ES2277909T3 - Dispositivo osmotico que posee un pasaje preformado que aumenta de tamaño. - Google Patents

Abstract

Un dispositivo osmótico que comprende un núcleo que comprende un agente activo y al menos un excipiente y una membrana semipermeable que rodea al núcleo y que tiene un pasaje preformado y una región de ruptura adyacente al pasaje preformado que afecta un aumento en el tamaño del pasaje preformado durante el uso.

Description

Dispositivo osmótico que posee un pasaje preformado que aumenta de tamaño.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a un dispositivo osmótico para la liberación controlada de una cantidad máxima de agente activo a un ambiente de uso. Más específicamente, trata sobre un dispositivo osmótico que aumenta de tamaño durante su uso, proveyendo así una liberación relativamente más rápida y más completa de agente activo.

Antecedentes de la invención

Los dispositivos osmóticos han demostrado utilidad en el suministro de agentes activos, tales como medicamentos, nutrientes, productos alimenticios, pesticidas, herbicidas, germicidas, alguicidas, reactivos químicos y otros conocidos por aquellos con conocimientos comunes, a un ambiente de uso, de una manera controlada a lo largo de prolongados períodos de tiempo. Los dispositivos conocidos incluyen comprimidos, pastillas, píldoras o cápsulas y otros que utilizan presión osmótica para controlar la liberación del agente activo contenido en el núcleo del dispositivo osmótico. Algunos dispositivos osmóticos también pueden incluir capas que contengan uno o más materiales que son sujetos a la erosión o que se disuelven lentamente en el ambiente de uso por lo cual dispensan gradualmente el agente activo. Los dispositivos conocidos generalmente sufren de la falta de capacidad para dispensar todo o casi todo el agente activo del núcleo antes de la pérdida de la presión osmótica que ocurre en el equilibrio
osmótico.

La patente estadounidense US-A-4.088.864 otorgada a Theeuwes y col. (patente `864 de Theeuwes) revela un proceso de alta velocidad para construir pasajes de salida en las paredes de los dispositivos osmóticos para liberar el contenido del dispositivo osmótico que comprende: a) el movimiento sucesivo de las píldoras a lo largo de un camino predeterminado, a una velocidad predeterminada; b) el rastreo de la sucesión de píldoras en movimiento a dicha velocidad con un láser de una longitud de onda que es absorbible por dichas paredes, mediante la oscilación del pasaje óptico del láser de adelante hacia atrás sobre una sección predeterminada del recorrido de las píldoras a dicha velocidad; c) el disparo del láser durante dicho rastreo; d) los ajustes de la dimensión del rayo láser en dicha pared, de la potencia del láser y de la duración del disparo de tal forma que el rayo láser sea capaz de perforar la pared; y e) la formación con el rayo láser, de un pasaje de salida de 4 a 2000 micrometros (micrones) de diámetro en la pared. La patente `864 de Theeuwes y col. no revela un proceso de formación de un pasaje que aumente de tamaño durante el uso del dispositivo osmótico.

La patente `864 de Theeuwes y col. también revela un aparato para formar pasajes de salida en las paredes de dispositivos osmóticos para la liberación del contenido del dispositivo osmótico que comprende: a) un marco soporte; b) un láser que opera en modo de pulso; c) un mecanismo óptico de rastreo de píldoras; d) un indexador de píldoras rotatorio; y e) una fuente de energía eléctrica que provee y controla la potencia para el láser, el mecanismo de rastro y el indexador. La patente `864 de Theeuwes y col. no revela un aparato para formar un pasaje preformado que aumente de tamaño durante el uso del dispositivo osmótico.

La patente estadounidense US-A-4.014.334 otorgada a Theeuwes y col. (patente `334 de Theeuwes y col.) revela un dispositivo osmótico para la liberación controlada y continua de un fármaco en el que el dispositivo comprende: a) un núcleo que contiene un fármaco y un agente osmótico; b) un laminado semipermeable que rodea al núcleo y que incluye una lámina externa semipermeable y una lámina interna semipermeable; y c) un pasaje que comunica el núcleo con el exterior del dispositivo. Las dos láminas semipermeables mantienen su integridad química y física en presencia del fármaco y del fluido del ambiente de uso. El pasaje de la patente `334 de Theeuwes y col. incluye un pasaje, orificio o perforación a través del laminado formado por procedimientos mecánicos, o por erosión de un elemento erosionable, tal como un tapón de gelatina, en el ambiente de uso. La patente `334 de Theeuwes y col. no revela un pasaje preformado que aumenta de tamaño durante el uso del dispositivo osmótico.

La patente estadounidense US-A-4.576.604 otorgada a Guittard y col (patente `604 de Guittard y col.), corresponde a la patente argentina No. 234.493 y revela varias realizaciones diferentes de un dispositivo osmótico que contiene un fármaco en el núcleo y al menos una lámina que rodea al núcleo. Específicamente, una realización del dispositivo osmótico comprende: a) un núcleo que contiene una formulación de fármaco que puede incluir un agente osmótico para la liberación controlada del fármaco; b) una pared semipermeable que comprende una lámina interior semipermeable, una lámina intermedia microporosa y una lámina exterior soluble en agua que contiene fármaco; y c) un pasaje que comunica el núcleo con el exterior del dispositivo. La patente `604 de Guittard y col. no revela un pasaje preformado que aumente de tamaño durante el uso del dispositivo osmótico.

La patente estadounidense US-A-4.673.405 otorgada a Guittard y col (patente `405 de Guittard y col.), revela un dispositivo osmótico que comprende: a) un núcleo o compartimiento que contiene un agente beneficioso; b) una pared inerte semipermeable que contiene un agente beneficioso y rodea al núcleo; c) al menos un pasaje en la pared del dispositivo osmótico que es formado cuando el dispositivo osmótico está en el fluido del ambiente de uso y el fluido contacta y por ello libera el agente beneficioso de la pared, en el que el pasaje formado se comunica con el compartimiento del dispositivo osmótico y el exterior del dispositivo para dispersar el agente beneficioso desde el compartimiento cuando el dispositivo se halla en el fluido del ambiente de uso. La patente `405 de Guittard y col. revela el uso de un elemento erosionable para la formación del pasaje; sin embargo, no revela un pasaje preformado que aumente de tamaño durante el uso del dispositivo osmótico.

La patente estadounidense US-A-5.558.879 otorgada a Chen y col. (patente `879 de Chen y col.) revela un comprimido de liberación controlada para fármacos solubles en agua, comprimido en la cual un pasaje se forma en el ambiente de uso, por ejemplo en el tracto gastrointestinal de una persona que recibe la formulación. Específicamente, el comprimido de liberación controlada consiste esencialmente en: a) un núcleo que contiene un fármaco, 5-20% en peso de un agente osmótico soluble en agua, un polímero aglutinante soluble en agua, y un vehículo farmacéutico; y b) una membrana de doble capa que recubre el núcleo y consiste esencialmente de: (1) una cubierta interior de liberación sostenida que contiene un polímero plastificado insoluble en agua y un polímero soluble en agua; y (2) una cubierta exterior de liberación inmediata que contiene un fármaco y un polímero soluble en agua. Si bien la patente `879 de Chen y col. revela la formación de un pasaje en un comprimido de liberación controlada en un ambiente de uso para formar un comprimido osmótica, el pasaje no es un pasaje preformado que aumenta de tamaño durante la utilización del dispositivo osmótico.

La patente estadounidense US-A-4.810.502 otorgada a Ayer y col. (patente `502 de Ayer y col.) revela una forma de dosificación osmótica para suministrar pseudoefedrina (Ps) y bromofeniramina (Br) que comprende: a) un núcleo que contiene Ps y Br; b) una pared que rodea el núcleo que comprende acilato de celulosa e hidroxipropilcelulosa; c) un pasaje en la pared para el suministro del fármaco; y d) una lámina en la parte exterior de la pared que comprende Ps, Br, al menos una entre hidroxipropilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, y poli(óxido de etileno) para aumentar la integridad mecánica y farmacocinética de la pared. La patente `502 de Ayer y col. no revela un pasaje preformado que aumenta de tamaño durante el uso del dispositivo osmótico.

La patente estadounidense US-A-4.801.461 otorgada a Hamel y col. (patente `461 de Hamel y col.) revela una forma de dosificación osmótica para suministrar pseudoefedrina (Ps). Específicamente, la forma de dosificación osmótica comprende: a) un núcleo que contiene cantidades variables de Ps; b) una pared semipermeable que rodea al núcleo que comprende cantidades variables de acetato de celulosa o triacetato de celulosa y cantidades variables de hidroxipropilcelulosa; c) un pasaje en la pared para liberar el fármaco desde el núcleo; y opcionalmente d) una lámina en la parte exterior de la pared que comprende Ps. El núcleo también puede contener una o más de cloruro de sodio, celulosa microcristalina, hidroxipropilmetilcelulosa, estearato de magnesio, y poli(vinilpirrolidona). El pasaje del dispositivo puede extenderse a través de la pared semipermeable únicamente o a través de ambas, la pared semipermeable y la lámina exterior. El pasaje también incluye materiales erosionables o que se desprenden en el ambiente de uso. Una variedad de materiales erosionables son listados como adecuados para ser utilizados para formar el pasaje. Sin embargo, la patente `461 de Hamel y col. no revela un pasaje preformado que aumenta de tamaño durante el uso del dispositivo osmótico.

La patente estadounidense US-A-5.681.584 otorgada a Savastano y col. (patente `584 de Savastano y col.) revela un dispositivo de liberación controlada de fármacos que comprende: a) un núcleo que contiene un fármaco, opcionalmente un agente osmótico y, opcionalmente excipientes; b) una cubierta de liberación retrasada que rodea al núcleo y comprende al menos uno entre un aglutinante, un agente osmótico y un lubricante; c) una membrana semipermeable que rodea la cubierta de liberación retrasada y que opcionalmente tiene un pasaje; d) una capa que contiene fármaco ya sea en la parte exterior de la membrana semipermeable o entre la membrana semipermeable y la cubierta de liberación retrasada; y e) una cubierta entérica opcional ya sea en el exterior de la capa que contiene fármaco, entre la capa que contiene fármaco y la membrana semipermeable o en el exterior de la membrana semipermeable cuando la capa que contiene fármaco se encuentra entre la cubierta de liberación retrasada y la membrana semipermeable.

Las patentes estadounidenses US-A-5.783.793 otorgada a Emerton y col. (patente `793 de Emerton y col.) y US-A-5.376.771 otorgada a Roy (patente `771 de Roy) revelan aparatos láser capaces de formar simultáneamente una pluralidad de orificios en la membrana semipermeable de un dispositivo osmótico. Estas patentes no revelan un dispositivo osmótico que tiene un pasaje preformado que aumenta de tamaño durante el uso.

Ejemplos adicionales sobre dispositivos osmóticos para el suministro controlado de agentes activos se describen en la patente estadounidense US-A-3.845.770 y argentina No. 199.301 las cuales revelan un dispositivo osmótico formado por una pared que rodea un compartimiento que contiene un agente. La pared tiene un pasaje u orificio que comunica el compartimiento con el ambiente de uso. La pared está hecha de material semipermeable el cual es semipermeable al fluido externo e impermeable al agente activo contenido dentro del dispositivo. Ninguna de estas patentes describe un pasaje preformado que aumenta de tamaño durante el uso del dispositivo osmótico.

Mientras que la técnica previa revela una gran variedad de mecanismos de liberación utilizados en dispositivos osmóticos, no hay un mecanismo único que provea un pasaje diseñado para aumentar de tamaño durante el uso de tal forma que la liberación controlada de toda o sustancialmente toda la cantidad de agente activo sea provista o que la velocidad de liberación del fármaco aumente en el tiempo. Un procedimiento de fabricación de tal dispositivo osmótico ha sido ahora descubierto. El presente dispositivo osmótico supera muchas de las desventajas inherentes a los dispositivos osmóticos relacionados de la técnica previo porque es capaz de proveer la liberación aproximadamente completa de la sustancia activa contenida en el núcleo y un aumento en la velocidad de liberación de la sustancia activa durante el uso y hace posible la liberación de partículas de tamaño grande y/o en general agentes activos insolubles.

Sumario de la invención

Casi invariablemente para los dispositivos osmóticos de la técnica previa, no todo el agente activo es liberado antes que se alcance el equilibrio osmótico. La presente invención, sin embargo, supera esta desventaja proveyendo un dispositivo osmótico que tiene un pasaje preformado que aumenta en tamaño durante el uso, permitiendo de esta manera la liberación controlada al ambiente de uso de una sustancia activa contenida en el núcleo del dispositivo osmótico. La presente invención también provee un procedimiento para fabricar un dispositivo osmótico que tenga un pasaje preformado que se expanda durante su uso. Los beneficios provistos por la presente invención incluyen: 1) la liberación aproximadamente completa de la sustancia activa contenida en el núcleo; 2) un aumento de la velocidad de liberación de la sustancia activa durante el uso dado que el aumento de tamaño del pasaje permite que más contenido del núcleo sea liberado más rápidamente a través del pasaje agrandado; y 3) permitir la liberación de partículas de tamaño grande y/o en general de agentes activos insolubles.

Un aspecto de la presente invención provee un dispositivo osmótico para la liberación controlada de aproximadamente toda la sustancia activa contenida en el núcleo del dispositivo osmótico, en el que el dispositivo osmótico comprende: a) un núcleo que comprende un agente activo, tal como nifedipina, al menos un osmopolímero y al menos un excipiente; b) una membrana semipermeable que rodea al núcleo; y c) un pasaje preformado en la membrana semipermeable para la liberación del contenido del núcleo y una región de ruptura adyacente al pasaje preformado que afecta un aumento en el tamaño del pasaje preformado durante el uso del dispositivo osmótico; en el que el pasaje provee un aumento de la velocidad de liberación del agente activo durante el uso comparado con un dispositivo osmótico que no posea tal pasaje; y en el que el pasaje permite la liberación de aproximadamente todo el contenido del
núcleo.

La presente invención además se refiere a un dispositivo osmótico que comprende:

un núcleo que comprende un osmopolímero y un agente activo;

una membrana semipermeable que rodea al núcleo;

un pasaje preformado en la membrana semipermeable; y

una región de ruptura adyacente al pasaje preformado;

en el que la región de ruptura afecta un aumento en el tamaño del pasaje preformado durante el uso y la velocidad de liberación del agente activo aumenta durante el uso o la cantidad de agente activo liberada es mayor que la cantidad de agente activo liberada de un dispositivo osmótico similar que no posea un pasaje que aumente de tamaño durante el uso.

Realizaciones específicas de la invención incluyen aquellas realizaciones en las que : a) al menos el 80% del agente activo es liberado al final del uso; b) al menos el 90% del agente activo es liberado al final del uso; c) el pasaje preformado aumenta de tamaño por lo menos un 10% de su tamaño inicial; d) el pasaje preformado aumenta de tamaño por lo menos un 25% de su tamaño inicial; e) el pasaje preformado aumenta de tamaño por lo menos un 50% de su tamaño inicial; f) el pasaje preformado aumenta de tamaño por lo menos un 75% de su tamaño inicial; g) el pasaje preformado aumenta de tamaño por lo menos un 100% de su tamaño inicial; h) el pasaje preformado aumenta de tamaño por medios mecánicos utilizados durante su manufactura; i) el pasaje preformado se expande en tamaño por disolución o ruptura de la membrana semipermeable; j) el pasaje preformado aumenta en tamaño de una manera predeterminada; k) el núcleo contiene un material hinchable; l) el núcleo comprende un núcleo interno que está recubierto con agente activo y al menos un excipiente; m) el exterior de la membrana semipermeable tiene al menos una cubierta que afecta la funcionalidad del dispositivo osmótico de acuerdo a las propiedades de la cubierta y/o n) el pasaje preformado aumenta de tamaño debido a un aumento en la viscosidad, peso molecular o grado de sustitución de al menos un excipiente del núcleo.

Un aspecto de la presente invención provee un procedimiento para preparar el dispositivo osmótico, en el cual un núcleo que comprende un agente activo y al menos un excipiente es cubierto con una membrana semipermeable que es perforada para formar al menos un pasaje preformado que aumenta de tamaño durante el uso del dispositivo osmótico. En este aspecto, la invención provee un procedimiento para preparar un dispositivo osmótico que tenga un pasaje preformado que aumenta de tamaño durante el uso, en el que el procedimiento comprende las etapas de: a) formar un núcleo que comprenda un agente activo, como nifedipina; b) cubrir el núcleo con una membrana semipermeable; c) perforar la membrana semipermeable con un láser para formar al menos un pasaje preformado que tiene una región de ruptura adyacente que afecta un aumento en el tamaño del pasaje preformado, en el que el láser generalmente libera un rayo láser de pulsos secuenciales que tiene un período de pulso predeterminado de mayor duración que el período de pulso usado para construir dispositivos osmóticos similares que no tienen pasajes que aumentan de tamaño; y el rayo láser está generalmente ajustado para disparar con un ancho de pulso predeterminado de menor duración que el ancho de pulso utilizado para construir dispositivos osmóticos similares que no tienen pasajes que aumentan de
tamaño.

Otros aspectos de la invención proveen un procedimiento de fabricación del dispositivo osmótico en el que el pasaje preformado es formado por otros medios mecánicos; por variaciones en la viscosidad, el peso molecular o el grado de sustitución de al menos un excipiente; por el uso de plastificantes en la membrana semipermeable; o por el uso de un agente fragilizante.

El dispositivo osmótico que tiene un pasaje que aumenta de tamaño durante el uso, es generalmente utilizado de manera tal de proveer un efecto terapéutico en un humano.

Al menos un excipiente es independientemente seleccionado en cada caso del grupo consistente en un osmoagente, un osmopolímero, un lubricante, un deslizante, adsorbente, antioxidante, agente tampón, colorante, saborizante, agente endulzante, antiadherente para comprimidos, aglutinante, diluyente para comprimidos y cápsulas, excipiente para compresión directa de comprimidos, desintegrante para comprimidos, opacante para comprimidos o cápsulas y/o agente de pulido para comprimidos.

El pasaje preformado aumenta de tamaño de una manera predeterminada o al azar, dependiendo del procedimiento utilizado para la formación del pasaje. El tamaño del pasaje preformado aumenta desde su tamaño inicial a lo largo del tiempo, hasta un tamaño determinado por el procedimiento y los materiales utilizados para construir el dispositivo osmótico. El pasaje generalmente no disminuye de tamaño cuando todo o casi todo el contenido del núcleo ha sido liberado.

Los agentes activos pueden incluir compuestos tales como agentes biológicamente o farmacológicamente activos, medicamentos, nutrientes, productos alimenticios, insecticidas, pesticidas, herbicidas, germicidas, alguicidas, fungicidas, reactivos químicos, sustancias reguladoras del crecimiento, parasiticidas, esterilizantes sexuales, promotores de fertilidad, biocidas, rodenticidas, desinfectantes, antioxidantes, promotores del crecimiento vegetal, conservantes, agentes fermentativos, inhibidores de la fertilidad, purificadores del aire, atenuadores de microorganismos, catalizadores, alimentos, suplementos alimenticios, nutrientes, cosméticos, vitaminas y otros agentes que benefician al ambiente de uso.

Diferentes ambientes para el uso del dispositivo osmótico incluyen ambientes biológicos tales como el oral, ocular, nasal, vaginal, glandular, tracto gastrointestinal, rectal, cervical, intrauterino, arterial, venoso, ótico, sublingual, dermal, epidermal, subdermal, de implantes, bucal, bioadhesivo, de mucosas, y otros ambientes similares. Más ampliamente, puede ser utilizado en acuarios, establecimientos industriales, laboratorios, hospitales, plantas químicas y otras instalaciones.

Otras características, ventajas y realizaciones de la invención se harán evidentes para aquellos con conocimientos en la técnica de acuerdo con la siguiente descripción, los ejemplos que la acompañan y las reivindicaciones anexadas.

Breve descripción de las figuras

Las siguientes figuras son parte de la presente memoria y se incluyen para demostrar más ampliamente ciertos aspectos de la invención. La invención podría ser mejor entendida al hacer referencia a una o más de estas figuras en combinación con la descripción detallada de las distintas realizaciones específicas presentadas aquí.

Fig. 1: muestra un perfil de liberación de una formulación ejemplar del dispositivo osmótico, formado de acuerdo al ejemplo 1.

Fig. 2: muestra un perfil de liberación de fármaco tal como es provisto por un producto comercial.

Fig. 3: muestra un perfil de liberación plasmático de una formulación ejemplar del dispositivo osmótico, preparado de acuerdo al ejemplo 1.

Fig. 4: muestra una vista de la sección lateral de una realización ejemplar del dispositivo osmótico que tiene un pasaje que aumenta de tamaño durante el uso.

Fig. 5: muestra una vista superior del dispositivo de la fig. 4.

Fig. 6: muestra una vista en corte de una realización alternativa del dispositivo osmótico que presenta un pasaje que aumenta de tamaño durante el uso, en el que un tapón obstruye el pasaje.

Fig. 7: muestra varias realizaciones alternativas para una apertura de acuerdo con la invención.

Fig. 8: muestra una vista en planta desde arriba de un pasaje preformado ejemplar después de que haya aumentado de tamaño.

Descripción detallada de la invención

Sin quedar circunscritos a un mecanismo particular de operación, se cree que el dispositivo osmótico de la invención genera perfiles de liberación como los aquí descritos. La fig. 1 muestra un perfil de liberación in vitro de nifedipina para el dispositivo osmótico en forma de comprimido descrito en el ejemplo 1, la formulación TEC1N-SOL. Este perfil es un promedio obtenido de varias muestras.

El perfil de liberación del núcleo de cada dispositivo osmótico generalmente semeja un perfil de liberación de pseudo-primer orden o primer orden. El perfil de liberación del dispositivo osmótico de la invención puede variar del mostrado en la fig. 1 de acuerdo con el material utilizado para formar el núcleo y la cubierta semipermeable del núcleo, así como con el procedimiento utilizado para formar el pasaje. Por ejemplo, el perfil de liberación puede ser influenciado por la cantidad de nifedipina utilizada para formar el núcleo, la cantidad de excipiente utilizada para formar el núcleo, el tipo de excipiente utilizado para formar el núcleo y la cantidad o tipo de cualquier otro material utilizado para formar el núcleo tal como solutos osmóticamente efectivos, agentes osmóticos, osmopolímeros u osmoagentes. El perfil de liberación también puede ser influenciado por el material utilizado para construir la membrana semipermeable que recubre al núcleo o por el material utilizado para hacer cualquier recubrimiento sobre la membrana semipermeable. El perfil de liberación también puede ser influenciado de acuerdo con si el pasaje preformado aumenta de tamaño como resultado de ajustes realizados a los medios usados para formar el pasaje preformado. El dispositivo osmótico de la invención puede también tener un perfil de liberación que semeje un perfil de liberación de pseudo-segundo orden, segundo orden, pseudo-tercer orden o tercer orden. La curvatura sigmoidal hacia arriba del perfil de liberación en la fig. 1 indica un aumento de la velocidad de liberación con el
tiempo.

Como se muestra en la fig. 1, la formulación TEC1N-SOL es generalmente descripta como sigue:

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1

\vskip1.000000\baselineskip

El perfil de liberación de la nifedipina para la formulación ejemplar del ejemplo 1 también puede ser descrito como sigue (DS significa desviación standard):

\vskip1.000000\baselineskip

2

3

La fig. 2 muestra el perfil de liberación in vitro de la nifedipina del producto comercialmente disponible llamado ADALAT^{TM}. Comparando los perfiles de liberación de TEC1N-SOL y las formulaciones de ADALAT^{TM}, se observa que la formulación de la invención provee un aumento en la velocidad de liberación de nifedipina, mientras que el dispositivo ADALAT^{TM} no lo provee.

La fig. 3 es un perfil plasmático ejemplar de un dispositivo osmótico en comprimido construido acorde con la formulación del ejemplo 1. El perfil plasmático muestra el comportamiento farmacocinético durante el tiempo de liberación de un fármaco por el dispositivo osmótico de la invención. La fig. 3 indica que la concentración plasmática aumenta marcadamente por aproximadamente 9 horas, luego forma un pico gradualmente durante aproximadamente 6 horas alcanzando una alta concentración de alrededor de 23 ng/ml. El perfil plasmático del dispositivo osmótico de la invención puede variar del mostrado en la fig. 3 por las razones detalladas más arriba con relación a la fig. 1.

El perfil plasmático de la nifedipina para la formulación ejemplar del ejemplo 1 también puede ser descrito como sigue:

4

Sin quedar circunscritos a un mecanismo particular de operación, se cree que el dispositivo osmótico de la invención libera uno o más agentes activos a un ambiente de uso como se describe a continuación. En referencia a la fig.4, el dispositivo osmótico (1) comprende un núcleo (4) que contiene un agente activo, un osmopolímero, un osmoagente y al menos un excipiente. El núcleo esta recubierto por una membrana semipermeable (3) que tiene un pasaje (5) que libera el agente activo a un ambiente de uso de una manera controlada. La capa exterior (2) opcional incluye un agente activo. El pasaje (5) aumenta desde su tamaño inicial hasta un tamaño que permite que todo o aproximadamente todo el agente activo sea liberado. En esta realización el pasaje preformado (5) se extiende desde el núcleo hasta el exterior del dispositivo, ya que el pasaje preformado fue formado después de aplicar la cubierta exterior (2). El dispositivo osmótico puede proveer una velocidad de liberación del agente activo que aumenta durante el uso. Los agentes activos del núcleo y de la cubierta externa pueden ser los mismos o diferentes.

En algunas realizaciones el agente activo o un agente osmótico se disolverán o hincharán en el fluido que penetra en el núcleo (4) a través de la membrana semipermeable (3) creando un gradiente de presión osmótica a través de la membrana semipermeable (3), este gradiente genera la fuerza requerida para empujar al agente activo a través del pasaje (5) desde el núcleo hacia el exterior del dispositivo osmótico (1). El agente activo continuará siendo liberado desde el núcleo (4) hasta que se alcance equilibrio osmótico entre el núcleo y el ambiente de uso. Este equilibrio de fuerzas osmóticas ocurre gradualmente durante un período de tiempo por lo cual sirve para controlar la liberación y por lo tanto el perfil de liberación del agente activo. La liberación del agente activo aminora a medida en que se aproxima al equilibrio osmótico y luego termina cuando el equilibrio osmótico es alcanzado. Se sabe que el grado de extensión en el que la liberación del agente activo es controlada depende de un número de otras variables tales como la permeabilidad de la membrana semipermeable (3) y la magnitud del gradiente de presión osmótica.

Si bien la fig. 5 muestra un dispositivo osmótico (1) configurado como una píldora o comprimido ovalada, debe entenderse que el dispositivo osmótico puede tener cualquier contorno o forma actualmente conocida en la técnica de los dispositivos osmóticos. Esto significa que el dispositivo osmótico puede tener diferentes formas y/o tamaños de acuerdo con cuál sea el óptimo para el ambiente de uso previsto. En ciertas realizaciones, el contorno y tamaño del dispositivo osmótico serán óptimos para su utilización en mamíferos tales como animales o seres humanos. El dispositivo de la invención puede ser una píldora, esfera, comprimido, barra, plato, gránulo, aglomerado u otros conocidos por aquellos con conocimientos comunes. El dispositivo osmótico puede también incluir marcas en la superficie, cortes, surcos, letras y/o números con propósitos decorativos, identificadores y/o con otros propósitos.

Cuando es utilizado como un dispositivo de liberación de fármaco, el dispositivo osmótico de la invención puede operar como se describe a continuación, siempre que se utilice la correcta combinación de materiales para formular los recubrimientos, la membrana y el núcleo del dispositivo osmótico. La fig. 6 ilustra una realización alternativa de la invención en la que una cubierta polimérica (26) ha sido agregada, para formar un tapón (27) en el pasaje preformado (25). En esta realización, el núcleo ha sido recubierto con una membrana semipermeable, la cual fue perforada luego por medios mecánicos, tales como un láser, para formar el pasaje preformado (25). La cubierta polimérica inerte soluble en agua (26) fue aplicada luego a la membrana semipermeable (23) para formar el tapón (27). La cubierta exterior (22), la cual puede contener un segundo agente activo opcional, fue aplicada luego a la cubierta polimérica (26). Seguidamente a la administración a un mamífero, la cubierta externa (22) que es soluble en ácido, erosionable y/o hinchable, comienza a disolverse, sufrir erosión, hincharse y/o desprenderse del dispositivo osmótico, liberando de este modo, dentro del estómago cualquier segundo agente activo que la misma contenga. Mientras el dispositivo osmótico (21) se mueva a través del tracto gastrointestinal, partes de la cubierta externa (22) se habrán disuelto, erosionado o comenzado a desprenderse parcial o completamente, exponiendo de este modo la cubierta polimérica (26), la cual en ciertas realizaciones no es soluble en jugos ácidos gástricos. Luego la cubierta polimérica (26) se disuelve o erosiona en una o más regiones de los intestinos de acuerdo con los materiales particulares que comprenda la cubierta polimérica (26). Por ejemplo, materiales que son solubles en fluidos de pH 4-6 se disolverán en el intestino delgado, mientras que los materiales que son solubles en fluidos de pH 7-8 se disolverán en el intestino grueso o en el colon. Pueden utilizarse combinaciones de dichos materiales. La cubierta polimérica (26) también puede ser microporosa para permitir la absorción de agua en el núcleo (24) del dispositivo osmótico (21) sin que se disuelva la cubierta polimérica (26). Una vez que la cubierta polimérica (26) se haya disuelto o erosionado o una vez que al menos el tapón (27) de la cubierta polimérica (26) se haya disuelto o erosionado, el núcleo (24) comenzará a liberar el primer agente activo a través del pasaje (25) en los intestinos. Las diferentes cubiertas que rodean a la membrana semipermeable pueden ser cubiertas de compresión o spray.

Mientras el primer agente activo es liberado a través del pasaje (25), el pasaje (25) aumenta desde su tamaño inicial en 0,1 a 100 veces más, generalmente 0,1 a 10 veces de su tamaño inicial. El pasaje se expande en tamaño en el tiempo a pesar del tapón (27) formado por la cubierta polimérica (26) que obstruye todo o parte del pasaje (25). El aumento de tamaño del pasaje (25) puede ser del 10%, 25%, 50%, 75%, 100% o más, dependiendo de los materiales utilizados para formar la membrana semipermeable y el núcleo.

Cuando un tapón soluble (27) obstruye temporariamente todo o una parte del pasaje antes de que el dispositivo osmótico sea utilizado, la cubierta polimérica (26) que cubre la membrana semipermeable (23) y obstruye el pasaje (25) es fabricada con materiales naturales o sintéticos que, por disolución o erosión selectiva permitirán que el pasaje se desobstruya y, por lo tanto, comience el proceso de liberación osmótica. Esta cubierta polimérica (26) de disolución lenta o rápida puede ser impermeable a un primer fluido externo a la vez que soluble a un segundo fluido externo. Esta propiedad puede ser de ayuda para lograr una liberación controlada y selectiva del compuesto activo del núcleo interno.

La cubierta polimérica (26) generalmente comprenderá un material inerte y no tóxico que es al menos parcialmente y generalmente sustancialmente completamente soluble o erosionable en un ambiente de uso. La cubierta polimérica (26) puede ser soluble en uno o más ambientes de uso. Por ejemplo, la cubierta polimérica (26) puede ser soluble en el mismo ambiente de uso en el que la cubierta externa (22) es soluble o puede ser soluble en el mismo ambiente en el que el núcleo (25) es soluble. A pesar de que la técnica revela capas microporosas que comprenden materiales que pueden ser incluidos en la cubierta polimérica (26), se encontró que la presencia del copolímero de poli(vinilpirrolidona-acetato de vinilo) en la cubierta polimérica (26) provee propiedades y características ventajosas a la cubierta polimérica. Por ello, la cubierta polimérica (26), en algunas realizaciones, comprenderá copolímero de poli(vinilpirrolidona-acetato de vinilo) y puede también incluir otros materiales solubles en agua útiles para este tipo de cubierta. En las patentes estadounidenses US-A-4.576.604 y US-A-4.673.405 y en el libro de texto Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Volume I, Second Edition., A. Lieberman., ed. 1989, Marcel Dekker, Inc. se describen materiales ejemplares.

En realizaciones preferidas, la cubierta polimérica (26) será insoluble en el fluido del primer ambiente de uso, tal como los jugos gástricos, fluidos ácidos o líquidos polares y, será soluble o erosionable en un segundo ambiente de uso, tal como los jugos intestinales, los fluidos de pH sustancialmente neutro o básico o los líquidos apolares. Se sabe que una amplia variedad de otros materiales poliméricos poseen éstas diversas propiedades de solubilidad y pueden ser incluidos en la cubierta polimérica (26). Tales otros materiales poliméricos pueden incluir ftalato acetato de celulosa (CAP), trimeletato acetato de celulosa (CAT), ftalato de poli(acetato de vinilo) (PVAP), ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCP), copolímero poli(metacrilato-acrilato de etilo) (1:1) (MA-EA), copolímero poli(metacrilato-metacrilato de metilo) (1:1) (MA-MMA), copolímero poli(metacrilato-metacrilato de metilo) (1:2), Eudragit L-30-D^{TM} (MA-EA, 1:1), Eudragit L-100-55^{TM} (MA-EA, 1:1), acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa (HPMCAS), Coateric^{TM} (PVAP), Aquateric^{TM} (CAP), AQUACOAT^{TM} (HPMCAS) y combinaciones de los mismos. La cubierta polimérica (26) también puede comprender agentes que ayuden a la disolución, modificadores de la estabilidad y agentes que aumentan la bioabsorción.

Cuando se pretende que la cubierta polimérica (26) se disuelva, erosione o comience a desprenderse del núcleo en el colon, pueden incluirse en la cubierta polimérica (26) materiales tales como hidroxipropilcelulosa, celulosa microcristalina (MCC, Avicel de FMC Corp.), copolímero de poli(etileno-acetato de vinilo) (60:40) (EVAC de Aldrich Chemical Co.), 2-hidroxietilmetacrilato (HEMA), MMA, terpolímeros de HEMA: MMA:MA sintetizados en la presencia de N,N'-bis(metacriloiloxietiloxicarbonilamino)-azobenzeno, azopolímeros, sistema de liberación programado de la cubierta entérica (Time Clock® de Pharmaceutical Profiles, Ltd., UK) y pectinato de calcio.

El material polimérico preferido a ser utilizado en la cubierta polimérica (26) comprende materiales entéricos que resisten la acción de los fluidos gástricos evitando la permeación a través de la membrana semipermeable mientras que, uno o más de los materiales del núcleo (25) son solubilizados en el tracto intestinal permitiendo la liberación de un fármaco del núcleo (25) mediante el comienzo del bombeo osmótico en el dispositivo. Un material que se adapta fácilmente a este tipo de requerimientos es el copolímero poli(vinilpirrolidona-acetato de vinilo), tal como el suministrado por BASF bajo su marca registrada Kollidon VA64, mezclado con estearato de magnesio y otros excipientes similares. La cubierta polimérica (26) puede también comprender povidona, la cual es suministrada por BASF bajo su marca registrada Kollidon K30, e hidroxipropilmetilcelulosa, suministrada por Dow bajo su marca Methocel E-15. Los materiales pueden prepararse en soluciones con diferentes concentraciones de polímero de acuerdo con la viscosidad deseada en la solución. Por ejemplo, una solución acuosa de Kollidon K 30 al 10% p/v tiene una viscosidad de alrededor de 5,5-8,5 mPa.s (cps) a 20ºC, y una solución acuosa de Methocel E-15 al 2% p/v tiene una viscosidad de alrededor de 13-18 mPa.s (cps) a 20ºC.

La cubierta polimérica (26) también puede comprender otros materiales adecuados que son sustancialmente resistentes a los jugos gástricos y que promoverán la liberación entérica o colónica. Con este propósito, la cubierta polimérica (26) puede comprender uno o más de los materiales que no se disuelvan o desintegren o cambien su integridad estructural en el estómago y durante el período de tiempo en que el dispositivo osmótico (21) resida en el estómago. Materiales representativos que mantienen su integridad en el estómago pueden comprender un componente seleccionado del grupo constituido por (a) queratina, queratina sandarac-tolu, salol (salicilato de fenilo), salol beta-naftilbenzoato y acetotanino, salol con bálsamo de Perú, salol con tolu, salol con goma mastic, salol y ácido esteárico y salol con laca; (b) un componente seleccionado del grupo formado por proteína formolada, gelatina formolada y gelatina entrecruzada formolada y resinas de intercambio; (c) un componente seleccionado del grupo formado por ácido mirístico-aceite de castor hidrogenado-colesterol, ácido esteárico-grasa de oveja, ácido esteárico-bálsamo de tolu y ácido esteárico-aceite de castor; (d) un componente seleccionado del grupo formado por laca, laca amoniada, laca amoniada-salol, laca-grasa de lana, laca-acetil alcohol, laca-ácido esteárico-bálsamo de tolu y laca estarato de n-butilo; (e) un componente seleccionado del grupo formado por ácido abiético, abietato de metilo, benzoin, bálsamo de tolu, sandarac, mastic con tolu y mastic con acetil alcohol; (f) resinas acrílicas representadas por polímeros aniónicos sintetizadas a partir de metacrilato ácido y éster metílico del ácido metacrílico, resinas acrílicas copoliméricas de ácido metacrílico y ésteres alquílicos de ácido metacrílico, copolímeros de ácido alquilacrílico y ésteres alquílicos del ácido alquilacrílico, resinas acrílicas tales como el copolímero de metacrilato de dimetilaminoetil-metacrilato de butilo-metacrilato de metilo de 150.000 de peso molecular, copolímero 50:50 de ácido metacrílico-metacrilato de metilo de 135.000 de PM, copolímero 30:70 de ácido metacrílico-metacrilato de metilo de 135.000 de PM, ácido metacrílico-dimetilaminoetil-etilacrilato de 750.000 de PM, ácido metacrílico-metacrilato de metilo-acrilato de etilo de 1.000.000 de peso molecular y acrilato de etilo-metacrilato de metilo-acrilato de etilo de 550.000 de PM; y (g) una composición entérica que comprende un miembro seleccionado del grupo constituido por acetil ftalato de celulosa, diacetil ftalato de celulosa, triacetil ftalato de celulosa, ftalato acetato de celulosa, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, ftalato acetato de celulosa sódica, éster ftalato de celulosa, éter ftalato de celulosa, ftalato de metilcelulosa, éster-éter ftalato de celulosa, ftalato de hidroxipropilcelulosa, sales alcalinas de ftalato acetato de celulosa, sales alcalino térreas de ftalato acetato de celulosa, sal de calcio de ftalato acetato de celulosa, sal de amonio de ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, hexahidroftalato acetato de celulosa, hexahidroftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, dietilftalato de ftalato acetato de polivinilo, dibutil ftalato, dialquil ftalato en el que el grupo alquilo comprende de 1 a 7 grupos alquilo lineales y ramificados, aril ftalatos y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica.

El término "pasaje preformado", como se utiliza aquí, se refiere a un pasaje o precursor de un pasaje que ha sido formado en la membrana semipermeable por medios mecánicos, tales como un láser, taladro y/o aparato de ataque químico. Un pasaje preformado es opcionalmente obstruido después de su formación inicial, como se muestra en la fig. 6. Si se utiliza un tapón soluble en agua, el pasaje preformado aumentará de tamaño aún después que todo el tapón haya sido removido del pasaje preformado. El término "pasaje preformado" no intenta cubrir poros, agujeros, aberturas, canales u otras estructuras similares formadas en la membrana semipermeable por incorporación de formadores de poros, particulados solubles en agua, o materiales similares conocidos por aquellos con conocimientos comunes, dentro de la membrana semipermeable durante la manufactura del dispositivo osmótico. La invención incluye, sin embargo, un dispositivo osmótico que tiene un pasaje preformado y uno o más poros, agujeros, aberturas, canales u otras estructuras similares conocidas por aquellos con conocimientos comunes en la técnica.

En una realización alternativa, pueden ser incluidos plastificantes en el presente dispositivo osmótico para crear pasajes adicionales o para contribuir en el aumento de tamaño del pasaje preformado en una respectiva cubierta o membrana, y/o para modificar las propiedades y características de los polímeros utilizados en los recubrimientos o en el núcleo del dispositivo. Tal como es utilizado en la presente invención, el término "plastificante" incluye todo compuesto capaz de plastificar o suavizar un polímero o aglutinante utilizado en la invención. El plastificante debería ser capaz de bajar la temperatura de fusión o la temperatura de transición vítrea (temperatura de ablandamiento) del polímero o del aglutinante. Los plastificantes, tales como PEG de bajo peso molecular, generalmente amplían el peso molecular promedio de un polímero en el cual están incluidos y es por eso que reducen la temperatura de transición vítrea o temperatura de ablandamiento. Los plastificantes generalmente también reducen la viscosidad de un polímero. Es posible que los plastificantes confieran algunas propiedades físicas particularmente ventajosas al dispositivo osmótico de la invención.

Los plastificantes útiles en la invención pueden incluir polímeros de bajo peso molecular, oligómeros, copolímeros, aceites, moléculas orgánicas pequeñas, polioles de bajo peso molecular que tienen hidroxilos alifáticos, plastificantes del tipo ésteres, éteres glicólicos, polipropilenglicol, polímeros multibloque, polímeros de un solo bloque, polietilenglicol de bajo peso molecular, plastificantes del tipo ésteres de citrato, triacetina, propilenglicol y glicerina. Tales plastificantes pueden también incluir etilenglicol, 1,2-butilenglicol, 2,3-butilenglicol, estirenglicol, dietilenglicol, trietilenglicol, tetraetilenglicol, y otros compuestos polietilenglicoles, monopropilenglicol monoisopropil éter, propilenglicol monoetil éter, etilenglicol monoetil éter, dietilenglicol monoetil éter, lactato de sorbitol, lactato de etilo, lactato de butilo, glicolato de etilo, dibutilsebacato, acetiltributilcitrato, trietil citrato, acetil trietil citrato, tributil citrato y alil glicolato. Todos estos plastificantes están comercialmente disponibles de proveedores como Aldrich o Sigma Chemical Co. También está contemplado y dentro del alcance de la invención, que una combinación de plastificantes pueda ser utilizada en la presente formulación. Los plastificantes basados en PEG están disponibles comercialmente o pueden ser obtenidos por una variedad de procedimientos, tales como los descritos en Poly(ethylene glycol) Chemistry: Biotechnical and Biomedical Applications (J.M. Harris, Ed.; Plenum Press, NY).

Una realización alternativa de la invención incluye formador(es) de poros en la membrana semipermeable para formar pasajes adicionales con el tiempo.

El dispositivo osmótico (1) liberará uno o más agentes activos desde el núcleo y/o desde la cubierta externa, de una manera controlada y los mecanismos empleados para tal liberación controlada pueden incluir que la liberación de agente activo sea dependiente o independiente del pH; controlada por difusión o disolución; de pseudo-orden cero, orden cero, pseudo-primer orden, primer orden o segundo orden; o rápida, lenta, retrasada, a intervalos o sostenida, o controlada de otras maneras.

La cubierta externa comprende una o más cubiertas, las cuales son preferentemente independientemente seleccionadas en cada caso del grupo consistente en: una cubierta que contiene fármaco, una cubierta que modifica la velocidad de liberación, una cubierta porosa; una cubierta soluble, una cubierta insoluble, una membrana semipermeable; y una cubierta de liberación retrasada.

En otra realización de la invención, la cubierta externa (22) puede contener un segundo agente activo que puede o no ser el mismo que el primer agente activo del núcleo (24). Dependiendo de la composición de la cubierta externa, el segundo agente activo está disponible para liberación inmediata, lenta, retrasada, sostenida, de pseudo-primer orden, de pseudo-orden cero, programada, controlada o en sus combinaciones. El segundo agente activo puede ser aplicado a la superficie del dispositivo de acuerdo con los procedimientos comunes de preparación de dispositivos osmóticos similares, los cuales son conocidos por aquellos con conocimientos comunes, tales como aplicar sobre su superficie sólidos en solución o suspensión mediante el uso de un pulverizador que los pulveriza uniformemente sobre el núcleo o empleando compresión del núcleo u otros procedimientos adecuados conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica. La cubierta externa puede comprender poli(vinilpirrolidona) (PVP) y polietilenglicol (PEG) y además puede comprender, como ejemplo y sin ser limitantes, materiales como hidroxipropilmetilcelulosa (HPMC), etilcelulosa (EC), hidroxietilcelulosa (HEC), carboximetilcelulosa sódica (CMC), copolímero de éster metacrilato de dimetilaminoetil - ácido metacrílico, copolímero de acrilato de etilo-metacrilato de metilo (GA-MMA), C-5 o 60 SH-50 (Shin-Etsu Chemical Corp.) y sus combinaciones.

La cubierta externa (22) que contiene agente activo también puede comprender agentes que ayuden a la disolución, modificadores de la estabilidad y aumentadores de bioabsorción.

Cuando la cubierta externa (22) comprende una combinación de materiales, la cantidad relativa y la relación de dichos materiales puede ser variada como se desee. Por ejemplo, cuando la cubierta externa (22) comprende PVP y PEG, la relación PVP:PEG generalmente será de alrededor de 3-60% en peso de PVP: alrededor de 0,1-30% en peso de PEG basados en el peso de la cubierta externa.

La cubierta externa (22) puede también comprender un segundo agente activo generalmente presente en una cantidad que va desde alrededor del 0,1% al 99% del peso de la cubierta. Este amplio rango provee gran libertad en el diseño y aplicación del dispositivo osmótico. Aquellos con conocimientos en la técnica podrán apreciar que la cantidad particular empleada del segundo agente activo variará acorde con, entre otras cosas, la identidad, las propiedades físicas y las características del segundo agente activo, la intención de aplicación del dispositivo osmótico, el efecto deseado que se pretende que tenga el segundo agente activo y

\hbox{la condición fisiológica, si es que alguna, ha de ser
tratada.}

El pasaje preformado (5) en la pared semipermeable es generado por medios mecánicos, tales como perforación por un láser o por un taladro u otro procedimiento similar conocido por aquellos con conocimientos comunes en la técnica. El pasaje es formado generalmente por perforación láser controlada utilizando un aparato similar al descrito por la patente `864 de Theeuwes y col. Realizaciones específicas del procedimiento de perforación láser controlado variarán de acuerdo con el equipamiento utilizado. El equipo láser de la patente `864 de Theeuwes y col. puede ser modificado como se describe aquí para preparar un dispositivo osmótico de acuerdo con la invención. Por ejemplo, el ancho del pulso del láser y el período del pulso pueden ser variados, tal como también pueden ser variados el tiempo total de exposición de un dispositivo osmótico al láser y la velocidad lineal del dispositivo osmótico moviéndose bajo el camino del pulso del láser. Otro equipo láser adecuado, y procedimientos de uso del mismo, son descritos en las patentes `793 de Emerton y col. y `771 de Roy.

De acuerdo con una realización de la invención, al menos un núcleo recubierto es movido a lo largo de un camino predeterminado en un aparato de láser a una velocidad lineal predeterminada que es mayor que la velocidad utilizada para construir dispositivos osmóticos similares que no poseen pasajes que aumentan de tamaño durante el uso. El núcleo recubierto es rastreado a una velocidad predeterminada con un láser que tiene una longitud de onda que es absorbible por la cubierta. Durante el rastreo, un rayo láser, que comprende pulsos secuenciales individuales, es luego disparado a una sección predeterminada del núcleo recubierto, durante un período de tiempo predeterminado y con un período de pulso también predeterminado. El período del pulso es el período de tiempo medido desde el comienzo del primer pulso individual hasta el comienzo del siguiente pulso individual del rayo láser. El rayo láser es también ajustado para disparar con un ancho de pulso predeterminado, el cual es la cantidad de tiempo desde que comienza un pulso individual hasta el final del mismo pulso individual. Controlando los tres parámetros del pulso y la velocidad lineal se pueden preparar pasajes como los mostrados en la fig. 7.

Pueden formarse pasajes preformados de diferentes tamaños, formas y funciones, como aquellos mostrados en la fig.7. El pasaje (11) incluye un agujero central circular (12) que penetra la membrana semipermeable y dos porciones extendidas lateralmente (13) que son regiones marcadas o atacadas químicamente que no penetran en la membrana semipermeable. Cuando este pasaje está en uso, la membrana semipermeable se desgarra o disuelve a lo largo de las regiones atacadas químicamente para formar el pasaje preformado agrandado. Las regiones extendidas lateralmente pueden ser de cualquier longitud deseada. El pasaje (14) es oval o en forma de ranura y penetra en la membrana semipermeable. Cuando está en uso, el pasaje preformado generalmente tenderá a desgarrarse al final de la ranura. El pasaje (15) está marcado en la superficie de la membrana semipermeable. La región marcada (15) se rompe durante el uso para formar el pasaje real a través del cual el agente activo es liberado. Este pasaje preformado puede continuar desgarrándose a lo largo de la dirección de la marca o puede desgarrarse en direcciones al azar. El pasaje (16) es similar al pasaje (11) excepto que estas regiones marcadas (18) tienen un ancho y una profundidad mucho menor que las otras regiones marcadas (13). El pasaje (19) es en realidad una región marcada en la membrana semipermeable que se rompe durante el uso del dispositivo osmótico. Los pasajes (10, 11, 14, 15, 16 y 19) generalmente están construidos con un láser. Los pasajes (11, 14, 15, 16 y 19) generalmente aumentarán de tamaño de una manera predeterminada durante el uso, es decir, generalmente en una dirección que se extiende a lo largo de los ejes laterales de los pasajes. La fig. 8 muestra un pasaje preformado, tal como uno de aquellos mostrados en la fig. 7, después que ha aumentado su tamaño. Por consiguiente, el pasaje preformado no requiere regiones atacadas químicamente o arcadas en su borde para aumentar de tamaño durante el uso.

El pasaje (5) formado en la membrana semipermeable (3) puede disolverse o desgarrarse de una manera predeterminada o al azar, y la forma del pasaje preformado después del aumento de tamaño puede ser hecha para aproximarse a una forma predeterminada o a una forma determinada al azar.

El grado de extensión en que el pasaje (5) aumenta de tamaño puede estar relacionado con la viscosidad, el peso molecular o el grado de sustitución de al menos un excipiente. Generalmente, el aumento de la viscosidad, el peso molecular o el grado de sustitución de al menos un excipiente aumentará el grado de extensión en que el pasaje aumenta de tamaño. La ruptura de la membrana semipermeable en áreas adyacentes al pasaje preformado produce un aumento en el tamaño del pasaje. Esta ruptura puede deberse a una excesiva presión osmótica interna acumulada en combinación con un pasaje preformado demasiado pequeño y/o una membrana semipermeable delgada, débil o frágil. Por ejemplo, un núcleo que exhiba una presión osmótica extremadamente alta durante el uso puede usarse en combinación con un pasaje preformado pequeño que tenga una opcional región marcada adyacente al pasaje preformado. Al fabricar la membrana semipermeable delgada, débil o frágil, se romperá en una región adyacente al pasaje preformado produciendo, de ese modo, un aumento en el tamaño del pasaje.

Si bien el dispositivo osmótico (1) es mostrado con un único pasaje preformado (5), un dispositivo de acuerdo con la presente invención puede comprender uno o más pasajes preformados incluyendo dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez o más pasajes preformados. Solamente es necesario que al menos uno de los pasajes preformados aumente de tamaño durante el uso.

Muchos materiales comunes conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica son adecuados para usar como membrana semipermeable. Materiales ejemplares incluyen ésteres de celulosa, éteres de celulosa y ésteres-éteres de celulosa. Sin embargo, se ha encontrado que una membrana semipermeable consistente esencialmente en acetato de celulosa (AC) y polietilenglicol (PEG), en particular PEG 400, es preferida cuando se utiliza en combinación con los otros materiales requeridos en el presente dispositivo osmótico. Esta particular combinación de AC y PEG provee una membrana semipermeable que le da al dispositivo osmótico un buen perfil de liberación controlada para el agente activo en el núcleo y que retiene su integridad química y física en el ambiente de uso. La proporción de AC:PEG generalmente oscila desde alrededor de 50-99% en peso de AC: alrededor de 50-1% en peso de PEG y generalmente alrededor de 95% en peso de AC: alrededor de 5% en peso de PEG. Esta proporción puede ser variada para alterar la permeabilidad y en última instancia, el perfil de liberación del dispositivo osmótico. Otros materiales preferidos pueden incluir un miembro seleccionado del grupo de celulosa acilada como el acetato de celulosa, diacetato de celulosa, triacetato de celulosa y combinaciones de las mismas. Muchos polímeros apropiados, incluyen aquellos revelados en la patente argentina No. 199.301 y en otras referencias allí citadas.

El núcleo (4) del dispositivo osmótico de la presente invención comprenderá un agente activo y un agente osmótico y puede además comprender muchos otros materiales como se discutió aquí. La cantidad de agente activo presente puede variar como se describió más arriba para la cubierta externa (2). Generalmente, el agente activo estará presente en una cantidad que oscila entre 0,1-99,9% en peso del núcleo no recubierto (4). Los rangos específicos variarán de acuerdo con el agente activo utilizado y la intención de uso del dispositivo osmótico.

Cuando el agente activo es de limitada solubilidad en el ambiente de uso, se agregan solutos osmóticamente efectivos o agentes osmóticos, es decir, osmoagentes, que sean capaces de ser totalmente o parcialmente solubilizados en el fluido. Estos osmoagentes contribuirán tanto en la suspensión como en la disolución del agente activo en el núcleo. Ejemplos de osmoagentes incluyen compuestos orgánicos e inorgánicos tales como sales, ácidos, bases, agentes quelantes, cloruro de sodio, cloruro de litio, cloruro de magnesio, sulfato de magnesio, sulfato de litio, cloruro de potasio, sulfito de sodio, bicarbonato de calcio, sulfato de sodio, sulfato de calcio, lactato de calcio, d-manitol, urea, ácido tartárico, rafinosa, sucrosa, alfa-d-lactosa monohidrato, glucosa, combinaciones de las mismas y otros materiales similares o equivalentes ampliamente conocidos en la técnica.

Estos osmoagentes también pueden ser incorporados al núcleo del dispositivo osmótico para controlar desde allí la liberación del agente activo. Cuando el agente está solamente parcialmente y/o incompletamente soluble en el fluido de un ambiente de uso, puede ser liberado como una suspensión provisto que suficiente fluido haya sido embebido o absorbido por el núcleo para formar una suspensión.

Uno o más osmopolímeros pueden ser también agregados al núcleo del dispositivo para ayudar en la liberación de los agentes activos. Los osmopolímeros son bien conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica de los dispositivos osmóticos y están bien descritos en la literatura científica y de patentes. Ejemplos de osmopolímeros incluyen polímeros hidrofílicos que se hinchan en contacto con agua. Los osmopolímeros pueden ser de origen vegetal o animal, o sintético. Ejemplos de osmopolímeros incluyen: poli(hidroxi-alquil metacrilatos) de peso molecular 30.000 a 5.000.000, polivinilpirrolidona de peso molecular 10.000 a 360.000, hidrogeles aniónicos y catiónicos, complejos de polielectrolitos, alcohol polivinílico con bajo contenido residual de acetato, opcionalmente reticulado con glioxal, formaldehído o glutaraldehído y con un grado de polimerización de 200 a 30.000, una mezcla de metilcelulosa, agar reticulado y carboximetilcelulosa, una mezcla de hidroxipropilmetilcelulosa y carboximetilcelulosa de sodio, polímeros de N-vinil lactamas, geles de polioxietileno-polioxipropileno, geles de copolímero en bloque de polioxibulileno-polietileno, goma de algarrobo, geles poliacrílicos, geles de poliéster, geles de poliurea, geles de poliéter, geles de poliamida, geles polipeptídicos, geles de poliaminoácidos, geles policelulósicos, polímeros carboxiácidos de carbopol de peso molecular de 250.000 a 4.000.000, poliacrilamidas Cyanamer, polímeros reticulados de indeno-anhídrido maleico, ácidos poliacrílicos Good-Rite^{TM} de peso molecular de 80.000 a 200.000, polímeros de óxido de polietileno Polyox^{TM} de peso molecular de 100.000 a 5.000.000, copolímeros de injerto de almidón, y polímeros de acrilato de polisacáridos Aqua-Keeps^{TM}. Estos materiales, cuando se exponen al agua u otros fluidos biológicos, se hinchan o expanden hasta un estado de equilibrio. Este volumen de expansión es utilizado para forzar físicamente al agente farmacéutico a través de las aberturas que han sido formadas en la pared, escudo o cubierta durante la fabricación. Un agente activo insoluble en agua es primariamente liberado como partículas insolubles, las cuales, por lo tanto, poseen limitada biodisponibilidad. Ejemplos de polímeros son descritos en las patentes estadounidenses US-A-5.422.123; 4.783.337; 4.765.989; 4.612.008; 4.327.725; 4.609.374; 4.036.228; 4.992.278; 4.160.020; 4.615.698. Los osmopolímeros generalmente se hinchan o expanden en muy alto grado, usualmente exhiben un aumento de volumen de 2 a 60 veces. Los osmopolímeros pueden ser reticulados o no. En una realización los polímeros hidrofílicos hinchables son ligeramente reticulados, tal como los reticulados que están formados por enlaces covalentes o iónicos.

Como se lo utiliza aquí, el término agente fragilizante se refiere a un compuesto o composición que hace a la membrana semipermeable más susceptible a la ruptura durante el uso, facilitando de este modo el aumento de tamaño del pasaje preformado.

El dispositivo osmótico de la invención también puede comprender adsorbentes, antioxidantes, agentes tampón, agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, colorantes, saborizantes, agentes endulzantes, antiadherentes para comprimidos, aglutinantes para comprimidos, diluyentes para comprimidos y cápsulas, excipientes para compresión directa de comprimidos, desintegrantes para comprimidos, deslizantes para comprimidos, lubricantes para comprimidos, opacantes para comprimidos o cápsulas y/o agentes de pulido para comprimidos.

Como es utilizado aquí, el término "agente alcalinizante" significa un compuesto utilizado para proveer un medio alcalino para estabilidad del producto. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes solución de amonio, carbonato de amonio, dietanolamina, monoetanolamina, hidróxido de potasio, borato de sodio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, hidróxido de sodio, trietanolamina, y trolamina y otros conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica.

Como es utilizado aquí, el término "agente acidificante" significa un compuesto utilizado para proveer un medio ácido para estabilidad del producto. Tales compuestos incluyen, a modo de ejemplo y sin ser limitantes ácido acético, aminoácidos, ácido cítrico, ácido fumárico y otros alfahidroxi ácidos, como ácido clorhídrico, ácido ascórbico, y ácido nítrico y otros conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica.

Como es utilizado aquí, el término "adsorbente" significa un agente capaz de mantener otras moléculas sobre su superficie por medios físicos o químicos (quimisorción). Tales compuestos pueden incluir carbón en polvo y carbón activado y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica.

Como es utilizado aquí, el término "antioxidante" significa un agente que inhibe la oxidación y por ello es utilizado para prevenir el deterioro de las preparaciones por los procesos oxidativos. Tales componentes incluyen ácido ascórbico, ascorbil palmitato, hidroxianisol butilado, hidroxitolueno butilado, ácido hipofosforoso, monotioglicerol, galato de propilo, ascorbato de sodio, bisulfito de sodio, sodio formaldheído sulfoxilato y metabisulfito de sodio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica.

Como es utilizado aquí, el término "agente tampón" significa un compuesto utilizado para resistir a cambios en el pH después de una dilución o del agregado de ácido o álcali. Tales compuestos pueden incluir, metafosfato de potasio, fosfato de potasio, acetato de sodio monobásico y citrato de sodio anhidro y dihidrato y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica.

Como es utilizado aquí, el término "agente endulzante" significa un compuesto que se utiliza para impartir dulzura a la preparación. Tales compuestos incluyen, como ejemplo y sin ser limitantes, aspartamo, dextrosa, glicerina, manitol, sacarina sódica, sorbitol y sucrosa y otros materiales conocidos aquellos con conocimientos comunes en la técnica.

Como es utilizado aquí, el término "antiadherentes para comprimidos" significa agentes que previenen la adhesión de los ingredientes de la formulación del comprimido a los punzones y matrices de las máquinas compresoras durante la producción. Tales compuestos pueden incluir estearato de magnesio, talco, estearato de calcio, behenato de glicerilo, PEG, aceite vegetal hidrogenado, aceite mineral, ácido esteárico y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica.

Como es utilizado aquí, el término "aglutinantes para comprimidos" significa sustancias utilizadas para causar la adhesión de las partículas de polvo en la granulación del comprimido. Tales compuestos pueden incluir acacia, ácido algínico, carboximetilcelulosa sódica, poli(vinilpirrolidona), azúcar compresible (ej. NuTab^{TM}), etilcelulosa, gelatina, glucosa líquida, metilcelulosa, povidona y almidón pregelatinizado y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica.

Cuando es necesario, pueden ser incluidos aglutinantes en el presente dispositivo osmótico. Aglutinantes ejemplares incluyen acacia, tragacanto, gelatina, almidón, materiales de celulosa tales como metilcelulosa y carboximetilcelulosa sódica, ácidos algínicos y sus sales, polietilenglicol, goma guar, polisacáridos, bentonitas, azúcares, azúcares invertidos, poloxámeros (PLURONIC F68, PLURONIC F127), colágeno, albúmina, gelatina, celulosas en solventes no acuosos, combinaciones de los mismos y otros conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica. Otros aglutinantes incluyen, por ejemplo, polipropilenglicol, copolímero de polioxietileno-polipropileno, éster de polietileno, éster de polietilensorbitan, óxido de polietileno, combinaciones de los mismos y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica.

Como es utilizado aquí, el término "diluyente para comprimidos y cápsulas" o "sustancias de relleno" significa sustancias inertes utilizadas como relleno para crear el volumen, las propiedades de fluidez y las características de compresión deseadas en la preparación de comprimidos y cápsulas. Tales compuestos pueden incluir fosfato dibásico de calcio, caolín, lactosa, sucrosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, carbonato de calcio precipitado, sorbitol y almidón y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica.

Como es utilizado aquí, el término "excipiente para compresión directa de comprimidos" significa un compuesto utilizado en las formulaciones de comprimidos para compresión directa. Tales compuestos pueden incluir, fosfato dibásico de calcio (ej. Ditab) y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica.

Como es utilizado aquí, el término "deslizante para comprimidos" significa agentes utilizados en formulaciones de comprimidos y cápsulas para promover la fluidez de una granulación. Tales compuestos pueden incluir sílice coloidal, almidón de maíz, talco, silicato de calcio, silicato de magnesio, silicio coloidal, hidrogel de silicio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica.

Como es utilizado aquí, el término "lubricante para comprimidos" significa sustancias utilizadas en las formulaciones para reducir la fricción durante la compresión del comprimido. Tales compuestos pueden incluir estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, ácido esteárico, estearato de cinc y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica.

Como es utilizado aquí, el término "opacante para comprimidos o cápsulas" significa un compuesto utilizado para brindar una cubierta opaca a un comprimido o cápsula. Puede ser utilizado solo o en combinación con un colorante. Tales compuestos incluyen dióxido de titanio y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica.

Como es utilizado aquí, el término "agente de pulido para comprimidos" significa un compuesto utilizado para impartir un brillo atractivo a los comprimidos recubiertos. Tales compuestos pueden incluir cera de carnauba y cera blanca y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica.

Como es utilizado aquí, el término "desintegrante para comprimidos" significa un compuesto utilizado en formas sólidas de dosificación para promover la disgregación de la masa sólida en partículas más pequeñas que son más fácilmente dispersadas o disueltas. Desintegrantes ejemplares pueden incluir almidones tales como almidón de maíz, almidón de papa, almidones pre-gelatinizados y modificados de los mismos, endulzantes, arcillas como bentonita, celulosa microcristalina (ej. Avicel), carboximetilcelulosa de calcio, celulosa poliacrilina de potasio (ej. Amberlite), alginatos, almidón glicolato sódico, gomas tales como agar, guar, de semillas de algarrobo, karaya, pectina, tragacanto y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica.

Como es utilizado aquí, el término "colorante" significa un compuesto utilizado para impartir color a preparaciones farmacéuticas sólidas (ej. comprimidos). Tales compuestos pueden incluir FD&C Rojo Nº 3, FD&C Rojo Nº 20, FD&C Amarillo Nº 6, FD&C Azul Nº 2, D&C Verde Nº 5, D&C Naranja Nº 5, D&C Rojo Nº 8, caramelo, y óxido férrico rojo, otros colorantes FD&C y agentes colorantes naturales tales como extracto de hollejo de uva, polvo rojo de remolacha, betacaroteno, bijol, carmín, cúrcuma, páprika, y otros materiales conocidos por aquellos con conocimientos comunes en la técnica. La cantidad de agente colorante empleado variará según se desee.

Como es utilizado aquí, el término "saborizante" significa un compuesto utilizado para conferir un sabor y frecuentemente un aroma agradable a una preparación farmacéutica. Agentes saborizantes ejemplares o saborizantes incluyen aceites saborizantes sintéticos y aceites saborizantes aromáticos y/o naturales, extractos de plantas, hojas, flores, frutas y demás y combinaciones de los mismos. Estos pueden también incluir aceite de canela, aceite de pirola, aceites de menta, aceite de clavo de olor, aceite de laurel, aceite de anís, eucaliptus, aceite de tomillo, aceite de hojas de cedro, aceite de nuez moscada, aceite de salvia, aceite de almendras amargas y aceite de casia. Otros sabores útiles incluyen vainilla, aceite de cítricos incluyendo limón, naranja, uva, lima y pomelo y esencias de frutas, incluyendo manzana, pera, durazno, frutilla, frambuesa, cerezas, ciruela, ananá, damasco y demás. Sabores que han demostrado ser particularmente útiles incluyen los sabores comercialmente disponibles de naranja, uva, cereza, goma de mascar y mezclas de los mismos. La cantidad de saborizante puede depender de un número de factores incluyendo el efecto organoléptico deseado. Los sabores estarán presentes en cualquier cantidad deseada por aquellos con conocimientos comunes en la técnica. Los sabores particularmente preferidos son los sabores de uva y cereza y sabores cítricos como la naranja.

El presente dispositivo osmótico puede también emplear uno o más agentes activos de superficie comúnmente conocidos o cosolventes que mejoran la humectación o desintegración del núcleo del dispositivo osmótico o sus capas.

Está contemplado que el dispositivo osmótico de la invención puede también incluir aceites, por ejemplo, aceites no volátiles, tales como aceite de maní, aceite de sésamo, aceite de semillas de algodón, aceite de maíz y aceite de oliva; ácidos grasos, tales como ácido oleico, ácido esteárico y ácido isoesteárico; y ésteres de ácidos grasos tales como oleato de etilo, miristato de isopropilo, glicéridos de ácidos grasos y glicéridos de ácidos grasos acetilados. También pueden ser mezclados con alcoholes, tales como etanol, isopropanol, hexadecil alcohol, glicerol y propilenglicol; con cetales de glicerol tales como 2,2-dimetil-1,3-dioxolano-4-metanol; con éteres tales como polietilenglicol 450, con hidrocarburos del petróleo, tales como aceite mineral y vaselina; con agua, o con mezclas de los mismos; con o sin el agregado de un surfactante farmacéuticamente apropiado, un agente de suspensión o un agente emulsificante.

Jabones y detergentes sintéticos pueden ser empleados como surfactantes y como vehículos para composiciones detergentes. Jabones adecuados incluyen sales de metales alcalinos, amonio y trietanolamina de ácidos grasos. Detergentes adecuados incluyen detergentes catiónicos, por ejemplo, haluros de dimetil dialquil amonio, haluros de alquil piridinio y acetatos de alquilamina; detergentes aniónicos, por ejemplo sulfonatos de alquilo, arilo y olefinas, sulfatos y sulfosuccinatos de alquilo, olefinas, éteres y monoglicéridos; detergentes no iónicos, por ejemplo, óxidos de grasas aminadas, ácidos grasos alcanolamidas y copolímero de poli(oxietileno)-bloque-poli(oxipropileno); y detergentes anfotéricos, por ejemplo, alquil aminopropionatos y sales de amonio cuaternario de 2-alquilimidazolino; y mezclas de los mismos.

Varios otros componentes, no listados arriba, pueden ser agregados a la presente formulación para la optimización del perfil de liberación deseado del agente activo incluyendo gliceril monoestearato, nylon, butirato de acetato de celulosa, ácido d,l-poliláctico, 1,6-hexanodiamina, dietilenetriamina, almidones, derivados de almidones, monoglicéridos acetilados, coacervados de gelatina, copolímero de poli(estireno-ácido maleico), glicocera, cera de castor, alcohol estearílico, palmitoestearato de glicerol, polietileno, acetato de polivinilo, cloruro de polivinilo, 1,3-dimetacrilato de butilenglicol, dimetacrilato de etilenglicol e hidrogeles de metacrilato.

Debe quedar entendido, que los compuestos utilizados en la técnica de las formulaciones farmacéuticas generalmente tienen una variedad de funciones o propósitos. Por ello, si un compuesto nombrado aquí es mencionado una sola vez o es utilizado aquí para definir más de un término, su propósito o función no deben ser interpretados como si estuviera limitado solamente a aquel(los) propósito(s) o a la(s) función(es) nombrado(s).

Los agentes activos incluyen sustancias fisiológicas o farmacológicas activas que producen un efecto sistémico o localizado o efectos en animales o seres humanos. Los agentes activos también incluyen pesticidas, herbicidas, insecticidas, antioxidantes, promotores del crecimiento de plantas, agentes esterilizantes, catalizadores, reactivos químicos, productos alimenticios, nutrientes, cosméticos, vitaminas, inhibidores de la esterilidad, promotores de fertilidad, microorganismos, agentes saborizantes, endulzantes, agentes de limpieza y otros compuestos para aplicaciones farmacéuticas, veterinarias, hortícolas, hogareñas, alimenticias, culinarias, agrícolas, cosméticas, industriales, de limpieza, repostería y saborizantes. El agente activo puede estar presente en sus formas neutral, iónica, sal, básica, ácida, natural, sintética, diastereomérica, isomérica, enantioméricamente pura, racémica, hidrato, quelato, derivados, análogos, u otras formas comunes.

Otros compuestos terapéuticos que pueden ser formulados en el presente dispositivo osmótico también incluyen sustancias antibacterianas, antihistaminas y descongestivos, antiinflamatorios, antiparasitarios, antivirales, anestésicos locales, agentes antimicóticos, amebicidas, o tricomonicidas, analgésicos, antiartríticos, antiasmáticos, anticoagulantes, anticonvulsivantes, antidepresivos, antidiabéticos, antineoplásicos, antipsicóticos, neurolépticos, antihipertensivos, relajantes musculares, depresivos, hipnóticos, sedantes, energizantes psíquicos, tranquilizantes, anticonvulsivantes, agentes antiparkinsonianos, contractores musculares, antimicrobianos, antimaláricos, agentes hormonales, anticonceptivos, simpaticomiméticos, diuréticos, hipoglucemiantes, oftálmicos, electrolitos, agentes para diagnóstico y fármacos cardiovasculares.

Sustancias antibacterianas representativas son los antibióticos beta-lactámicos, tetraciclinas, cloranfenicol, neomicina, gramicidina, bacitracina, sulfonamidas, antibióticos aminoglicósidos, tobramicina, nitrofurazona, ácido nalidíxico, penicilina, tetraciclina, oxitetraciclina, clortetraciclina, eritromicina, cefalosporinas y análogos y la combinación antimicrobiana de fludalanina/pentizidona. Otros agentes antibacterianos representativos incluyen los del tipo ácido piridon-carboxílico poco solubles en agua tales como benofloxacina, ácido nalidíxico, enoxacina, ofloxacina, amifloxacina, flumequina, tosfloxacina, ácido piromídico, ácido pipemídico, miloxacina, ácido oxolínico, cinoxacina, norfloxacina, ciprofloxacina, pefloxacina, lomefloxacina, enrofloxacina, danofloxacina, binfloxacina, sarafloxacina, ibafloxacina, difloxacina y sales de las mismos.

Compuestos antiparasitarias representativos son ivermectina, befenium, hidroxinaftoato, diclorofeno y dapsona. Compuestos antimaláricos representativos son 4-aminoquinolinas, 8-aminoquinolinas y la pirimetamina.

Compuestos antivirales representativos son inhibidores de proteasa, inhibidores de neuraminidasa, compuestos comercialmente disponibles, aciclovir e interferón.

Fármacos representativos antiinflamatorios incluyen AINES (antiinflamatorios no esteroides), esteroides, inhibidores de ciclooxigenasa, cortisona, hidrocortisona, betametasona, dexametasona, fluocortolona, prednisolona, fenilbutazona, triamcinolona, sulindac y sus sales y correspondientes sulfuros, indometacina, salicilamida, naproxeno, colchicina, fenoprofeno, diclofenac, indoprofeno, dexametasona, alopurinol, oxifenbutazona, probenecid y salicilamida sódica.

Fármacos analgésicos representativos son diflunisal, aspirina, ibuprofeno, compuestos del tipo profeno, morfina, codeína, meperidina, nalorfina o acetaminofén.

Antihistaminas y descongestivos representativos son antagonistas del receptor de histamina H1, pirilamina, clorfeniramina, cimetidina, tetrahidrozolina, loratadina, y antazolina.

Fármacos antiasmáticos representativos son teofilina, pseudoefedrina, efedrina, dipropionato de beclometasona y epinefrina.

Anticoagulantes representativos son heparina, bishidroxicumarina y warfarina.

Energizantes psíquicos representativos son isocarboxazida, nialamida, fenelzina, imipramina, tranilcipromina, y pargilina.

Anticonvulsivantes representativos son difenilhidantoína, primidona, enitabas, etotoína, feneturida, etosuximida y diazepam.

Antidepresivos representativos son amitriptilina, clordiazepóxido, perfenazina, protriptilina, imipramina y doxepina.

Antidiabéticos representativos son insulina, somatostatina y sus análogos, tolbutamida, tolazamida, clorpropamida, insulina isofana, suspensión de insulina protamina cinc, insulina cinc globina, suspensión de insulina cinc extendida y acetohexamida.

Antineoplásicos representativos son adriamicina, fluorouracilo, metotrexato, mecloretamina, mostaza de uracilo, 5-fluoruracilo, 6-6-tioguanina, procarbazina y asparaginasa.

\newpage

Fármacos esteroides representativos son prednisolona, cortisona, cortisol y triamcinolona; esteroides androgénicos tales como metiltesterona y fluoximesterona; esteroides estrogénicos tales como 17\beta-estradiol, \alpha-estradiol, estriol, \alpha-estradiol 3 benzoato y 17-etinilestradiol-3-metil éter; esteroides progestacionales tales como progesterona, 19-nor-pregn-4-en-3,20-diona, 17-hidroxi-19-nor-17-\alpha-pregn-5(10)-en-20-in-3-ona, 17\alpha-etinil-17-hidroxi-5(10)-estren-3-ona y 9\beta,10\alpha-pregna-4,6-dien-3,20-diona.

Antipsicóticos representativos son proclorperazina, carbonato de litio, citrato de litio, tioridazina, molindona, flufenazina, trifluoperazina, perfenazina, amitriptilina y trifluopromazina.

Hipnóticos y sedantes representativos son fenobarbital sódico, fenobarbital, secobarbital, tiopental, hipnóticos heterocíclicos, dioxopiperidinas, glutarimidas, dietilisovaleramida, \alpha-bromoisovaleril urea, uretanos, disulfanos y mezclas de los mismos.

Antihipertensivos representativos incluyen espironolactona, metildopa, hidralazina, clonidina, clorotiazida, deserpidina, timolol, propanolol, metoprolol, prazosín clorhidrato, metil dopa (L-\beta-3,4-dihidroxifenilalanina), éster de pivaloiloxietilo de clorhidrato de \alpha-metildopa dihidrato y reserpina.

Tranquilizantes representativos son clorpromazina, promazina, flufenazina, reserpina, deserpidina, meprobamato y benzodiazepinas tales como clordiazepóxido.

Antiespasmódicos y contractores musculares representativos son atropina, escopolamina, metescopolamina, oxifenonio, papaverina y prostaglandinas tales como PGE_{1}, PGE_{2}, PGE_{1\alpha}, PGE_{2\alpha}, y PGA.

Anestésicos locales representativos son benzocaína, procaína, lindocaína, maepaína, piperocaína, tetracaína y dibucaína.

Relajantes musculares y agentes antiparkinsonianos representativos son cloruro de succinilcolina, dantroleno, ciclobenzaprina, metocarbamol, diazepam, mefenesina, metocarbamol, trihexifenidil, pridinol y biperideno.

Fármacos simpatomiméticos representativos son epinefrina, anfetamina, efedrina y norepinefrina.

Fármacos cardiovasculares representativos son procainamida, clorhidrato de procainamida, nitrito de amilo, nitroglicerina, dipiridamol, nitrato de sodio y nitrato de manitol.

Diuréticos representativos son clorotiazida, acetazolamida, metazolamida y flumetiazida.

\beta-bloqueantes representativos son pindolol, propanolol, practolol, metoprolol, oxprenolol, timolol, atenolol, alprenolol y acebutolol.

Agentes nutricionales representativos son ácido ascórbico, niacina, nicotinamida, ácido fólico, colina, biotina, ácido pantoténico y vitamina B_{12}, aminoácidos esenciales; ácidos grasos esenciales.

Agentes oftálmicos representativos son pilocarpina, sales de pilocarpina tales como nitrato de pilocarpina, clorhidrato de pilocarpina, diclorfenamida, atropina, sulfato de atropina, escopolamina y salicilato de eserina.

Electrolitos representativos son gluconato de calcio, lactato de calcio, cloruro de potasio, sulfato de potasio, cloruro de sodio, fluoruro de potasio, lactato ferroso, gluconato ferroso, sulfato ferroso, fumarato ferroso, lactato de sodio.

Fármacos representativos que actúan sobre los receptores \alpha-adrenérgicos son clorhidrato de clonidina.

El o los compuestos terapéuticos contenidos en el presente dispositivo osmótico pueden ser formulados como sus sales farmacéuticamente aceptables. Como es utilizado aquí, "sales farmacéuticamente aceptables" refiere a derivados de los compuestos mencionados en los que el compuesto terapéutico es modificado formando una sal ácida o básica del mismo. Ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, sales ácidas minerales u orgánicas de residuos básicos tales como aminas; sales alcalinas u orgánicas de residuos ácidos tales como ácidos carboxílicos; y otras conocidas por aquellos con conocimientos comunes. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales no tóxicas convencionales o las sales de amonio cuaternario formadas de los compuestos originales, por ejemplo, de ácidos inorgánicos u orgánicos no tóxicos. Por ejemplo, tales sales no tóxicas convencionales incluyen aquellas derivadas de ácidos inorgánicos como el clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, sulfónico, sulfámico, fosfórico, nítrico y otros conocidos por aquellos con conocimientos comunes; y las sales preparadas de ácidos orgánicos tales como aminoácidos, acético, propiónico, succínico, glicólico, esteárico, láctico, málico, tartárico, cítrico, ascórbico, pamoico, maleico, hidroximaleico, fenilacético, glutámico, benzoico, salicílico, sulfanílico, 2-acetoxibenzoico, fumárico, toluenosulfónico, metanosulfónico, etanodisulfónico, oxálico, isotiónico, y otros conocidos por aquellos con conocimientos comunes. Las sales farmacéuticamente aceptables de la presente invención pueden ser sintetizadas por procedimientos químicos convencionales a partir de los compuestos terapéuticos originales que contengan un grupo básico o ácido. Listas de sales apropiadas se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17^{th} ed, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, p. 1418.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" es empleada aquí en referencia a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del criterio médico razonable, aceptables para utilizar en contacto con tejidos de seres humanos y animales sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica, u otros problemas o complicaciones, medibles con una razonable relación riesgo/beneficio.

Como es utilizado en esta descripción, el término "vitamina" se refiere a las trazas de sustancias orgánicas que son requeridas en la dieta. Para los propósitos de la presente invención, el término vitamina(s) incluye, sin limitaciones, tiamina, riboflavina, ácido nicotínico, ácido pantoténico, piridoxina, biotina, ácido fólico, vitamina B_{12}, ácido lipoico, ácido ascórbico, vitamina A, vitamina D, vitamina E y vitamina K. También incluidas dentro del término vitamina están las coenzimas de las mismas. Las coenzimas son formas químicas específicas de vitaminas y pueden incluir pirofosfatos de tiamina (TPP), flavina mononucleótido (FMN), flavina adenina dinucleótido (FAD), nicotinamida adenina dinucleótido (NAD), nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADP), coenzima A (CoA), piridoxal fosfato, biocitina, ácido tetrahidrofólico, coenzima B_{12}, lipoil-lisina, 11-cis-retinal y 1,25-dihidroxicolecalciferol. El término vitamina(s) también incluye colina, carnitina y alfa, beta y gama carotenos.

Como es utilizado en esta descripción, el término "mineral" se refiere a sustancias inorgánicas, metales y otras conocidas por aquellos con conocimientos comunes requeridas en la dieta humana. Por ello, el término "mineral" como es utilizado aquí incluye calcio, hierro, cinc, selenio, cobre, yodo, magnesio, fósforo, cromo y otros conocidos por aquellos con conocimientos comunes, y las mezclas de los mismos.

El término "suplemento dietario" como es utilizado aquí significa una sustancia que tiene un efecto nutricional apreciable cuando es administrada en pequeñas cantidades. Suplementos dietarios incluyen, sin ser limitantes, ingredientes tales como polen de abeja, salvado, germen de trigo, algas marinas, aceite de hígado de bacalao, ginseng y aceites de pescado, aminoácidos, proteínas, extractos de plantas, polvo de plantas, hierbas, extractos y polvos de hierbas, vitaminas, minerales, combinaciones de los mismos y otros conocidos por aquellos con conocimientos comunes. Como se apreciará, esencialmente cualquier suplemento dietario puede ser incorporado en el presente dispositivo osmótico.

La cantidad de compuesto terapéutico incorporada en cada dispositivo osmótico será al menos una o más dosis unitarias y puede ser seleccionada de acuerdo a los principios de farmacia conocidos. Una cantidad efectiva del compuesto terapéutico es específicamente contemplada. Por el término "cantidad efectiva", se entiende que, con respecto a, por ejemplo, farmacéuticos, una cantidad farmacéuticamente efectiva es contemplada. Una cantidad farmacéuticamente efectiva es la cantidad de un fármaco o sustancia farmacéuticamente activo que es suficiente para obtener la respuesta terapéutica requerida o deseada, en otras palabras, la cantidad que es suficiente para obtener una respuesta biológica apreciable cuando es administrada a un paciente. Cuando es utilizado aquí con referencia a una vitamina o mineral, el término "cantidad efectiva" significa una cantidad de al menos 10% de la dosis diaria recomendada por los Estados Unidos ("RDA") para ese ingrediente particular para un paciente. Por ejemplo, si un ingrediente es la vitamina C, entonces una cantidad efectiva de vitamina C incluiría una cantidad de vitamina C suficiente para proveer 10% o más de la RDA. Normalmente, cuando el comprimido incluye un mineral o vitamina, incorporará cantidades mayores, generalmente alrededor del 100% o más que la RDA aplicable.

Para la administración nasal, oral, bucal y sublingual, el dispositivo osmótico puede estar en forma de cápsula, comprimido, o píldora. Para la administración rectal, el dispositivo osmótico puede ser incluido en un supositorio, comprimido, implante o parche para la liberación de un compuesto terapéutico en los intestinos, colón sigmoideo y/o recto.

El término "forma de dosificación unitaria" es utilizado aquí para referirse a un dispositivo osmótico que contiene una cantidad del compuesto terapéutico, siendo dicha cantidad tal que una o más unidades predeterminadas pueden ser provistas como una única administración terapéutica.

El dispositivo osmótico de la invención puede ser preparado de acuerdo con los procedimientos aquí descritos o por aquellos conocidos en la técnica. Por ejemplo, de acuerdo con una técnica de manufactura, el agente activo y los excipientes que comprende el núcleo pueden ser mezclados en forma sólida, semisólida o gelatinosa, luego humedecidos y tamizados a través de una malla específica para obtener un granulado. El granulado es luego secado en una estufa y comprimido, por ejemplo, con punzones para formar núcleos desnudos. Los núcleos comprimidos y desnudos (4) son recubiertos luego con una solución de materiales adecuados que comprenden la membrana semipermeable (3). Subsecuentemente, la membrana semipermeable (3) que rodea cada núcleo es perforada con, por ejemplo, un equipo láser para formar el pasaje preformado (5) de la manera previamente descripta. Finalmente, opcionalmente se aplica la cubierta externa (2) que contiene el agente activo.

Si se desea, el dispositivo osmótico de la invención puede ser recubierto con una capa de terminación como se hace comúnmente en la técnica para proveer el brillo, color, gusto u otras características estéticas deseadas. Los materiales adecuados para preparar la capa de terminación son bien conocidos en la técnica y se encuentran en las descripciones de muchas referencias citadas e incorporadas aquí como referencia.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos para la presente invención. Los procedimientos descritos aquí pueden ser seguidos para preparar dispositivos osmóticos de acuerdo a la invención.

Ejemplo 1

El siguiente procedimiento es utilizado para la preparación de comprimidos de una dosis de 30 mg de Nifedipina-SOL.

En un mezclador/amasador de laboratorio, se mezclan nifedipina (33,00 mg), cloruro de sodio (111,70 mg), Tween 20 (1,40 mg), Avicel pH 101 (30,00 mg), P.V.P. (50,00 mg), poli(óxido de etileno) (75,00 mg), Methocel K 4M (6.30 mg), Aerosil 200 (3,60 mg) y estearato de magnesio (4,00 mg). Esta mezcla es luego comprimida para formar comprimidos de aproximadamente 9,25 mm de diámetro que pesan alrededor de 315 mg.

Los núcleos internos comprimidos son luego recubiertos con una solución que contiene acetato de celulosa (19,45 mg), butirato acetato de celulosa (13,90 mg) y polietilenglicol 400 (1,75 mg). El recubrimiento es llevado a cabo por aplicación de una solución de recubrimiento a los núcleos con un pulverizador mientras se agita. Después del recubrimiento, los núcleos internos recubiertos son colocados en un horno calentado a 40ºC por un período de 12 horas. Esta primera cubierta de cada núcleo pesa aproximadamente 35,0 mg una vez terminado el recubrimien-
to.

Una segunda cubierta es aplicada utilizando aproximadamente el mismo procedimiento utilizado para preparar la primera cubierta excepto que los componentes incluyen Methocel E-15 (6,30 mg), Kollidon VA64 (4,52 mg), polietilenglicol 6000 (1,80 mg), dióxido de titanio (2,14 mg) y óxido férrico rojo (0,24 mg). La segunda cubierta pesa aproximadamente 15,00 mg una vez terminada.

La cubierta de los núcleos internos recubierto es luego perforada utilizando un láser. El rayo láser es disparado hacia una sección predeterminada de la cubierta con aproximadamente 15-20 cm entre el comprimido y el orificio del rayo. El orificio es de aproximadamente de 0,1 a 2 mm de diámetro. El rayo láser tiene un período de pulso predeterminado de 40 milisegundos.

El peso total del comprimido terminada es de aproximadamente 365,10 mg.

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Ejemplo 2

Un procedimiento para preparar comprimidos de 60 mg es idéntico al del ejemplo 1 para preparar comprimidos de 30 mg excepto que, el peso de cada ingrediente es el doble, se cambian las cantidades de los excipientes, la segunda cubierta comprende acetato de celulosa (31,42 mg), butirato acetato de celulosa (22,45 mg) y polietilenglicol 400 (2,83 mg), el tamaño del núcleo del comprimido de 60 mg es aproximadamente de 10,5 mm de diámetro y el peso total del comprimido es de aproximadamente 706,70 mg.

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Ejemplo 3

El siguiente proceso fue utilizado para preparar alrededor de 10.000 comprimidos de 30 mg de dosis de Nifedipina-SOL.

En un mezclador/amasador de laboratorio, se mezclan nifedipina micronizada (330,0 g), cloruro de sodio previamente tamizado por malla número 40 (1117,0 g), celulosa microcristalina (363,0 g), povidona (500 g), PEO (óxido de polietileno) (50,0 g), hidroxipropilmetilcelulosa (750,0 g) y dióxido de silicio coloidal (21 g) para formar una mezcla. La mezcla es luego humedecida con una solución que contiene polisorbato 20 (14,0 g) y alcohol etílico 96% en peso (400 ml). La mezcla humedecida es tamizada por una malla número 10 y secada en un horno de circulación de aire a 45ºC por 6 horas. El granulado seco es tamizado por malla número 20. Un granulado recién preparado (3145 g), es colocado en un mezclador de laboratorio de doble cono y se le agrega una mezcla de dióxido de silicio coloidal (15,0 g) y estearato de magnesio (40,0 g) los cuales fueron previamente tamizados por malla número 50, y la mezcla se mezcla por 10 minutos. Esta mezcla es luego comprimida para formar comprimidos de 9,25 mm de diámetro que pesan alrededor de 320 mg y tienen una dureza de aproximadamente
5 Kp.

Los núcleos internos comprimidos son luego recubiertos con una solución que contiene acetato de celulosa (333,4 g) y PEG 400 (17,6 g) que fueron previamente disueltos en una mezcla de cloruro de metileno (6184 ml) y metanol (2566,0 ml). El recubrimiento es llevado a cabo de una manera convencional por aplicación de una solución del recubrimiento al núcleo con un pulverizador mientras se agita sin aire. Después del recubrimiento, los núcleos recubiertos son colocados en un horno calentado a 40ºC por un período de 12 horas. La cubierta de cada núcleo pesará aproximadamente 35,1 mg después de finalizado el recubrimiento.

La cubierta de los núcleos internos recubiertos es luego perforada utilizando un láser. El rayo del láser es disparado hacia una sección predeterminada de la cubierta para formar un orificio, por ej, un pasaje preformado, de aproximadamente 0,1-2 mm de diámetro. El rayo láser tiene un período de pulso predeterminado de 40 milisegun-
dos.

Los núcleo recubierto y perforado es subsecuentemente recubierto con una suspensión que contiene HPMC (63,0 g), PEG 6000 (18,0 g), TiO_{2} (dióxido de titanio) (21,4 g), óxido de hierro (2,4 g) y una mezcla de cloruro de metileno (2324,0 ml) y alcohol etílico 96% en peso (996,0 ml). El peso de esta segunda cubierta es de aproximadamente 15 mg por comprimido y es aplicada a los núcleos de la misma forma en que se hizo para la primera cubierta. Después del segundo recubrimiento, los núcleos recubiertos son colocados en un horno calentado a 40ºC por un período de 12 horas.

Ejemplo 4

Un procedimiento para preparar comprimidos de 60 mg es idéntico al del ejemplo 3 para preparar comprimidos de 30 mg excepto que el peso de cada ingrediente es el doble y las cantidades de excipientes cambian, y el tamaño del núcleo del comprimido de 60 mg es aproximadamente de 10,5 mm de diámetro.

Claims (62)

1. Un dispositivo osmótico que comprende un núcleo que comprende un agente activo y al menos un excipiente y una membrana semipermeable que rodea al núcleo y que tiene un pasaje preformado y una región de ruptura adyacente al pasaje preformado que afecta un aumento en el tamaño del pasaje preformado durante el uso.

2. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, en el que la velocidad de liberación del agente activo aumenta durante el uso.

3. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, en el que la cantidad del agente activo liberado es mayor que la cantidad del agente activo liberado por un dispositivo osmótico similar que no posea un pasaje preformado que aumenta de tamaño.

4. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, en el que al menos el 80% del agente activo es liberado al final del uso.

5. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, en el que al menos el 90% del agente activo es liberado al final del uso.

6. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, en el que el pasaje preformado aumenta de tamaño por lo menos un 10%.

7. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, en el que el pasaje preformado aumenta de tamaño por lo menos un 25%.

8. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, en el que el pasaje preformado aumenta de tamaño por lo menos un 50%.

9. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, en el que el pasaje preformado aumenta de tamaño por lo menos un 75%.

10. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, en el que el pasaje preformado aumenta de tamaño por lo menos un 100%.

11. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, en el que el pasaje preformado es formado por medios mecánicos durante la manufactura del dispositivo osmótico.

12. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, en el que el pasaje preformado es obstruido con un material soluble que se disuelve durante el uso del dispositivo osmótico.

13. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, en el que el pasaje preformado aumenta de tamaño por disolución o ruptura de la membrana semipermeable.

14. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, en el que la membrana semipermeable se disuelve o desgarra de una manera predeterminada.

15. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, en el que la forma del pasaje (5) preformado después de aumentar de tamaño se aproxima a una forma predeterminada.

16. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, en el que el núcleo comprende una primera capa que comprende el agente activo y al menos un excipiente y una segunda capa que comprende un material hinchable o un agente osmótico.

17. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, en el que el núcleo comprende un núcleo interno que comprende un material hinchable o un agente osmótico y una cubierta que rodea al núcleo interno y que comprende la sustancia activa y al menos un excipiente.

18. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, que además comprende una o más cubiertas en el exterior de la membrana semipermeable.

19. El dispositivo osmótico de la reivindicación 18, en el que una o más de las cubiertas son seleccionadas independientemente en cada caso del grupo constituido por:

una cubierta que contiene fármaco, una cubierta que modifica la velocidad de liberación, una cubierta porosa; una cubierta soluble, una cubierta insoluble, una membrana semipermeable, y una cubierta de liberación retrasada.

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20. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, en el que el grado de extensión en el que el pasaje aumenta de tamaño está relacionado con la viscosidad, el peso molecular o el grado de sustitución de al menos un excipiente.

21. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, en el que un aumento en la viscosidad, el peso molecular o el grado de sustitución de al menos un excipiente está relacionado con un aumento en el grado de extensión en el cual el pasaje aumenta de tamaño.

22. El dispositivo osmótico de la reivindicación 1, en el que al menos un excipiente es seleccionado independientemente en cada caso del grupo constituido por un osmoagente, un osmopolímero, un lubricante, un deslizante, adsorbente, antioxidante, agente tampón, colorante, saborizante, agente endulzante, antiadherente para comprimidos, aglutinante para comprimidos, diluyente para comprimidos y cápsulas, excipiente para compresión directa de comprimidos, desintegrante para comprimidos, opacante para comprimidos y agente de pulido para comprimidos.

23. Un dispositivo osmótico, que comprende:

un núcleo que comprende un osmopolímero y un agente activo;

una membrana semipermeable que rodea al núcleo;

un pasaje preformado en la membrana semipermeable; y

una región de ruptura adyacente al pasaje preformado;

en el que la región de ruptura afecta un aumento en el tamaño del pasaje preformado durante el uso y la velocidad de liberación del agente activo aumenta durante el uso o la cantidad liberada del agente activo es mayor que la cantidad de agente activo liberada por un dispositivo osmótico similar que no posea un pasaje que aumente de tamaño durante el uso.

24. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que el pasaje preformado aumenta de tamaño de una manera predeterminada.

25. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que el pasaje preformado aumenta de tamaño de una manera al azar.

26. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que la membrana semipermeable (3) se disuelve o rompe para producir un aumento en el tamaño o un cambio en la forma del pasaje preformado.

27. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que la membrana semipermeable (3) está adaptada para disolverse o romperse de una manera predeterminada.

28. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que la velocidad de liberación del agente activo aumenta durante el uso.

29. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que la cantidad del agente activo liberada es mayor que la cantidad de agente activo liberada por un dispositivo osmótico similar que no posea un pasaje preformado que aumente de tamaño.

30. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que al menos el 80% del agente activo ha sido liberado al final del uso.

31. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que al menos el 90% del agente activo ha sido liberado al final del uso.

32. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que el pasaje preformado aumenta de tamaño por lo menos un 10%.

33. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que el pasaje preformado aumenta de tamaño por lo menos un 25%.

34. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que el pasaje preformado aumenta de tamaño por lo menos un 50%.

35. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que el pasaje preformado aumenta de tamaño por lo menos un 75%.

36. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que el pasaje preformado aumenta de tamaño por lo menos un 100%.

37. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que el pasaje preformado es formado por medios mecánicos durante la manufactura del dispositivo osmótico.

38. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que el pasaje preformado es obstruido con un material soluble que se disuelve durante el uso del dispositivo osmótico.

39. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que el pasaje preformado aumenta de tamaño por disolución o ruptura de la membrana semipermeable.

40. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que la membrana semipermeable (3) se disuelve o desgarra de una manera predeterminada.

41. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que la forma del pasaje (5) preformado después de aumentar de tamaño se aproxima a una forma predeterminada.

42. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que el núcleo comprende una primera capa que comprende el agente activo y al menos un excipiente y una segunda capa que comprende un material hinchable o un agente osmótico.

43. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que el núcleo comprende un núcleo interno que comprende un material hinchable o un agente osmótico y una cubierta que rodea al núcleo interno y que comprende la sustancia activa y al menos un excipiente.

44. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23 que además comprende una o más cubiertas en el exterior de la membrana semipermeable.

45. El dispositivo osmótico de la reivindicación 44, en el que una o más de las cubiertas son seleccionadas independientemente en cada caso del grupo constituido por:

una cubierta que contiene fármaco, una cubierta que modifica la velocidad de liberación, una cubierta porosa; una cubierta soluble, una cubierta insoluble, una membrana semipermeable y una cubierta de liberación retrasada.

46. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que el grado de extensión en el que el pasaje aumenta de tamaño está relacionado con la viscosidad, el peso molecular o el grado de sustitución de al menos uno de sus excipientes.

47. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que un aumento en la viscosidad, el peso molecular o el grado de sustitución de al menos un excipiente está relacionado con un aumento en el grado de extensión en el cual el pasaje aumenta de tamaño.

48. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23, en el que al menos un excipiente es seleccionado independientemente en cada caso del grupo constituido por un osmoagente, un osmopolímero, un lubricante, un deslizante, adsorbente, antioxidante, agente tampón, colorante, saborizante, agente endulzante, antiadherente para comprimidos, aglutinante para comprimidos, diluyente para comprimidos y cápsulas, excipiente para compresión directa de comprimidos, desintegrante para comprimidos, opacante para comprimidos y agente de pulido para comprimidos.

49. Un procedimiento para preparar un dispositivo osmótico con un pasaje preformado que aumente de tamaño durante el uso, que comprende las etapas de:

formar un núcleo que comprende un agente activo y al menos un excipiente;

cubrir dicho núcleo con una membrana semipermeable; y

perforar dicha membrana semipermeable con un láser para formar al menos un pasaje preformado que tiene una región de ruptura adyacente que produce un aumento en el tamaño del pasaje preformado durante el uso del dispositivo osmótico.

50. El procedimiento de la reivindicación 49, en el que la etapa de perforación comprende la etapa de:

perforar dicha membrana semipermeable por disparo de un rayo láser hacia una sección predeterminada de dicha membrana semipermeable por un período predeterminado de tiempo, con el láser con un período de pulso predeterminado y con un ancho de pulso predeterminado suficientes para formar un pasaje preformado que aumente de tamaño durante el uso.

51. El procedimiento de la reivindicación 49, en el que la formación de dicho pasaje preformado comprende la desobstrucción del pasaje preformado por disolución de un material soluble durante el uso del dispositivo
osmótico.

52. El procedimiento de la reivindicación 49, en el que dicho aumento en el tamaño de dicho pasaje es causado por desgarramiento de dicha membrana semipermeable.

53. El procedimiento de la reivindicación 49 que además comprende la etapa de:

cubrir la membrana semipermeable y obstruir el pasaje preformado con otra cubierta.

54. El procedimiento de la reivindicación 53 en el que la otra cubierta es una cubierta soluble en agua.

55. El procedimiento de la reivindicación 49 que además comprende las etapas de:

cubrir la membrana semipermeable y obstruir el pasaje preformado con una primera cubierta inerte soluble en agua; y

cubrir la primera cubierta soluble en agua con una segunda cubierta soluble en agua que contiene agente activo.

56. El procedimiento de la reivindicación 55, en el que la etapa de perforación comprende:

perforar la membrana semipermeable con un láser de manera tal que se forme un pasaje preformado que tenga al menos una región de ataque químico adyacente.

57. El dispositivo osmótico de la reivindicación 23 que comprende:

un núcleo que comprende un osmopolímero, un osmoagente, un agente activo y al menos otro excipiente farmacéutico; y

una membrana semipermeable que rodea al núcleo y comprende al menos un éster de celulosa y un plastificante.

58. El dispositivo osmótico de la reivindicación 57 que además comprende:

una cubierta inerte soluble en agua que rodea a la membrana semipermeable y obstruye el pasaje preformado.

59. El dispositivo osmótico de la reivindicación 58 que además comprende:

una cubierta externa que contiene agente activo que rodea a la cubierta inerte soluble en agua.

60. El dispositivo osmótico de la reivindicación 59, en el que el agente activo es nifedipina, el osmopolímero es hidroxipropil metilcelulosa, el osmoagente es cloruro de sodio, el al menos un éster de celulosa es acetato de celulosa, y el plastificante es poli(oxido de etileno).

61. El dispositivo osmótico de la reivindicación 57, en el que la membrana semipermeable comprende al menos una porción atacada químicamente adyacente al pasaje preformado y el pasaje preformado aumenta de tamaño a lo largo de la porción debilitada.

62. El dispositivo osmótico de cualquiera de las reivindicaciones 1, 23 ó 49, en el que la región de ruptura es una región delgada, débil, frágil o ranurada de la membrana semipermeable.