o se disuelvan más fácilmente. Los disgregantes
ejemplares incluyen, a modo de ejemplo y sin limitación, almidones
tales como: almidón de maíz, almidón de patata, almidones
pregelatinizados y modificados de los mismos, edulcorantes,
arcillas, tales como bentonita, celulosa microcristalina (p.e.,
Avicel), carboximetilcelulosa de calcio, celulosa poliacrilina de
potasio, (p.e., Amberlite), alginatos, glicolato de almidón sódico,
gomas tales como agar, guar, semilla de algarroba, karaya, pectina,
tragacanto y otros materiales conocidos por los expertos en la
técnica.
Como se usa en la presente memoria, se desea que
la terminología "colorante" quiera decir un compuesto usado
para impartir color a preparaciones farmacéuticas (p.e.,
comprimidos) sólidas. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo
y sin limitación, FD&C Rojo Nº 3, FD&C Rojo Nº 20, FD&C
Amarillo Nº 6, FD&C Azul Nº 2, D&C Verde Nº 5, D&C
Naranja Nº 5, D&C Rojo Nº 8, caramelo y óxido férrico, rojo,
otros colorantes FD&C y agentes colorantes naturales tales
como: extracto de piel de uva, polvo de rojo de remolacha,
beta-caroteno, anato, carmín, cúrcuma, pimienta de
España y otros materiales conocidos por los expertos en la técnica.
La cantidad de agente colorante usada variará como se desee.
Como se usa en la presente memoria, se desea que
la terminología "saborizante" quiera decir un compuesto usado
para impartir un sabor y con frecuencia olor agradables a una
preparación farmacéutica. Agentes del sabor o saborizantes
ejemplares incluyen aceites de sabor sintéticos y aceites
aromáticos y/o naturales saborizantes, extractos de plantas, hojas,
flores, frutas, etcétera y combinaciones de los mismos. También
estos pueden incluir esencia de canela, aceite de gualteria,
esencias de menta piperita, aceite de clavo, aceite de laurel,
esencia de anís, eucalipto, esencia de tomillo, aceite de hoja de
cedro, esencia de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de
almendras amargas y aceite de casia. Otros saborizantes útiles
incluyen: vainilla, esencia de cítricos, incluyendo limón, naranja,
uva, lima y pomelo y esencias de frutas incluyendo manzana, pera,
melocotón, fresa, frambuesa, cereza, ciruela, piña, albaricoque,
etcétera. Los saborizantes que se ha encontrado que son
particularmente útiles incluyen saborizantes comercialmente
disponibles de naranja, uva, cereza y chicle de globo y mezclas de
los mismos. La cantidad de saborizante puede depender de una serie
de factores, incluyendo el efecto organoléptico deseado. Los
saborizantes estarán presentes en cualquier cantidad como se desee
por los expertos en la técnica. Los saborizantes particularmente
preferidos son los saborizantes de uva y cereza y los saborizantes
de cítricos tales como naranja.
El presente dispositivo osmótico también puede
emplear uno o más agentes tensioactivos o codisolventes comúnmente
conocidos que mejoran la humectación o disgregación del núcleo o de
las capas del dispositivo osmótico.
También se pueden incluir plastificantes en el
presente dispositivo osmótico para modificar las propiedades y
características de los polímeros usados en los recubrimientos o en
el núcleo del dispositivo. Como se usa en la presente memoria, la
terminología "plastificante" incluye todos los compuestos
capaces de plastificar o suavizar un polímero o aglutinante usado
en la invención. El plastificante debería ser capaz de reducir la
temperatura de fusión o la temperatura de transición vítrea
(temperatura del punto de reblandecimiento) del polímero o
aglutinante. Los plastificantes, tales como PEG de bajo peso
molecular, normalmente amplían el peso molecular medio de un
polímero en que se incluyen reduciendo de ese modo su temperatura
de transición vítrea o punto de reblandecimiento. Los
plastificantes también reducen normalmente la viscosidad de un
polímero. Es posible que el plastificante imparta algunas
propiedades físicas particularmente ventajosas al dispositivo
osmótico de la invención.
Los plastificantes útiles en la invención pueden
incluir, a modo de ejemplo y sin limitación, polímeros de bajo peso
molecular, oligómeros, copolímeros, aceites, pequeñas moléculas
orgánicas, polioles de bajo peso molecular que tienen hidroxilos
alifáticos, plastificantes de tipo éster, éteres de glicol,
polipropilenglicol, polímeros de multibloque, polímeros de bloque
único, polietilenglicol de bajo peso molecular, plastificantes de
tipo éster de ácido cítrico, triacetina, propilenglicol y glicerina.
Tales plastificantes también pueden incluir: etilenglicol,
1,2-butilenglicol,
2,3-butilenglicol, estirenglicol, dietilenglicol,
trietilenglicol, tetraetilenglicol y otros compuestos de
polietilenglicol, monoisopropil éter de monopropilenglicol, monoetil
éter de propilenglicol, monoetil éter de etilenglicol, monoetil
éter de dietilenglicol, lactato de sorbitol, lactato de etilo,
lactato de butilo, glicolato de etilo, sebacato de dibutilo,
acetiltributilcitrato, citrato de trietilo, citrato de
acetiltrietilo, citrato de tributilo y glicolato de alilo. Todos
dichos plastificantes están comercialmente disponibles de fuentes
tales como Aldrich o Sigma Chemical Co. También se considera y
dentro del alcance de la invención, que se puede usar una
combinación de plastificantes en la presente formulación. Los
plastificantes a base de PEG están comercialmente disponibles o se
pueden preparar por una variedad de métodos, tal como se describe
en Poly(ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and
Biomedical Applications (J.M. Harris, Ed.; Plenum Press,
NY).
Se considera que el dispositivo osmótico de la
invención también puede incluir aceites, por ejemplo, aceites
fijos, tales como: aceite de cacahuete, aceite de sésamo, aceite de
semilla de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva; ácidos grasos
tales como ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico; y
ésteres de ácidos grasos tales como: oleato de etilo, miristato de
isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos
grasos acetilados. También se puede mezclar con alcoholes tales
como: etanol, isopropanol, alcohol hexadecílico, glicerol y
propilenglicol; con cetales de glicerol tales como
2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol;
con éteres tales como polietilenglicol 450, con hidrocarburos del
petróleo tales como aceite mineral y vaselina; con agua o con
mezclas de los mismos; con o sin adición de un tensioactivo
farmacéuticamente adecuado, agente de suspensión o agente
emulsionante.
Se pueden emplear jabones y detergentes
sintéticos como tensioactivos y como vehículos para composiciones
detergentes. Los jabones adecuados incluyen sales de metal alcalino
de ácidos grasos, de amonio y de trietanolamina. Los detergentes
adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, halogenuros
de dimetildialquilamonio, halogenuros de alquilpiridinio y acetatos
de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo, sulfonatos de
alquilo, arilo y olefinas, sulfatos de alquilo, olefina, éteres y
monoglicéridos, y sulfosuccinatos; detergentes no iónicos, por
ejemplo, óxidos de aminas grasas, alcanolamidas de ácidos grasos y
copolímeros de polioxipropileno con bloques de polioxietileno; y
detergentes anfóteros, por ejemplo,
\beta-aminopropionatos de alquilo y sales de
amonio cuaternario de 2-alquilimidazolina; y mezclas
de los mismos.
Se pueden añadir otros diversos componentes, no
enunciados de otro modo anteriormente, a la presente formulación
para la optimización de un perfil de liberación de agente activo
deseado incluyendo, a modo de ejemplo y sin limitación,
mmonoestearat de glicerilo, nilón, acetato-butirato
de celulosa, d,1-poli(ácido láctico),
1,6-hexanodiamina, dietilentriamina, almidones,
almidones derivatizados, monoglicéridos acetilados, coacervados de
gelatina, copolímero de poli(estireno-ácido maleico),
glicocera, cera de ricino, alcohol estearílico, palmitoestearato de
glicerol, polietileno, poli(acetato de vinilo),
poli(cloruro de vinilo),
1,3-butilenglicoldimetacrilato, hidrogeles de
etilenglicol-dimetacrilato y de metacrilato.
Se debería entender, que los compuestos usados en
la técnica de la formulación farmacéutica normalmente sirven para
una variedad de funciones o propósitos. Por lo tanto, si se
menciona un compuesto nombrado en la presente memoria sólo una vez
o se usa para definir más de una terminología en la presente
memoria, su propósito o función no se debería interpretar como estar
limitado exclusivamente a ese(os) propósito(s) o
función(es) mencionado(s).
Los agentes activos incluyen sustancias
fisiológicas o sustancias farmacológicamente activas que producen
un efecto o efectos sistémico(s) o localizado(s)
sobre animales y seres humanos. Los agentes activos también
incluyen: pesticidas, herbicidas, insecticidas, antioxidantes,
activadores del crecimiento de las plantas, agentes de
esterilización, catálisis, reactivos químicos, productos
alimenticios, sustancias nutritivas, cosméticos, vitaminas,
inhibidores de la esterilidad, activadores de la fertilidad,
microorganismos; agentes saborizantes, edulcorantes, agentes de
limpieza y dichos otros compuestos para aplicaciones: farmacéuticas,
veterinarias, hortícolas, domésticas, alimenticias, culinarias,
agrícolas, cosméticas, industriales, de limpieza, de golosinas y
saborizantes. El agente activo puede estar presente en su forma:
neutra, iónica, de sal, básica, ácida, natural, sintética,
diastereomérica, isomérica, enantioméricamente pura, racémica,
hidratada, quelato, derivado, análogo u otra forma común.
Los compuestos terapéuticos adicionales que se
pueden formular en los presentes dispositivos osmóticos también
incluyen sustancias antibacterianas, antihistamínicos y
descongestionantes, antiinflamatorios, antiparasitarios,
antivíricos, anestésicos locales, antifúngicos, amebicidas o agentes
tricomonicidas, analgésicos, antiartríticos, antiasmáticos,
anticoagulantes, anticonvulsionantes, antidepresivos,
antidiabéticos, antineoplásicos, antipsicóticos, neurolépticos,
antihipertensores, relajantes musculares, depresores, hipnóticos,
sedantes, psicotónicos, tranquilizantes, anticonvulsionantes,
agentes antiparkinsonianos, agentes de contracción muscular,
antimicrobianos, antipalúdicos, agentes hormonales, contraceptivos,
simpaticomiméticos, diuréticos, hipoglucémicos, oftálmicos,
electrolitos, agentes de diagnóstico y fármacos
cardiovasculares.
Sustancias antibacterianas representativas son:
antibióticos de beta-lactama, tetraciclinas,
cloramfenicol, neomicina, gramicidina, bacitracina, sulfonamidas,
antibióticos de aminoglicósidos, tobramicina, nitrofurazona, ácido
nalidíxico, penicilina, tetraciclina, oxitetraciclina,
clorotetraciclina, eritromicina, cefalosporinas y análogos y la
combinación antimicrobiana de fludalanina/pentizidona. Otros
agentes antibacterianos representativos incluyen el tipo ácido
pirridona-carboxílico, deficientemente soluble en
agua, tal como: benofloxacina, ácido nalidíxico, enoxacina,
ofloxacina, amifloxacina, flumequina, tosfloxacina, ácido
piromídico, ácido pipemídico, miloxacina, ácido oxolínico,
cinoxacina, norfloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina,
lomefloxacina, enrofloxacina, danofloxacina, binfloxacina,
sarafloxacina, ibafloxacina, difloxacina y sales de los mismos.
Compuestos antiparasitarios representativos son:
ivermectina, befenio, hidroxinaftoato, diclorofeno y dapsona.
Compuestos antipalúdicos representativos son:
4-aminoquinolinas, 8-aminoquinolinas
y pirimetamina.
Compuestos antivíricos representativos son
aciclovir e interferón.
Fármacos antiinflamatorios representativos son:
cortisona, hidrocortisona, betametasona, dexametasona,
fluocortolona, prednisolona, fenilbutazona, triamcinolona,
sulindaco y sus sales y correspondientes sulfuros, indometacina,
salicilamida, naproxeno, colchicina, fenoprofeno, diclofenaco,
indoprofeno, dexametasona, alopurinol, oxifenbutazona, probenecida
y salicilamida sódica.
Fármacos analgésicos representativos son:
diflunisal, aspirina, ibuprofeno, compuestos de tipo profeno,
morfina, codeína, meperidina, nalorfina o acetaminofeno.
Antihistamínicos y descongestionantes
representativos son: perilamina, clorofeniramina, cimetidina,
tetrahidrozolina, loratadina, astemizol y antazolina.
Fármacos antiasmáticos representativos son:
teofilina, pseudoefedrina, efedrina, dipropionato de beclometasona
y epinefrina.
Anticoagulantes representativos son: heparina,
bishidroxicumarina y warfarina.
Psicotónicos representativos son: isocoboxazida,
nialamida, fenelzina, imipramina, tranycypromina y parglieno.
Anticonvulsionantes representativos son:
difenilhidantoína, primidona, enitabas, difenilhidantiona,
ethltión, feneturida, etosuximida y diazepam.
Antidepresivos representativos son:
amitriptilina, clordiazepóxido, perfenazina, protriptilina,
imipramina y doxepina.
Antidiabéticos representativos son: insulina,
somatostatina y sus análogos, tolbutamida, tolazamida,
clorpropamida, insulina isófana, suspensión de insulina con
protamina y cinc, insulina con globina y cinc, suspensión de
insulina con cinc prolongada y acetohexamida.
Antineoplásicos representativos son: adriamicina,
fluorouracilo, metotrexato, necloretamina, mostaza de uracilo,
5-fluorouracilo, 6,6-tioguanina y
procarbazina asparaginasa.
Fármacos esteroideos representativos son:
prednisolona, cortisona, cortisol y triamcinolona; esteroides
androgénicos tales como metiltesterona y fluoximesterona;
esteroides estrogénicos tales como:
17\beta-estradiol,
\alpha-estradiol, estriol, benzoato de
\alpha-estradiol-3 y
17-etinilestradiol-3-metil
éter; esteroides progestacionales tales como: progesterona,
19-norpregn-4-en-3,20-diona,
17-hidroxi-19-nor-17-\alpha-pregn-
5(10)en-20-in-3-ona,
17\alpha-etinil-17-hidroxi-5(10)-estren-3-ona
y
9\beta,10\alpha-pregna-4,6-dien-3,20-diona.
Antipsicóticos representativos son:
proclorperazina, carbonato de litio, citrato de litio, tioridazina,
molindona, flufenazina, trifluoperazina, perfenazina, amitriptilina
y trifluopromazina.
Hipnóticos y sedantes representativos son:
pentobarbital sódico, fenobarbital, secobarbital, tiopental,
hipnóticos heterocíclicos, dioxopiperidinas, glutarimidas,
dietilisovaleramida, \alpha-bromoisovalerilurea,
uretanos, disulfanos y mezclas de los mismos.
Antihipertensores representativos son:
espironolactona, metildopa, hidralazina, clonidina, clorotiazida,
deserpidina, timolol, propanolol, metoprolol, hidrocloruro de
prazosina,
metildopa-(L-\beta-3,4-dihidroxifenilalanina),
éster pivaloiloxietílico de hidrocloruro de
\alpha-metildopa dihidratado y reserpina.
Tranquilizantes representativos son:
cloropromazina, promazina, flufenazina, reserpina, deserpidina,
meprobamato y benzodiazepinas tales como clordiazepóxido.
Antiespasmódicos y agentes de contracción
muscular representativos son: atropina, escopolamina,
metescopolamina, oxifenonio, papaverina y prostaglandinas tales
como: PGE_{1} PGE_{2} PGF_{1\alpha} PGF_{2\alpha} y
PGA.
Anestésicos locales representativos son:
benzocaína, procaína, lidocaína, maepaína, piperocaína, tetracaína
y dibucaína.
Relajantes musculares y agentes
antiparkinsonianos representativos son: cloruro de succinilcolina,
danbroleno, ciclobenzaprina, metocarbamol, diazepam, mefenesina,
metocarbomal, trihexilfenidilo y biperideno.
Fármacos simpaticomiméticos representativos son:
epinefrina, anfetamina, efedrina y norepinefrina.
Fármacos cardiovasculares representativos son:
procainamida, hidrocloruro de procainamida, nitrito de amilo,
nitroglicerina, dipiredamol, nitrato de sodio y nitrato de
manitol.
Diuréticos representativos son: cloratiazida,
acetazolamida, metazolamida y flumetiazida.
\beta-bloqueantes
representativos son: pindolol, propanolol, practolol, metoprolol,
oxprenolol, timolol, atenolol, alprenolol y acebutolol.
Agentes nutritivos representativos son: ácido
ascórbico, niacina, nicotinamida, ácido fólico, colina biotina,
ácido pantoténico y vitamina B_{12}, aminoácidos esenciales;
grasas esenciales.
Agentes oftálmicos representativos son:
pilocarpina, sales de pilocarpina tales como: nitrato de
pilocarpina, hidrocloruro de pilocarpina, diclofenamida, atropina,
sulfato de atropina, escopolamina y salicililato de eserina.
Electrolitos representativos son: gluconato de
calcio, lactato de calcio, cloruro de potasio, sulfato de potasio,
cloruro de sodio, fluoruro de potasio, lactato ferroso, gluconato
ferroso, sulfato ferroso, fumurato ferroso y lactato de sodio.
Fármacos representativos que actúan sobre
receptores \alpha-adrenérgicos son: hidrocloruro
de clonidina.
Fármacos representativos adicionales comprenden:
cisaprida, ranitidina, diltiazem y enalalpril.
El(los) compuesto(s)
terapéutico(s) contenido(s) dentro del presente
dispositivo osmótico se puede(n) formular como su(s)
sal(e)s farmacéuticamente aceptable(s). Como
se usa en la presente memoria, "sales farmacéuticamente
aceptables" se refiere a derivados de los compuestos descritos en
los que se modifica el compuesto terapéutico preparando sales
ácidas o básicas del mismo. Los ejemplos de sales farmacéuticamente
aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales de ácidos
minerales u orgánicos de restos básicos tales como aminas; sales de
álcali u orgánicas de restos ácidos tales como ácidos carboxílicos;
y similares. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las
sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario
del compuesto principal formado, por ejemplo, a partir de ácidos
inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no
tóxicas convencionales incluyen las derivadas de ácidos inorgánicos
tales como: clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico,
sulfámico, fosfórico, nítrico y similares; y las sales preparadas a
partir de ácidos orgánicos tales como aminoácidos, acético,
propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico,
tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico,
fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico,
2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico,
metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isetiónico y similares.
Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención se
pueden sintetizar a partir del compuesto terapéutico principal que
contiene un resto básico o ácido por métodos químicos
convencionales. Las listas de sales adecuadas se encuentran en
Remington's Pharmaceutical Sciencies, Ed. 17, Mack
Publishing Company, Easton, PA, 1.985, pág. 1.418.
La expresión "farmacéuticamente aceptable"
se emplea en la presente memoria para referirse a los compuestos,
materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son,
dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para uso en
contacto con los tejidos de los seres humanos y de los animales sin
excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica u otro problema o
complicación, que corresponde a una relación beneficio/riesgo
razonable.
Como se usa en esta descripción, la terminología
vitamina se refiere a sustancias orgánicas traza que se requieren
en la dieta. Para los propósitos de la presente invención, la
terminología vitamina(s) incluye, sin limitación, tiamina,
riboflavina, ácido nicotínico, ácido pantoténico, piridoxina,
biotina, ácido fólico, vitamina B12, ácido lipoico, ácido
ascórbico, vitamina A, vitamina D, vitamina E y vitamina K. También
se incluyen dentro de la terminología vitamina las coenzimas de las
mismas. Las coenzimas son formas químicas específicas de las
vitaminas y pueden incluir: pirofosfatos de tiamina (TPP), flavina
mononucleótido (FMN), flavina adenina dinucleótido (FAD),
nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), nicotinamida adenina
dinucleótido fosfato (NADP), coenzima A (CoA), fosfato de
piridoxal, biocitina, ácido tetrahidrofólico, coenzima B_{12},
lipoillisina, 11-cis-retinal y
1,25-dihidroxicolecalciferol. La terminología
vitamina(s) también incluye: colina, carnitina y alfa, beta
y gamma carotenos.
Como se usa en esta descripción, la terminología
"mineral" se refiere a sustancias inorgánicas, metales y
similares requeridos en la dieta humana. Por lo tanto, la
terminología "mineral" como se usa en la presente memoria
incluye, sin limitación, calcio, hierro, cinc, selenio, cobre,
yodo, magnesio, fósforo, cromo y similares y mezclas de los
mismos.
La terminología "complemento dietético" como
se usa en la presente memoria quiere decir una sustancia que tiene
un efecto nutritivo apreciable cuando se administra en pequeñas
cantidades. Los complementos dietéticos incluyen, sin limitación,
ingredientes tales como: polen de abeja, salvado, germen de trigo,
algas, aceite de hígado de bacalao, yinsén y aceites de pescado,
aminoácidos, proteínas, extractos de plantas, polvo de plantas,
hierbas, extractos y polvos de hierbas, vitaminas, minerales,
combinaciones de los mismos y similares. Como se apreciará, se
puede incorporar esencialmente cualquier complemento dietético en
el presente dispositivo osmótico.
La cantidad de compuesto terapéutico incorporada
en cada dispositivo osmótico será al menos una o más dosis
unitarias y se puede seleccionar de acuerdo con principios
conocidos de farmacia. Se considera en concreto una cantidad eficaz
de compuesto terapéutico. Por la terminología "cantidad eficaz"
se entiende que, con respecto aa, por ejemplo, compuestos
farmacéuticos, se considera una cantidad farmacéuticamente eficaz.
Una cantidad farmacéuticamente eficaz es la cantidad o medida de un
fármaco o sustancia farmacéuticamente activa que es suficiente para
obtener la respuesta terapéutica requerida o deseada, o en otras
palabras, la cantidad que es suficiente para obtener una respuesta
biológica apreciable cuando se administra a un paciente. Como se
usa con referencia a una vitamina o mineral, la terminología
"cantidad eficaz" quiere decir una cantidad al menos
aproximadamente 10% de la Ración Diaria Recomendada por los Estados
Unidos ("RDA") de ese particular ingrediente para un paciente.
Por ejemplo, si un ingrediente deseado es la vitamina C, entonces
una cantidad eficaz de vitamina C incluiría una cantidad de vitamina
C suficiente para proporcionar 10% o más de la RDA. Típicamente, en
el caso de que el comprimido incluya un mineral o vitamina,
incorporará cantidades mayores, preferiblemente aproximadamente 100%
o más de la RDA aplicable.
Para administración nasal de compuestos
terapéuticos, el dispositivo osmótico se puede incluir en una
pasta, crema o ungüento que contenga los disolventes apropiados
(tales como agua, acuoso, no acuoso, polar, apolar, hidrófobo,
hidrófilo y/o combinaciones de los mismos) y opcionalmente otros
compuestos (estabilizantes, perfumes, agentes antimicrobianos,
antioxidantes, modificadores del pH, tensioactivos y/o
modificadores de la biodisponibilidad). Se considera que se pueden
requerir exaltadores de la biodisponibilidad tales como alcoholes u
otros compuestos que exaltan la penetración del compuesto
terapéutico a partir de la formulación farmacéutica en la mucosa
nasal, para preparar formulaciones adecuadas para administración
nasal.
Para administración oral, bucal y sublingual, el
dispositivo osmótico puede ser en forma de: comprimido ovalado,
comprimido, suspensión, aglomerado, granulado o polvo. Para
administración rectal, el dispositivo osmótico se puede incluir en
un supositorio, ungüento, enema, comprimido o crema para la
liberación de un compuesto terapéutico en los intestinos, curvatura
sigmoide y/o recto.
La terminología "forma de dosificación
unitaria" se usa en la presente memoria para querer decir un
dispositivo osmótico que contiene una cantidad del compuesto
terapéutico, siendo dicha cantidad tal que se puede proporcionar una
o más unidades predeterminadas como administración terapéutica
única.
El dispositivo osmótico de la invención se puede
preparar de acuerdo con los métodos descritos en la presente
memoria o aquéllos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, de
acuerdo con una técnica de fabricación, se pueden mezclar el agente
activo y los excipientes que comprenden el núcleo, en forma sólida,
semisólida o gelatinosa, después se humidifica y se tamiza a través
de un tamiz específico para obtener núcleos no recubiertos. Los
núcleos no recubiertos después se secan en un secador y se
comprimen, por ejemplo, por prensa punzonadora. Los núcleos (5)
comprimidos y no recubiertos se cubren después con una solución de
materiales adecuados que comprende la membrana (4) semipermeable.
Con posterioridad, la membrana (4) semipermeable que rodea a cada
núcleo se perfora con, por ejemplo, equipo láser. Los núcleos
recubiertos y perforados se recubren después con una suspensión
polimérica tal como la descrita previamente, que bloquea el paso y
forma el recubrimiento (3) polimérico. Finalmente, se aplica el
recubrimiento (2) externo que contiene agente activo.
Si se desea, los dispositivos osmóticos de la
invención se pueden recubrir con un recubrimiento (8) final
(mostrado en el modelo) como se hace comúnmente en la técnica para
proporcionar el brillo, color, gusto u otras características
estéticas deseadas. Los materiales adecuados para preparar el
recubrimiento final se conocen bien en la técnica y se encuentran
en las descripciones de muchas de las referencias citadas.
Los siguientes ejemplos no se deberían considerar
exhaustivos, sino meramente ilustrativos de sólo unas pocas de las
muchas realizaciones consideradas por la presente invención. Se
pueden seguir los métodos descritos en la presente memoria para
preparar dispositivos osmóticos de acuerdo con la invención.
Se mezcló teofilina monoetanolamina (2,0 kg),
manitol (0,173 kg), Kollidon 90^{TM} (0,075 kg), povidona (0,150
kg) y dióxido de silicio coloidal (0,005 kg), en una cubeta. La
mezcla se tamizó a través de una malla 40 U.S.P., (tamaño de
abertura: 420\mum). Con posterioridad, se añadió una solución que
contenía Kollidon 90 (0,025 kg), polietilenglicol 1.500 (0,1 kg) y
agua desionizada (0,18 l) al tiempo que se agitaba hasta conseguir
la consistencia deseada. La mezcla húmeda resultante se tamizó a
través de una malla 10 (tamaño de abertura: 2.000 \mum) y los
gránulos resultantes se pusieron en bandejas y se secaron en una
estufa calentada a 45 \pm 2ºC durante 12 horas. El granulado seco
se tamizó después a través de una malla 20 (tamaño de abertura:
841\mum) y se puso en un mezclador de polvo o en una bolsa de
polietileno doble. Se tamizó una mezcla de dióxido de silicio
coloidal (0,0075 kg) junto con estearato de magnesio (0,015 kg)
previamente, a través de una malla 50 (tamaño de abertura:
297\mum) y se añadió al granulado seco. Esta mezcla se comprimió
después con una serie de sacabocados de 11 mm de diámetro para
formar núcleos parciales de dispositivos osmóticos ejemplares.
Los núcleos parciales se cubrieron después con
una suspensión de Kollidon VA64^{TM} al 22% y talco al 88% en
alcohol isopropílico a un aumento de peso del núcleo de 20 mg para
formar núcleos acabados que con posterioridad se recubrieron con
una solución que contenía acetato de celulosa al 95%,
polietilenglicol 400 al 5% en cloruro de mmetileno a 80% y metanol
al 20% para formar núcleos recubiertos de membrana semipermeable de
aproximadamente 62 mg.
La membrana semipermeable de los núcleos
recubiertos se perforaron después usando equipo láser de convenio
para formar núcleos que tenían cada uno al menos un paso a través
de su membrana semipermeable respectiva.
Los núcleos perforados se cubrieron después con
una suspensión que comprendía Kollidon VA64 (copolímero de
polivinilpirrolidona y acetato de vinilo, 19,56%), dióxido de
titanio (16,59%), talco (62,2%) y laca de aluminio Punzó 4R (1,66%)
en alcohol isopropílico para formar núcleos recubiertos con el
recubrimiento polimérico de la invención.
El recubrimiento que contenía fármaco, externo,
se recubrió sobre los núcleos recubiertos recién formados aplicando
una suspensión que comprendía: teofilina monoetanolamina (73,60%);
dióxido de silicio coloidal (3,70%), Kollidon CL-M
(7,40%), polietilenglicol 6.000 (2,04%), hidroxipropilmetilcelulosa
(10,46%), polietilenglicol 400 (1,40%) y Tween 20 (1,40%) en una
solución de cloruro de metileno al 75% y alcohol etílico al 25%
(96% en agua).
Se aplicó un recubrimiento final rodeando al
núcleo externo que contenía fármaco como sigue. Los dispositivos
osmóticos recién formados se recubrieron con una suspensión que
comprendía hidroxipropilmetilcelulosa 60 (11%), polietilenglicol
6.000 (17,3%) y dióxido de titanio (22,59%) en una solución de
cloruro de metileno al 50% y alcohol etílico al 50% (96% en
agua).
Las soluciones y suspensiones anteriores se
aplicaron en equipo de atomización adecuado. Una vez que se terminó
cada recubrimiento, los dispositivos se pusieron en un calentador
con circulación de aire forzada durante 12 horas para secar los
recubrimientos.
Se mezclaron hidrocloruro de
D-pseudoefedrina (2.400 g), gramos de cloruro de
sodio (810 g), gramos de celulosa microcristalina (360,0 g) y
polivinilpirrolidona (500 g) en un mezclador de laboratorio. La
mezcla se tamizó después a través de una malla 40 ((tamaño de
abertura: 420 \mum) y se amasó al tiempo que se añadía solución
que contenía polietilenglicol 400 (10,7%) en alcohol etílico (96%
en agua). El producto húmedo se tamizó a través de una malla 8 y se
secó en una estufa calentada durante 12 horas a 45ºC. Se añadió una
mezcla de dióxido de silicio coloidal (25,0 g) y estearato de
magnesio (75,0 g) previamente tamizada a través de una malla 50
(tamaño de abertura: 297 \mum) al granulado seco. La mezcla de
granulado resultante se comprimió en un compresor con sacabocados
de 10 mm de diámetro para formar núcleos no recubiertos.
Los núcleos no recubiertos resultantes se
recubrieron después con una solución que contenía acetato de
celulosa (95%) y polietilenglicol 400 (5%) en una mezcla de cloruro
de metileno (80%) y metanol (20%) para formar núcleos recubiertos de
membrana semipermeable.
El recubrimiento de la membrana semipermeable de
cada núcleo se perforó después con equipo láser para formar al
menos un paso a través del recubrimiento semipermeable.
Los núcleos perforados se cubrieron después con
una suspensión que comprendía Kollidon VA64 (copolímero de
polivinilpirrolidona y acetato de vinilo, 19,56%), dióxido de
titanio (16,59%), talco (62,2%) y laca de aluminio Punzó 4R (1,66%)
en alcohol isopropílico para formar núcleos recubiertos con el
recubrimiento polimérico de la invención.
Los núcleos recubiertos que tenían pasos sellados
se sometieron a un procedimiento de recubrimiento a través de
compresión con un granulado como sigue. En un
mezclador-amasador de laboratorio, se mezclaron:
loratadina (80 g), monohidrato de lactosa (1.516,0 g), celulosa
microcristalina (1.600 g), almidón de maíz (400 g). Esta mezcla
húmeda se tamizó a través de una malla 40 (tamaño de abertura: 420
\mum) y más tarde se amasó con una solución que contenía povidona
(41,18%), polietilenglicol 4.000 (47,06%) y polietilenglicol 400
(11,16%) en agua desionizada. La mezcla húmeda se tamizó después a
través de una malla 10 (tamaño de abertura: 2.000 \mum) y se ssec
en una estufa calentada a 45ºC durante 12 horas. El granulado seco
se tamizó a través de una malla 20 (tamaño de abertura: 841 \mum)
y después se mezcló con una mezcla previamente preparada de dióxido
de silicio coloidal (16,0 g) y estearato de magnesio (48,0 g) y la
mezcla final se tamizó a través de una malla 50 (tamaño de
abertura: 297 \mum) para formar un granulado. El granulado
resultante se aplicó sobre el núcleo recubierto a través de
compresión, como se describió previamente. Estos dispositivos
particulares tenían un diámetro exterior de 14 mm y que contenían
un núcleo osmótico de 10 mm de diámetro exterior.
Finalmente, se aplicó un recubrimiento final a
los dispositivos aplicando una suspensión que comprendía
hidroxipropilmetilcelulosa (60,27%), polietilenglicol (17,18%) y
dióxido de titanio (22,55%) en una mezcla de cloruro de metileno
(50%) y alcohol etílico (50%) (96% en agua).
En un mezclador-amasador de
laboratorio se mezclaron: hidrocloruro de ranitidina (2.400 g),
celulosa microcristalina (811,0 g) y dióxido de silicio coloidal
(4,0 g). La mezcla se tamizó a través de una malla 40 de acero
inoxidable (tamaño de abertura: 420 \mum) y se amasó con una
solución de povidona al 30% en alcohol etílico. La mezcla húmeda se
tamizó después a través de una malla 8 (tamaño de abertura: 2.380
\mum) y se secó en una estufa calentada a 40ºC durante 12 horas
para formar un granulado que se tamizó a través de una malla 20
(tamaño de abertura: 841 \mum). Este granulado se mezcló con una
mezcla de dióxido de silicio coloidal (10,0 g) y estearato de
magnesio (90,0 g) que se había tamizado previamente a través de una
malla 50 (tamaño de abertura: 297 \mum). La mezcla final se
comprimió después en un compresor con sacabocados de 10 mm de
diámetro para formar núcleos no recubiertos.
Los núcleos no recubiertos se recubrieron con una
solución de acetato de celulosa al 95% y polietilenglicol 400 al
5%, en una mezcla de cloruro de metileno al 80% y metanol al 20%.
Los núcleos recubiertos se pusieron en un calentador a 45ºC durante
12 horas y finalmente se sometieron a perforación por láser de sus
respectivas membranas semipermeables como se describió
anteriormente.
Los núcleos perforados se cubrieron después con
una suspensión que comprendía Kollidon VA64 (copolímero de
polivinilpirrolidona y acetato de vinilo, 19,56%), dióxido de
titanio (16,59%), talco (62,2%) y laca de aluminiio Punzó 4R (1,66%)
en alcohol isopropílico para formar núcleos recubiertos con el
recubrimiento polimérico de la invención.
Estos núcleos recubiertos que tenían pasos
bloqueados se sometieron a un procedimiento de recubrimiento por
compresión con un granulado preparado previamente como sigue. En un
mezclador de laboratorio, se mezclaron hidrocloruro de ranitidina
(557,2 g) y celulosa microcristalina en gramos (1.993,3 g). Esta
mezcla se tamizó a través de una malla 40 (tamaño de abertura: 420
\mum) y se amasó con una solución de poli(metacrilato de
amonio) 12, 5% en alcohol isopropílico. La mezcla húmeda se tamizó
a través de una malla 8 (tamaño de abertura: 2.380 \mum) y se
secó en un calentador a 40ºC durante 12 horas. Los gránulos secos
se tamizaron después a través de una malla 20 (tamaño de abertura:
841 \mum). En un mezclador de laboratorio independiente, se
mezclaron monohidrato de cisaprida (207,7 g), povidona (300 g) y
celulosa microcristalina (1.373,3 g). Esta mezcla se tamizó a través
de una malla 40 de acero inoxidable (tamaño de abertura: 420
\mum) y se amasó con una solución de polietilenglicol 6.000
(34,73%) y polietilenglicol 400 (6,95%) en agua desionizada. La
masa húmeda se tamizó a través de una malla 8 (tamaño de abertura:
2.380 \mum) y se secó en un calentador a 40ºC durante 12 horas.
Una vez seco, se tamizó a través de una malla 20 (tamaño de
abertura: 841 \mum).
Ambos granulados recién formados se mezclaron
juntos y después se mezclaron con carboximetilcelulosa de sodio
(105,4 g), dióxido de silicio coloidal (33,7 g) y estearato de
magnesio (75,3 g) en un mezclador de polvo de laboratorio. Esta
mezcla de granulado resultante se aplicó sobre los núcleos
recubiertos a través de compresión como se describió previamente.
Los dispositivos resultantes tenían 14 mm de diámetro exterior e
incluían el núcleo recubierto, perforado y bloqueado.
Finalmente, se aplicó un recubrimiento final a
los dispositivos aplicando una suspensión que comprendía
hidroxipropilmetilcelulosa (60,27%), polietilenglicol (17,18%) y
dióxido de titanio (22,55%) en una mezcla de cloruro de metileno
(50%) y alcohol etílico (50%) (96% en agua).
Se mezclaron D-pseudoefedrina
(2.400,0 g), cloruro de sodio (810,02 g), celulosa microcristalina
(1.335,0 g) y polivinilpirrolidona (400 g) en un mezclador de
laboratorio. La mezcla se tamizó después a través de una malla 40
(tamaño de abertura: 420 \mum) y se amasó al tiempo que se añadía
una solución que contenía polivinilpirrolidona (30%) en alcohol
etílico (96% en agua). El producto húmedo se tamizó a través de una
malla 10 (tamaño de abertura: 2.000 \mum) y se secó en una estufa
calentada durante 5 horas a 45ºC. Se añadió una mezcla de dióxido de
silicio coloidal (29,97 g) y estearato de magnesio (75,0 g)
previamente tamizada a través de una malla 50 (tamaño de abertura:
297 \mum) al granulado seco. La mezcla de granulado resultante se
comprimió en un compresor con sacabocados de 10 mm de diámetro para
formar núcleos no recubiertos.
Los núcleos no recubiertos resultantes se
recubrieron después con una solución que contenía acetato de
celulosa (95%) y polietilenglicol 400 (5%) en una mezcla de cloruro
de metileno (80%) y metanol (20%) para formar núcleos recubiertos de
membrana semipermeable.
El recubrimiento de la membrana semipermeable de
cada núcleo se perforó después con equipo láser para formar al
menos un paso a través del recubrimiento semipermeable.
Los núcleos perforados se cubrieron después con
una suspensión que comprendía copolividona (polivinilpirrolidona,
19,56%), dióxido de titanio (16,59%), talco (62,2%) y laca de
aluminio Punzó 4R (1,66%) en alcohol isopropílico (25%) para formar
núcleos recubiertos con pasos sellados con el recubrimiento
polimérico de la invención.
Los núcleos recubiertos con pasos bloqueados se
recubrieron después con una suspensión que comprendía: astemizol
(52,00%), dióxido de silicio coloidal (2,65 g) crospovidona
(15,63%); PEG 6.000 (1,63%); copolividona (25,95%); polisorbato 20
(1,06%) y PEG 400 (1,06%) en alcohol isopropílico (4%).
Después se aplicó un recubrimiento final por
atomización de la siguiente suspensión sobre los núcleos:
hidroxipropilmetilcelulosa (60,27%), polietilenglicol 6.000
(17,18%), dióxido de titanio (21,50%), colorante de laca de
aluminio (1,05%) en una mezcla de cloruro de metileno al 50% y
alcohol etílico al 50% (96% en agua); seguido por el secado del
recubrimiento final.
En un mezclador-amasador de
laboratorio se mezclaron malato de diltiazem (364,9 g), glucosa
anhidra (255,93 g) y dióxido de silicio coloidal (6,0 g). La
mezcla se tamizó a través de una malla 40 (tamaño de abertura: 420
\mum) y se amasó al tiempo que se añadía una solución de povidona
(34,2%) en alcohol etílico (96% en agua) y PEG 400 (0,57%). El
producto húmedo se tamizó a través de una malla 10 (tamaño de
abertura: 2.000 \mum) y se secó en una estufa calentada durante 3
horas a 40ºC. Se añadió una mezcla de dióxido de silicio coloidal
(9,0 g) y estearato de magnesio (6,84 g) previamente tamizada a
través de una malla 50 (tamaño de abertura: 297 \mum) al
granulado seco. La mezcla de granulado resultante se comprimió en
un compresor con sacabocados de 9 mm de diámetro para formar
núcleos no recubiertos de 336 mg de peso.
Los núcleos no recubiertos resultantes se
recubrieron después con una solución que contenía acetato de
celulosa (95%) y polietilenglicol 400 (5%) en una mezcla de cloruro
de metileno (80%) y metanol (20%) para formar un núcleo recubierto
de membrana semipermeable, con 24,8 mg de peso de recubrimiento por
cada núcleo.
El recubrimiento de la membrana semipermeable de
cada núcleo se perforó después con equipo láser para formar al
menos un paso a través del recubrimiento semipermeable.
Los núcleos perforados se cubrieron después con
una suspensión coloreada que comprendía copolividona (30,00%),
hidroxipropilmetilcelulosa (37,00%), PEG 6.000 (10,50%), dióxido de
titanio (18,50%); amarillo de laca de aluminio de quinolina (4,00%)
en una mezcla de cloruro de metileno (75%) y alcohol etílico 96º
(25%) al 5,2%, sellando de ese modo los pasos.
Este dispositivo se puede preparar de acuerdo con
el Ejemplo 5 hasta la etapa de perforación. Los núcleos perforados
se cubrieron después con la suspensión coloreada y después una
suspensión que comprendía maleato de enalapril (40,97%) (5,0
mg/comprimido); dióxido de silicio coloidal (2,10%); crospovidona
(12,29%), copolividona (20,45%), polisorbato 20 (0,82%); PEG 6.000
(17,20%); dióxido de titanio (22,56%), en una mezcla de cloruro de
metileno (50%) y alcohol etílico 96º (50%) a 4,6%.
Se mezclaron cloruro de oxibutinina (154,5 g),
manitol (2.660,5 g), glucosa anhidra (400,0 g) y povidona (250,0 g)
en un mezclador de laboratorio. La mezcla se amasó con una solución
alcohólica que contenía polietilenglicol 400 (3,04%) y PEG 6.000
(13,04%). El producto húmedo se tamizó a través de una malla 10
(tamaño de abertura: 2.000 \mum) y se secó en una estufa calentada
durante 5 horas a 45ºC. El granulado seco se tamizó a través de una
malla 20 (tamaño de abertura: 841 \mum). Se añadió una mezcla de
dióxido de silicio coloidal (80,0 g) y estearato de magnesio (40,0
g), tamizada previamente a través de una malla 50 (tamaño de
abertura: 297 \mum), al granulado seco. La mezcla de granulado
resultante se comprimió en un compresor con sacabocados de 9,25 mm
de diámetro para formar núcleos no recubiertos de 380 mg de
peso.
Los núcleos no recubiertos resultantes se
recubrieron después con una solución que contenía acetato de
celulosa (95%) y PEG 400 (5%) en una mezcla de cloruro de metileno
(80%) y metanol (20%) en una concentración al 5% para formar un
núcleo recubierto de membrana semipermeable con 30 mg de peso de
recubrimiento por cada núcleo. La membrana semipermeable de cada
núcleo se perforó después para formar al menos un paso a través del
recubrimiento semipermeable. Los núcleos perforados se cubrieron
después con una suspensión coloreada, sellando de ese modo los
pasos, que comprendía copolividona (19,50%), dióxido de titanio
(17,50%), laca de aluminio Ponceau 4R (0,50%) y talco (62,50%) en
alcohol isopropílico a una concentración al 6%.
Se aplicó un recubrimiento final por atomización
de la siguiente suspensión sobre los núcleos recubiertos:
hidroxipropilmetilcelulosa (60,25%), PEG 6.000 (17,2%) y dióxido de
titanio (22,55%), en una mezcla de cloruro de metileno (75%) y 50%
de metanol (25%) resultando en una concentración de sólidos de
5,13%.
En una mezclador-amasador de
laboratorio se mezclaron monohidrato de cisaprida (83,08 g),
celulosa microcristalina (100,12 g), cloruro de sodio (150,0 g), PEO
(180,0 g), hidroxipropilmetilcelulosa (12,40 g), povidona (63,0 g).
La mezcla se tamizó a través de una malla 40 (tamaño de abertura:
420 \mum). La mezcla se amasó en una solución alcohólica de
polisorbato 20 (3,40%). Las mezclas húmedas se tamizaron a través
de una malla 10 (tamaño de abertura: 2.000 \mum) y se secaron en
una estufa calentada durante 3,5 horas a 40ºC. El granulado seco se
tamizó a través de una malla 20 (tamaño de abertura: 841 \mum). Se
añadió una mezcla de dióxido de silicio coloidal (3,0 g) y
estearato de magnesio (5,0 g) tamizada previamente a través de una
malla 50 (tamaño de abertura: 297 \mum), al granulado seco. La
mezcla de granulado resultante se comprimió en un compresor con
sacabocados de 9,25 mm de diámetro para formar núcleos no
recubiertos de 300 mg de peso cada uno.
Los núcleos no recubiertos resultantes se
recubrieron después con una solución que contenía acetato de
celulosa (95%) y polietilenglicol 400 (5%) en una mezcla de cloruro
de metileno (80%) y metanol (20%) a una concentración del 5%, para
formar un núcleo recubierto de membrana semipermeable, con 36 mg en
peso de recubrimiento por cada núcleo.
El recubrimiento de la membrana semipermeable de
cada núcleo se perforó después con equipo láser para formar al
menos un paso a través del recubrimiento semipermeable.
Los núcleos perforados se cubrieron después con
una suspensión coloreada, sellando los pasos, que comprendía
copolividona (30,00%); hidroxipropilmetilcelulosa (37,00%);
polietilenglicol 6.000 (10,50%); dióxido de titanio (18,50%);
amarillo de laca de aluminio de quinolina (4,00%), en una mezcla de
cloruro de metileno (75%) y alcohol etílico 96º (25%) al 5,2%.
Se aplicó un recubrimiento final por atomización
sobre los núcleos de una suspensión que comprendía
hidroxipropilmetilcelulosa (60,27%); PEG 6.000 (17,20%); dióxido de
titanio (22,20%); colorante de laca de aluminio (0,37%), en una
mezcla de cloruro de metileno (50%) y alcohol metílico (96% en agua)
(50%) en una concentración de 4,65%.
Claims (29)
1. Un dispositivo osmótico multicapa para la
distribución controlada de uno o más agentes activos a uno o más
medios de uso en los que el dispositivo osmótico comprende:
- a) un núcleo comprimido que comprende un primer agente activo y un(os) agente(s) osmótico(s) para liberación controlada y continua del primer agente activo;
- b) una membrana semipermeable que rodea al núcleo y que tiene al menos un paso preformado en la misma;
- c) un recubrimiento polimérico completamente erosionable o soluble en agua, inerte, que rodea parcial o completamente a la membrana semipermeable y que tapona al menos un paso preformado en la pared; y
- d) un recubrimiento externo que comprende un segundo agente activo para la liberación del segundo agente activo, en el que se libera el primer agente activo a partir del núcleo una vez que el recubrimiento polimérico se ha disuelto o erosionado parcial o completamente, y se liberan el primer y segundo agente activo en el mismo o en diferentes medios de uso.
2. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que el recubrimiento externo proporciona
una liberación inmediata, rápida, retardada, lenta, continua, de
pseudo-primer orden, de pseudo-orden
cero, de duración calculada, controlada o combinación de las
mismas, del segundo agente activo.
3. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que el núcleo comprimido además
comprende polivinilpirrolidona.
4. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que la membrana semipermeable consiste
esencialmente en acetato de celulosa y polietilenglicol.
5. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que el recubrimiento externo comprende
polivinilpirrolidona y polietilenglicol.
6. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que el segundo agente activo en el
recubrimiento externo comprende un agente terapéutico.
7. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que el primer agente activo en el
núcleo comprende un agente terapéutico.
8. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que el segundo agente activo en el
recubrimiento externo comprende un agente terapéutico y el primer
agente activo en el núcleo comprende un agente terapéutico.
9. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que el primer y segundo agente activo son
el mismo.
10. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que el primer y segundo agente activo son
teofilina.
11. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que el segundo agente activo en el
recubrimiento externo comprende un agente terapéutico y el primer
agente activo en el núcleo comprende un agente terapéutico
diferente.
12. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que el primer agente activo es
pseudoefedrina y el segundo agente activo es loratadina.
13. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que el primer agente activo es ranitidina
y el segundo agente activo es una combinación de ranitidina y
cisaprida.
14. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que el primer agente activo es
pseudoefedrina y el segundo agente activo es astemizol.
15. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que el primer agente activo es diltiazem y
el segundo agente activo es enalapril.
16. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que el primer y segundo agente activo
se liberan en diferentes medios de uso.
17. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que el primer medio de uso es la región
gástrica y el segundo medio de uso está más allá debajo de la
región gastrointestinal de un mamífero.
18. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que el primer y segundo agente activo
se liberan en el mismo medio de uso.
19. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que la distribución controlada de uno o
más agentes activos incluye uno o más de, distribución: dependiente
del pH, independiente del pH, controlada por difusión, controlada
por disolución, de pseudo-orden cero, de orden cero,
de pseudo-primer orden, de primer orden, de segundo
orden, rápida, lenta, retardada, de duración calculada y
continua.
20. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que al menos una porción del
recubrimiento polimérico se disuelve o se erosiona en el fluido
presente en un medio de uso una vez que el recubrimiento externo al
menos se ha disuelto parcialmente en un medio de uso.
21. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que el recubrimiento polimérico es
soluble en el mismo medio de uso en que es soluble el recubrimiento
externo, y soluble en el mismo medio de uso en que es soluble el
núcleo.
22. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que la membrana semipermeable comprende
un material seleccionado de: éter de celulosa, éster de celulosa y
éster-éter de celulosa.
23. El dispositivo osmótico de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 2, en el que el recubrimiento externo además
comprende polivinilpirrolidona.
24. El dispositivo osmótico según la
reivindicación 1 ó 2, en el que el primer y segundo agente activo
se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que
consiste en un agente: antibacteriano, antihistamínico,
descongestionante, antiinflamatorio, antiparasitario, antivírico,
anestésico local, antifúngico, amebicida, tricomonicida,
analgésico, antiartrítico, antiasmático, anticoagulante,
anticonvulsionante, antidepresivos, antidiabético, antineoplásico,
antipsicótico, neuroléptico, antihipertensor, relajante muscular,
depresor, hipnótico, sedante, psicotónico, tranquilizante,
aantiparkinsoniano, de contracción muscular, antimicrobiano,
antipalúdico, hormonal, contraceptivo, simpaticomimético,
diurético, hipoglucémico, oftálmico, electrolito, de diagnóstico y
cardiovascular.
25. El dispositivo osmótico según la
reivindicación 1 ó 2, en el que el primer y segundo agente activo
se seleccionan independientemente en cada caso del grupo que
consiste en un: pesticida, herbicida, insecticida, antioxidante,
agente que fomenta el crecimiento de las plantas, agente de
esterilización, catalizador, reactivo químico, producto
alimenticio, sustancia nutritiva, cosmético, vitamina, inhibidor de
la esterilidad, agente que fomenta la fertilidad, microorganismo,
agente saborizante, edulcorante y agente de limpieza.
26. El dispositivo osmótico según la
reivindicación 1 ó 2, en el que el recubrimiento polimérico
completamente erosionable o soluble en agua, inerte, comprende
copolímero de polivinilpirrolidona y acetato de vinilo.
27. El dispositivo osmótico según la
reivindicación 1 ó 2, en el que los polímeros de los recubrimientos
y/o núcleos comprenden un plastificante.
28. El dispositivo osmótico según la
reivindicación 1 ó 2, en el que se retarda la distribución del
primer agente activo con respecto a la distribución del segundo
agente activo.
29. El dispositivo osmótico según la
reivindicación 1 ó 2, que comprende un descongestionante y un
antihistamínico.
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