KR20060115860A

KR20060115860A - 활성 제제의 서방성 전달을 위한 ｏｒｏｓ 푸시-스틱

Info

Publication number: KR20060115860A
Application number: KR1020067008086A
Authority: KR
Inventors: 에반게린 크루즈
Original assignee: 알자 코포레이션
Priority date: 2003-09-26
Filing date: 2004-09-24
Publication date: 2006-11-10
Also published as: AU2004275826A1; US20050089570A1; MXPA06003453A; IL174562A0; WO2005030166A1; NO20061859L; CA2540047A1; US20100196425A1; JP2015034168A; AU2011201429A1; DE602004032149D1; JP5670609B2; EP1663145B1; NZ586198A; EP1663145A1; JP2007506774A; ATE504288T1

Abstract

연장된 기간동안 침식 가능한 고체로서 방출되도록 적응된 약제학적 활성 제제 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하며 복용형이 즉시 방출 약물 코팅을 사용하지 않고도 약제학적 활성 제제의 돌발성 방출을 제공함을 특징으로 하는 서방성 방출 복용형이 제공된다. 이 복용형은 잘 녹지 않거나 천천히 녹는 활성 제제의 많은 복용량을 조절된 속도로 전달할 수 있다. 인간 환자의 질환 또는 증상을 치료하기 위해 복용형을 사용하는 방법이 또한 개시되어 있다.

Description

활성 제제의 서방성 전달을 위한 ＯＲＯＳ 푸시-스틱 {OROS PUSH-STICK FOR CONTROLLED DELIVERY OF ACTIVE AGENTS}

본 발명은 일반적으로 약제학적 제제를 투여하기 위한 고체 복용형 (solid dosage forms), 복용형의 제조방법, 및 치료제를 이를 필요로 하는 환자에게 제공하는 방법 등에 관한 것이다.

비오피오이드계 진통제 및 오피오이드계 진통제와 같은 진통제를 전달하기 위한 서방성 복용형이 당업계에 공지되어 있다. 오피오이드계 진통제와 같이 상대적으로 가용성인 약물과 특정 비오피오이드계 진통제와 같이 상대적으로 불용성인 약물을 전달하는 배합 산물은 제조하기가 좀더 어렵지만, 몇가지 복용형의 제조가 보고되어 있다. 예를 들어 USP 6,245,357호는 아세트아미노펜 또는 이부프로펜과 같은 비오피오이드계 진통제 및 약제학적으로 허용되는 중합체 하이드로겔(말토덱스트린, 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드, 카복시알킬셀룰로즈)와 배합된 하이드로몰핀 또는 몰핀과 같은 오피오이드계 진통제를 전달하기 위한 복용형을 개시하고 있는데, 이는 내벽 및 외벽의 이중층을 가로질러 삼투압 구배를 나타냄으로써 약물부 내로 유액을 흡입하여 약물을 포함하는 용액 또는 현탁액을 형성하고 약물이 복용형으로부터 통로를 통과하여 유체역학적으로 삼투압적으로 전달되게 한 다. 이 특허는 복용형 내로 물의 흐름을 조절하고 통제함에 있어서 내벽의 중요성, 기공형성제가 내벽 밖으로 용출됨에 따른 그의 경시조절의 중요성, 및 추후 전달기간 동안 삼투적 추진력의 손실을 보상하기 위한 그의 능력의 중요성을 기술하고 있다. 이 특허는 또한 오피오이드계 진통제의 단위 복용량을 0 내지 18시간 동안은 2 내지 8mg의 복용량으로 투여하고, 18 내지 24시간 동안은 0 내지 2mg의 복용량으로 투여하는 방법을 기술하고 있다. 그러나 기술된 복용형은 일일 1회 투여에 적합하고 또한 이를 목적으로 하는 것이지 일일 2회 투여용은 아니다. 왜냐하면, 그 복용형은 오피오이드계 및 비오피오이드계 진통제를 18 내지 24시간의 기간에 걸쳐 전달하고 있기 때문이다.

일일 투여량이 많을 경우에 복용형의 약물 조성물 중 약물 함량이 조성물의 총중량을 기준으로 하여 20% 내지 90% 이상일 것을 요구할 수 있다. 그러한 함량 요구는 조성물을 제형화하고, 경구 투여에 적합하며 과도한 어려움없이 삼킬 수 있는 복용형을 제조하는데 문제를 일으킨다. 고 약물 함량(high drug loading)은 예를 들어 일일 1회 또는 2회 투여와 같이 하루에 제한된 횟수로 투여하고자 하는 복용형을 제조할 때 더 큰 문제를 일으키는데, 이는 큰 단위 복용형이 요구되기 때문이다.

Wong의 USP 4,915,949호는 유익한 제제를 사용 환경에 전달하기 위한 디스펜서를 기술하고 있는데, 이는 벽에 의해 형성된 구획 밖으로 약물 층을 밀어내는 팽창재 층을 함유하는 반투과성 벽을 포함하고 있다. 약물 층은 담체 내에 분산된 소형의 독립 환제(pills)를 포함하고 있다. 디바이스 내의 출구 직경은 벽에 의해 형성된 구획의 내부 직경과 실질적으로 동일하다.

고 약물 함량의 적용과 관련하여 목적하는 유용성을 갖는 다양한 디바이스 및 방법들이 기술되어 있다. 예를 들어 Theeuwes의 USP 4,892,778호 및 4,940,465호는 유익한 제제를 사용 환경에 전달하기 위한 디스펜서를 기술하고 있는데, 이는 벽에 의해 형성된 구획 밖으로 약물 층을 밀어내는 팽창재 층을 함유하는 구획을 한정하는 반투과성 벽을 포함하고 있다. 디바이스 내의 출구 직경은 벽에 의해 형성된 구획의 내부 직경과 실질적으로 동일하다.

Ayer의 USP 5,126,142호는 가축에게 이오노포어(ionophore)를 전달하기 위한 디바이스를 기술하고 있는데, 이는 이오노포어 및 담체를 포함하는 조성물과 팽창가능한 친수성 층이 위치한 반투과성 하우징과 함께 디바이스에 충분한 밀도를 부여하여 그것이 반추동물의 반추위-그물망 내에 체류할 수 있도록 하는 추가의 요소를 포함한다. 이오노포어 및 담체는 저장시 건조 상태로 존재하며, 유동성의 사용환경과 접촉하게 되면 조성물은 투여 가능한(dispensable) 유체 유사 상태로 전환된다. 확산 및 삼투압 펌핑에 의해 단위 시간당 방출된 약물의 양을 조절하기 위한 디바이스 말단의 많은 구멍들 및 다양한 직경의 단일 출구를 포함하여 다수의 상이한 출구 배열이 기술되어 있다.

약물 조성물이 팽창재 층의 작용에 의해 작은 출구 구멍으로부터 슬러리, 현탁액 또는 용액 형태로 전달되는 기타 디바이스들이 USP 5,660,861호; 5,633,011호; 5,190,765호; 5,252,338호; 5,620,705호; 4,931,285호; 5,006,346호; 5,024,842호; 및 5,160,743호에 기술되어 있다. 통상의 디바이스는 팽창성 푸시 층 및 반투과성 막에 의해 둘러싸인 약물 층을 포함한다. 어떤 경우에는, 산성 pH를 갖는 위장관 부위에서 약물 조성물을 보호하고 약물 조성물이 사용 환경으로 방출되는 것을 지연시키거나 반투과성 막과 함께 어닐드(annealed) 코팅을 형성하기 위한 서브코트와 함께 약물 층이 제공된다. 그러나, 이러한 디바이스는 슬러리, 현탁액 또는 용액 중에 다량의 약물을 포함시키기 위해 필요한 크기에 대한 요구 및 삼키기에 편리한 크기의 경구 복용형에 대한 필요성으로 인하여 고 약물 함량을 위한 복용형에 일반적으로 매우 적합하지는 않다.

고 약물 함량의 경우, 약물 구획의 내부 직경의 약 50%-100%에 이르는 커다란 구멍을 디스펜싱(dispensing) 디바이스에 제공하여 약물 층이 비유동성 상태에서 방출될 수 있도록 한다. 사용 환경에 노출되었을 때, 약물은 침식 및 확산에 의하여 약물 층으로부터 방출된다.

추가의 미국 특허들이 이부프로펜을 함유하는 제제를 기술하고 있다. USP 5,021,053호는 유익한 제제를 구강에 서방성으로 전달하기위한 삼투압 디바이스를 기술한다. 유익한 제제는 이부프로펜을 포함한다. USP 6,284,274호는 이부프로펜과 다른 비오피오이드계 진통제를 포함하는 이중 층의 정제를 기술하고 있는데, 여기에서 진통제는 비이온성 계면활성제와 함께 PEO 및 PVP를 포함하는 약물 층 내로 제형화된다. USP 4,783,337호는 이부프로펜과 같은 유익한 제제를 서방성으로 전달하기 위한 삼투압 디바이스를 기술하고 있다. USP 4,786,503호는 첫번째 층에 HPC, 두번째 층에 HPMC를 포함하는 이중 적층 조성물을 기술하고 있는데, 여기에서 이부프로펜은 양쪽 층에 모두 존재한다. 실시예에서는 11시간, 12시간 및 24시간 의 기간에 걸친 방출율을 개시하고 있다.

따라서, 즉시 방출 및 서방성 방출의 각 부분에서 방출된 약물의 양 및 각 방출 모드에서 제공된 비율 및 전달 프로파일에 대한 조절을 포함하여, 연장된(prolonged) 기간동안 서방성 방출은 물론이고 즉시 방출에 의해 전달된 약물의 양에 대한 조절을 제공하는 새로운 약물 전달 방법 및 복용형이 요구된다.

따라서, 본 발명의 첫 번째 목적은 당업계의 상기 필요에 부응하여 연장된 기간동안 서방성 방출은 물론이고 돌발성 방출(burst release) 메카니즘을 제공하는 서방성 방출 복용형을 사용한 새로운 약물 전달 방법 및 복용형을 제공하는 것이다.

서방성 방출 복용형은 약제학적으로 활성인 제제를 이를 필요로 하는 환자에게 전달하기 위해 제공되며, 1) 서방성 방출 컴포넌트 및 2) 즉시 방출 컴포넌트를 포함하고, 여기에서 즉시 방출 컴포넌트는 즉시 방출 약물 코팅이 아니다. 바람직하게는, 서방성 방출 컴포넌트 및 즉시 방출 컴포넌트 모두 침식 가능한 고체로서 방출된다. 바람직한 구체예에서, 서방성 방출 컴포넌트 및 즉시 방출 컴포넌트 모두 단일의 메카니즘으로 제공된다. 특정 구체예에서, 서방성 방출 컴포넌트는 활성 제제의 상승 방출율을 제공한다. 또 다른 구체예에서 서방성 방출 컴포넌트는 0 차수(zero order)의 활성 제제 방출율을 제공한다.

서방성 방출 복용형은 수용해도가 낮은 약제학적 활성 제제를 사용하는 경우 특히 유용하다. 특정 구체예에서 약제학적 활성 제제는 25℃에서 10mg/ml 미만의 수용해도를 갖는다. 바람직한 활성 제제 클래스는 비스테로이드성 항염증제를 포함하지만, 이들 활성 제제와 배합될 수 있는 추가의 활성 제제, 및 예를 들어 항생제나 간질병 치료제와 같은 다른 활성 제제를 또한 포함한다.

바람직한 구체예에서, 약제학적 활성 제제는 고 약물 함량으로 침식 가능한 고체 내에 존재한다. 특히 바람직한 구체예에서, 고 약물 함량은 약 60중량% 내지 약 95중량%이다. 다른 구체예에서, 고 약물 함량은 약 70중량% 내지 약 90중량%이거나, 약 75중량% 내지 약 85중량%이다.

바람직한 구체예에서, 침식 가능한 고체는 붕해제 및 결합제를 포함한다. 침식 가능한 고체는 계면활성제 및 오스마젠트(osmagent)를 임의로 포함할 수 있다. 추가의 구체예에서, 약제학적 활성 제제는 붕해제, 결합제, 오스마젠트의 상대적인 비율 및 약제학적 활성 제제의 용해도에 의해 조절된 양으로 즉시 방출 컴포넌트로부터 방출된다.

바람직한 측면에서 서방성 방출 복용형은 비스테로이드성 항염증제를 이를 필요로 하는 환자에게 전달하기 위해 제공되며, 1) 서방성 방출 컴포넌트 및 2) 즉시 방출 컴포넌트를 포함하고, 여기에서 즉시 방출 컴포넌트는 즉시 방출 약물 코팅이 아니다. 바람직한 구체예에서, 서방성 방출 컴포넌트 및 즉시 방출 컴포넌트 모두 침식 가능한 고체로서 방출된다. 또 다른 측면에서, 서방성 방출 컴포넌트 및 즉시 방출 컴포넌트 모두 단일의 메카니즘으로 제공된다.

특정 구체예에서, 서방성 방출 컴포넌트는 비스테로이드성 항염증제의 상승 방출율을 제공한다. 추가의 구체예에서 서방성 방출 컴포넌트는 0 차수의 비스테로이드성 항염증제 방출율을 제공한다.

바람직한 구체예에서, 비스테로이드성 항염증제는 아릴 프로피온산 또는 COX-2 억제제이다. 바람직하게는, 아릴 프로피온산은 벤옥사프로펜, 데시부프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 나프록솔, 옥사프로진, 그의 유도체, 그의 혼합물이며, 대표적인 비스테로이드성 항염증제는 이부프로펜이다.

바람직한 구체예에서, 침식 가능한 고체는 붕해제 및 결합제를 포함한다. 침식 가능한 고체는 또한 임의로 계면활성제 및 오스마젠트를 포함한다. 추가의 구체예에서, 비스테로이드성 항염증제는 붕해제, 결합제, 오스마젠트의 상대적인 비율 및 약제학적 활성 제제의 용해도에 의해 조절된 양으로 즉시 방출 컴포넌트로부터 방출된다. 바람직한 구체예에서 침식 가능한 고체는 붕해제, 결합제 및 임의로 계면활성제 및 오스마젠트를 포함한다. 추가의 바람직한 구체예에서, 결합제는 하이드록시알킬셀룰로즈, 하이드록시알킬알킬셀룰로즈, 또는 폴리비닐피롤리돈이다. 다른 구체예에서, 오스마젠트는 솔비톨이나 만니톨과 같은 저분자량 슈거 또는 염이다. 바람직하게는, 만약 오스마젠트가 존재한다면 침식 가능한 고체 중에서 약 2중량% 내지 약 10중량%의 양으로 존재한다. 바람직하게는, 붕해제는 약 1중량% 내지 약 10%중량의 양으로 존재한다. 바람직한 붕해제는 크로스카멜로즈 소듐, 크로스포비돈, 또는 알긴산 나트륨 등이다. 추가의 구체예에서, 침식 가능한 고체는 추가로 비이온성 또는 이온성 계면활성제를 포함한다. 바람직하게는, 계면활성제는 침식 가능한 고체 중에 약 0.1중량% 내지 약 10%중량의 양으로 존재한다. 바람직한 비이온성 계면활성제는 폴록사머, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르, 또는 그의 혼합물이다. 바람직한 이온성 계면활성제는 C₈-C₁₈ 알킬 설페이트의 알칼리염이다. 대표적인 구체예에서, 침식 가능한 고체는 하이드록시프로필셀룰로즈와 같은 하이드록시알킬셀룰로즈 약 1중량% 내지 약 10중량%, 크로스카멜로즈 소듐과 같은 붕해제 약 2중량% 내지 약 6중량%, 및 소듐 라우릴 설페이트와 같은 이온성 계면활성제 약 2중량% 내지 약 3중량%를 포함한다. 추가의 구체예에서, 침식 가능한 고체는 폴리비닐피롤리돈 약 1중량% 내지 약 10중량%, 크로스카멜로즈 소듐과 같은 붕해제 약 2중량% 내지 약 6중량%, 및 소듐 라우릴 설페이트와 같은 이온성 계면활성제 약 2중량% 내지 약 3중량%를 포함한다.

다른 구체예에서, 약제학적 활성 제제 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고 연장된 기간동안 침식 가능한 고체로서 방출되도록 적응된(adapted) 서방성 방출 복용형이 제공되고, 여기에서 복용형은 약물 코팅의 존재없이 약제학적 활성 제제의 돌발성 방출을 제공한다. 바람직하게는, 복용형의 경구 투여 후 처음 한시간동안 약제학적 활성 제제의 약 10% 내지 약 50%가 돌발적으로 방출되거나, 경구 투여 후 처음 한시간동안 약 15% 내지 약 30%가 돌발적으로 방출된다. 특정 구체예에서, 약제학적 활성 제제는 낮은 수용해도를 가지며, 하나의 구체예에서 약제학적 활성 제제는 25℃에서 10mg/ml 미만의 수용해도를 가진다.

바람직하게는, 약제학적 활성 제제는 침식 가능한 고체 중에 고 약물 함량으로 존재한다. 고 약물 함량은 통상 약 60중량% 내지 약 95중량%이며, 특정 구체예에서 약물 함량은 약 70중량% 내지 약 90중량%이다. 다른 구체예에서, 약물 함량은 약 75중량% 내지 약 85중량%이다.

특정 구체예에서, 침식 가능한 고체는 붕해제 및 결합제를 포함한다. 추가의 구체예에서, 침식 가능한 고체는 추가로 임의로 계면활성제 및/또는 오스마젠트를 포함한다. 돌발성 방출은 붕해제, 결합제, 오스마젠트의 상대적인 비율 및 약제학적 활성 제제의 용해도에 의해 조절될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 약제학적 활성 제제의 방출율은 침식 가능한 고체 중의 오스마젠트의 존재에 의해 조절될 수 있다.

추가의 구체예에서, 약제학적 활성 제제 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고 연장된 기간동안 침식 가능한 고체로서 방출되도록 적응된 서방성 방출 복용형이 제공된다. 약제학적 활성 제제의 방출율은 침식 가능한 고체 중의 오스마젠트의 존재에 의해 조절될 수 있다.

다른 구체예에서, 약제학적 활성 제제 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고 연장된 기간동안 침식 가능한 고체로서 방출되도록 적응된 서방성 방출 복용형이 제공된다. 처음 한시간동안의 약제학적 활성 제제의 방출율은 침식 가능한 고체 중에 존재하는 오스마젠트, 결합제 및 붕해제의 양에 의해 조절될 수 있다.

추가의 구체예에서, 약제학적 활성 제제 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고 연장된 기간동안 침식 가능한 고체로서 방출되도록 적응된 서방성 방출 복용형이 제공된다. 처음 한시간동안의 약제학적 활성 제제의 방출율은 침식 가능한 고체 중에 존재하는 오스마젠트, 결합제 및 붕해제의 상대적인 수화율에 의해 조절될 수 있다.

바람직한 구체예에서, 약제학적 활성 제제는 비스테로이드성 항염증제이다. 특정 구체예에서, 복용형의 경구 투여 후 처음 한시간동안 비스테로이드성 항염증제의 약 10% 내지 약 50%가 즉시 방출되거나, 경구 투여 후 처음 한시간동안 약 15% 내지 약 30%가 즉시 방출된다. 다른 특정 구체예에서, 복용형의 경구 투여 후 처음 한시간동안 비스테로이드성 항염증제의 약 15% 내지 약 30%가 즉시 방출된다. 바람직하게는, 침식 가능한 고체가 붕해제 및 결합제를 포함한다. 침식 가능한 고체는 또한 계면활성제 및 오스마젠트를 포함할 수 있다. 계면활성제는 비이온성 또는 이온성 계면활성제일 수 있다. 바람직하게는, 이온성 계면활성제는 C₈-C₁₈ 알킬 설페이트의 알칼리염이고, 비이온성 계면활성제는 폴록사머, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르, 또는 그의 혼합물이다.

특정 구체예에서, 복용형은 투여 후 약 1시간 내지 약 10시간동안 0 차수 방출을 제공한다. 바람직하게는, 복용형이 약 12시간 미만 동안 활성 제제의 약 90%를 방출한다. 특정 구체예에서, 복용형은 전달 기간의 적어도 일부분동안 0 차수 방출율을 제공한다. 다른 구체예에서, 복용형은 전달 기간의 적어도 일부분동안 상승 방출율을 제공한다. 바람직하게는 복용형은 더 빠른 초기 방출율 이후에 잔류 활성 제제의 0 차수 방출율을 제공한다. 다른 바람직한 구체예에서, 복용형은 느린 초기 방출율 이후에 잔류 활성 제제의 상승 방출율을 제공한다. 다른 구체예에서, 복용형은 빠른 초기 방출율 이후에 잔류 활성 제제의 더 느린 방출율 및 상승 방출율을 제공한다.

서방성 방출 복용형이 또한 개시되며, 여기에서 복용형은 (1) 공동(cavity)을 구성하며 그 안에 형성되거나 형성될 수 있는 출구 구멍을 포함하는 반투과성 벽; (2) 공동 내부에 포함되어 있으며 출구 구멍 근처에 위치하고 비스테로이드성 항염증제와 같은 활성 제제의 치료적 유효량을 포함하는 약물 층; (3) 공동 안에 포함되며 출구 구멍으로부터 멀리 떨어져 위치한 푸시 전위 층; (4) 반투과성 벽의 내부 표면과 벽의 반대쪽 적어도 약물 층의 외부 표면 사이에 있는 유동성-증진 층을 포함하고; 여기에서 복용형은 사용 환경에서 물과 접촉한 후 약 12시간 이하 동안에 활성 제제, 바람직하게는 비스테로이드성 항염증제의 시험관내 방출율을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 복용형은 즉시 방출 약물 코팅의 존재 없이 비스테로이드성 항염증제의 즉시 방출을 추가로 제공한다. 특정 구체예에서, 복용형의 경구 투여 후 처음 한시간동안 비스테로이드성 항염증제의 약 10% 내지 약 50%가 즉시 방출된다. 추가의 구체예에서, 복용형의 경구 투여 후 처음 한시간동안 비스테로이드성 항염증제의 약 15% 내지 약 30%가 즉시 방출된다.

본 명세서에 기술된 서방성 방출 복용형의 적어도 하나의 구체예를 이를 필요로 하는 환자에게 경구적으로 투여함을 특징으로 하여 약제학적 활성 제제의 서방성 방출을 제공하기 위한 방법이 개시된다. 본 명세서에 기술된 서방성 방출 복용형을 이를 필요로 하는 환자에게 경구적으로 투여함을 특징으로 하여 연장된 기간동안 비스테로이드성 항염증제의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 제공하기 위한 방법이 또한 개시된다. 즉시 방출 모드 및 서방성 방출 모드로 서방성 방출 복용형으로부터 방출되는 약제학적 활성 제제의 양 및 방출율을 조절하기 위한 방법이 또한 개시된다.

오피오이드계 진통제와 같은 추가의 약제학적 활성 제제를 다른 활성 제제와 함께 투여하기 위하여 서방성 방출 복용형이 또한 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서 비오피오이드계 진통제는 서방성 방출 복용형에서 오피오이드계 진통제와 배합되며, 두 제제는 복용형에서 이들 각각의 양에 비례적인 비율로 방출될 수 있다.

본원 발명의 추가 목적, 이점 및 신규한 특징의 일부는 다음에 기술되고, 일부는 아래 내용의 조사를 통해 당업자에게 명백해지거나 발명의 실시를 통해 습득될 것이다.

정의 및 개관

본원 발명을 구체적으로 기술하기에 앞서, 달리 언급되어 있지 않은 한 본원 발명은 특정의 약제학적 제제, 부형제, 중합체, 염 등에 한정되지 않으며 이들은 바뀔 수 있다는 것이 이해되어야 한다. 또한, 여기서 사용된 용어는 단지 특정 구체예를 기술하기 위한 목적으로 사용된 것이지 본원 발명의 범위를 한정할 목적으로 사용된 것이 아님이 이해되어야 한다.

본원 명세서 및 청구범위에서 사용된 단수형("a", "an" 및 "the")은 문맥상 명백히 다른 것을 가리키고 있지 않은 한 복수의 대상을 포함하는 것이다. 따라서, 예를 들어 "담체(a carrier)"라는 언급은 2 이상의 담체들을 포함하는 개념이며; "약제학적 제제(a pharmaceutical agent)"라는 언급은 2 이상의 약제학적 제제들을 포함하는 개념이고, 그밖에도 마찬가지이다.

일정 범위의 수치가 언급된 경우, 그 범위의 상한 및 하한 사이에 있는 각 수치는 문맥상 달리 명시되지 않는 한 하한의 10분의 1 단위까지 본 발명의 범위에 포함되며, 언급된 범위 내의 어떤 수치 또는 중간 수치도 본 발명의 범위에 포함된다. 더 작은 범위의 상한 및 하한은 독립적으로 더 작은 범위에 포함되며, 또한 언급된 범위에서 특정적으로 제외된 경계라 해도 본 발명의 범위에 포함된다. 언급된 범위가 하나 또는 양쪽 경계를 포함하는 경우, 이들 포함된 경계의 어느 하나 또는 양쪽이 제외된 범위가 또한 본 발명에 포함된다.

정확성과 편의를 위하여, 약물 투여 시각 또는 용해도 시험 시작을 0 시간 (t=0 시간)으로 표시하며, 투여 후 경과된 시간은 적절한 시간 단위로 예를 들어 t=30분 또는 t=2시간 등으로 표기한다.

본 명세서에서, "상승 플라스마 프로파일"은 바로 직전의 시간 간격동안 환자의 플라스마에 존재하는 약물의 양에 대해 적어도 2개의 연속적인 시간 간격동안 환자의 플라스마에서 특정 약물의 양이 증가한 것을 의미한다. 일반적으로, 상승 플라스마 프로파일은 상승 프로파일을 나타내는 시간 간격동안 적어도 약 10%만큼 증가할 것이다.

본 명세서에서, "상승 방출율"은 복용형으로부터 약물의 약 80%가 방출될 때까지 약물이 사용 환경에서 일정하거나 감소하는 것이 아니라 시간에 따라 일반적으로 증가하는 비율로 유체 내로 녹아나오는 것과 같이 일반적으로 시간에 따라 증가하는 용해율을 의미한다.

용어 "전달(deliver 또는 delivery)"은 복용형으로부터 약제학적 제제가 분리되어 사용 환경의 유체 내에 녹을 수 있는 것을 의미한다.

용어 "복용형"은 약제학적 활성 제제 또는 그의 약제학적으로 허용되는 산부가염을 포함하는 약제학적 조성물 또는 디바이스를 의미하며, 여기서 조성물 또는 디바이스는 약제학적 활성 제제를 제조하거나 전달하기 위해 사용되는 약리학적 불활성 성분, 즉, 중합체, 현탁화제, 계면활성제, 붕해제, 용해조절제, 결합제, 희석제, 윤활제, 안정화제, 산화방지제, 삼투압제, 착색제, 가소화제, 코팅제 등과 같은 약제학적으로 허용되는 임의의 부형제를 포함한다.

본 명세서에서, 용어 "즉시 방출"은 복용형 내에 포함된 약물의 적어도 일부분이 복용형의 투여 또는 용해 시험 시작 후 짧은 시간 내, 즉, 일반적으로 수분 내지 약 1시간 내에 실질적으로 완전히 방출되는 것을 의미한다.

본 명세서에서, 추가로 특정되지 않는 한, 용어 "환자"는 질환 또는 장애에 대한 치료를 필요로 하는 개개 환자 및/또는 환자 집단을 의미한다. 환자는 어떤 동물이든 될 수 있으며, 통상 포유동물이고, 바람직하게는 인간이다.

본 명세서에서 서로 동일한 의미로 사용되는 용어 "약제학적 활성 제제", "약물", "활성 제제", 또는 "화합물"은 인간 또는 동물 환자에 투여되었을 때 어떤 생리학적, 심리학적, 생물학적, 또는 약리학적, 및 종종 유익한, 효과를 제공하는 어떤 제제, 약물, 화합물 또는 조성물, 또는 그의 혼합물을 의미한다.

본 명세서에서 서로 동일한 의미로 사용되는 용어 "약제학적으로 허용되는 산부가염" 또는 "약제학적으로 허용되는 염"은 음이온이 염의 독성 또는 약리학적 활성에 유의하게 기여하지 않는 염으로서 염기 형태 활성 제제의 약리학적 균등물을 의미한다. 염 형성에 유용한 약제학적으로 허용되는 산으로는 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산, 시트르산, 타르타르산, 메탄설폰산, 푸마르산, 말산, 말레산 및 만델산을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 약제학적으로 허용되는 염은 또한 뮤케이트, N-옥사이드, 설페이트, 아세테이트, 포스페이트 이염기산, 포스페이트 일염기산, 아세테이트 삼수화물, 비(헵타플루오로부티레이트), 비(메틸카바메이트), 비(펜타플루오로프로피오네이트), 비(피리딘-3-카복실레이트), 비(트리플루오로아세테이트), 비타르트레이트, 클로르하이드레이트, 설페이트 오수화물, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드, 칼슘 에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드, 시트레이트, 디하이드로클로라이드, 에데테이트, 에디실레이트, 에스톨레이트, 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜릴아르사닐레이트, 헥실레소르시네이트, 하이드라바민, 하이드로브로마이드, 하이드로클로라이드, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말리에이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 뮤케이트, 납실레이트, 니트레이트, 파모에이트(엠보네이트), 판토테네이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 살리실레이트, 스테아레이트, 서브아세테이트, 숙시네이트, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 트리에티오다이드, 벤즈아틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민, 및 프로카인, 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐 프로피오네이트, 아연 등을 포함한다.

본 명세서에서 용어 "비례적인" (복용형으로부터 비오피오이드계 진통제 및 오피오이드계 진통제의 방출율 또는 전달을 언급하는 경우)은 두 진통제의 상호간에 상대적인 방출 또는 방출율을 의미하며, 여기서 방출된 양은 복용형에서 각 진통제의 총량에 표준화된다. 즉, 방출된 양은 복용형에 존재하는 각 진통제의 총량에 대한 퍼센트로 표시된다. 일반적으로, 복용형으로부터 비오피오이드계 진통제 또는 오피오이드계 진통제의 비례적인 방출율은 각 약물의 상대적인 방출율(퍼센트 방출로 표시) 또는 방출된 양(복용형에 존재하는 총량의 퍼센트로서 누적 방출로 표시)이 다른 약물의 방출율 또는 방출된 양의 약 20% 이내, 좀더 바람직하게는 약 10% 이내, 가장 바람직하게는 약 5% 이내인 것을 의미한다. 달리 말하면, 어느 한 시각에, 한 제제의 방출율 (복용형에 존재하는 그의 총량의 퍼센트로서 언급)이 동일 시각에서 다른 제제의 방출율에 대해 약 20% 이상으로, 좀더 바람직하게는 약 10% 이상으로, 가장 바람직하게는 약 5% 이상으로 벗어나지 않는 것을 의미한다.

용어 "방출율"은 단위 시간당 복용형으로부터 방출된 약물의 양, 예를 들어 시간당 방출된 약물의 밀리그램을 의미한다 (mg/hr). 약물 복용형에 대한 약물 방출율은 통상 시험관내 용해율, 즉, 적당한 조건 및 적합한 유체 중에서 측정된 단위 시간당 복용형으로부터 방출된 약물의 양으로서 측정된다. 예를 들어, 용해 시험은 USP 타입 VII 배쓰 인덱서에 부착되고 37℃의 항온 수조에서 평형화된 산성수(pH=3) 약 50ml 중에 잠긴 메탈 코일 샘플 홀더에 위치한 복용형에 대해 수행될 수 있다. 방출율 용액의 분획을 시험하여 복용형으로부터 방출된 약물의 양을 결정한다. 예를 들어 약물은 활성 측정을 하거나, 크로마토그래피 시스템에 주입하여 시험 간격 중에 방출된 약물의 양을 정량할 수도 있다.

달리 특정되지 않는 한, 투여 후 특정 시간에 얻어진 양물 방출율은 적당한 용해 시험의 실행에 따라 특정 시간에 얻어진 시험관내 약물 방출율을 의미한다. 복용형 내 약물의 특정 퍼센트가 방출된 시간은 "Tx" 값으로 표시되며, 여기에서 "x"는 방출된 약물의 퍼센트이다. 예를 들어, 복용형으로부터 약물 방출을 평가하기 위해 통상 사용되는 기준 측정은 복용형내 약물의 90%가 방출된 시간을 측정하는 것이다. 이 측정은 복용형에 대한 "T₉₀"으로 표시된다.

본 명세서에서, 용어 "서방성 방출"은 여러 시간에 걸쳐 약물이 복용형으로부터 방출되는 것을 의미한다. 일반적으로 서방성 방출은 복용형이 투여된 환자의 혈중 (예를 들어 플라스마) 농도가 약 12시간의 시간에 걸쳐 치료적 범위 내, 즉, 최소 유효 진통제 농도 (MEAC) 이상 독성 유발 농도 미만의 범위 내에 있는 속도로 이루어진다.

본 명세서에서 용어 "0 차수 플라스마 프로파일"은 특정 시간 간격동안 환자의 플라스마에서 특정 약물이 실질적으로 평평하거나 변치 않는 양으로 존재함을 의미한다. 일반적으로 0 차수 플라스마 프로파일은 하나의 시간 간격에서 다음 시간 간격으로 넘어갈 때 약 30%, 바람직하게는 약 10% 이하로 변화할 것이다.

본 명세서에서 용어 "0 차수 방출율"은 약물이 사용 환경에서 유체 내로 실질적으로 일정한 비율로 용해되는 것과 같이 실질적으로 일정한 방출율을 나타냄을 의미한다. 0 차수 방출율은 평균 방출율의 약 30%, 바람직하게는 약 10% 이하로 변화할 수 있다.

당업자는 질환 또는 장애의 효과적인 치료가 개개 환자의 특성, 신장 및 간 기능과 같은 건강 상태, 체력, 및 질환 또는 증상의 성질 및 상대적 중증도를 포함하는 많은 요인들에 따라 변화한다는 사실을 이해할 것이다.

본 발명자들은 서방성 방출 복용형이 즉시 방출 약물 코팅 없이도 약제학적 활성 제제의 즉시 방출을 제공할 수 있다는 놀라운 사실을 발견하였다. 본 발명자들은 또한, 놀랍게도, 서방성 방출 복용형의 방출율이 오스마젠트의 첨가에 의해 조절될 수 있으며, 이에 따라 지금까지 알려지지 않은 결과를 달성할 수 있음을 발견하였다.

이론에 얽매이고 싶지는 않지만, 이 놀라운 발견에 대한 메카니즘은 복용형이 사용 환경에서 물의 존재하에 놓여졌을 때 복용형 성분들의 물에 대한 경쟁과 관련이 있다고 믿어진다. 복용형의 약물 함유 부분 내에 천천히 수화되는 성분들이 빨리 수화되는 붕해제와 함께 존재하면 붕해제의 상대적으로 신속하고 선별적인 수화가 이루어질 것이고 이는 경구 섭취 또는 용해 시험의 시작 직후 복용형의 초기 수화 단계에 복용형의 약물 함유 부분의 신속한 팽창 및 붕해를 야기시키기 때문이라고 이론적으로 설명될 수 있다. 복용형의 약물 함유 부분에 오스마젠트가 존재하면 붕해제의 빠른 수화를 조절하여 오스마젠트의 부재시 관찰되는 방출율에 비해 방출율을 낮추게 된다. 더 빠른 수화 결합제 대신에 더 느린 수화 결합제로 치환하면 방출율을 낮추게 되어 복용형으로부터의 방출율이 돌발성 방출 없이 약물의 서방성 방출을 제공하는 복용형의 방출율과 유사하게 된다. 물에 대한 부형제와 활성 제제의 경쟁의 결과 초기 단계 및 추후 복용 간격 모두에서 약물의 방출율을 조절할 수 있게 되며, 서방성 방출을 제공하게 된다.

또한, 개시된 제형은 상대적으로 불용성인 활성 제제의 고 함량을 제공할 수 있으며, 유사하거나 매우 상이한 용해도를 갖는 추가의 활성 제제와의 상승적인 또는 치료적인 배합물을 제공할 수 있게 한다. 복용형은 서로 매우 다른 활성 제제의 물리적 성질(예를 들어, 용해도)에도 불구하고 추가 활성 제제(예를 들어, 하이드로코돈 및 이부프로펜)의 비례적인 전달을 나타낼 수 있다. 제형은 활성 제제의 유효 농도를 비교적 빨리 제공하고 약 12시간 또는 그 이상의 시간 이내에 증상 또는 장애를 치료하기에 충분한 활성 제제의 농도를 유지하기 위한 서방성 방출을 제공하는 방식으로 인간 환자에 투여될 수 있다. 또한, 제형은 지속된 방출 기간에 걸쳐 활성 제제의 실질적으로 완전한 전달을 제공한다. 예를 들어 도 6B 및 7B는 용해 시험 기간 동안에 이루어지는 활성 제제의 본질적으로 완전한 방출을 보여준다.

따라서, 1) 서방성 방출 컴포넌트 및 2) 즉시 방출 컴포넌트를 포함하며, 여기에서 즉시 방출 컴포넌트는 즉시 방출 약물 코팅이 아닌, 약제학적 활성 제제를 이를 필요로 하는 환자에게 전달하기 위한 서방성 방출 복용형이 제공된다. 바람직하게는 서방성 방출 컴포넌트 및 즉시 방출 컴포넌트 둘다 침식 가능한 고체로서 방출된다. 바람직한 구체예에서, 서방성 방출 컴포넌트 및 즉시 방출 컴포넌트는 둘다 단일의 메카니즘으로 제공된다. 하나의 구체예에서, 서방성 방출 컴포넌트는 활성 제제의 상승 방출율을 제공한다. 다른 구체예에서, 서방성 방출 컴포넌트는 활성 제제의 0 차수 방출율을 제공한다.

서방성 방출 복용형은 낮은 수용해도를 갖는 약제학적 활성 제제를 사용하는데 특히 유용하다. 하나의 구체예에서, 약제학적 활성 제제는 25℃에서 10mg/ml 미만의 수용해도를 갖는다. 바람직한 활성 제제 클래스는 비스테로이드성 항염증제를 포함하지만, 이들 활성 제제와 배합될 수 있는 추가의 활성 제제, 및 예를 들어 항생제나 간질병 치료제와 같은 다른 활성 제제를 또한 포함한다.

바람직한 구체예에서, 약제학적 활성 제제는 고 약물 함량으로 침식 가능한 고체 내에 존재한다. 특정 구체예에서, 고 약물 함량은 약 60중량% 내지 약 95중량%이다. 다른 구체예에서, 고 약물 함량은 약 70중량% 내지 약 90중량%이거나, 약 75중량% 내지 약 85중량%이다.

바람직한 구체예에서, 침식 가능한 고체는 붕해제 및 결합제를 포함한다. 침식 가능한 고체는 또한 임의로 계면활성제 및 오스마젠트를 포함한다. 추가의 구체예에서, 약제학적 활성 제제는 붕해제, 결합제, 오스마젠트(osmagent)의 상대적인 비율 및 약제학적 활성 제제의 용해도에 의해 조절된 양으로 즉시 방출 컴포넌트로부터 방출된다.

바람직한 구체예에서, 비스테로이드성 항염증제는 아릴 프로피온산 또는 COX-2 억제제이다. 바람직하게는, 아릴 프로피온산은 벤옥사프로펜, 데시부프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 나프록솔, 옥사프로진, 그의 유도체, 또는 그의 혼합물이며, 대표적인 비스테로이드성 항염증제는 이부프로펜이다.

다른 구체예에서, 약제학적 활성 제제 및 그의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하고 연장된 기간동안 침식 가능한 고체로서 방출되도록 적응된 서방성 방출 복용형이 제공되고, 여기에서 복용형은 약물 코팅의 존재없이 약제학적 활성 제제의 돌발성 방출을 제공한다. 바람직하게는, 복용형의 경구 투여 후 처음 한시간동안 약제학적 활성 제제의 약 10% 내지 약 50%가 돌발적으로 방출되거나, 경구 투여 후 처음 한시간동안 약 15% 내지 약 30%가 돌발적으로 방출된다. 특정 구체예에서, 약제학적 활성 제제는 낮은 수용해도를 가지며, 하나의 구체예에서 약제학적 활성 제제는 25℃에서 10mg/ml 미만의 수용해도를 가진다.

바람직한 구체예에서, 약제학적 활성 제제는 비스테로이드성 항염증제이다. 특정 구체예에서, 복용형의 경구 투여 후 처음 한시간동안 비스테로이드성 항염증제의 약 10% 내지 약 50%가 즉시 방출되거나, 경구 투여 후 처음 한시간동안 약 15% 내지 약 30%가 즉시 방출된다. 다른 특정 구체예에서, 복용형의 경구 투여 후 처음 한시간동안 비스테로이드성 항염증제의 약 15% 내지 약 30%가 즉시 방출된다. 바람직하게는, 침식 가능한 고체가 붕해제 및 결합제를 포함한다. 침식 가능한 고체는 또한 계면활성제 및 오스마젠트를 포함한다. 계면활성제는 비이온성 또는 이온성 계면활성제일 수 있다. 바람직하게는, 이온성 계면활성제는 C₈-C₁₈ 알킬 설페이트의 알칼리염이고, 비이온성 계면활성제는 폴록사머, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르, 또는 그의 혼합물이다.

복용형은 적어도 4시간, 좀더 바람직하게는 최소 6-12시간 또는 그 이상의 시간 동안 활성 제제의 서방성 방출을 제공할 수 있으며, 서방성 방출은 필요한 경우 12-16시간 동안 유지될 수 있다. 특정 구체예에서, 복용형은 투여 후 약 1시간 내지 약 16시간 동안 0 차수 방출을 제공하며, 하나의 구체예에서 복용형은 투여 후 약 1시간 내지 약 10시간 동안 0 차수 방출을 제공한다. 바람직하게는, 복용형은 약 12시간 미만 동안 활성 제제의 약 90%를 방출한다. 특정 구체예에서, 복용형은 전달 기간의 적어도 일부 동안 0 차수 방출율을 제공한다. 다른 구체예에서, 복용형은 전달 기간의 적어도 일부 동안 상승 방출율을 제공한다. 바람직하게는, 복용형은 더 빠른 초기 방출율 이후에 잔류 활성 제제의 0 차수 방출율을 제공한다. 다른 바람직한 구체예에서, 복용형은 느린 초기 방출율 이후에 잔류 활성 제제의 상승 방출율을 제공한다. 다른 구체예에서, 복용형은 빠른 초기 방출율 이후에 잔류 활성 제제의 더 느린 방출율 및 상승 방출율을 제공한다.

서방성 방출 복용형이 또한 개시되며, 여기에서 복용형은 (1) 공동(cavity)을 구성하며 그 안에 형성되거나 형성될 수 있는 출구 구멍을 포함하는 반투과성 벽; (2) 공동 내부에 포함되어 있으며 출구 구멍 근처에 위치하고 비스테로이드성 항염증제와 같은 활성 제제의 치료적 유효량을 포함하는 약물 층; (3) 공동 안에 포함되며 출구 구멍으로부터 멀리 떨어져 위치한 푸시 전위 층; (4) 반투과성 벽의 내부 표면과 벽의 반대쪽 적어도 약물 층의 외부 표면 사이에 있는 유동성-증진 층을 포함하고; 여기에서 복용형은 사용 환경에서 물과 접촉한 후 약 12시간 내지 약 16시간 이내에 활성 제제, 바람직하게는 비스테로이드성 항염증제의 시험관내 방출율을 제공한다. 바람직한 구체예에서, 복용형은 즉시 방출 약물 코팅의 존재 없이 비스테로이드성 항염증제의 즉시 방출을 추가로 제공한다. 특정 구체예에서, 복용형의 경구 투여 후 처음 한시간동안 비스테로이드성 항염증제의 약 10% 내지 약 50%가 즉시 방출된다. 추가의 구체예에서, 복용형의 경구 투여 후 처음 한시간동안 비스테로이드성 항염증제의 약 15% 내지 약 30%가 즉시 방출된다.

본 명세서에 기술된 서방성 방출 복용형의 적어도 하나의 구체예를 이를 필요로 하는 환자에게 경구적으로 투여함을 특징으로 하여 약제학적 활성 제제의 서방성 방출을 제공하기 위한 방법이 또한 개시된다. 본 명세서에 기술된 서방성 방출 복용형을 이를 필요로 하는 환자에게 경구적으로 투여함을 특징으로 하여 연장된 기간동안 비스테로이드성 항염증제의 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 제공하기 위한 방법이 또한 개시된다. 즉시 방출 모드 및 서방성 방출 모드로 서방성 방출 복용형으로부터 방출되는 약제학적 활성 제제의 양 및 방출율을 조절하기 위한 방법이 또한 개시된다.

서방성 방출 복용형의 구체예 및 이들의 사용방법을 이하 구체적으로 기술한다.

치료제의 즉시 방출을 위한 약물 코팅

약물 코팅 제형은 본 명세서에 기술된 복용형에 임의로 포함될 수 있으며, 서방성 방출 컴포넌트에 의해 제공되는 활성 제제의 서방성 방출과 함께 활성 제제의 즉시 방출을 제공한다. 당업계에 공지된 어떤 약물 코팅 제형이라도 본 명세서에 기술된 발명적 복용형과 함께 사용될 수 있으며, 어떤 약제학적 제제 또는 제제 배합물을 이들이 수용성이든 불용성이든 어떤 약물 함량으로도 포함할 수 있다. 하나의 바람직한 약물 코팅 제형이 참조문헌으로 본 명세서에 기재된 본 출원인의 또 다른 출원(USSN 60/506,195; 2003. 9. 26 자로 대리인 Docket No. ARC 3363 P1으로 출원됨)에 기술되어 있다.

하나의 바람직한 약물 코팅에서, 간략히, 그 약물 코팅은 수용성 코팅 제형으로부터 형성될 수 있으며, 적어도 하나의 불용성 약물 및 수용성 필름-형성제를 포함한다. 하나 이상의 가용성 약물과 함께 2 이상의 불용성 약물 또는 하나 이상의 불용성 약물이 약물 코팅에 포함될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 약물 코팅은 불용성 약물 및 가용성 약물을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 약물 코팅에 포함된 불용성 약물은 비오피오이드계 진통제이며, 이부프로펜이 특히 바람직한 불용성 약물이다. 추가의 바람직한 구체예에서, 약물 코팅에 포함된 가용성 약물은 오피오이드계 진통제이며, 하이드로코돈, 옥시코돈, 하이드로몰폰, 옥시몰폰, 코데인 및 메타돈이 특히 바람직한 가용성 약물이다.

바람직한 구체예에서, 약물 코팅은 약 85wt% 내지 약 97wt%의 불용성 약물을 포함하며, 코팅이 약 90wt% 내지 약 93wt%의 불용성 약물 함량을 나타내는 것이 특히 바람직하다. 약물 코팅에 포함된 가용성 약물의 총량은 바람직하게는 약 0.5wt% 내지 약 15wt% 범위이고, 약 1wt% 내지 약 3wt%의 가용성 약물을 포함하는 약물코팅이 가장 바람직하다. 가용성 및 불용성 약물을 둘다 포함하는 약물 코팅에 포함된 불용성 약물의 총량은 바람직하게는 약 60wt% 내지 약 96.5wt% 범위이고, 약물 코팅이 약 75wt% 내지 약 89.5wt%의 불용성 약물을 포함하는 것이 더욱 바람직하며, 약물 코팅이 약 89wt% 내지 약 90wt%의 불용성 약물을 포함하는 것이 가장 바람직하다. 약물 코팅에 포함된 약물의 총량은 약 85wt% 내지 약 97wt% 범위이고, 바람직한 구체예에서 약물 코팅에 포함된 약물 총량은 약 90wt% 내지 약 93wt% 범위이다.

하나의 바람직한 구체예에서, 약물 코팅에 포함된 불용성 약물은 비오피오이드계 진통제이다. 바람직한 비오피오이드계 진통제는 무엇보다도 이부프로펜 및 아세트아미노펜이다. 추가의 바람직한 구체예에서, 약물 코팅에 포함된 가용성 약물은 오피오이드계 진통제이며, 하이드로코돈, 옥시코돈, 하이드로몰폰, 옥시몰폰, 코데인 및 메타돈이 특히 바람직한 가용성 약물이다.

약물 코팅에 포함된 필름-형성제는 수용성이며 약물 코팅의 약 3wt% 내지 약 15wt%를 차지하고, 바람직하게는 약 7wt% 내지 약 10wt%를 차지한다. 약물 코팅에 포함된 필름-형성제는 수용성이며, 바람직하게는 약물 코팅에 포함된 불용성 약물을 가용화하는 작용을 한다. 추가로, 약물 코팅에 포함된 필름-형성제는 약물 코팅에 포함된 하나 이상의 불용성 약물과 함께 솔리드 용액(solid solution)을 형성하는 것이 선택될 수 있다. 약물 코팅의 약물 함량 및 필름 형성 특성이 약물 코팅에 포함된 하나 이상의 불용성 약물의 적어도 하나와 솔리드 용액을 형성하는 필름-형성제를 선택함으로써 개선될 수 있다고 생각된다. 필름-형성제 중에서 분자적 수준으로 용해된 약물(솔리드 용액)은 또한 좀더 용이하게 생체 내에서 이용될 수 있다고 예측되는데, 이는 약물 코팅이 파괴되거나 용해됨에 따라 약물이 위장관 내로 방출되어 분리된 분자로서 위장관의 점막 조직에 존재하기 때문이다.

바람직한 구체예에서, 약물 코팅에 포함된 필름-형성제는 필름-형성 중합체 또는 적어도 하나의 필름-형성 중합체를 포함하는 중합체 블렌드이다. 약물 코팅의 필름-형성제로서 사용된 중합체 물질은 수용성이다. 약물 코팅의 필름-형성 중합체로서 사용될 수 있는 수용성 중합체 물질의 예로는 하이드록시프로필메틸 셀룰로즈("HPMC"), 저분자량 HPMC, 하이드록시프로필 셀룰로즈("HPC") (예를 들어, Klucel^®), 하이드록시에틸 셀룰로즈("HEC") (예를 들어, Natrasol^®), 코포비돈 (예를 들어, Kollidon^® VA 64), 및 PVA-PEG 그라프트 공중합체 (예를 들어, Kollicoat^® IR), 및 이들의 배합물을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 중합체 블렌드 또는 혼합물은 약물 코팅에 포함시키고자 하는 약물 또는 약물들과 함께 단일의 필름-형성 중합체를 사용하여 달성될 수 없는 특성을 갖는 약물 코팅을 달성하기 위하여 필름 형성제로서 사용될 수 있다. 예를 들어, HPMC 및 코포비돈의 블렌드는 바람직한 약물 함량 특성을 나타낼 뿐아니라 산뜻한 심미감과 바람직한 물성의 코팅을 제공하는 약물 코팅을 형성할 수 있는 필름-형성제를 제공한다.

약물 코팅은 또한 점도 개선제를 포함할 수 있다. 약물 코팅은 불용성 약물을 포함하는 수용성 코팅이기 때문에, 약물 코팅은 보통 수용성 현탁 제형으로부터 코팅된다. 그러나, 현탁 제형으로부터 실질적으로 균일한 약물 분포를 나타내는 약물 코팅을 제공하기 위하여 현탁 제형은 코팅에 포함된 불용성 약물의 실질적으로 균일한 분산을 제공해야 한다. 약물 코팅에 포함된 필름-형성제 및 약물의 상대적인 양 및 성질에 따라 실질적으로 균일한 약물 분산을 제공하기에 충분한 점도를 나타내고 불용성 약물의 실질적으로 균일한 분포를 갖는 약물 코팅의 생성을 촉진하는 코팅 제형의 생성을 촉진하기 위하여 점도 개선제가 약물 코팅에 포함될 수 있다. 약물 코팅에 포함된 점도 개선제는 바람직하게는 수용성이며 필름-형성제일 수 있다. 약물 코팅에서 사용될 수 있는 점도 개선제의 예로는 HPC (예를 들어, Klucel^®), HEC (예를 들어, Natrasol^®),Polyox^® 수용성 레진 산물, 및 이들의 배합물을 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다.

약물 코팅에 포함된 점도 개선 물질의 정확한 양은 약물 코팅에서 사용하려는 필름-형성 중합체 및 약물의 양 및 타입에 따라 변화할 수 있다. 그러나, 약물 코팅에 포함되는 경우, 점도 개선제는 통상 약물 코팅의 5wt% 또는 그 미만의 양으로 존재한다. 바람직하게는 약물 코팅은 2wt% 또는 그 미만의 점도 개선제를 포함하며, 특히 바람직한 구체예에서 약물 코팅은 1wt% 또는 그 미만의 점도 개선제를 포함한다.

약물 코팅은 또한 투여 후 약물 코팅이 붕해되는 비율을 증가시키는 붕해제를 포함할 수 있다. 약물 코팅은 통상 다량의 불용성 약물을 포함하기 때문에 약물 코팅은 투여 후 원하는 만큼 빨리 부수어지거나 붕해되지 않을 수 있다. 코팅에 포함된 붕해제는 물에 의해 팽창될 수 있는 물질로서 붕해제가 물을 흡수하여 팽창함에 따라 코팅을 구조적으로 손상시키는 작용을 한다. 약물 코팅에서 사용될 수 있는 붕해제는 변형된 전분, 변형된 셀룰로즈, 및 가교된 폴리비닐피롤리돈 물질을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 약물 코팅에서 사용될 수 있으며 상업적으로 이용가능한 붕해제의 특정 예로는 Ac-Di-Sol^®, Avicel^®, 및 PVP XL-10을 들 수 있다. 약물 코팅에 포함되는 경우 붕해제는 통상 코팅의 약 6wt% 이하를 차지하며, 바람직하게는 약 0.5wt% 내지 약 3wt%, 특히 바람직하게는 약 1wt% 내지 약 3wt%로 차지한다.

약물 코팅은 또한 투여 후 약물 코팅이 용해되거나 침식되는 비율을 증가시키는 계면활성제를 포함할 수 있다. 계면활성제는 "습윤"제로서 작용하며 수용성 액체가 좀더 용이하게 약물 코팅을 통과해 퍼지거나 침투할 수 있도록 한다. 약물 코팅에서 사용하기에 적합한 계면활성제는 바람직하게는 25℃에서 고체이다. 약물 코팅에서 사용할 수 있는 계면활성제의 예로는 계면 활성 중합체, 예를 들어 폴록사머 및 Pluronic^® 계면활성제를 들 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 약물 코팅에 계면활성제가 포함되는 경우, 이는 통상 약물 코팅의 약 6wt% 이하로 차지하며, 바람직하게는 약 0.5wt% 내지 약 3wt%, 특히 바람직하게는 약 1wt% 내지 약 3wt%로 차지한다.

약물 코팅의 한 구체예에서, 필름-형성제는 코포비돈 및 HPMC으로 형성된 중합체 블렌드를 포함한다. 이러한 중합체 블렌드가 약물 코팅의 필름-형성제로 사용되는 경우, 코포비돈과 HPMC의 양은 바람직한 물성 및 약물-함량 특성을 달성하기에 필요한 대로 변화할 수 있다. 그러나, 약물 코팅에 포함된 필름-형성제가 코포비돈 및 HPMC의 블렌드인 경우, 코포비돈과 HPMC는 바람직하게는 약 0.6:1 내지 약 0.7:1 중량비의 코포비돈 대 HPMC 비율로, 가장 바람직하게는 1:1.5 중량비로 포함된다. HPMC와 코포비돈의 블렌드는 심미감 있고 추후의 가공 및 연장된 보관기간 동안 견디기에 충분히 튼튼하다고 생각되는 약물 코팅을 제공한다. 게다가, 코포비돈은 약물 코팅에 포함된 불용성 약물을 가용화하여 불용성 약물의 솔리드 용액을 포함하는 약물 코팅을 제공할 수 있다고 생각된다.

또 다른 구체예에서, 약물 코팅은 필름-형성제로서 HPMC 및 코포비돈의 블렌드, 불용성 약물, 및 가용성 약물을 포함한다. 이러한 구체예의 특정 실시예에서, 약물 코팅은 비오피오이드계 진통제와 같은 불용성 약물 및 오피오이드계 진통제와 같은 가용성 약물을 포함할 수 있다. 비오피오이드계 진통제 및 오피오이드계 진통제의 배합물을 포함하는 복용형은 진통, 항염증, 해열 및 진해 작용의 배합을 제공한다.

추가의 구체예에서, 약물 코팅은 필름-형성제로서 HPMC와 코포비돈의 블렌드, 불용성 비오피오이드계 진통제, 가용성 오피오이드계 진통제, 및 점도 개선제 또는 붕해제를 포함한다. 그러한 구체예의 특정 실시예에서 약물 코팅은 HPC와 같은 점도 개선제 약 1wt% 내지 약 2wt%를 포함한다. 그러한 구체예의 또 다른 실시예에서 약물 코팅은 붕해제 약 0.5wt% 내지 약 3wt%를 포함하며, 그러한 구체예의 또 다른 실시예에서 약물 코팅은 계면활성제 약 0.5wt% 내지 약 3wt%를 포함한다.

약물 코팅은 고 약물 함량을 가능하게 해줄 뿐아니라, 약물 코팅이 두가지 이상의 상이한 약물들을 포함하는 경우, 약물 코팅에 포함된 약물들의 양에 직접적으로 비례하는 양으로 상이한 약물들을 방출시키는 것으로 밝혀졌다. 비례적인 방출은 아세트아미노펜과 하이드로코돈과 같이 철저하게 상이한 용해도 특성을 나타내는 약물들이 약물 코팅에 포함된 경우에도 관찰된다. 또한, 약물 코팅은 그 안에 포함된 모든 약물을 실질적으로 방출한다. 그러한 작용 특성은 신뢰할 수 있고 예측가능한 약물 전달 작용을 촉진시키며, 2가지 이상의 약물을 폭넓은 범위의 상이한 비율로 전달하는 약물 코팅 제형을 가능하게 한다.

또 다른 측면에서, 코팅 제형은 약물 코팅을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 코팅 현탁액은 물질에 따라 하나 이상의 용매 또는 용액 중에서 용해되거나 현탁되는 약물 코팅을 형성하기 위해 사용되는 물질을 포함한다. 코팅 현탁액에 포함된 하나 이상의 용매는 유기 용매가 아니며 바람직하게는 수용성 용매이다. 코팅 현탁액에 사용될 수 있는 수용성 용매는 정제수, pH 조절수, 산성수 또는 수용성 완충액을 포함하나, 이들로 제한되지는 않는다. 바람직한 구체예에서, 코팅 현탁액에 포함된 수용성 용매는 정제수 USP이다. 코팅 제형은 바람직하게는 수용성 제형이며, 코팅 조성물을 제형화하는데 유기 용매를 사용함으로 해서 발생할 수 있는 잠재적인 문제점 및 불리함을 피할 수 있게 한다.

약물 코팅이 적어도 하나의 불용성 약물을 포함하기 때문에 코팅 제형은 통상 어떤 적합한 공정을 사용하여 수용성 현탁액으로서 제조되며, 바람직한 구체예에서 코팅 제형은 팬 코팅, 유동성 베드 코팅, 또는 약물 코팅을 제공하기에 적합한 다른 표준 코팅 공정들과 같은 공지의 코팅 공정을 통하여 약물 코팅의 생성을 촉진시키기 위해 제형화된다. 비록 코팅 현탁액에서 사용되는 용매의 정확한 양이 예를 들어 가공처리된 약물 코팅에 포함되는 물질, 코팅 현탁액의 바람직한 코팅 작용 및 가공처리된 약물 코팅의 바람직한 물리적 특성에 따라 변화할 수는 있지만, 코팅 현탁액은 통상 약 30wt% 이하의 고체 함량을 포함하며, 코팅 현탁액의 나머지는 바람직한 용매로 구성된다. 코팅 현탁액의 바람직한 구체예는 바람직한 수용성 용매 약 80wt% 및 고체 함량 약 20wt%를 포함한다. 코팅 현탁액은 코팅 공정 동안에 약물 코팅의 스프레이 코팅을 촉진하기에 충분히 낮지만 코팅 현탁액에 포함된 불용성 약물의 실질적으로 균일한 분산을 유지하기에 충분히 높은 점도를 나타내도록 제형화된다.

코팅 제형을 제조함에 있어서, 코팅 제형 내에 함유된 약물은 미분화된 형태로 제공될 수 있다. 코팅 제형 내에 함유되는 약물의 입자 크기를 감소시킴으로써 성형적으로 좀더 매끄러운 약물 코팅이 얻어질 수 있다. 또한, 코팅 제형 내에 함유되는 약물의 입자 크기를 감소시킴으로써 특히 약물이 불용성 약물일 경우 코팅 제형에 의해 제조된 약물 코팅으로부터 방출될 때 약물의 용해율을 개선할 수 있다. 코팅 제형의 하나의 구체예에서 코팅 제형은 평균 입자 크기가 100미크론 미만인 미분화된 약물을 포함한다. 또 다른 구체예에서 코팅 제형은 평균 입자 크기가 50미크론 미만인 미분화된 약물을 포함하며, 또 다른 구체예에서 코팅 제형은 평균 입자 크기가 10미크론 미만인 미분화된 약물을 포함한다. 약물의 미분화는 공지의 비드 제분, 제트 제분 또는 마이크로침전 공정과 같이 당업계에 주지된 공정을 통해 쉽게 이루어질 수 있으며, 입자 크기는 통상의 입자 크기 측정 기술, 예를 들어 침강 필드 흐름 분획법(sedimentation field flow fractionation), 광자 상호 작용 분광법(photon correlation spectroscopy) 또는 디스크 원심분리법을 사용하여 측정될 수 있다.

코팅 제형 내에 용해되거나 현탁된 고체는 약물 코팅에서 사용된 것과 동일한 상대적인 양으로 코팅 제형에 함유된다. 예를 들어, 코팅 제형에 포함된 약물은 코팅 제형에 함유된 고체의 약 85wt% 내지 약 97wt%를 차지한다. 바람직한 구체예에서 코팅 제형에 포함된 약물은 코팅 제형에 함유된 고체의 약 90wt% 내지 약 93wt%를 차지한다. 코팅 제형에 포함된 필름-형성제는 코팅 제형에 함유된 고체의 약 3wt% 내지 약 15wt%를 차지하며, 바람직한 구체예에서 코팅 제형에 포함된 필름-형성제는 코팅 제형에 함유된 고체의 약 7wt% 내지 약 10wt%를 차지한다. 점도 개선제가 포함되는 경우 이는 통상 코팅 제형에 포함된 고체의 약 5wt% 또는 그 미만을 차지한다. 점도 개선제가 고체의 2wt% 또는 그 미만인 코팅 제형이 바람직하며, 특히 바람직한 구체예에서 코팅 제형에 포함된 점도 개선제는 코팅 제형에 포함된 고체의 1wt% 또는 그 미만을 차지한다. 코팅 제형에 의해 형성되는 코팅이 붕해제를 포함하는 경우, 붕해제는 통상 코팅 제형에 포함된 고체의 약 6wt% 이하를 차지한다. 바람직한 구체예에서 붕해제는 코팅 제형에 포함된 고체의 약 0.5wt% 내지 약 3wt%를 차지하며, 붕해제를 포함하는 코팅 제형의 특히 바람직한 구체예에서 붕해제는 코팅 제형에 포함된 고체의 약 1wt% 내지 약 3wt%를 차지한다. 본 발명에 따른 약물 코팅에 계면활성제가 포함되는 경우, 계면활성제는 통상 코팅 제형에 포함된 고체의 약 6wt% 이하를 차지한다. 바람직하게는, 계면활성제가 코팅 제형에 포함되는 경우, 계면활성제는 코팅 제형에 포함된 고체의 약 0.5wt% 내지 약 3wt%를 차지하며, 계면활성제를 포함하는 코팅 제형의 특히 바람직한 구체예에서 계면활성제는 코팅 제형에 포함된 고체의 약 1wt% 내지 약 3wt%를 차지한다.

약제학적 활성 제제를 포함하는 서방성 방출 복용형

OROS^® 테크놀로지는 약물의 즉시 방출을 제공하는 약물 코팅의 존재 또는 부재하에 하나 이상의 활성 제제의 서방성 방출을 제공할 수 있는 조절형 서방성 방출 복용형을 제공한다. 다양한 종류의 삼투성 디스펜서로는 USP 3,845,770호에 기재된 것과 같은 원소 삼투성 펌프(elementary osmotic pump), USP 3,995,631호, 4,034,756호 및 4,111,202호에 기재된 것과 같은 미니-삼투성 펌프(mini-osmotic pump), Bhatt의 USP 4,320,759호, 4,327,725호, 4,449,983호, 4,765,989호, 4,940,465호 및 6,368,626호(인용된 문헌 모두 참조문헌에 포함되어 있다)에 기재된 것과 같은 푸시-풀(push-pull), 푸시-멜트(push-melt), 푸시-스틱(push-stick) 삼투성 펌프로 불리는 멀티-챔버 삼투 시스템(multi-chamber osmotic system)을 들 수 있다. 바람직하게 사용될 수 있는 OROS^®중에서 특히 적합한 것은 OROS^® 푸시-스틱^TM 시스템이다. 삼투 시스템의 중요한 이점은 조작이 실질적으로 pH-비의존성이기 때문에 복용형이 위장관을 통과하면서 매우 다른 pH 값을 갖는 상이한 미세환경을 만남에도 불구하고 연장된 기간에 걸쳐 삼투적으로 결정된 속도를 유지한다는 것이다. 몇 시간의 짧은 시간 동안 또는 복용형이 위장관에 체류하는 긴 시간 동안 서방성 방출이 제공될 수 있다.

삼투성 복용형은 물의 확산은 허용하지만 약물 또는 임의 성분인 오스마젠트의 확산은 허용하지 않는 반투과성 벽에 적어도 부분적으로 의존하여 형성된 구획안으로 유체를 흡수하기 위한 동력으로서 삼투압을 이용한다. 이러한 삼투성 복용형에서, 활성 제제 저장고(reservoir)는 통상 고체, 액체 또는 현탁액 형태의 약제학적 제제를 포함하는 활성 제제 구획과 위(stomach)로부터 유체를 흡수하고, 팽창하고, 복용형 밖의 사용 환경으로 활성 제제를 밀어내는 친수성 중합체의 팽창성 "푸시" 구획에 의해 형성된다.

이러한 삼투성 복용형에 대한 설명을 참조문헌(Santus and Baker (1995), "Osmotic drug delivery: a review of the patent literature, "Journal of Controlled Release 35: 1-21)에서 볼 수 있다. 특히, 본 출원인의 또 다른 출원으로서 삼투성 복용형에 관한 USP 3,845,770호; 3,916,899호; 3,995,631호; 4,008,719호; 4,111,202호; 4,160,020호; 4,327,725호; 4,519,801호; 4,578,075호; 4,681,583호; 5,019,397호; 5,156,850호; 5,912,268호; 6,375,978호; 6,368,626호; 6,342,249호; 6,333,050호; 6,287,295호; 6,283,953호; 6,270,787호; 6,245,357호; 및 6,132,420호를 참조할 수 있다.

복용형의 코어는 통상 결합제와 진통제의 압축에 의해 형성된 건조 또는 실질적 건조 조성물을 포함하는 약물 층을 하나의 층으로 포함하고, 팽창성 또는 푸시 층을 두 번째 층으로 포함한다. "건조 조성물" 또는 "실질적 건조 조성물"은 복용형의 약물 층을 형성하는 조성물이 복용형으로부터 플러그(plug)-유사 상태로 방출되며, 조성물이 충분히 건조하거나 매우 점성이 커서 푸시 층에 의해 발휘되는 압력하에서 복용형으로부터 액체 흐름과 같이 쉽게 흐르지 않는 것을 의미한다. 약물, 결합제 및 붕해제는 잘 수화되지 않기 때문에 약물 층 자체는 푸시 층에 비해 삼투 활성이 매우 적으며, 약물 층은 슬러리 또는 현탁액의 형태로 복용형 밖으로 흘러나오지 않는다. 약물 층이 슬러리 또는 현탁액으로서 사용 환경에 노출되는 다른 삼투성 복용형과는 달리, 약물 층은 침식 가능한 조성물로서 사용 환경에 노출된다. 약물 층은 제공된 고 약물 함량으로 인하여 임의 성분인 오스마젠트를 매우 적게 포함할 뿐아니라 전달하고자 하는 약물의 용해도가 낮기 때문에 침식 가능한 조성물이다.

복용형의 코어는 통상 결합제와 진통제의 압축에 의해 형성된 건조 조성물을 포함하는 약물 층을 하나의 층으로 포함하고, 팽창성 또는 푸시 층을 두 번째 층으로 포함한다. "건조 조성물" 또는 "실질적 건조 조성물"은 복용형의 약물 층을 형성하는 조성물이 복용형으로부터 플러그(plug)-유사 상태로 방출되며, 조성물이 충분히 건조하거나 매우 점성이 커서 푸시 층에 의해 발휘되는 압력하에서 복용형으로부터 액체 흐름과 같이 쉽게 흐르지 않는 것을 의미한다. 약물, 결합제 및 붕해제는 잘 수화되지 않기 때문에 약물 층 자체는 푸시 층에 비해 삼투 활성이 매우 적으며, 약물 층은 슬러리 또는 현탁액의 형태로 복용형 밖으로 흘러나오지 않는다. 약물 층이 슬러리 또는 현탁액으로서 사용 환경에 노출되는 다른 삼투성 복용형과는 달리, 약물 층은 침식 가능한 조성물로서 사용 환경에 노출된다. 약물 층은 제공된 고 약물 함량으로 인하여 임의 성분인 오스마젠트를 매우 적게 포함할 뿐아니라 전달하고자 하는 약물의 용해도가 낮기 때문에 침식 가능한 조성물이다.

압축 기술은 당업계에 공지되어 있으며 실시예 1에 예시되어 있다. 푸시 층이 사용 환경으로부터 유체를 흡수함에 따라 팽창성 층은 출구 구멍으로부터 약물 층을 밀어내고, 노출된 약물 층은 침식되어 약물을 사용 환경으로 방출한다. 이를 도 1에서 볼 수 있다. 복용형으로부터 방출되면 약물 층은 물을 흡수하고, 이에 따라 붕해제가 팽창하며 가용성 제제는 용해되고, 그 결과 침식 가능한 고체가 분산되며 진통제가 사용 환경에서 유체에 용해된다. 이 "푸시-스틱" 제형은 바람직한 복용형이며 이하 구체적으로 설명된다.

삼투성 복용형의 특정 구체예는 공동(cavity)을 구성하며 그 안에 형성되거나 형성될 수 있는 출구 구멍을 포함하는 반투과성 벽, 공동 내부에 포함되어 있으며 출구 구멍 근처에 위치하고 적어도 하나의 약제학적 활성 제제(예를 들어, 오피오이드계 진통제 및 비오피오이드계 진통제)의 치료적 유효량을 포함하는 약물 층, 공동 안에 포함되며 출구 구멍으로부터 멀리 떨어져 위치한 푸시 전위 층, 및 반투과성 벽의 내부 표면과 벽의 반대쪽 적어도 약물 층의 외부 표면 사이에 있는 유동성-증진 층을 포함한다. 복용형은 사용 환경에서 물과 접촉한 후 약 12시간 이하 또는 그보다 긴 시간 동안에 오피오이드계 진통제 및 비오피오이드계 진통제의 시험관내 방출율을 제공한다.

삼투성 복용형의 조성

"푸시-스틱" 배열을 갖는 본 발명에 따른 복용형의 활성 제제를 환자에게 투여하기 전, 작용 중, 및 전달 후의 바람직한 구체예는 도 1에 설명되어 있다. 복용형은 공동 및 출구 구멍을 구성하는 벽을 포함한다. 공동 안의 출구 구멍으로부터 떨어진 부위가 푸시 전위 층이며, 약물 층은 공동 안의 출구 구멍 부근에 위치한다. 유동성-증진 층은 적어도 약물 층과 벽의 내부 표면 사이에 있으며, 벽의 내부 표면과 푸시 전위 층 사이까지 확장될 수 있다.

복용형은 통상 약물 층의 총중량에 기초하여 약물 층 내에 활성 제제를 예를 들어 60% 이상, 좀더 일반적으로는 70% 이상의 고 약물 함량으로 포함하며, 침식 가능한 조성물로서 사용 환경에 노출된다. 약물 층은 상대적으로 불용성인 약물로 형성된 조성물을 포함하며, 동일하거나 상이한 용해도를 갖는 추가의 약물과 배합될 수 있다. 특정 구체예에서 오피오이드계 진통제 및 비오피오이드계 진통제는 붕해제, 결합제, 임의의 계면활성제 및/또는 오스마젠트, 및 그의 혼합물과 배합된다. 결합제는 일반적으로 활성 제제의 방출율 및 조절형 전달 패턴에 기여하는 친수성 중합체이며, 예를 들어 하이드록시알킬 셀룰로즈, 하이드록시프로필알킬 셀룰로즈, 폴리(알킬렌) 옥사이드, 폴리비닐피롤리돈, 또는 그의 혼합물이다. 이들 친수성 중합체는 그들의 화학적 치환 및 분자량에 따라 다양한 속도로 물의 존재하에 수화될 수 있다. 이들 친수성 중합체의 대표적인 예는 제한 없이 폴리(에틸렌 옥사이드), 폴리(메틸렌 옥사이드), 폴리(부틸렌 옥사이드) 및 폴리(헥실렌 옥사이드)를 포함하는 수평균 분자량 100,000 내지 750,000의 폴리(알킬렌 옥사이드); 폴리(소듐 카복시메틸셀룰로즈), 폴리(포타슘 카복시메틸셀룰로즈) 및 폴리(리튬 카복시메틸셀룰로즈)와 같은 폴리(알칼리카복시메틸셀룰로즈)로 대표되는 수평균 분자량 40,000 내지 400,000의 폴리(카복시메틸셀룰로즈); 하이드록시프로필셀룰로즈와 같은 수평균 분자량 9,200 내지 125,000의 하이드록시알킬셀룰로즈, 제한 없이 하이드록시프로필에틸셀룰로즈, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈, 하이드록시프로필부틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필펜틸셀룰로즈를 포함하는 수평균 분자량 9,200 내지 125,000의 하이드록시프로필알킬셀룰로즈; 및 수평균 분자량 7,000 내지 75,000의 폴리(비닐피롤리돈)이다. 이들 중합체 중에서 바람직한 것은 수평균 분자량 100,000 내지 300,000의 폴리(에틸렌 옥사이드), 수평균 분자량 7,000 내지 75,000의 폴리(비닐피롤리돈) 및 하이드록시알킬셀룰로즈이다. 예를 들어 폴리(비닐피롤리돈)은 빠른 수화 중합체로 알려져 있는 반면, 하이드록시알킬셀룰로즈, 특히 하이드록시프로필셀룰로즈는 느린 수화 중합체이다. 위장 환경에서 침식하는 담체, 즉, 생침식성(bioerodible) 담체가 특히 바람직하다.

계면활성 및 붕해제도 또한 담체 내에 사용될 수 있다. 붕해제는 일반적으로 전분, 클레이, 셀룰로즈, 알긴, 및 검, 및 가교된 전분, 셀룰로즈 및 중합체를 포함한다. 대표적인 붕해제로는 옥수수 전분, 감자 전분, 크로스카멜로즈 소듐, 크로스포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 비검(Veegum) HV, 메틸셀룰로즈, 아가, 벤토나이트, 카복시메틸셀룰로즈, 적게 치환된 카복시메틸셀룰로즈, 알긴산, 구아르검 등을 들 수 있다. 바람직한 붕해제는 크로스카멜로즈 소듐이다.

대표적인 계면활성제는 폴리에틸렌 글리콜 400 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-4-솔비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-20-솔비탄 모노올레이트, 폴리옥시에틸렌-20-솔비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-20-모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-40-스테아레이트, 소듐 올레이트 등과 같은 약 10-25의 HLB 값을 갖는 것이다. 유용한 계면활성제는 일반적으로 음이온성, 양이온성 및 양쪽성 계면활성제를 포함하는 이온성 계면활성제, 및 비이온성 계면활성제이다. 비이온성 계변활성제는 어떤 구체예에서 바람직하며, 예를 들어 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥실 50 스테아레이트, 폴리옥실 100 스테아레이트, 폴리옥실 12 디스테아레이트, 폴리옥실 32 디스테아레이트 및 폴리옥실 150 디스테아레이트와 같은 폴리옥실 스테아레이트 및 다른 Myrj^TM 계 계면활성제, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 용해된 약물을 형성하는데 유용한 다른 계통의 계면활성제는 폴록사머로도 알려져 있는 일반식 HO(C₂H₄0)_a(-C₃H₆0)_b(C₂H₄0)_aH의 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드의 삼중블록 공중합체이며, 플루로닉(Pluronic) 및 폴록사머(Poloxamer)의 상표로 구입할 수 있다. 이 계통의 계면활성제에서 계면활성제 분자의 친수성 에틸렌 옥사이드 말단과 소수성 프로필렌 옥사이드 중간블록은 약물을 용해시키고 현탁시키는 작용을 한다. 이들 계면활성제는 실온에서 고체이다. 다른 유용한 계면활성제는 슈거 에스테르 계면활성제, 솔비탄 지방산 에스테르, 예를 들어 솔비탄 모노라우레이트, 솔비탄 모노팔미테이트, 솔비탄 모노스테아레이트, 솔비탄 트리스테아레이트, 및 기타 Span^TM 계 계면활성제, 글리세롤 지방산 에스테르, 예를 들어 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 유도체, 예를 들어 고분자량 지방족 알콜의 폴리옥시에틸렌 에테르 (예를 들어 Brij 30, 35, 58, 78 및 99), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트 (유화제), 폴리옥시에틸렌 40 솔비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 75 솔비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 6 솔비톨 비왁스 유도체, 폴리옥시에틸렌 20 솔비톨 비왁스 유도체, 폴리옥시에틸렌 20 솔비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 50 솔비톨 라놀린 유도체, 폴리옥시에틸렌 23 라우릴 에테르, 부틸화된 하이드록시아니솔과 함께 폴리옥시에틸렌 2 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 10 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 20 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 2 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 10 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 20 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 21 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 20 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 50 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 100 스테아레이트, 솔비탄의 지방산 에스테르의 폴리옥시에틸렌 유도체, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 4 솔비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 20 솔비탄 트리스테아레이트, 및 다른 Tween^TM 계 계면활성제, 포스포리피드 및 포스포리피드 지방산 유도체, 예를 들어 레시틴, 지방 아민 옥사이드, 지방산 알칸올아미드, 프로필렌 글리콜 모노에스테르 및 모노글리세라이드, 예를 들어 수소화된 팜유 모노글리세라이드, 수소화된 대두유 모노글리세라이드, 수소화된 팜 스테아린 모노글리세라이드, 수소화된 식물성 모노글리세라이드, 수소화된 면실유 모노글리세라이드, 정제된 팜유 모노글리세라이드, 부분적으로 수소화된 대두유 모노글리세라이드, 면실유 모노글리세라이드 해바라기유 모노글리세라이드, 해바라기유 모노글리세라이드, 카놀라유 모노글리세라이드, 숙시닐화된 모노글리세라이드, 아세틸화된 모노글리세라이드, 아세틸화되고 수소화된 식물성유 모노글리세라이드, 아세틸화되고 수소화된 코코넛유 모노글리세라이드, 아세틸화되고 수소화된 대두유 모노글리세라이드, 글리세롤 모노스테아레이트, 수소화된 대두유와 모노글리세라이드, 수소화된 팜유와 모노글리세라이드, 숙시닐화된 모노글리세라이드 및 모노글리세라이드, 모노글리세라이드 및 평지씨유, 모노글리세라이드 및 면실유, 프로필렌 글리콜 모노에스테르 소듐 스테아로일 락틸레이트 실리콘 디옥사이드와 모노글리세라이드, 디글리세라이드, 트리글리세라이드, 폴리옥시에틸렌 스테로이달 에스테르, 에틸렌 옥사이드와 중합된 옥틸페놀로부터 생성되며, 상업적 제품에 더 적은 양으로 존재하는 몰 어덕트(mole adduct)를 더 적게 또는 많이 포함하는 트리톤-X 계 계면활성제 (여기에서 상표명중의 숫자 "100"은 간접적으로 구조 내의 에틸렌 옥사이드 단위의 수와 관련되어 있다; 예를 들어 트리톤 X-100^TM은 분자당 평균 N=9.5의 에틸렌 옥사이드 단위를 가지며, 평균 분자량이 625이다), 및 트리톤 X-100^TM과 유사한 구조를 가지며 Igepal CA-630^TM, Nonidet P-40M (NP-40^TM, N-라우로일 사르코신, 시그마 케미컬사, St. Louis, Mo.) 등을 포함하는 화합물이다. 상기 계면활성제의 어느 것도 임의로 첨가된 방부제, 예를 들어 부틸화된 하이드록시아니솔 및 시트르산을 포함할 수 있다. 또한, 계면활성제 분자의 어떤 탄화수소쇄도 포화되거나 불포화될 수 있으며, 수소화되거나 비수소화될 수 있다.

특히 바람직한 계면활성제 패밀리는 에틸렌 옥사이드:프로필렌 옥사이드:에틸렌 옥사이드의 a:b:a 삼중블록 공중합체인 폴록사머 계면활성제이다. "a" 및 "b"는 중합체 쇄의 각 블록에 대한 단량체 단위의 평균 숫자를 나타낸다. 다양한 분자량 및 상이한 값의 "a" 및 "b" 블록을 갖는 상기 계면활성제를 BASF 사 (Mount Olive, New Jersey)로부터 상업적으로 구입할 수 있다. 예를 들어, Lutrol^® F127은 9,840 내지 14,600의 분자량 범위를 가지며, "a"는 대략 101이고 "b"는 대략 56이다. Lutrol F87은 6,840 내지 8,830의 분자량을 가지며, "a"는 64이고 "b"는 37이다. Lutrol F108은 12,700 내지 17,400의 평균 분자량을 가지며, "a"는 141이고 "b"는 44이다. Lutrol F68은 7,680 내지 9,510의 평균 분자량을 가지며, "a"는 약 80이고"b"는 약 27이다.

다른 계면활성제는 지방산의 슈거 에스테르인 슈거 에스테르 계면활성제이다. 슈거 에스테르 계면활성제는 슈거 지방산 모노에스테르, 슈거 지방산 디에스테르, 트리에스테르, 테트라에스테르, 또는 그의 혼합물을 포함하지만, 모노 및 디에스테르가 가장 바람직하다. 바람직하게는 슈거 지방산 모노에스테르는 선형 또는 분지형의 탄소수 6-24의 지방산, 또는 포화되거나 불포화된 C₆-C₂₄ 지방산을 포함한다. C₆-C₂₄ 지방산은 어떤 아범위(subrange) 또는 조합으로든 C₆, C₇, C₈, C₉, C₁₀, C_ll, C_l2, C_l3, C_l4, C_l5, C_l6, C_l7, C₁₈, C₁₉, C₂₀,C₂₁, C₂₂, C₂₃, 및 C₂₄ 을 포함한다. 이들 에스테르는 스테아레이트, 베헤네이트, 코코에이트, 아라키도네이트, 팔미테이트, 미리스테이트, 라우레이트, 카프레이트, 올레이트, 라우레이트 및 그의 혼합물 중에서 바람직하게 선택된다.

바람직하게는, 슈거 지방산 모노에스테르는 적어도 하나의 사카라이드 단위, 예를 들어 수크로즈, 말토즈, 글루코즈, 프락토즈, 만노즈, 갈락토즈, 아라비노즈, 크실로즈, 락토즈, 솔비톨, 트레할로즈 또는 메틸글루코즈를 포함한다. 디사카라이드 에스테르, 예를 들어 수크로즈 에스테르가 가장 바람직하며, 수크로즈 코코에이트, 수크로즈 모노옥타노에이트, 수크로즈 모노데카노에이트, 수크로즈 모노 또는 디라우레이트, 수크로즈 모노미리스테이트, 수크로즈 모노 또는 디팔미테이트, 수크로즈 모노 및 디스테아레이트, 수크로즈 모노, 디 또는 트리올레이트, 수크로즈 모노 또는 디리놀레이트, 수크로즈 폴리에스테르, 예를 들어 수크로즈 펜타올레이트, 헥사올레이트, 헵타올레이트 또는 옥타올레이트, 및 혼합된 에스테르, 예를 들어 수크로즈 팔미테이트/스테아레이트를 포함한다.

슈거 에스테르 계면활성제의 특히 바람직한 예는 Crodesta F10, F50, F160, 및 F110의 이름으로 Croda 사(Parsippany, NJ)에 의해 판매되는 것으로서 수크로즈 스테아레이트를 포함하는 다양한 모노, 디 및 모노/디에스테르 혼합물이며, USP 3,480,616호에 기술된 바에 따라 에스테르화 정도를 조절하는 방법을 사용하여 제조된 것이다. 바람직한 슈거 에스테르 계면활성제는 타정의 용이성 및 깨끗한 과립화의 추가 이점을 제공한다.

Ryoto 슈거 에스테르의 이름으로 미츠비시사에 의해 판매되는 물질, 예를 들어 20%의 모노에스테르 및 80%의 디, 트리 및 폴리에스테르로 형성된 수크로즈 베헤네이트에 상응하는 B370을 또한 사용할 수 있다. "Tegosoft PSE"의 이름으로 골드슈미트사에 의해 판매되는 수크로즈 모노 및 디팔미테이트/스테아레이트를 사용할 수도 있다. 이들 다양한 생산품의 혼합물을 이용할 수도 있다. 슈거 에스테르는 슈거로부터 유도되지 않은 다른 화합물과의 혼합물로 존재할 수도 있으며, 바람직한 예로는 ICI사가 "Arlatone 2121" 의 상품명으로 판매하는 솔비탄 스테아레이트와 수크로즈 코코에이트 혼합물을 들 수 있다. 다른 슈거 에스테르는 예를 들어 글루코즈 트리올레이트, 갈락토즈 디-, 트리-, 테트라- 또는 펜타올레이트, 아라비노즈 디-, 트리- 또는 테트라리놀레이트 또는 크실로즈 디-, 트리- 또는 테트라리놀레이트, 또는 그의 혼합물이다. 다른 지방산의 슈거 에스테르는 메틸글루코즈의 에스테르, 예를 들어 Tegocare 450의 이름으로 골드슈미트사에 의해 판매되는 메틸글루코즈 및 폴리글리세롤-3의 디스테아레이트이다. 글루코즈 또는 말토즈 모노에스테르, 예를 들어 메틸 O-헥사데카노일-6-D-글루코시드 및 O-헥사데카노일-6-D-말토즈도 포함될 수 있다. 다른 슈거 에스테르 계면활성제는 지방산 및 슈거의 옥시에틸렌화된 에스테르를 포함하며, 예를 들어 옥시에틸렌화된 유도체, 예를 들어 "Glucamate SSE20"의 이름으로 아머콜(Amerchol)사에 의해 판매되는 PEG-20 메틸글루코즈 세스퀴스테아레이트를 포함한다.

고체 계면활성제를 포함하는 계면활성제 공급원 및 성질은 문헌(McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, International Edition 1979 and McCutcheon's Detergents and Emulsifiers, North American Edition 1979)에 설명되어 있다. 고체 계면활성제의 성질에 관한 정보는 또한 문헌(BASF Technical Bulletin Pluronic & Tetronic Surfactants 1999 및 General Characteristics of Surfactants from ICI Americas Bulletin 0-1-10/80 5M, 및 Eastman Food Emulsifiers Bulletin ZM-1K October 1993)을 참조할 수 있다.

이들 문헌에 정리된 계면활성제의 특성 중 하나는 HLB 값, 또는 친수성 친유성 밸런스 값이다. 이 값은 계면활성제 분자의 상대적인 친수성 및 상대적인 소수성을 나타낸다. 일반적으로 HLB 값이 높을 수록 계면활성제의 친수성이 큰 반면, HLB 값이 낮을 수록 소수성이 크다. 예를 들어 Lutrol^® 분자의 경우, 에틸렌 옥사이드 부분은 친수성 부위를 나타내고 프로필렌 옥사이드 부분은 소수성 부위를 나타낸다. Lutrol F127, F87, F108, 및 F68의 HLB 값은 각각 22.0, 24.0, 27.0, 및 29.0이다. 바람직한 슈거 에스테르 계면활성제는 약 3 내지 약 15 범위의 HLB 값을 제공한다. 가장 바람직한 슈거 에스테르 계면활성제인 Crodesta F160은 14.5의 HLB 값을 갖는다.

이온성 계면활성제는 콜린산 및 콜린산 유도체, 예를 들어 데옥시콜린산, 우르소데옥시콜린산, 타우로콜린산, 타우로데옥시콜린산, 타우로체노데옥시콜린산, 및 그의 염, 및 음이온성 계면활성제를 포함하며, 가장 일반적인 예는 소듐 도데실(또는 라우릴) 설페이트이다. 양쪽성(zwitterionic or amphoteric) 계면활성제는 일반적으로 음이온으로서 카복실레이트 또는 포스페이트 그룹을 포함하고 양이온으로서 아미노 또는 사급 암모늄을 포함한다. 이들은 예를 들어 다양한 폴리펩타이드, 단백질, 알킬 베타인, 천연 포스포리피드, 예를 들어 레시틴 및 세팔린, 알킬-베타-아미노프로피오네이트 및 2-알킬-이미다졸린 4급 암모늄염, 및 CHAPS 계 계면활성제(예를 들어, 알드리치사의 3-[3-콜아미도프로필)디메틸암모니올]-1-프로판설포네이트 하이드레이트) 등을 포함한다.

계면활성제는 통상 약한 응집성을 가지므로 타정시 단단하고 견고한 정제로 압축되기 힘들다. 또한, 계면활성제는 표준 온도 및 조건에서 액체, 페이스트, 또는 왁스성 고체의 물리적 형태를 지니며 타정된 경구용 약제학적 복용형에 부적합하다. 상기 언급된 계면활성제는 놀랍게도, 많은 복용량으로 전달된 낮은 용해도 약물의 용해도 및 잠재적인 생체이용성을 개선하는 기능을 하는 것으로 밝혀졌다.

계면활성제는 하나의 계면활성제로서 또는 계면활성제 블렌드로서 포함될 수 있다. 계면활성제는 약물의 용해 및 용해도를 증진시키는 값을 갖도록 선택된다. 특정 약물이 중간의 HLB 값을 요구하는 경우에, HLB가 높은 계면활성제를 HLB가 낮은 계면활성제와 블렌딩하여 블렌드의 HLB값이 그 사이에 오도록 할 수 있다. 적당한 HLB 등급이 이용될 수 있도록 전달될 약물에 따라 계면활성제가 선택된다.

약물 층에는 상대적으로 불용성인 약물(예를 들어 비오피오이드계 진통제)이 전달 기간, 즉 복용형의 연속적인 투여간격 동안에 유지되도록 요구되는 복용 수준에 따라서 복용형당 약 1 마이크로그램 내지 약 1000mg의 양으로, 좀더 통상적으로 약 200 내지 약 600mg의 양으로 포함된다. 바람직한 구체예에서 비오피오이드계 진통제는 200mg 내지 600±100mg의 이부프로펜이다. 일반적으로 복용형 중의 화합물 함량은 환자가 겪는 통증의 정도에 따라 하루에 약 3000mg 이하, 보다 통상적으로는 하루에 약 1000 내지 2000mg 의 복용량으로 환자에게 비오피오이드계 진통제를 제공한다.

약물 층에는 추가의 활성 제제(예를 들어 오피오이드계 진통제)가 전달 기간, 즉 복용형의 연속적인 투여간격 동안에 유지되도록 요구되는 복용 수준에 따라서 복용형당 1 마이크로그램 내지 약 500mg의 양으로, 좀더 통상적으로 약 10 내지 약 100mg의 양으로 포함된다. 바람직한 구체예에서 오피오이드계 진통제는 15±5mg의 하이드로코돈이다. 일반적으로 복용형 중의 화합물 함량은 환자에 의해 요구되는 치료수준에 따라 하루에 약 2000mg 이하, 좀더 바람직하게는 하루에 약 10 내지 60 또는 600mg 의 복용량으로 환자에게 활성 제제를 제공한다.

푸시 층은 푸시-전위 조성물을 포함하는 팽창성 층으로서 약물 층과 직접 또는 간접적으로 접촉하고 있는 층상 배열이다. 푸시 층은 일반적으로 수용액 또는 생물학적 유체를 흡수하고 팽창하여 디바이스의 출구 수단을 통해 약물 조성물을 밀어내는 중합체를 포함한다. 유체-흡수 전위 중합체의 대표적인 예로는 1밀리온 내지 15밀리온의 수평균 분자량을 갖는 폴리(알킬렌 옥사이드), 예를 들어 폴리(에틸렌 옥사이드) 및 500,000 내지 3,500,000의 수평균 분자량을 갖는 폴리(알칼리 카복시메틸셀룰로즈) (여기에서 알칼리는 소듐, 포타슘 또는 리튬이다)를 들 수 있다. 푸시-전위 조성물의 제형을 위한 추가 중합체의 예로는 하이드로겔을 형성하는 중합체를 포함하는 오스모중합체, 예를 들어 Carbopol^® 산성 카복시중합체, 카복시폴리메틸렌으로도 알려져 있는 폴리알릴 수크로즈로 가교된 아크릴산 중합체, 및 250,000 내지 4,000,000의 분자량을 갖는 카복시비닐 중합체; Cyanamer^® 폴리아크릴아미드; 가교된 수팽창성 인덴말레산 무수물 중합체; 80,000 내지 200,000의 분자량을 갖는 Good-rite^® 폴리아크릴산; 축합된 글루코즈 단위로 구성된 아크릴레이트 중합체 폴리사카라이드 Aqua-Keeps^®, 예를 들어 디에스테르 가교된 폴리글루란 등을 들 수 있다. 하이드로겔을 형성하는 대표적인 중합체가 Hartop의 USP 3,865,108호; Manning의 USP 4,002,173호; Michaels의 USP 4,207,893호; 및 문헌(Handbook of Common Polymers, Scott and Roff, Chemical Rubber Co., Cleveland, Ohio)에 공지되어 있다.

삼투성 용질 및 삼투적으로 유효한 제제로도 알려져 있으며, 외벽 및 서브코트에 걸쳐 삼투압 구배를 나타내는 오스마젠트는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화리튬, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 포타슘 애시드 포스페이트, 만니톨, 우레아, 이노시톨, 마그네슘 숙시네이트, 타르타르산 라피노즈, 수크로즈, 글루코즈, 락토즈, 솔비톨, 무기염, 유기염 및 탄수화물을 포함한다. 저분자량 슈거, 예를 들어 만니톨 및 솔비톨이 실시예에 오스마젠트로 기술되어 있다.

유동성-증진 층(시간단축을 위한 서브코트로도 불린다)은 반투과성 벽의 내부 표면 및 벽의 반대편 적어도 약물 층의 외부 표면과 접촉되어 있지만, 유동성-증진 층은 확장되어 푸시 전위 층의 외부 표면을 감싸고 접촉할 수 있으며, 그렇게 되는 것이 바람직하다. 통상적으로 벽은 적어도 약물 층 외부 표면의 벽 내부 표면 반대편 부위를 감쌀 것이다. 유동성-증진 층은 약물 층 및 푸시 층을 포함하는 압축된 코어 위로 적용된 코팅으로서 형성될 수 있다. 바깥쪽 반투과성 벽은 안쪽의 유동성-증진 층을 감싸고 있다. 유동성-증진 층은 바람직하게는 적어도 약물 층 표면, 및 임의로 약물 층 및 푸시 전위 층 전체의 외부 표면의 서브코트로서 형성된다. 약물 층, 푸시 층 및 유동성-증진 층으로 형성된 조합물의 코팅으로서 반투과성 벽이 형성되는 경우, 반투과성 벽은 유동성-증진 층과 접촉하게 된다.

유동성-증진 층은 반투과성 벽과 약물 층의 외부 표면 사이의 마찰력을 감소시킴으로써 본 발명에 따른 복용형으로부터 약물의 방출을 촉진시키며, 이에 따라 디바이스로부터 약물의 좀더 완전한 전달이 이루어지게 한다. 특히 고가의 활성 화합물을 사용하는 경우 그러한 개선으로 인하여 실질적인 경제적 이점을 얻을 수 있는데, 왜냐하면 약물의 최소 요구량의 전달을 보장하기 위하여 과량의 약물을 약물 층에 함유시킬 필요가 없기 때문이다.

유동성-증진 층은 통상 0.01 내지 5mm 두께, 좀더 통상적으로 0.5 내지 5mm 두께일 수 있으며, 하이드로겔, 젤라틴, 저분자량 폴리에틸렌 옥사이드(예를 들어, 100,000MW 미만), 하이드록시알킬셀룰로즈(예를 들어, 하이드록시에틸셀룰로즈), 하이드록시프로필셀룰로즈, 하이드록시이소프로필셀룰로즈, 하이드록시부틸셀룰로즈 및 하이드록시페닐셀룰로즈, 및 하이드록시알킬 알킬셀룰로즈(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈), 및 그의 혼합물을 포함한다. 하이드록시알킬셀룰로즈는 수평균 분자량 9,500 내지 1,250,000의 중합체를 포함한다. 예를 들어, 수평균 분자량 80,000 내지 850,000의 하이드록시프로필 셀룰로즈가 유용하다. 유동성-증진 층은 상기 언급된 물질의 수용성 용매 또는 불활성 유기 용매 중의 통상의 용액 또는 현탁액으로부터 제조될 수 있다. 서브코트 또는 유동성-증진 층에 바람직한 물질은 하이드록시프로필 셀룰로즈, 하이드록시에틸 셀룰로즈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈, 포비돈 [폴리(비닐피롤리돈)], 폴리에틸렌 글리콜, 및 그의 혼합물이다. 좀더 바람직한 것은 유기 용매, 특히 극성 유기 용매, 예를 들어 탄소수 1-8의 저급 알칸올, 바람직하게는 에탄올 중에서 제조된 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 포비돈의 혼합물, 수용액 중에서 제조된 하이드록시에틸 셀룰로즈 및 하이드록시프로필 메틸 셀룰로즈의 혼합물, 및 수용액 중에서 제조된 하이드록시에틸 셀룰로즈 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물이다. 가장 바람직한 유동성-증진 층은 에탄올 중에서 제조된 하이드록시프로필 셀룰로즈 및 포비돈의 혼합물로 구성된다.

편리하게도, 이중층 코어에 적용된 유동성-증진 층의 무게는 유동성-증진 층의 두께 및 본 명세서에 기술된 방출율 분석에서 복용형에 남아있는 잔류 약물과 관련될 수 있다. 제조 공정에서 유동성-증진 층의 두께는 코팅 공정에서 취해진 서브코트의 무게를 조절함으로써 조절될 수 있다. 유동성-증진 층이 서브코트로서, 즉, 약물 층과 푸시 층의 타정된 이중층 조합물 상의 코팅으로서 형성되는 경우, 서브코트는 타정 공정에 의해 이중층 코어 상에 형성된 표면의 불규칙함을 채울 수 있다. 생성된 매끄러운 외부 표면은 약물의 투여 중에 코팅된 이중층 조합물 및 반투과성 벽 사이의 미끄러짐(slippage)를 촉진하며, 그 결과 복용 기간의 마지막에 디바이스 내에 남아있는 잔류 약물 조성물의 양을 감소시킨다. 유동성-증진 층이 겔-형성 물질로 만들어지는 경우, 사용 환경 중의 물과의 접촉에 의해 겔 또는 겔-유사 내부 코팅의 형성이 촉진되며, 그 결과 반투과성 벽과 약물 층 사이의 미끄러짐이 촉진되고 개선된다.

벽은 반투과성 조성물로서, 외부 유체, 예를 들어 물 및 생물학적 유체는 통과시키고 활성 제제, 오스마젠트, 오스모중합체 등은 실질적으로 통과시키지 않는다. 벽을 형성하는데 사용되는 선택적으로 반투과성인 조성물은 본질적으로 비침식성이며 복용형의 작용기간 동안에 생물학적 유체에 불용성이다. 벽은 전체적으로 반투과성일 필요는 없으나 적어도 벽의 일부는 반투과성이어서 푸시 층이 유체를 흡수하여 사용중에 팽창할 수 있도록 유체가 푸시 전위 층과 접촉하거나 교환될 수 있도록 해야 한다. 벽은 바람직하게는 중합체, 예를 들어 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 디아세테이트, 셀룰로즈 트리아세테이트 또는 그의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는 셀룰로즈 아실레이트, 셀룰로즈 디아실레이트, 셀룰로즈 트리아실레이트를 포함한다. 벽 형성 물질은 또한 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리에틸렌, 에틸렌 공중합체, 에틸렌 옥사이드 공중합체를 포함하는 폴리올레핀, 예를 들어 Engage^® (DuPont Dow Elastomers), 폴리아미드, 셀룰로즈성 물질, 폴리우레탄, 폴리에테르 블록된 아미드 공중합체, 예를 들어 PEBAX^® (Elf Atochem North America, Inc.), 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트, 및 폴리비닐 아세테이트로부터 선택될 수 있다. 통상, 벽은 셀룰로즈성 벽-형성 중합체 60wt% 내지 100wt%를 포함하거나, 폴록사머로 알려진 에틸렌 옥사이드-프로필렌 옥사이드 블록 공중합체 0.01wt% 내지 10wt%를 포함하거나, 하이드록시프로필셀룰로즈 및 하이드록시프로필알킬셀룰로즈로 구성된 그룹으로부터 선택된 셀룰로즈 에테르 1wt% 내지 35wt% 및 폴리에틸렌 글리콜 5wt% 내지 15wt%를 포함할 수 있다. 벽을 구성하는 모든 성분들의 중량% 합계는 100wt%와 동일하다. 벽을 형성하기 위한 대표적인 중합체는 반투과성 단일중합체, 반투과성 공중합체 등을 포함한다. 이러한 물질로는 셀룰로즈 에스테르, 셀룰로즈 에테르 및 셀룰로즈 에스테르-에테르를 들 수 있다. 셀룰로즈성 중합체는 안하이드로글루코즈 단위의 치환도(degree of substitution; DS)가 포괄적으로 0 보다 크고 3 이하이다. 치환도(DS)는 치환 그룹에 의해 대체되거나 다른 그룹으로 전환된, 안하이드로글루코즈 단위 상에 원래 존재하는 하이드록실 그룹의 평균 수를 의미한다. 안하이드로글루코즈 단위는 아실, 알카노일, 알케노일, 아로일, 알킬, 알콕시, 할로겐, 카보알킬, 알킬카바메이트, 알킬카보네이트, 알킬설포네이트, 알킬설파메이트, 반투과성 중합체 형성 그룹 등과 같은 그룹에 의해 부분적으로 또는 완전히 치환될 수 있으며, 여기에서 유기 부위는 1 내지 12개의 탄소원자, 바람직하게는 1 내지 8개의 탄소원자를 포함한다.

반투과성 조성물은 통상 셀룰로즈 아실레이트, 셀룰로즈 디아실레이트, 셀룰로즈 트리아실레이트, 셀룰로즈 아세테이트, 셀룰로즈 디아세테이트, 셀룰로즈 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리-셀룰로즈 알카닐레이트, 모노-, 디-, 및 트리-알케닐레이트, 모노-, 디-, 및 트리-아로일레이트 등을 포함한다. 대표적인 중합체는 DS가 1.8 내지 2.3이고 아세틸 함량이 32 내지 39.9%인 셀룰로즈 아세테이트; DS가 1 내지 2이고 아세틸 함량이 21 내지 35%인 셀룰로즈 디아세테이트; DS가 2 내지 3이고 아세틸 함량이 34 내지 44.8%인 셀룰로즈 트리아세테이트 등이다. 좀더 특이적인 셀룰로즈성 중합체는 DS가 1.8이고 프로피오닐 함량이 38.5%인 셀룰로즈 프로피오네이트; 아세틸 함량이 1.5 내지 7%이고 아세틸 함량이 39 내지 42%인 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트; 아세틸 함량이 2.5 내지 3%이고 평균 프로피오닐 함량이 39.2 내지 45%이며 하이드록실 함량이 2.8 내지 5.4%인 셀룰로즈 아세테이트 프로피오네이트; DS가 1.8이고 아세틸 함량이 13 내지 15%이며 부티릴 함량이 34 내지 39%인 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트; 아세틸 함량이 2 내지 29%이고 부티릴 함량이 17 내지 53%이며 하이드록실 함량이 0.5 내지 4.7%인 셀룰로즈 아세테이트 부티레이트; DS가 2.6 내지 3인 셀룰로즈 트리아실레이트, 예를 들어 셀룰로즈 트리발레레이트, 셀룰로즈 트리라메이트, 셀룰로즈 트리팔미테이트, 셀룰로즈 트리옥타노에이트 및 셀룰로즈 트리프로피오네이트; DS가 2.2 내지 2.6인 셀룰로즈 디에스테르, 예를 들어 셀룰로즈 디숙시네이트, 셀룰로즈 디팔미테이트, 셀룰로즈 디옥타노에이트, 셀룰로즈 디카프릴레이트 등; 및 혼합 셀룰로즈 에스테르, 예를 들어 셀룰로즈 아세테이트 발레레이트, 셀룰로즈 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로즈 프로피오네이트 숙시네이트, 셀룰로즈 아세테이트 옥타노에이트, 셀룰로즈 발레레이트 팔미테이트, 셀룰로즈 아세테이트 헵타노에이트 등이다. 반투과성 중합체는 USP 4,077,407호에 공지되어 있으며 문헌(Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pp. 325-354, Interscience Publishers Inc., New York, N. Y. (1964))에 기술된 방법으로 합성할 수 있다.

외벽을 형성하기 위한 추가의 반투과성 중합체는 셀룰로즈 아세트알데히드 디메틸 아세테이트; 셀룰로즈 아세테이트 에틸카바메이트; 셀룰로즈 아세테이트 메틸 카바메이트; 셀룰로즈 디메틸아미노아세테이트; 반투과성 폴리아미드; 반투과성 폴리우레탄; 반투과성 설폰화된 폴리스티렌; 음이온 및 양이온의 동시 침전에 의해 형성된 가교되고 선택적으로 반투과성인 중합체 (USP 3,173,876호; 3,276,586호; 3,541,005호; 3,541,006호 및 3,546,142호에 개시); 반투과성 중합체 (USP 3,133,132호에서 Loeb 등이 개시); 반투과성 폴리스티렌 유도체; 반투과성 폴리(소듐 스티렌설포네이트); 반투과성 폴리(비닐벤질트리메틸암모늄 클로라이드); 및 반투과성 벽을 통한 기압당 유체 정역학적 압력 또는 삼투압 차이로 표시된 유체 투과성이 10^-5 내지 10^-2 (cc.mil/cm hr.atm)인 반투과성 중합체를 포함한다. 중합체는 USP 3,845,770호; 3,916,899호 및 4,160,020호; 및 문헌(Handbook of Common Polymers, Scott and Roff, Eds., CRC Press, Cleveland, Ohio (1971))을 통해 당업계에 공지되어 있다.

벽은 또한 흐름(flux)-조절제를 포함할 수 있다. 흐름-조절제는 벽을 통한 유체 투과성 또는 흐름을 조절하기 위해 첨가된 화합물이다. 흐름-조절제는 흐름-개선제일수도 있고 흐름-감소제일수도 있다. 제제는 액체 흐름을 증가시키거나 감소시키기 위해 미리 선택될 수 있다. 유체, 예를 들어 물의 투과성을 현저히 증가시키는 제제는 종종 본질적으로 친수성인 반면, 유체, 예를 들어 물의 투과성을 현저히 감소시키는 것은 본질적으로 소수성이다. 벽에 포함된 조절제의 양은 일반적으로 약 0.01중량% 내지 20중량% 또는 그 이상이다. 흐름-조절제는 폴리하이드릭 알콜, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌디올, 알킬렌 글리콜의 폴리에스테르 등일 수 있다. 통상의 흐름 개선제는 폴리에틸렌 글리콜 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 등; 저분자량 글리콜, 예를 들어 폴리프로필렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜 및 폴리아밀렌 글리콜; 폴리알킬렌디올, 예를 들어 폴리(1,3-프로판디올), 폴리(1,4-부탄디올), 폴리(1,6-헥산디올) 등; 지방족 디올, 예를 들어 1,3-부틸렌 글리콜, 1,4-펜타메틸렌 글리콜, 1,4-헥사메틸렌 글리콜 등; 알킬렌 트리올, 예를 들어 글리세린, 1,2,3-부탄트리올, 1,2,4-헥산트리올, 1,3,6-헥산트리올 등; 에스테르, 예를 들어 에틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 에틸렌 글리콜 부티레이트, 부틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 글리세롤 아세테이트 에스테르 등을 포함한다. 바람직한 흐름 개선제는 폴록사머(BASF)로 알려진 이작용성 블록-공중합체인 프로필렌 글리콜의 폴리옥시알킬렌 유도체 그룹을 포함한다. 대표적인 흐름-감소제는 알킬 또는 알콕시 또는 알킬 및 알콕시 그룹에 의해 치환된 프탈레이트, 예를 들어 디에틸 프탈레이트, 디메톡시에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트 및 [디(2-에틸헥실)프탈레이트], 아릴 프탈레이트, 예를 들어 트리페닐 프탈레이트 및 부틸 벤질 프탈레이트; 불용성 염, 예를 들어 황산칼슘, 황산바륨, 인산칼슘 등; 불용성 옥사이드, 예를 들어 티타늄 옥사이드; 분말, 그래뉼 등의 형태를 갖는 중합체, 예를 들어 폴리스티렌, 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리카보네이트, 및 폴리설폰; 에스테르, 예를 들어 장쇄 알킬 그룹에 의해 에스테르화된 시트르산 에스테르; 불활성 및 실질적으로 수불투과성인 충진제; 셀룰로즈 벽 형성 물질과 함께 사용가능한 수지 등이다.

벽에 유연성 및 내구성을 부여하거나, 벽이 잘 깨지지 않거나 전혀 깨지지 않도록, 또는 인열강도를 갖도록 하기 위하여 반투과성 벽 물질에 다른 물질들이 포함될 수 있다. 적당한 물질로는 프탈레이트 가소제, 예를 들어 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 6 내지 11개 탄소수의 직쇄 프탈레이트, 디-이소노닐 프탈레이트, 디-이소데실 프탈레이트 등을 들 수 있다. 가소제로는 비프탈레이트계 물질, 예를 들어 트리아세틴, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시화된 탈레이트, 트리-이소옥틸 트리멜리테이트, 트리-이소노닐 트리멜리테이트, 수크로즈 아세테이트 이소부티레이트, 에폭시화된 대두유 등을 들 수 있다. 벽에 가소제가 포함되는 경우 그 양은 약 0.01중량% 내지 20중량% 또는 그 이상이다.

복용형의 제조

간략히, 복용형은 다음에 좀더 구체적으로 밝히는 기본적인 단계들을 사용하여 제조된다. 하나의 약물 층 및 하나의 푸시 전위 층을 포함하는 코어를 먼저 형성하고 유동성-증진 층으로 코팅하며; 코팅된 코어를 건조시킬 수 있으나, 이는 임의 단계이고; 그 다음에 반투과성 벽을 형성한다. 그 후 적당한 방법(예를 들어 레이저 드릴)을 사용하여 구멍을 만드는데, 더 나중에 형성된 구멍(형성가능한 구멍)을 제공하는 다른 방법이 사용될 수도 있다. 마지막으로, 가공처리된 복용형을 건조시키고 그대로 사용하거나 즉시 방출 약물 코팅으로 코팅한다.

약물 층은 활성 제제(예를 들어 비오피오이드계 진통제 및/또는 오피오이드계 진통제) 및 결합제 및 다른 성분을 함유하는 혼합물로서 형성된다. 약물 층은 발명의 사용 모드 및 방식에 따라 약물 층을 제조하는데 사용되는 약물 및 첨가 중합체의 크기를 조절하는 분쇄를 통해 얻어진 입자로부터 형성될 수 있으며, 통상 화합물을 함유하는 코어로서 형성된다. 입자를 생성하는 데에는 과립화, 스프레이 건조, 체질(sieving), 동결건조, 압착, 분쇄, 제트 밀(jet milling), 미분화 및 자르기의 방법을 사용하여 목적하는 미크론의 입자 크기를 얻는다. 크기 감소 장치, 예를 들어 마이크로분쇄밀(micropulverizer mill), 유체 에너지 분쇄 밀(fluid energy grinding mill), 분쇄 밀(grinding mill), 롤러 밀(roller mill), 해머 밀(hammer mill), 마찰 밀(attrition mill), 체이서 밀(chaser mill), 볼 밀(ball mill), 진동 볼 밀(vibrating ball mill), 임팩트 분쇄 밀(impact pulverizer mill), 원심분리 분쇄기(centrifugal pulverizer), 굵은 분쇄기(coarse crusher) 및 고운 분쇄기(fine crusher)를 사용하여 방법을 수행할 수 있다. 입자 크기는 그리즐리 스크린, 플랫 스크린, 진동 스크린(vibrating screen), 회전 스크린, 진탕 스크린, 왕복 스크린(oscillating screen) 및 교환 스크린(reciprocating screen)을 통한 스크리닝에 의해 확인될 수 있다. 약물 및 결합제를 제조하기 위한 방법 및 장치는 문헌(Pharmaceutical Sciences, Remington, 17th Ed., pp. 1585-1594 (1985); Chemical Engineers Handbook, Perry, 6th Ed., pp. 21-13 to 21-19 (1984); Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61, No. 6, pp.813-829 (1974); 및 Chemical Engineer, Hixon, pp. 94-103 (1990))에 개시되어 있다.

본 발명에 따른 복용형에 이용되는 각각의 벽, 층, 코팅 및 서브코팅을 제조하기에 적합한 예시적 용매는 복용형을 제조하는데 이용되는 물질들에 해로운 영향을 주지 않는 수성 용매 및 불활성 유기 용매를 포함한다. 용매는 수성 용매, 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화된 용매, 사이클로지방족, 방향족, 헤테로사이클릭 용매 및 그의 혼합물 중에서 선택된다. 통상의 용매는 아세톤, 디아세톤 알콜, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부틸 알콜, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 카본 테트라클로라이드, 니트로에탄, 니트로프로판, 테트라클로로에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 사이클로헥산, 사이클로옥탄, 벤젠, 톨루엔, 나프타, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, 디글림, 물, 무기염, 예를 들어 염화나트륨, 염화칼슘 등을 포함하는 수성 용매, 그의 혼합물, 예를 들어 아세톤 및 물, 아세톤 및 메탄올, 아세톤 및 에틸 알콜, 메틸렌 디클로라이드 및 메탄올, 및 에틸렌 디클로라이드 및 메탄올이다.

팬 코팅은 출구 구멍을 제외하고 완성된 복용형을 제공하기에 편리하게 사용될 수 있다. 팬 코팅 시스템에서는 약물 층과 푸시 층의 이중층으로 구성된 코어 위에 회전 팬에서의 텀블링을 동반하는 가운데 각각의 조성물을 반복하여 스프레이함으로써 벽-형성 조성물의 서브코트를 침착(deposit)시킬 수 있다. 팬코팅기는 상업적 스케일로 이용할 수 있다. 다른 기술도 약물 코어를 코팅하는데 사용될 수 있다. 코팅된 복용형을 강제-공기 오븐(forced-air oven) 또는 온도 및 습도 조절된 오븐에서 건조시켜 용매가 제거된 복용형을 얻는다. 입수가능한 장치, 주변 조건, 용매, 코팅제, 코팅 두께 등에 따라 건조 조건을 편리하게 선택할 수 있다.

다른 코팅 기술도 또한 이용할 수 있다. 예를 들어, 복용형의 반투과성 벽 및 서브코트가 에어-서스펜션 방법을 사용하는 기술에 의해 형성될 수 있다. 이 방법에서는 서브코트 및 외벽 코트가 이중층 코어에 적용될 때까지 안쪽 서브코트 조성물 및 바깥쪽 반투과성 벽 형성 조성물의 이중층 코어을 공기 흐름 중에서 현탁 및 텀블링시킨다. 에어-서스펜션 방법은 복용형의 벽을 독립적으로 형성하기에도 매우 적합하다. 에어-서스펜션 방법은 USP 2,799,241호 및 문헌(J. Am . Pharm . Assoc., Vol. 48, pp. 451-459 (1959); 및 ibid., Vol. 49, pp. 82-84 (1960))에 기술되어 있다. 공용매로서 예를 들어 메틸렌 디클로라이드 또는 메탄올을 사용하는 Wurster^® 에어-서스펜션 코팅기를 사용해서도 복용형을 코팅할 수 있다. 공용매를 사용하는 Aeromatic^® 에어-서스펜션 코팅기도 사용할 수 있다.

본 발명에 따른 복용형은 표준 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 습윤 과립화 기술(wet granulation technique)을 사용하여 복용형을 제조할 수 있다. 습윤 과립화 기술에서 약물 및 첫 번째 층에 포함되는 성분 또는 약물 조성물을 유기 용매, 예를 들어 변성(denatured) 무수 에탄올을 과립화 유체로 사용하여 블렌딩한다. 첫 번째 층에 포함되는 성분 또는 약물 조성물은 각각 미리 선택된 스크린을 통과한 다음 믹서에서 완전히 블렌딩된다. 다음에, 첫 번째 층에 포함되는 다른 성분들을 과립화 유체, 예를 들어 상기 언급된 용매의 일부에 용해시킬 수 있다. 나중에 준비된 습윤 블렌드를 블렌더 내의 지속적인 혼합 하에 약물 블렌드에 천천히 첨가한다. 습윤 블렌드가 얻어질 때까지 과립화 유체를 가한 다음, 습윤 블렌드 덩어리(mass)를 미리 결정된 스크린을 통과시켜 오븐 트레이로 옮긴다. 블렌드를 24℃ 내지 35℃의 강제-공기 오븐에서 18 내지 24시간동안 건조시킨다. 건조된 과립의 크기를 분류한다. 약물 과립에 마그네슘 스테아레이트를 첨가한 다음 밀링 용기(milling jar)에 넣고 용기 밀(jar mill)에서 10분간 혼합한다. 예를 들어 Manesty^® 프레스에서 조성물을 압축하여 층을 만든다. 프레스 속도는 20rpm 으로 하고 최대 부하는 2톤으로 맞춘다. 두 번째 층을 형성하는 조성물에 대해 첫 번째 층을 압축하고, 이중층 정제가 Kilian^® 드라이 코팅기에 공급되고 압축되어 약물이 없는 코팅에 둘러싸인 다음, 외벽 용매 코팅을 한다.

다른 공정에서 비오피오이드계 진통제, 오피오이드계 진통제 및 출구 수단과 직면하는 첫 번째 층을 구성하는 다른 성분들을 블렌딩하고 압축하여 고체 층으로 만든다. 층의 규격은 복용형에서 층이 차지하고자 하는 면적의 내부 규격에 상응하도록 하며, 이는 또한 접촉 배열을 형성하기 위한 두 번째 층에 상응하는 규격을 가진다. 약물 및 다른 성분들은 또한 용매와 블렌딩되어 통상의 방법, 예를 들어 볼밀, 칼렌더(calendering), 교반 또는 롤밀 방법에 의해 고체 또는 반고체 형태로 혼합된 다음, 미리 선택된 형상으로 압축된다. 팽창성 층, 예를 들어 오스모중합체 조성물 층을 유사한 방법으로 약물 층과 접촉하여 위치시킨다. 약물 제형 및 오스모중합체 층의 층배열은 통상의 이중-층 압축 기술에 의해 제조될 수 있다. 2개의 접촉된 층은 먼저 유동성-증진 서브코트에 의해 코팅되고 바깥쪽 반투과성 벽에 의해 코팅된다. 에어-서스펜션 및 에어-텀블링 공정은 현탁, 압축물의 텀블링, 및 첫 번째 및 두 번째 층이 벽 조성물에 의해 둘러싸일 때까지 지연-형성 조성물을 함유하는 공기 흐름 중에서 첫 번째 및 두 번째 층을 접촉시키는 것을 포함한다.

구획-형성 조성물을 제공하기 위해 사용될 수 있는 또 다른 제조 방법은 분말화된 성분들을 유동층 과립기에서 블렌딩하는 것이다. 분말화된 성분들이 과립기 내에서 건조 블렌딩된 후, 과립화 유체, 예를 들어 물 중의 폴리(비닐피롤리돈)을 분말 위에 스프레이한다. 그 후 코팅된 분말을 과립기에서 건조시킨다. 이 방법은 과립화 유체를 첨가하는 동안 그 안에 존재하는 모든 성분들을 과립화한다. 과립이 건조된 후, 윤활제, 예를 들어 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트를 토트(tote) 또는 V-블렌더를 사용하여 과립 내로 혼합시킨다. 그 후, 과립을 상기 언급된 방법으로 압축한다.

유동성-증진 층을 압축된 코어에 적용한다. 반투과성 벽을 압축된 코어 및/또는 유동성-증진 층의 외부 표면상에 코팅시킨다. USP 4,892,778호 및 4,285,987호에 기술된 바와 같이, 반투과성 벽 물질을 적당한 용매, 예를 들어 아세톤 또는 메틸렌 클로라이드에 용해시킨 다음 용매-기재의 벽 물질 용액을 형상 위에 몰딩, 에어 스프레잉, 디핑 또는 브러싱함에 의해 압축된 형상 위에 적용한다. 반투과성 벽을 적용하는 다른 방법은 에어 서스펜션 공정이며, 여기에서 압축된 형상은 USP 2,799,241호에 기술된 바와 같이 공기 흐름 및 벽 형성 물질 중에서 현탁되고 텀블링된다. 또 다른 방법으로 팬 코팅 기술을 사용할 수 있다.

반투과성 벽을 압축된 형상에 적용한 후, 일반적으로 건조 공정이 요구되며, 그 후 활성 제제의 적당한 출구 수단을 반투과성 막에 형성해야 한다. 공동 내의 활성 제제 및 다른 성분들의 성질, 그리고 복용형의 바람직한 방출율에 따라 활성 제제 전달을 위한 하나 이상의 구멍을 기계적 드릴, 레이저 드릴 등의 방법으로 반투과성 막에 형성한다.

출구 구멍은 복용형의 제조 중에 또는 유체 사용 환경에서 복용형에 의한 약물 전달 중에 제공될 수 있다. 본 발명에서 사용된 "출구 구멍"의 표현은 통로(passageway); 어퍼쳐(aperture); 구멍(orifice); 또는 보어(bore)의 개념을 포함한다. 구멍의 크기는 복용형의 전체 표면을 실질적으로 포괄하는 단일의 큰 구멍에서 반투과성 막의 표면에 선택적으로 위치한 하나 이상의 작은 구멍들에 이르기까지 다양하다. 출구 구멍은 복용형으로부터 약물의 방출을 위한 어떤 형상, 예를 들어 원형, 삼각형, 사각형, 타원형 등도 가능하다. 복용형은 공간적으로 분리된 하나 이상의 출구 또는 복용형의 하나 이상의 표면을 가지도록 제조될 수 있다.

출구 구멍은 벽에 의해 형성된 구획의 내부 직경의 10% 내지 100%, 바람직하게는 30% 내지 100%, 가장 바람직하게는 50% 내지 100%일 수 있다. 바람직한 구체예에서, 약물 층은 벽에 의해 형성된 구획의 내부 직경의 적어도 100mils 내지 100%, 통상 약 125mils (1인치의 1/1000) 내지 약 185mils, 또는 약 3.175 내지 약 4.7mm의 크기를 갖는 비교적 큰 구멍을 통해 침식 가능한 고체로서 복용형으로부터 방출된다. 약물 층의 방출을 좀더 지연시키기 위해 필요한 경우 더 작은 구멍을 사용할 수 있다.

출구 구멍은 드릴, 예를 들어 기계적 드릴 및 레이저 드릴을 사용하여 외부 코팅, 내부 코팅, 또는 양쪽 모두를 통해 형성될 수 있다. 출구 및 출구 형성용 장치는 예를 들어 Theeuwes 및 Higuchi의 USP 3,845,770호 및 3,916,899호; Saunders 등의 USP 4,063,064호; 및 Theeuwes 등의 USP 4,088,864호에 개시되어 있다.

예를 들어 USP 4,200,098호 및 4,285,987호에 개시된 바와 같이, 출구는 또한 출구 구멍을 형성하기 위하여 외부 코팅 또는 벽 또는 내부 코팅으로부터 침식되거나, 용해되거나 침출되는 물질 또는 중합체로부터 형성된 구멍일 수 있다. 구멍 또는 다중 구멍을 형성하기에 적당한 대표적인 물질은 벽으로부터 침출될 수 있는 침출성 화합물, 예를 들어 유체 분리성 기공-형성제, 예를 들어 무기 및 유기염, 무기 또는 유기 옥사이드, 탄수화물, 중합체, 예를 들어 침출성 폴리(글리콜산) 또는 폴리(락트산) 중합체, 젤라틴성 필라멘트, 폴리(비닐 알콜), 침출성 폴리사카라이드, 슈거, 예를 들어 솔비톨을 포함한다. 예를 들어, 출구 또는 다수의 출구는 벽으로부터 솔비톨, 락토즈, 프락토즈, 글루코즈, 만노즈, 갈락토즈, 탈로즈, 염화나트륨, 염화칼륨, 시트르산 나트륨 및 만니톨을 침출시켜 형성할 수 있다.

또한, 하나의 구체예에서, 공유 재산이 된 Dong 등의 USP 6,491,683호에 기재된 바와 같이 삼투성 복용형은 한쪽 또는 양쪽 말단이 개봉된 분출형 튜브의 형태일 수 있다. 분출형 튜브에 관한 구체예에서는 추가의 출구 수단이 필요치 않다.

약제학적 활성 제제

서방성 방출 복용형은 약제학적 활성 제제의 조절된 전달을 제공한다. 서방성 방출 복용형은 특히 환자에게 많은 복용량으로 투여되어야 하는 불용성 또는 용해성이 낮은 화합물의 전달에 적합하다.

다양한 활성 제제가 복용형에 사용될 수 있다. 본 명세서에 기술된 복용형은 제형화가 어렵거나 용해도가 낮은 활성 제제(예를 들어 활성 제제의 용해도가 25℃에서 약 10mg/ml 미만인 경우)가 특히 연장된 기간 동안 많은 복용량으로 전달되어야 하는 경우에 서방성 방출을 제공하기에 특히 유용하다. 복용형은 또한 활성 제제 배합물의 서방성 방출 및 지속성 전달에 유용하며, 활성 제제 사이에 용해도가 크게 불일치하는 경우에도 상이한 활성 제제의 비례적인 전달을 제공할 수 있다.

서방성 방출 복용형에 의해 전달될 수 있는 활성 제제는 무기 및 유기 활성 제제이다. 활성 제제로는 말초신경, 아드레날린 수용체, 콜린성 수용체, 중추 신경계, 골격근, 심혈관계, 평활근, 혈액 순환계, 시냅스 부위, 신경-효과기 접합 부위, 내분비계, 호르몬계, 면역계, 기관계, 신체 통로, 생식계, 골격계, 오토코이드(autocoid)계, 영양 및 배설계, 오토코이드 및 히스타민계 억제제에 작용하는 활성 제제를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 이들 수신자에 작용하기 위해 전달될 수 있는 활성 제제는 항경련제, 진통제, 당뇨병 치료제, 파킨슨병 치료제, 항염증제, 마취제, 항균제, 항말라리아제, 기생충 구제제, 고혈압 치료제, 안지오텐신 전환 효소 억제제, 항히스타민제, 해열제, 알파-아드레날린 수용체 아고니스트, 알파-아드레날린 수용체 차단제, 살생물제, 살균제, 기관지 확장제, 베타-아드레날린 자극제, 베타-아드레날린 차단제, 피임약, 심혈관 제제, 칼슘 채널 차단제, 진정제, 진단제, 이뇨제, 전해질, 최면제, 호르몬제, 스테로이드, 혈당강하제, 근육 수축제, 근육 이완제, 안약, 정신 자극제, 부교감신경 흥분제, 진정제, 선택적 안드로겐 수용체 조절제, 선택적 에스트로겐 수용체 억제제, 교감신경 흥분제, 정신 안정제, 요로 제제, 질제, 및 비타민을 포함한다. 활성 제제는 유리 염기 형태, 또는 염, 산, 아미드, 에스테르, 다형체(polymorph), 용매화물, 수화물, 탈수화물, 공-결정, 무수, 또는 무정형 형태로 서방성 방출 복용형에 포함될 수 있다.

특정 복용형을 제조함에 있어 고려해야 할 요소들은 환자의 플라스마에서 약물의 반감기, 상부 및 하부 GI 관에서 특정 약물의 상대적인 생체이용성 및 흡수, 약물의 특정 복용량에 내성(tolerance)이 생길 수 있는 지 여부, 약물의 배합 금기, 상승작용 또는 상호작용이 일어날 수 있는지 여부, 특정 플라스마 프로파일을 유지하기에 필요한 복용량 등이다.

예를 들어, 비스테로이드성 항염증제 또는 비오피오이드계 진통제를 서방성 방출 복용형을 사용하여 연장된 기간동안 전달함으로써 플라스마에서 긴 반감기를 갖는 활성 제제의 복용 횟수를 하루 두번, 또는 하루 한번과 같이 줄일 수 있다. 예를 들어 위 보호를 위하여 비스테로이드성 항염증제와 함께 추가의 활성 제제가 포함될 수 있다. 위 보호제로는 히스타민 H₂-수용체 길항제(예를 들어 시메티딘, 라니티딘, 파모티딘 또는 니자티딘), 세포보호제(예를 들어 미소프로스톨, 레바미피드, 에카벳 또는 카베녹솔론) 또는 프로톤 펌프 억제제(예를 들어 EP-A1-0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, GB 2 163 747 및 W090/06925, W091/19711, W091/19712, W095/01977, W094/27988, 및 USP 6,610,323호, Lundberg 에 개시되어 있으며, 예를 들어 알파-피리딜메틸설피닐 벤즈이미다졸, 예를 들어 란소프라졸, 오메프라졸, 라베프라졸, 판토프라졸 또는 에소메프라졸을 언급할 수 있으나 이에 제한되지는 않는다)를 들 수 있다.

예를 들어 편두통(migrane)의 치료를 위하여 복용형 전달 NSAIDS에 5-HT-작용제가 포함될 수 있다. 5-HT-작용제는 제한 없이 인돌 유도체, 예를 들어 트립탄, 예를 들어 수마트립탄, 엘레트립탄(유럽 특허 출원 379 314호에 기재), Allelix ALX 1323, 리자트립탄, 프로바트립탄, 알모트립탄, 졸미트립탄 및 나라트립탄(예를 들어 USP 4,816,470호에 기재); 맥각 알칼로이드, 예를 들어 에르고타민(예를 들어 에르고타민 타르트레이트), 디하이드로에르고타민, 브로모크립틴, 에르고노빈 및 메틸 에르고노빈(예를 들어 에르고노빈 말레이트), 메틸세르가이드 및 에르골로이드 메실레이트, 예를 들어 디하이드로에르고코닌, 디하이드로에르고크리스틴, 디하이드로에르고크립틴(알파 및 베타) 및 디하이드로에르고타민 메실레이트(DHE 45) 및 Plachetka의 USP 6,586,458호에 기재된 것을 포함한다.

본 명세서에 기술된 서방성 방출 복용형을 사용하여 전달하기 위하여 항생제를 제형화할 수 있다. 경구 투여될 수 있는 어떤 항생제도 서방성 방출 복용형에 포함될 수 있다. 항생제는 항프로토조아제; 항기생충제; 항균제, 예를 들어 그램 양성 및 그램 음성 콕시, 그램 양성 및 그램 음성 바실리, 내산성 바실리, 스피로헤타, 악티노마이세스 구제제; 항진균제, 예를 들어 칸디다, 히스토플라스마, 파라콕시디오이드, 스포로트릭스, 아스퍼질리, 뮤코마이코스, 크립토콕시 구제제; 항바이러스제; 및 다양한 유기체, 예를 들어 우레아플라스마, 마이코플라스마, 리켓시아, 클라미디아, 뉴모시스티스 구제제를 포함한다. 대표적인 항생제로는 에리스로마이신, 아목시실린, 클라리스로마이신, 테트라사이클린 또는 메트로니다졸을 들 수 있다. 용해도가 낮거나 불용성이거나 잘 용해되지 않는 항생제가 본 명세서에 기술된 복용형을 사용하여 이상적으로 전달된다. 예를 들어 에리스로마이신은 통상 하루 1-2그램의 일일 총 복용량을 채우기 위하여 하루 4회씩 250mg(또는 그 이상)의 경구 복용제를 하나 이상씩 복용해야 한다. 하루에 8그램이나 되는 복용량이 처방되기도 한다.

복용형은 잘 녹지 않는 화합물, 예를 들어 토피라메이트, 이부프로펜, 아세트아미노펜, 에리스로마이신, 젬피브로질 등의 제형화 및 전달에 특히 적합하다. 비오피오이드계 진통제(특히 아세트아미노펜) 또는 비스테로이드성 항염증제(예를 들어 이부프로펜, 케토프로펜)는 다량의 복용량을 요구하며 이들 제제를 제형화하여 치료를 필요로 하는 환자에게 전달하는 것이 용이하지 않기 때문에 본 발명의 복용형을 사용하여 서방성 방출 제형을 제공하는 것이 유리할 수 있다. 이와 관련하여 오피오이드계 진통제 및 비오피오이드계 진통제의 배합물이 본 명세서에 기술된 복용형의 바람직한 구체예이다.

비오피오이드계 진통제는 비스테로이드성 항염증제로 알려진 화합물 클래스를 포함한다. 비오피오이드계 진통제는 잘 녹지 않는 파라-아미노페놀 유도체, 예를 들어 아세트아미노펜, 아미노벤조에이트 포타슘, 아미노벤조에이트 소듐을 포함하지만, 또한 비스테로이드성 항염증제, 예를 들어 살리실산 유도체, 예를 들어 아스피린, 술파살라진, 살리실아미드, 소듐 살리실레이트 및 살리실레이트 포타슘; 아릴 프로피온산, 예를 들어 베녹사프로펜, 데시부프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 나프록솔, 옥사프로진; 헤테로아릴 아세트산, 예를 들어 디클로페낙, 케토롤락, 톨메틴; 인돌 및 인덴 아세트산, 예를 들어 인도메타신, 술린닥; 선택적 COX-2 억제제, 예를 들어 셀레콕시브, 로페콕시브, 발데콕시브, 에토돌락, 이부페낙, 니메술피드, JTE-522, L-745, 337 또는 NS398; 알카논, 예를 들어 나부메톤; 옥시캄, 예를 들어 멜록시캄, 피록시캄, 로녹시캄, 신녹시캄, 수독시캄, 테녹시캄; 안트라닐산, 예를 들어 메페남산 및 메클로페남산을 포함할 수 있다. 바람직한 비오피오이드계 진통제는 아세트아미노펜 및 이부프로펜이다. 단일 복용형 중의 비오피오이드계 진통제의 양은 통상적으로 0.5mg 내지 1000mg이며, 좀더 통상적으로 약 200 내지 약 600mg 이다.

활성 제제는 오피오이드게 진통제일 수 있다. 대표적인 오피오이드계 진통제는 제한 없이 알펜타닐, 알릴프로딘, 알파프로딘, 아닐레리딘, 벤질몰핀, 베지트라미드, 부프레놀핀, 부톨파놀, 클로니타젠, 코데인, 사이클라조신, 데소몰핀, 덱스트로모라미드, 데조신, 디암프로미드, 디하이드로코데인, 디하이드로몰핀, 디메녹사돌, 디에펩타놀, 디메틸티암부텐, 디옥사페틸 부티레이트, 디피파논, 엡타존, 에토헵타진, 에틸메틸티암부텐, 에틸몰핀, 프로필몰핀, 에토니타젠, 펜타닐, 헤로인, 하이드로코돈, 하이드로몰폰, 하이드로에니타바스, 하이드로시페티딘, 이소메타돈, 케토베미돈, 레발로판, 레볼파놀, 레보페나실몰판, 로펜타닐, 메페리딘, 멥타지놀, 메타조신, 메타돈, 메토폰, 몰핀, 미로핀, 날부핀, 나르세인, 니코몰핀, 놀레볼파놀, 놀메타돈, 날롤핀, 놀몰핀, 놀피파논, 오피움, 옥시코돈, 옥시몰폰, 파파베레툼, 펜타조신, 페나독손, 페노몰폰, 페나조신, 페노페리딘, 피미노딘, 피르트라미드, 프로펩타진, 프로메돌, 프로페리딘, 프로피람, 프로폭시펜, 수펜타닐, 트라마돌 및 틸리딘을 포함한다. 오피오이드계 약물 14의 복용량은 0.1㎍ 내지 700mg이다.

사용 방법

상기 복용형은 다양한 방법에서 사용될 수 있다. 예를 들어 장애 또는 증상의 치료를 위하여 인간 환자의 플라스마에 활성 제제(예를 들어 비오피오이드계 진통제)의 유효 농도를 제공하기 위한 방법에서 사용될 수 있다. 또는, 활성 제제(예를 들어 항생제)를 인간 환자의 위장관에 전달하여 서방성 방출을 제공하기 위한 방법에도 사용될 수 있다. 특정 구체예에서, 복용형은 인간 환자의 통증을 치료하기 위한 방법에 사용될 수 있으며, 예를 들어 통증의 치료를 위한 진통제 조성물의 유효량을 제공하기 위한 경우 등에 사용될 수 있다.

복용형은 잘 녹지 않거나 불용성인 약제학적 활성 제제, 특히 그 활성 제제가 추가의 활성 제제와 배합되어 사용되는 경우 서방성 방출을 제공하기에 특히 유용하다. 복용형은 돌발성 방출 후에 상승 방출 프로파일 또는 0 차수 방출 프로파일을 제공한다. 복용형은 또한 복용형 내 활성 제제 각각의 중량에 비례하는 방출율로 활성 제제를 방출하여 한 제제가 추가의 활성 제제에 비해 더 느린 속도로 대사되는 경우와 같이 환자의 플라스마 농도를 유사하거나 상이하게 맞추는 독특한 능력이 있다. 활성 제제의 불활성화율 또는 배설률이 유사하게 되도록 선택함으로써 유사한 플라스마 프로파일을 제공하거나, 불활성화율 또는 배설률이 상이하게 되도록 선택함으로써 서로 상이한 플라스마 프로파일을 제공한다.

발명이 바람직한 특정 구체예와 관련하여 설명되었지만, 상기 기재 및 하기 실시예는 설명을 위한 것일 뿐 발명 범위를 제한하는 것이 아니다. 달리 지적되지 않는 한, 본 발명의 실시는 업계의 기술수준 하에서 유기화학 분야, 고분자 화학 분야, 약제학적 제형 분야 등의 통상의 기술을 사용할 것이다. 본 발명의 범위 내에서의 다른 측면, 이점 및 변형은 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에게 자명할 것이다. 그러한 기술은 문헌에 잘 설명되어 있다.

본 명세서에 언급된 모든 특허, 특허출원 및 간행물은 참조문헌으로 기재되어 있다.

하기 실시예에서 사용된 수치(예를 들어 양, 온도 등)에 정확을 기하기 위하여 노력하였지만 약간의 실험적 오류 및 편차가 있음을 고려하여야 한다. 달리 지적되지 않는 한 온도는 ℃이고 압력은 대기압 또는 그 부근이다. 모든 용매는 HPLC 등급의 것을 사용하였다.

약어:

HBH: 하이드로코돈 비타르트레이트

HC: 하이드로코돈

HEC: 하이드록시에틸셀룰로즈

HPMC: 하이드록시프로필메틸셀룰로즈

HPC: 하이드록시프로필셀룰로즈

PEO: 폴리(에틸렌 옥사이드)

PVP: 폴리비닐피롤리돈

도 1은 본 발명에 따른 복용형의 일 구체예의 도식적인 설명을 나타낸다.

도 2는 대표적인 복용형으로부터 활성 제제 이부프로펜의 방출 프로파일을 설명한다.

도 3은 대표적인 복용형으로부터 활성 제제 이부프로펜의 방출 프로파일을 설명한다.

도 4는 대표적인 복용형으로부터 활성 제제 이부프로펜의 방출 프로파일을 설명한다.

도 5는 대표적인 복용형으로부터 활성 제제 이부프로펜의 방출 프로파일을 설명한다.

도 6A 및 B는 대표적인 복용형으로부터 활성 제제 이부프로펜의 방출 프로파일 및 누적 방출 프로파일을 설명한다.

도 7은 대표적인 복용형으로부터 활성 제제 이부프로펜의 방출 프로파일을 설명한다.

도 8은 대표적인 복용형으로부터 활성 제제 이부프로펜의 방출 프로파일을 설명한다.

도 9는 대표적인 복용형으로부터 활성 제제 이부프로펜의 방출 프로파일을 설명한다.

실시예 1

서방성 방출 복용형을 제조하기 위한 일반적인 방법은 다음과 같다:

약물 층 과립의 제조

결합제(하이드록시프로필 셀룰로즈, "HPC"(예를 들어 Klucel MF, Aqualon Company) 또는 폴리비닐피롤리돈)를 물에 첨가하여 물 0.995그램 당 HPC 5mg을 포함하는 결합제 용액을 제조하였다. 하이드록시프로필 셀룰로즈가 용해될 때까지 용액을 혼합하였다. 특정 배치 사이즈를 위해, 유동층 과립화기("FBG") 용기에 필요한 양의 활성 제제(예를 들어 이부프로펜 약 80.0중량%), 결합제(예를 들어 폴리에틸렌 옥사이드(MW 200,000)(Polyox^® N-80, Union Carbide Corporation)), 붕해제(예를 들어 크로스카멜로즈 소듐 또는 크로스포비돈), 임의로 계면활성제(예를 들어 폴리옥실 40 스테아레이트 또는 SDS) 및 오스마젠트(예를 들어 솔비톨 또는 만니톨)를 가하였다. 건조 물질들을 용기에서 혼합한 후 상기 준비된 결합제 용액을 가하였다. 과립을 FBG에서 건조시켜 제분(milling)에 적합한 밀도를 갖도록 하고(1중량% 미만의 물), 7 또는 10 메쉬 스크린을 통하여 과립을 제분하였다.

과립을 토트 블렌더 또는 V-블렌더에 옮겼다. 항산화제인 부틸화된 하이드록시톨루엔("BHT")(0.01%) 및 윤활제인 스테아르산(1%)의 필요량을 40 메쉬 스크린을 통해 크기에 따라 분류한 다음 토트 또는 V-블렌더를 사용하여 둘 다 균일하게 분산될 때까지 과립과 블렌딩하였다(스테아르산의 경우 약 1분 블렌딩이 필요하고 BHT의 경우 약 10분 블렌딩이 필요함).

삼투성 푸시 층 과립의 제조

물 1g당 하이드록시프로필 메틸셀룰로즈 2910("HPMC") 5mg의 비율로 물에 HPMC를 가하여 결합제 용액을 제조하였다. HPMC가 용해될 때까지 용액을 혼합하였다. 염화나트륨 분말(30%) 및 붉은 산화제2철(ferric oxide; 1.0%)를 제분하고 스크리닝하였다. 유동층 과립기("FBG") 용기에 필요량의 폴리에틸렌 옥사이드(MW 7,000,000)(Polyox^® 303)(63.67%), HPMC(5.0%), 염화나트륨 및 붉은 산화제2철을 가하였다. 건조 물질들을 용기에서 혼합한 후 상기 준비된 결합제 용액을 가하였다. 목적하는 수분 함량(1중량% 미만의 물)이 될 때까지 FBG에서 과립을 건조시켰다. 7 메쉬 스크린을 통해 과립을 제분하고 토트 블렌더 또는 V-블렌더로 옮겼다. 항산화제인 부틸화된 하이드록시톨루엔(0.08%)의 필요량을 60 메쉬 스크린을 통해 크기를 분류하였다. 윤활제인 스테아르산(0.25%)의 필요량을 40 메쉬 스크린을 통해 크기를 분류한 후 토트 또는 V-블렌더를 사용하여 균일하게 분산될 때까지 이들을 과립과 블렌딩하였다(스테아르산의 경우 약 1분 블렌딩이 필요하고 BHT의 경우 약 10분 블렌딩이 필요함).

이중층 코어 압축

길이(longitudinal) 정제 프레스(Korsch press)에 둥글고 깊은 요면 펀치 및 금형(dies)을 장착하였다. 두개의 공급 호퍼(hopper)를 프레스에 장착하였다. 상기 제조된 약물 층을 한쪽 호퍼에 놓고 상기 제조된 삼투성 푸시 층을 다른 쪽 호퍼에 놓았다.

정제화 파라미터의 초기 조절(약물 층)을 수행하여 목적하는 균일한 약물 층 중량, 통상 각 정제당 약물 300mg을 갖는 코어를 제조하였다. 정제화 파라미터의 두 번째 층 조절(삼투성 푸시 층)을 수행하여 약물 층을 삼투성 층에 결합시켜 균일한 최종 코어 중량, 두께, 경도 및 파쇄성(friability)을 갖는 코어를 제조하였다. 상기 파라미터는 충진 공간 및/또는 압력 수준을 변화시킴으로써 조절할 수 있다. 약물 300mg의 목적하는 양을 포함하는 통상의 정제는 대략 0.465 인치 길이 및 대략 0.188 인치 직경을 가질 것이다.

서브코트 용액 및 서브 코팅된 시스템의 제조

뚜껑 달린 스테인레스 스틸 용기에서 서브코트 용액을 제조하였다. 적당한 양의 포비돈(K29-32)(2.4%) 및 하이드록시프로필 셀룰로즈(MW 80,000)(Klucel EF, Aqualon Company)(5.6%)를 무수 에틸 알콜(92%)에서 혼합하여 맑은 용액이 되도록 하였다. 상기 제조된 이중층 코어를 회전하는, 펀칭된 팬 코팅 단위에 놓았다. 코팅기를 작동시키고 코팅 온도가 28-36℃로 된 후 상기 제조된 서브코팅 용액을 회전하는 정제 베드에 균일하게 적용하였다. 목적하는 서브 코트 중량이 얻어지기에 충분한 양의 용액을 적용하였을 때 서브코팅 공정을 중지하였다. 목적하는 서브 코트 중량은 24시간 방출율 분석에서 복용형에 잔류하는 약물의 양이 허용가능한 수준이 되도록 선택된다. 일반적으로, 본 명세서에 기술된 표준 방출율 분석법으로 시험하여 24시간이 경과하였을 때 초기 약물 함량을 기초로 하여 잔류하는 약물의 양이 10% 미만, 좀더 바람직하게는 5% 미만, 가장 바람직하게는 3% 미만이 되도록 하는 것이 바람직하다. 이는 표준 방출율 분석에서 동일한 이중층 코어를 갖지만 상이한 서브 코트 중량을 갖는 다수의 복용형에 대한 서브 코트 중량과 잔류 약물 사이의 상관관계로부터 결정될 수 있다.

속도 조절 막 및 막 코팅 시스템의 제조

이중층 코어 내로 물이 바람직한 투과성을 갖도록 다양한 비율의 셀룰로즈 아세테이트 398-10 및 폴록사머 188을 막 코팅 용액에 함유시키고, 이를 목적하는 무게가 얻어지도록 코어 위에 코팅하였다. 추가 무게는 방출율 분석에서 다양한 두께의 막에 대한 T₉₀과 관련될 수 있다. 목적하는 T₉₀에 대해 목적하는 막 중량의 추가가 달성되었는지에 의해 충분한 양의 용액이 적용되었는지 편리하게 결정되었을 때 막 코팅 공정을 중단하였다.

코팅 용액은 5wt%의 고체를 함유하며 20 갤론 밀폐 자켓(jacket) 스테인레스 스틸 혼합 용기에서 제조하였다. 고체((75% 셀룰로즈 아세테이트 398-10 및 25% 폴록사머 188 또는 80% 셀룰로즈 아세테이트 398-10 및 20% 폴록사머 188, 또는 다른 목적하는 비율 고체이며, 이들은 미량의 BHT, 0.0003%를 함유한다)를 99.5% 아세톤 및 0.5% 물(w/w)로 구성된 용매에 녹이고 적당량의 아세톤 및 물을 혼합 용기로 옮겼다. 혼합 중에 용기를 25℃ 내지 28℃로 가열한 다음 뜨거운 물 공급을 중단하였다. 적당량의 폴록사머 188, 셀룰로즈 아세테이트 398-10 및 BHT를 예비가열된 아세톤/물 용액이 담긴 혼합 용기에 가하였다. 물질들을 함께 혼합하여 모든 고체를 용해시켰다.

서브 코팅된 이중층 코어(로트당 대략 9kg)를 벡터 하이-코팅기에 놓았다. 코팅기를 작동시키고 목적하는 소진(exhaust) 온도가 얻어진 후에 코팅 용액을 회전하는 정제 베드 위에 분무하였다. 코팅 공정중 일정 간격으로 무게 증가를 측정 하였다. 목적하는 습윤 무게 증가가 달성되었을 때 코팅 공정을 중단하였다.

특정 T₉₀ 값을 갖는 코팅된 코어를 얻기 위하여, 목적하는 막 무게 증가가 이루어질 때까지 적당한 코팅 용액을 회전하는 정제 베드에 균일하게 적용하였다. 코팅 공정중 일정 간격으로 무게 증가를 측정하고 실시예 4에 기재된 바에 따라 샘플 막 코팅 단위의 방출율 분석을 수행하여 코팅 단위에 대한 T₉₀ 을 측정하였다.

막 코팅 시스템의 드릴링( drilling )

막 코팅 시스템의 약물 층 말단으로 하나의 출구 포트를 뚫었다. 드릴 공정중에 샘플의 구멍 크기, 위치 및 출구 포트의 수를 일정 간격으로 체크하였다.

구멍 뚫린 코팅 시스템의 건조

상기와 같이 제조된 구멍 뚫린 코팅 시스템을 상대습도 오븐(43-45% 상대습도)의 선반(rack)위에 위치한 펀칭 오븐 트레이에 놓고 잔류 용매를 제거하기 위해 건조시켰다.

유색 및 무색의 오버코트

뚜껑 달린 스테인레스 스틸 용기에서 임의로 유색이거나 무색의 코트 용액을 제조하였다. 유색 코트에 대해서는 정제수 88부를 Opadry II [색깔은 중요치 않다] 12부와 함께 용액이 균일해질 때까지 혼합하였다. 무색 코트에 대해서는 정제수 90부를 Opadry Clear 10부와 함께 용액이 균일해질 때까지 혼합하였다. 상기 준비된 건조 코어를 회전하는, 펀칭 팬 코팅 단위에 놓았다. 코팅기를 작동시키고 코팅 온도(35-45℃)가 얻어진 후에 유색 코트 용액을 회전하는 정제 베드에 균일하 게 적용하였다. 목적하는 유색 오버코트 무게 증가가 달성되었는지에 의해 충분한 양의 용액이 적용되었는지 편리하게 결정되었을 때 유색 코트 공정을 중단하였다. 다음에, 회전하는 정제 베드에 무색 코트 용액을 균일하게 적용하였다. 충분한 양의 용액이 적용되거나 목적하는 무색 코트 무게 증가가 달성되었을 때 무색 코트 공정을 중단하였다. 무색 코트 적용 후에 유동제(예를 들어 Car-nu-bo 왁스)를 정제 베드에 적용하였다.

실시예 2

실시예 1에 일반적으로 기술된 방법을 사용하여 이부프로펜 350mg을 포함하는 복용형을 제조하였다. 약물 층 조성물은 다음 성분으로 구성되었다: 85wt% 이부프로펜(USP, 38미크론), 6wt% HPC (NF, Ph Eur), 6wt% 크로스카멜로즈 소듐, NF, 2wt% 소듐 라우릴 설페이트, NF, 0.5wt% 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, NF, 0.5wt% 마그네슘 스테아레이트, NF. 푸시 층은 다음 성분을 포함하였다: 63.67wt% 폴리에틸렌 옥사이드(7000K, NF), 30.0wt% NaCl, 5wt% 포비돈 USP, Eur(K29-32), 1wt% 마그네슘 스테아레이트, NF, Ph Eur, JP, 0.25wt% 산화제2철, NF, 0.08wt% BHT, NF. 반투과성 막은 80wt% 셀룰로즈 아세테이트, NF (398-10) 및 20wt% 폴록사머 188, NF로 구성되었다. 구멍 크기는 155mils(3.937mm)이었다.

이 복용형은 처음 한 시간 동안의 이부프로펜 초기 평균 방출율 99.5 mg/hr를 나타낸 다음, 10시간에 걸쳐 약 25mg/hr의 대략 0 차수 방출율을 나타내며, 그 후 기준선 레벨까지 신속하게 떨어뜨림으로써 약 10시간의 T₉₀을 나타내었다. 약 25%의 복용량이 0 차수 속도로 전달되었다. 결과를 도 2에 그래프로 나타내었으며, 이로부터 오스마젠트를 포함하지 않는 제형에 의해서 드라마틱한 돌발성 방출 및 후속의 서방성 방출이 제공되었음을 알 수 있다.

실시예 3

실시예 1에 일반적으로 기술된 방법을 사용하여 이부프로펜 350mg을 포함하는 복용형을 제조하였다. 약물 층 조성물은 다음 성분으로 구성되었다: 85wt% 이부프로펜(USP, 38미크론), 5wt% HPC (NF, Ph Eur), 3wt% 크로스카멜로즈 소듐, NF, 3wt% 소듐 라우릴 설페이트, NF, 3wt% 솔비톨, NF(분말), 0.5wt% 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, NF, 0.5wt% 마그네슘 스테아레이트, NF. 푸시 층은 다음 성분을 포함하였다: 63.67wt% 폴리에틸렌 옥사이드(7000K, NF), 30.0wt% NaCl, 5wt% 포비돈 USP, Eur(K29-32), 1wt% 마그네슘 스테아레이트, NF, Ph Eur, JP, 0.25wt% 산화제2철, NF, 0.08wt% BHT, NF. 반투과성 막은 80wt% 셀룰로즈 아세테이트, NF (398-10) 및 20wt% 폴록사머 188, NF로 구성되었다. 구멍 크기는 155mils(3.937mm)이었다.

이 복용형은 처음 한 시간 동안의 이부프로펜 초기 평균 방출율 77.7 mg/hr를 나타낸 다음, 10시간에 걸쳐 약 29mg/hr의 대략 0 차수 방출율을 나타내며, 그 후 기준선 레벨까지 신속하게 떨어뜨림으로써 약 10시간의 T₉₀을 나타내었다. 약 40%의 복용량이 0 차수 속도로 전달되었다. 결과를 도 3에 그래프로 나타내었으며, 이로부터 소량의 오스마젠트를 포함하는 제형에 의해서 돌발성 방출 및 후속의 서방성 방출이 제공되었음을 알 수 있다.

실시예 4

실시예 1에 일반적으로 기술된 방법을 사용하여 이부프로펜 대략 350mg을 포함하는 복용형을 제조하였다. 약물 층 조성물은 다음 성분으로 구성되었다: 85wt% 이부프로펜(USP, 38미크론), 7wt% 포비돈 USP, Ph Eur, (K29-32), 4.0wt% 크로스카멜로즈 소듐, NF, 3wt% 소듐 라우릴 설페이트, NF, 0.5wt% 콜로이드성 실리콘 디옥사이드, NF, 0.5wt% 마그네슘 스테아레이트, NF. 푸시 층은 다음 성분을 포함하였다: 63.67wt% 폴리에틸렌 옥사이드(7000K, NF), 30.0wt% NaCl, 5wt% 포비돈 USP, Eur(K29-32), 1wt% 마그네슘 스테아레이트, NF, Ph Eur, JP, 0.25wt% 산화제2철, NF, 0.08wt% BHT, NF. 반투과성 막은 80wt% 셀룰로즈 아세테이트, NF (398-10) 및 20wt% 폴록사머 188, NF로 구성되었다. 구멍 크기는 155mils(3.937mm)이었다.

이 복용형은 처음 한 시간 동안의 이부프로펜 초기 평균 방출율 29 mg/hr를 나타낸 다음, 약 55mg/hr의 방출율로 증가시키고 약 40mg/hr의 0 차수 방출율을 약 4시간동안 지속하며, 그 후 8시간 후에 기준선 레벨로 신속하게 떨어뜨렸다. T₉₀ 은 약 7시간이었다. 결과를 도 4에 그래프로 나타내었으며, 이로부터 빨리 수화되는 결합제를 포함하는 제형에 의해서 절제되거나 지연된 돌발성 방출 및 우세한 0 차수 서방성 방출 전달 프로파일이 제공되었음을 알 수 있다.

실시예 5

실시예 1에 일반적으로 기술된 방법을 사용하여 이부프로펜 300mg을 포함하는 복용형을 제조하였다. 약물 층 조성물은 다음 성분으로 구성되었다: 86.0wt% 이부프로펜(USP, 25미크론), 5.0wt% 만니톨, USP(분말), 2.0wt% HPC, EF, 3.0wt% 크로스카멜로즈 소듐, NF, 3.0wt% 소듐 라우릴 설페이트, NF, 1.0wt% 스테아르산, NF. 푸시 층은 다음 성분을 포함하였다: 63.67wt% 폴리에틸렌 옥사이드(7000K, NF), 30.0wt% NaCl, 5wt% 포비돈 USP, Ph Eur(K29-32), 1wt% 마그네슘 스테아레이트, NF, Ph Eur, JP, 0.25wt% 산화제2철, NF, 0.08wt% BHT, NF. 반투과성 막은 75wt% 셀룰로즈 아세테이트, NF (398-10) 및 25wt% 폴록사머 188, NF로 구성되었다.

이 복용형은 처음 한 시간 동안의 이부프로펜 초기 평균 방출율 57.3 mg/hr를 나타낸 다음, 4 내지 9시간 사이에 약 30mg/hr의 0 차수 방출율로 방출율을 저하시키고 약 9시간 전체에 걸쳐 서방성 방출을 지속하며, 그 후 기준선 레벨까지 신속하게 떨어뜨림으로써 약 8시간의 T₉₀을 나타내었다. 결과를 도 5에 그래프로 나타내었으며, 이로부터 오스마젠트를 포함하는 제형에 의해서 돌발성 방출 이후에 서방성 0 차수 전달 프로파일이 제공되었음을 알 수 있다.

실시예 6

실시예 1에 일반적으로 기술된 방법을 사용하여 이부프로펜 350mg을 포함하는 복용형을 제조하였다. 약물 층 조성물은 다음 성분으로 구성되었다: 80.86wt% 이부프로펜(USP, 25미크론), 4.5wt% 포비돈 USP, Ph Eur, (K29-32), 4.5wt% HPC, JF, 4.0wt% 크로스카멜로즈 소듐, NF, 3.0wt% 소듐 라우릴 설페이트, NF, 1.74wt% 하이드로코돈 비타르트레이트, 1.0wt% 스테아르산, NF, 0.4wt% 마그네슘 스테아레이트, NF. 푸시 층은 다음 성분을 포함하였다: 63.67wt% 폴리에틸렌 옥사이드(7000K, NF), 30.0wt% NaCl, 5wt% 포비돈 USP, Ph Eur(K29-32), 1wt% 마그네슘 스테아레이트, NF, Ph Eur, JP, 0.25wt% 산화제2철, NF, 0.08wt% BHT, NF. 반투과성 막은 75wt% 셀룰로즈 아세테이트, NF (398-10) 및 25wt% 폴록사머 188, NF로 구성되었다.

이 복용형은 처음 한 시간 동안의 이부프로펜 초기 평균 방출율 14.5mg/hr를 나타낸 다음, 9시간에 약 50mg/hr의 최대 방출율까지 상승 방출율을 나타내고 약 9시간 전체에 걸쳐 서방성 방출을 나타내며, 그 후 기준선 레벨까지 신속하게 떨어뜨림으로써 약 9시간의 T₉₀을 나타내었다. 복용량의 대부분이 상승 방출율로 전달되었다. 결과를 도 6에 그래프로 나타내었으며, 이중 도 6A에는 방출율 데이터를 표시하였고 도 6B에는 누적 방출을 나타내었는데, 이로부터 이부프로펜이 완전히 전달되었음을 알 수 있다. 이 결과는 포비돈을 포함하고 오스마젠트를 포함하지 않는 제형에 의해서 돌발성 방출 없이 우세한 상승 방출 전달 프로파일이 제공되었음 을 보여준다.

실시예 7

실시예 1에 일반적으로 기술된 방법을 사용하여 이부프로펜 350mg을 포함하는 복용형을 제조하였다. 약물 층 조성물은 다음 성분으로 구성되었다: 81.85wt% 이부프로펜(USP, 25미크론), 8.0wt% HPC, NF, 3.0wt% 포비돈, USP, Ph Eur (K29-32), 4.0wt% 크로스카멜로즈 소듐, NF, 3.0wt% 소듐 라우릴 설페이트, NF, 1.75wt% 하이드로코돈 비타르트레이트, 1.0wt% 스테아르산, NF, 0.4wt% 마그네슘 스테아레이트, NF. 푸시 층은 다음 성분을 포함하였다: 63.67wt% 폴리에틸렌 옥사이드(7000K, NF), 30.0wt% NaCl, 5wt% 포비돈 USP, Ph Eur(K29-32), 1wt% 마그네슘 스테아레이트, NF, Ph Eur, JP, 0.25wt% 산화제2철, NF, 0.08wt% BHT, NF. 반투과성 막은 75wt% 셀룰로즈 아세테이트, NF (398-10) 및 25wt% 폴록사머 188, NF로 구성되었다.

이 복용형은 처음 한 시간 동안의 이부프로펜 초기 평균 방출율 8.2mg/hr를 나타낸 다음, 8시간에 약 67mg/hr의 최대 방출율까지 상승 방출율을 나타내고 약 9시간 전체에 걸쳐 서방성 방출을 나타내며, 그 후 기준선 레벨까지 신속하게 떨어뜨림으로써 약 9시간의 T₉₀을 나타내었다. 복용량의 대부분이 상승 방출율로 전달되었다. 결과를 도 7에 그래프로 나타내었으며, 이중 도 7A에는 방출율 데이터를 표시하였고 도 7B에는 누적 방출을 나타내었다. 이 결과는 더 많은 비율의 하이 드록시프로필 셀룰로즈 및 포비돈을 포함하고 오스마젠트를 포함하지 않는 제형에 의해서 돌발성 방출 없이 우세한 상승 방출 전달 프로파일이 제공되었음을 보여준다.

실시예 8

실시예 1에 일반적으로 기술된 방법을 사용하여 이부프로펜 300mg을 포함하는 복용형을 제조하였다. 약물 층 조성물은 다음 성분으로 구성되었다: 86.0wt% 이부프로펜(USP, 25미크론), 5.0wt% 만니톨, USP (분말), 2.0wt% HPC, JF, 3.0wt% 크로스카멜로즈 소듐, NF, 3.0wt% 소듐 라우릴 설페이트, NF, 1.0wt% 스테아르산, NF. 푸시 층은 다음 성분을 포함하였다: 63.67wt% 폴리에틸렌 옥사이드(7000K, NF), 30.0wt% NaCl, 5wt% 포비돈 USP, Ph Eur(K29-32), 1wt% 마그네슘 스테아레이트, NF, Ph Eur, JP, 0.25wt% 산화제2철, NF, 0.08wt% BHT, NF. 반투과성 막은 75wt% 셀룰로즈 아세테이트, NF (398-10) 및 25wt% 폴록사머 188, NF로 구성되었다.

이 복용형은 처음 한 시간 동안의 이부프로펜 초기 평균 방출율 53.3mg/hr를 나타낸 다음, 약 7시간에 23mg/hr의 최소 방출율까지 강하 방출율을 나타내고 9시간에 약 38mg/hr의 두번째 최대 방출율까지 상승 방출율을 나타낸 후 기준선 레벨까지 신속하게 떨어뜨림으로써 약 9시간 전체에 걸친 서방성 방출 및 약 9시간의 T₉₀을 나타내었다. 방출율이 초기 돌발성 방출 및 상승 방출율 사이에서 조화를 이 루고 있는 것으로 보이지만 전체적인 효과는 0 차수 방출율과 유사하였다. 결과를 도 8에 그래프로 나타내었다. 이 결과는 오스마젠트 및 소량의 결합제를 포함하는 제형에 의해서 절제된 돌발성 방출과 함께 상승 방출율이 제공되었음을 보여준다.

실시예 9

실시예 1에 일반적으로 기술된 방법을 사용하여 이부프로펜 300mg을 포함하는 복용형을 제조하였다. 약물 층 조성물은 다음 성분으로 구성되었다: 87.0wt% 이부프로펜(USP, 25미크론), 5.0wt% 만니톨, USP (분말), 2.0wt% HPC, EF, 2.0wt% 크로스카멜로즈 소듐, NF, 3.0wt% 소듐 라우릴 설페이트, NF, 1.0wt% 스테아르산, NF. 푸시 층은 다음 성분을 포함하였다: 63.67wt% 폴리에틸렌 옥사이드(7000K, NF), 30.0wt% NaCl, 5wt% 포비돈 USP, Ph Eur(K29-32), 1wt% 마그네슘 스테아레이트, NF, Ph Eur, JP, 0.25wt% 산화제2철, NF, 0.08wt% BHT, NF. 반투과성 막은 75wt% 셀룰로즈 아세테이트, NF (398-10) 및 25wt% 폴록사머 188, NF로 구성되었다.

이 복용형은 처음 한 시간 동안의 이부프로펜 초기 평균 방출율 34.2mg/hr를 나타낸 다음, 10시간 동안 전체에 걸친 서방성 방출로서 10시간동안 약 25-30mg/hr의 0 차수 방출율을 나타내며, 그 후 기준선 레벨까지 신속하게 떨어뜨림으로써 약 9시간의 T₉₀을 나타내었다. 전체적인 효과는 0 차수 방출율과 유사하였다. 결과를 도 9에 그래프로 나타내었다. 이 결과는 오스마젠트 및 비교적 소량의 붕해제와 결합제를 포함하는 제형에 의해서 0 차수 방출율이 제공되었음을 보여준다.

Claims

1) 서방성 방출 컴포넌트 및

2) 즉시 방출 컴포넌트

를 포함하며 즉시 방출 컴포넌트는 즉시 방출 약물 코팅이 아님을 특징으로 하는, 약제학적 활성 제제를 이를 필요로 하는 환자에게 전달하기 위한 서방성 방출 복용형.

제1항에 있어서, 서방성 방출 컴포넌트 및 즉시 방출 컴포넌트 둘다 침식 가능한 고체로서 방출되도록 적응된(adapted) 서방성 방출 복용형.

제1항에 있어서, 서방성 방출 컴포넌트 및 즉시 방출 컴포넌트 둘다 단일의 메카니즘으로 제공되는 서방성 방출 복용형.

제1항에 있어서, 서방성 방출 컴포넌트가 활성 제제의 상승 방출율을 제공하는 서방성 방출 복용형.

제1항에 있어서, 서방성 방출 컴포넌트가 활성 제제의 0 차수 방출율을 제공하는 서방성 방출 복용형.

제1항에 있어서, 약제학적 활성 제제가 낮은 수용해도를 갖는 서방성 방출 복용형.

제6항에 있어서, 약제학적 활성 제제가 25℃에서 10 mg/ml 미만의 수용해도를 갖는 서방성 방출 복용형.

제2항에 있어서, 약제학적 활성 제제가 고 약물 함량으로 침식 가능한 고체 내에 존재하는 서방성 방출 복용형.

제8항에 있어서, 고 약물 함량이 약 60중량% 내지 약 95중량%인 서방성 방출 복용형.

제9항에 있어서, 고 약물 함량이 약 70중량% 내지 약 90중량%인 서방성 방출 복용형.

제10항에 있어서, 고 약물 함량이 약 75중량% 내지 약 85중량%인 서방성 방출 복용형.

제2항에 있어서, 침식 가능한 고체가 붕해제, 결합제 및 임의로 계면활성제 및 오스마젠트를 포함하는 서방성 방출 복용형.

제12항에 있어서, 약제학적 활성 제제가 붕해제, 결합제, 오스마젠트의 상대적인 비율 및 약제학적 활성 제제의 용해도에 의해 조절된 양으로 즉시 방출 컴포넌트로부터 방출되는 서방성 방출 복용형.

1) 서방성 방출 컴포넌트 및

2) 즉시 방출 컴포넌트

를 포함하며 즉시 방출 컴포넌트는 즉시 방출 약물 코팅이 아님을 특징으로 하는, 비스테로이드성 항염증제를 이를 필요로 하는 환자에게 전달하기 위한 서방성 방출 복용형.

제14항에 있어서, 서방성 방출 컴포넌트 및 즉시 방출 컴포넌트 둘다 침식 가능한 고체로서 방출되도록 적응된 서방성 방출 복용형.

제14항에 있어서, 서방성 방출 컴포넌트 및 즉시 방출 컴포넌트 둘다 단일의 메카니즘으로 제공되는 서방성 방출 복용형.

제14항에 있어서, 서방성 방출 컴포넌트가 비스테로이드성 항염증제의 상승 방출율을 제공하는 서방성 방출 복용형.

제14항에 있어서, 서방성 방출 컴포넌트가 비스테로이드성 항염증제의 0 차수 방출율을 제공하는 서방성 방출 복용형.

제14항에 있어서, 비스테로이드성 항염증제가 아릴 프로피온산 또는 COX-2 억제제인 서방성 방출 복용형.

제19항에 있어서, 아릴 프로피온산이 베녹사프로펜, 데시부프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 나프록솔, 또는 옥사프로진, 그의 유도체, 또는 그의 혼합물인 서방성 방출 복용형.

제20항에 있어서, 비스테로이드성 항염증제가 이부프로펜인 서방성 방출 복용형.

제15항에 있어서, 침식 가능한 고체가 붕해제, 결합제 및 임의로 계면활성제 및 오스마젠트를 포함하는 서방성 방출 복용형.

제22항에 있어서, 결합제가 하이드록시알킬셀룰로즈, 하이드록시알킬알킬셀룰로즈, 또는 폴리비닐피롤리돈인 서방성 방출 복용형.

제23항에 있어서, 오스마젠트가 저분자량 슈거 또는 염인 서방성 방출 복용 형.

제24항에 있어서, 저분자량 슈거가 솔비톨 또는 만니톨인 서방성 방출 복용형.

제22항에 있어서, 오스마젠트가 약 2중량% 내지 약 10중량%로 침식 가능한 고체 내에 존재하는 서방성 방출 복용형.

제22항에 있어서, 붕해제가 약 1중량% 내지 약 10중량%의 양으로 존재하는 서방성 방출 복용형.

제22항에 있어서, 붕해제가 크로스카멜로즈, 크로스포비돈 또는 알긴산 나트륨인 서방성 방출 복용형.

제15항에 있어서, 침식 가능한 고체가 추가로 비이온성 또는 이온성 계면활성제를 포함하는 서방성 방출 복용형.

제29항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴록사머, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르 또는 그의 혼합물인 서방성 방출 복용형.

제29항에 있어서, 계면활성제가 약 0.1중량% 내지 약 10중량%로 침식 가능한 고체 내에 존재하는 서방성 방출 복용형.

제15항에 있어서, 침식 가능한 고체가 약 1중량% 내지 약 10중량%의 하이드록시알킬셀룰로즈를 포함하는 서방성 방출 복용형.

제32항에 있어서, 침식 가능한 고체가 약 5% 내지 약 6%의 하이드록시프로필셀룰로즈를 포함하는 서방성 방출 복용형.

제32항에 있어서, 침식 가능한 고체가 약 2% 내지 약 6%의 크로스카멜로즈를 포함하는 서방성 방출 복용형.

제32항에 있어서, 침식 가능한 고체가 약 2% 내지 약 3%의 소듐 라우릴 설페이트를 포함하는 서방성 방출 복용형.

제15항에 있어서, 침식 가능한 고체가 약 1중량% 내지 약 10중량%의 폴리비닐피롤리돈을 포함하는 서방성 방출 복용형.

연장된(prolonged) 기간 동안 침식 가능한 고체로서 방출되도록 적응된 약제학적 활성 제제 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하며, 복용형이 약물 코 팅의 부재하에 약제학적 활성 제제의 돌발성 방출(burst release)을 제공함을 특징으로 하는 서방성 방출 복용형.

제33항에 있어서, 복용형의 경구 투여 후 처음 한 시간 동안에 약제학적 활성 제제의 약 10% 내지 약 50%의 돌발성 방출을 제공하는 서방성 방출 복용형.

제33항에 있어서, 복용형의 경구 투여 후 처음 한 시간 동안에 약제학적 활성 제제의 약 15% 내지 약 30%의 돌발성 방출을 제공하는 서방성 방출 복용형.

제37항에 있어서, 약제학적 활성 제제가 낮은 수용해도를 갖는 서방성 방출 복용형.

제40항에 있어서, 약제학적 활성 제제가 25℃에서 10 mg/ml 미만의 수용해도를 갖는 서방성 방출 복용형.

제40항에 있어서, 약제학적 활성 제제가 고 약물 함량으로 침식 가능한 고체 내에 존재하는 서방성 방출 복용형.

제42항에 있어서, 고 약물 함량이 약 60중량% 내지 약 95중량%인 서방성 방출 복용형.

제43항에 있어서, 고 약물 함량이 약 70중량% 내지 약 90중량%인 서방성 방출 복용형.

제44항에 있어서, 고 약물 함량이 약 75중량% 내지 약 85중량%인 서방성 방출 복용형.

제37항에 있어서, 침식 가능한 고체가 붕해제, 결합제 및 임의로 계면활성제 및 오스마젠트를 포함하는 서방성 방출 복용형.

제37항에 있어서, 돌발성 방출이 붕해제, 결합제, 오스마젠트의 상대적인 비율 및 약제학적 활성 제제의 용해도에 의해 조절되는 서방성 방출 복용형.

연장된 기간 동안 침식 가능한 고체로서 방출되도록 적응된 약제학적 활성 제제 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하며, 약제학적 활성 제제의 방출율이 침식 가능한 고체 내의 오스마젠트 존재에 의해 조절됨을 특징으로 하는 서방성 방출 복용형.

연장된 기간 동안 침식 가능한 고체로서 방출되도록 적응된 약제학적 활성 제제 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하며, 처음 한 시간 동안의 약제학 적 활성 제제의 방출율이 침식 가능한 고체에 존재하는 오스마젠트, 결합제 및 붕해제의 양에 의해 조절됨을 특징으로 하는 서방성 방출 복용형.

연장된 기간 동안 침식 가능한 고체로서 방출되도록 적응된 약제학적 활성 제제 및 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함하며, 처음 한 시간 동안의 약제학적 활성 제제의 방출율이 침식 가능한 고체에 존재하는 오스마젠트, 결합제 및 붕해제의 상대적인 수화율에 의해 조절됨을 특징으로 하는 서방성 방출 복용형.

제50항에 있어서, 약제학적 활성 제제가 비스테로이드성 항염증제인 서방성 방출 복용형.

제51항에 있어서, 복용형의 경구 투여 후 처음 한 시간 동안에 비스테로이드성 항염증제의 약 10% 내지 약 50%의 즉시 방출을 제공하는 서방성 방출 복용형.

제52항에 있어서, 복용형의 경구 투여 후 처음 한 시간 동안에 비스테로이드성 항염증제의 약 15% 내지 약 30%의 즉시 방출을 제공하는 서방성 방출 복용형.

제46항에 있어서, 침식 가능한 고체가 붕해제, 결합제 및 임의로 계면활성제 및 오스마젠트를 포함하는 서방성 방출 복용형.

제54항에 있어서, 계면활성제가 비이온성 또는 이온성 계면활성제인 서방성 방출 복용형.

제55항에 있어서, 이온성 계면활성제가 C₈-C₁₈ 알킬 설페이트의 알칼리염인 서방성 방출 복용형.

제55항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴록사머, 폴리옥시에틸렌의 지방산 에스테르, 또는 그의 혼합물인 서방성 방출 복용형.

제50항에 있어서, 복용형이 투여 후 약 1 시간부터 약 16 시간까지 0 차수 방출을 제공하는 서방성 방출 복용형.

제58항에 있어서, 복용형이 투여 후 약 1 시간부터 약 10 시간까지 0 차수 방출을 제공하는 서방성 방출 복용형.

제50항에 있어서, 복용형이 약 12시간 미만에 활성 제제의 약 90%를 방출하는 서방성 방출 복용형.

제50항에 있어서, 복용형이 전달 기간의 적어도 일부 동안 0 차수 방출율을 제공하는 서방성 방출 복용형.

제50항에 있어서, 복용형이 전달 기간의 적어도 일부 동안 상승 방출율을 제공하는 서방성 방출 복용형.

(1) 공동(cavity)을 구성하며 그 안에 형성되거나 형성될 수 있는 출구 구멍(exit orifice)을 포함하는 반투과성 벽;

(2) 공동 내부에 포함되어 있으며 출구 구멍 근처에 위치한, 비스테로이드성 항염증제의 치료적 유효량을 포함하는 약물 층;

(3) 공동 안에 포함되며 출구 구멍으로부터 멀리 떨어져 위치한 푸시 전위 층(push displacement layer);

(4) 반투과성 벽의 내부 표면과 벽의 반대쪽 적어도 약물 층의 외부 표면 사이에 있는 유동성-증진 층(flow-promoting layer)

을 포함하고, 여기에서 복용형이 사용 환경에서 물과 접촉한 후 약 16시간 이하 동안에 비스테로이드성 항염증제의 시험관내 방출율을 제공하는 서방성 방출 복용형을 경구 투여함을 특징으로 하여 연장된(extended) 기간 동안 비스테로이드성 항염증제의 유효 복용량을 이를 필요로 하는 환자에게 제공하는 방법.

제63항에 있어서, 복용형이 즉시 방출 약물 코팅의 부재하에 비스테로이드성 항염증제의 즉시 방출을 추가로 제공하는 서방성 방출 복용형.

제64항에 있어서, 복용형이 복용형의 경구 투여 후 처음 한 시간 동안에 비스테로이드성 항염증제의 약 10% 내지 약 50%의 즉시 방출을 제공하는 서방성 방출 복용형.

제65항에 있어서, 복용형이 복용형의 경구 투여 후 처음 한 시간 동안에 비스테로이드성 항염증제의 약 15% 내지 약 30%의 즉시 방출을 제공하는 서방성 방출 복용형.

제1항에 따른 서방성 방출 복용형을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여함을 특징으로 하여 약제학적 활성 제제의 서방성 방출을 제공하는 방법.

제14항에 따른 서방성 방출 복용형을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여함을 특징으로 하여 비스테로이드성 항염증제의 서방성 방출을 제공하는 방법.

제37항에 따른 서방성 방출 복용형을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여함을 특징으로 하여 약제학적 활성 제제의 서방성 방출을 제공하는 방법.

제48항에 따른 서방성 방출 복용형을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여함을 특징으로 하여 약제학적 활성 제제의 서방성 방출을 제공하는 방법.

제49항에 따른 서방성 방출 복용형을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여함을 특징으로 하여 약제학적 활성 제제의 서방성 방출을 제공하는 방법.

제50항에 따른 서방성 방출 복용형을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여함을 특징으로 하여 약제학적 활성 제제의 서방성 방출을 제공하는 방법.

제63항에 따른 서방성 방출 복용형을 이를 필요로 하는 환자에게 경구 투여함을 특징으로 하여 비스테로이드성 항염증제의 서방성 방출을 제공하는 방법.