MXPA06003450A - Recubrimiento de farmaco que proporciona alta carga del farmaco y metodos para proporcionar el mismo. - Google Patents

Recubrimiento de farmaco que proporciona alta carga del farmaco y metodos para proporcionar el mismo.

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Abstract

La presente invencion se refiere a revestimientos de farmacos acuosos que incluyen por lo menos un farmaco insoluble, en donde el farmaco representa de aproximadamente el 85% en peso a aproximadamente el 97% en peso de los revestimientos de farmaco; un revestimiento de farmaco de acuerdo con la presente invencion puede incluir solamente un farmaco insoluble, dos o mas farmacos insolubles, o uno o mas farmacos insolubles en combinacion con uno o mas farmacos solubles; la presente invencion tambien incluye formulaciones de revestimiento de farmaco adecuadas para proporcionar revestimientos de farmaco de acuerdo con la presente invencion y formas de dosis que incluyen un revestimiento de farmaco de acuerdo con la presente invencion.

Description

RECUBRIMIENTO DE FÁRMACO QUE PROPORCIONA ALTA CARGA DEL FÁRMACO Y M TODOS PARA PROPORCIONAR EL MISMO CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con recubrimientos del fármaco que puede formarse dentro o sobre formas de dosificación para suministrar uno o más fármacos insolubles o solubles. En particular, la presente invención proporciona recubrimientos del fármaco, formulaciones de recubrimiento y métodos que proporcionan recubrimientos del fármaco basados en agua, que exhiben alta carga de al menos un fármaco insoluble, que pueden cargarse con uno o más fármacos insolubles en combinación con uno o más fármacos insolubles, y pueden aplicarse a una variedad de diferentes formas de dosificación.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Los recubrimientos del fármaco se conocen en la técnica. Por ejemplo, las Patentes de E.U.A. 4,576,604, 4,717,569, 4,763,405, 5,273,760, 5,286,493, 5,407,686, 5,998,478, 6,004,582 y 6,136,345, el contenido de cada una de las cuales se incorporan en la presente en su totalidad como referencia, enseñan varias formulaciones de recubrimiento del fármaco diferentes, diseñadas para proporcionar la liberación inmediata de uno o más fármacos de interés. Además, las Solicitudes Internacionales números WO 96/10996, WO 99/55313, WO 00/35426 y WO 01/51038, el contenido de las cuales se incorporan en la presente en su totalidad como referencia, también enseñan varias diferentes formulaciones de recubrimiento del fármaco, que pueden proporcionarse sobre varias formas de dosificación diferentes. Los recubrimientos del fármaco que pueden recubrirse sobre las formas de dosificación son útiles por varias razones. En particular, el uso de un sobrerrecubrimiento que contiene el fármaco puede impartir múltiples características de desempeño a una sola forma de dosificación. Por ejemplo, una forma de dosificación que proporciona la liberación controlada de uno o más fármacos, puede recubrirse con un sobrerrecubrimiento del fármaco de liberación inmediata para proporcionar una forma de dosificación que combina los beneficios de la forma de dosificación de liberación inmediata con los beneficios de una forma de dosificación de liberación controlada. Cuando una formulación de recubrimiento se utiliza para proporcionar un recubrimiento del fármaco sobre o dentro de una forma de dosificación, la formulación de recubrimiento debe proporcionar características de carga del fármaco que permitan la dosificación terapéutica del fármaco incorporado en el recubrimiento, mientras que mantienen las características deseables de recubrimiento. Las características de carga del recubrimiento del fármaco se vuelven especialmente importantes conforme la dosis deseada del fármaco a ser suministrada del recubrimiento del fármaco se incrementa. Conforme la dosis requerida se incrementa, el desempeño de carga del fármaco de la formulación de recubrimiento del fármaco también debe incrementarse. Si la formulación de recubrimiento del fármaco no exhibe suficiente carga del fármaco, el espesor de un recubrimiento requerido para suministrar una dosis deseada de un fármaco puede incrementarse, a tal grado que pueden encontrarse problemas de fabricación, cosméticos y de cumplimiento por parte del paciente. Además, aunque los recubrimientos del fármaco pueden prepararse a partir de solventes orgánicos o sistemas de solventes que contienen uno o más solventes orgánicos, el uso de solventes orgánicos presenta varias desventajas potenciales. Los solventes orgánicos son relativamente costosos, con frecuencia volátiles, son potencialmente dañinos al medio ambiente, y crean riesgos potenciales a la salud para los trabajadores. Debido al daño potencial que los solventes orgánicos presentan a los trabajadores y al medio ambiente, el uso de solventes orgánicos en un procedimiento de fabricación, típicamente crea varios obstáculos regulatorios que deben superarse. Además, en donde se utilizan solventes orgánicos para producir recubrimientos del fármaco, alguna cantidad residual del solvente puede permanecer en el recubrimiento terminado, la cual, dependiendo de la cantidad y el solvente utilizado, puede ser dañina al sujeto pretendido. A la luz de las desventajas potenciales presentadas por los solventes orgánicos, se prefiere generalmente formular los recubrimientos del fármaco y las composiciones de recubrimiento utilizando solventes o sistemas de solventes que no incluyen solventes orgánicos.
En particular, en donde es posible, es típicamente preferible formular los recubrimientos del fármaco utilizando un solvente acuoso, tal como agua purificada. Sería deseable, por lo tanto, proporcionar un recubrimiento del fármaco que no sólo pueda recubrirse a partir de una composición de recubrimiento acuosa, sino que también exhiba capacidades de carga del fármaco que faciliten el suministro de una amplia gama de dosis de fármacos de recubrimientos que tengan características físicas y estéticas adecuadas para la producción comercial. Idealmente, tales recubrimientos del fármaco pueden formularse para incluir altas concentraciones de incluso fármacos insolubles en agua, o combinaciones de uno o más fármacos insolubles en agua con uno o más fármacos solubles en agua.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención está dirigida a un recubrimiento del fármaco acuoso. Como se utiliza en la presente, en término "recubrimiento del fármaco acuoso", se refiere a un recubrimiento erosionable en agua o soluble en agua, formado a partir de una formulación de recubrimiento que está libre de un solvente orgánico. Un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención puede crearse a partir de una formulación de recubrimiento acuosa e incluye al menos un fármaco insoluble y un agente que forma una película. Como se utilizan en la presente, el término "fármaco", incluye medicinas, agentes activos, compuestos terapéuticos, proteínas terapéuticas, péptidos terapéuticos, nutrientes, vitaminas, suplementos alimenticios y cualesquier otros agentes que son benéficos para un sujeto pretendido, el término "insoluble", indica fármacos que tienen una solubilidad en agua que es menor que 50 mg/ml a 25°C, con los fármacos que tienen una solubilidad en agua de 8-10 mg/ml a 25°C siendo los preferidos, y los fármacos que tienen una solubilidad en agua de menos que 1 mg/ml a 25°C siendo particularmente preferidos. El recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención incluye de aproximadamente 85% en peso a aproximadamente 97% en peso del fármaco, con las modalidades preferidas que proporcionan una carga del fármaco de aproximadamente 90% en peso a aproximadamente 93% en peso. Aunque cada modalidad del recubrimiento del fármaco de la presente invención incluye al menos un fármaco insoluble, el recubrimiento del fármaco de la presente invención también está incorporado por recubrimientos del fármaco que incluyen dos o más fármacos insolubles o uno o más fármacos insolubles, en combinación con uno o más fármacos solubles. Como se utiliza en la presente, el término "soluble", indica fármacos que tienen una solubilidad en agua que es 50 mg/ml o mayor a 25°C. En donde el recubrimiento del fármaco de la presente invención incluye más que un fármaco, los diferentes fármacos pueden incluirse en el recubrimiento del fármaco a una relación que proporciona un efecto terapéutico deseado. Además, la formulación de un recubrimiento del fármaco de la presente invención no sólo permite la carga de dos o más fármacos que tienen diferentes solubilidades, sino después de la administración a un medio de operación, un recubrimiento del fármaco de la presente invención permite el suministro proporcional de dos o más fármacos incluidos en el mismo. En otra modalidad, el recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención incluye un mejorador de la viscosidad. Como se utiliza en la presente, el término "mejorador de la viscosidad", se refiere a un material que puede incluirse en una composición para formar un recubrimiento del fármaco de la presente invención, que es soluble en agua y trabaja para incrementar la viscosidad de la composición de recubrimiento. Dependiendo de las cantidades relativas y la naturaleza del agente que forma la película y del uno o más fármacos incluidos en un recubrimiento del fármaco de la presente invención, la incorporación de un mejorador de la viscosidad en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, puede facilitar más la producción de un recubrimiento del fármaco que exhibe una distribución sustancialmente uniforme del fármaco. En las modalidades adicionales, el recubrimiento del fármaco de la presente invención puede incluir también un tensioactivo o un agente desintegrante. El término "tensioactivo", se refiere a un material que trabaja para reducir la tensión superficial de líquidos acuosos, de manera que un líquido acuoso puede dispersarse más fácilmente a través y penetrar los materiales que forman un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, y el término "agente desintegrante", se refiere a un material que aumenta de tamaño con el agua, que trabaja para comprometer estructuralmente un recubrimiento de la presente invención, conforme el agente desintegrante absorbe agua y aumenta de tamaño. En cada modalidad, el recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, proporciona una carga del fármaco relativamente alta, y en cada modalidad, el recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención incluye al menos un fármaco insoluble. Por lo tanto, un tensioactivo o agente desintegrante puede incluirse en un recubrimiento del fármaco de la presente invención, para facilitar el rompimiento disolución del recubrimiento del fármaco después de la administración a un medio de operación, e incrementar por lo tanto la velocidad a la cual el fármaco incluido en el recubrimiento del fármaco se libera. En otro aspecto, la presente invención está dirigida a una formulación de recubrimiento del fármaco. Una formulación de recubrimiento de acuerdo con la presente invención es una composición acuosa, formada de manera preferida utilizando agua purificada como el solvente. La composición de recubrimiento de la presente invención se formula para permitir el recubrimiento de un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, y en cada modalidad, la formulación de recubrimiento de la presente invención incluye al menos un fármaco insoluble. Puesto que la formulación de recubrimiento de la presente invención es una formulación acuosa que incluye al menos un fármaco insoluble, la formulación de recubrimiento de la presente invención estará formada típicamente como una dispersión, con las formulaciones de recubrimiento que exhiben una dispersión sustancialmente uniforme del fármaco insoluble siendo preferidas. La composición de recubrimiento de acuerdo con la presente invención puede formularse para facilitar el recubrimiento por aspersión de un recubrimiento del fármaco de la presente Invención, e incluye típicamente un contenido de sólidos que varía hasta 30% en peso, con las composiciones de recubrimiento que tienen un contenido de sólidos que varía de aproximadamente 5% en peso a aproximadamente 25% en peso siendo preferidas, y las composiciones de recubrimiento que tienen un contenido de sólidos que varía de aproximadamente 10% en peso a aproximadamente 20% en peso siendo particularmente preferidas. En aún otro aspecto, la presente invención está dirigida a una forma de dosificación. Una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención incluye o está recubierta con un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención. En particular, una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención, incluye un núcleo recubierto por un recubrimiento del fármaco de la presente invención. El núcleo incluido en una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención, puede formarse utilizando cualquier material o dispositivo adecuado para la administración a un sujeto pretendido. Por ejemplo, el núcleo incluido en una forma de dosificación de la presente invención puede incluir una pildora, una tableta o una cápsula, y en las modalidades preferidas, la pildora, tableta o cápsula incluida en el núcleo está configurada o formulada para proporcionar la liberación controlada de uno o más fármacos. En conde la forma de dosificación de la presente invención incluye un núcleo que proporciona la liberación controlada de uno o más fármacos, la forma de dosificación de acuerdo con la presente invención puede configurarse y formularse para proporcionar los beneficios combinados de una forma de dosificación de " liberación inmediata y una forma de dosificación de liberación controlada. * BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 proporciona una gráfica que ilustra la velocidad de disolución del acetaminofen (APAP) de un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, en comparación con la velocidad de disolución del APAP de una tableta de Vicodin® comercialmente disponible. La Figura 2 proporciona una gráfica que ilustra la velocidad de disolución del bitartrato de hidrocodona (HBH) de un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, en comparación con la velocidad de disolución del HBH de una tableta de Vicodin® comercialmente disponible. La Figura 3 proporciona una gráfica que ilustra la relación de APAP a HBH liberados del recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, en donde la relación de liberación se determina evaluando los perfiles de disolución de APAP y HBH basándose en el balance de materia.
La Figura 4 proporciona una gráfica que ¡lustra la velocidad de disolución de APAP de dos diferentes recubrimientos del fármaco de acuerdo con la presente invención, en comparación con la velocidad de disolución de APAP de una tableta de NORCO® comercialmente disponible. La Figura 5 proporciona una gráfica que ilustra la velocidad de disolución de APAP de tres diferentes recubrimientos del fármaco de acuerdo con la presente invención, en comparación con la velocidad de disolución de APAP de una tableta de NORCO® comerciaimente disponible.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN En un aspecto, la presente invención está dirigida a un recubrimiento del fármaco acuoso. Un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención puede formarse a partir de una formulación de recubrimiento acuosa, e incluye un fármaco insoluble y un agente que forma una película soluble en agua. Aunque cada modalidad de un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención incluye un fármaco insoluble, un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención puede incluir también un fármaco insoluble en combinación con un fármaco soluble. Además, un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención puede incorporar, por ejemplo, dos o más fármacos insoiubles, un fármaco insoluble en combinación con uno o más fármacos solubles, o dos o más fármacos insolubles en combinación con uno o más fármacos solubles.
La cantidad total del fármaco incluido en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, varía de aproximadamente 85% en peso a aproximadamente 97% en peso, y en las modalidades preferidas, la cantidad total del fármaco incluida en un recubrimiento del fármaco de la presente invención, varía de aproximadamente 90% en peso a aproximadamente 93% en peso. Incluso en donde el recubrimiento del fármaco de la presente invención incluye solo un material del fármaco insoluble, el uno o más fármacos insolubles pueden constituir hasta aproximadamente 97% en peso del recubrimiento del fármaco. En las modalidades preferidas, el recubrimiento del fármaco de la presente invención incluye de aproximadamente 85% en peso a aproximadamente 97% en peso del fármaco insoluble, con los recubrimientos que exhiben una carga del fármaco insoluble de aproximadamente 90% en peso a aproximadamente 93% en peso siendo particularmente preferidos. Si dos o más fármacos insolubles se incluyen en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, las cantidades relativas de cada fármaco ¡nsoluble pueden variar, dependiendo de la naturaleza de los fármacos insolubles utilizados. Además, las cantidades relativas de dos o más fármacos insolubles incluidos en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, pueden ajustarse, conforme sea necesario, para alcanzar un efecto terapéutico deseado. En donde un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención incluye uno o más fármacos insolubles en combinación con uno o más fármacos solubles, las cantidades relativas de los fármacos solubles e insolubles incluidos en el recubrimiento pueden variar, dependiendo de la naturaleza de los materiales del fármaco, y pueden ajustarse para alcanzar un efecto terapéutico deseado. La cantidad toral del fármaco soluble / incluido en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, que incorpora tanto los fármacos solubles como insolubles, varía de manera preferida de aproximadamente 0.01 % en peso a aproximadamente 25% en peso, con los recubrimientos del fármaco que incluyen de aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 15% en peso del fármaco soluble siendo más preferidos, y los recubrimientos del fármaco que incluyen de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 3% en peso del fármaco soluble, siendo más preferidos. La cantidad total del fármaco insoluble incluido en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, que incorpora tanto los fármacos solubles como insolubles, varía de manera preferida de aproximadamente 60% en peso a aproximadamente 96.99% en peso, con los recubrimientos del fármaco que incluyen de aproximadamente 75% en peso a aproximadamente 89.5% en peso del fármaco insoluble siendo más preferidos, y los recubrimientos del fármaco que incluyen de aproximadamente 89% en peso a aproximadamente 90% en peso del fármaco insoluble siendo más preferidos. Una amplia gama de fármacos insolubles puede incorporarse en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención. En una modalidad, el fármaco insoluble incluido en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, puede ser un fármaco antiinflamatorio no esteroidal, con el acetaminofen o el ibuprofeno siendo los fármacos insolubles particularmente preferidos. De manera preferida, el fármaco insoluble incluido en un recubrimiento del fármaco de la presente invención, exhibe características de solubilidad similares a aquéllas del acetaminofen a 25°C o a aquéllas del ibuprofeno a 25°C. Una variedad de diferentes fármacos solubles también puede utilizarse para crear un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente Invención. En una modalidad, el fármaco soluble incluido en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, es un fármaco opioide, con la hidrocodona, oxicodona, hidromorfona, oximorfona y metadona siendo los fármacos solubles particularmente preferidos. En donde el recubrimiento del fármaco de la presente invención incluye un fármaco soluble, el fármaco soluble incluido en el recubrimiento del fármaco, exhibe de manera preferida una solubilidad que es al menos tan grande como aquélla del bitartrato de hidrocodona a 25°C. El agente que forma la película incluido en el recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, es soluble en agua, y constituye de aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 15% en peso del recubrimiento del fármaco, con los recubrimientos del fármaco que tienen aproximadamente 7% en peso a aproximadamente 10% en peso del agente que forma la película siendo preferidos. El agente que forma la película incluido en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la invención es soluble en agua y trabaja, de manera preferida, para solubilizar el fármaco insoluble incluido en el recubrimiento del fármaco. Además, el agente que forma la película, incluido en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, puede elegirse de manera que el agente que forma la película forma una solución sólida con uno o más fármacos insolubles incluidos en el recubrimiento del fármaco. Se cree que las características de la carga del fármaco y que forman la película de un recubrimiento del fármaco, se mejoran seleccionando un agente que forma la película que forma una solución sólida con al menos uno o más fármacos insoluoles incluidos en el recubrimiento del fármaco. Un fármaco disuelto a nivel molecular dentro del agente que forma la película (una solución sólida), también se espera que sea más fácilmente biodisponible debido a que conforme el recubrimiento del fármaco se rompe o disuelve, el fármaco se libera hacia el tracto gastrointestinal, y se presenta al tejido mucoso gastrointestinal como moléculas discretas. En una modalidad preferida, el agente que forma la película incluido en el recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, es un polímero que forma una película o una combinación de polímeros, que incluye al menos un polímero que forma la película. Los materiales poliméricos utilizados como el agente que forma la película de un recubrimiento del fármaco de la presente invención, son solubles en agua. Los ejemplos de materiales poliméricos solubles en agua que pueden utilizarse como el polímero que forma la película de un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la invención incluyen, de manera no exclusiva, hidroxipropílmetil celulosa ("HPMC"), HP C de bajo peso molecular, hidroxipropil celulosa ("HPC") (por ejemplo, Klucel®), hidroxietil celulosa ("HEC") (por ejemplo, Natrasol®), copovidona (por ejemplo, Kollidon® VA 64), y copolímero de injerto de PVA-PEG (por ejemplo, Kollicoat® IR), y combinaciones de los mismos. Puede utilizarse una combinación o mezcla polimérica como el agente que forma la película de la presente invención, con el fin de lograr un recubrimiento del fármaco que tiene características que no pueden lograrse utilizando un solo polímero que forma la película, en combinación con un fármaco o fármacos a ser incluidos en el recubrimiento del fármaco. Por ejemplo, las combinaciones de HPMC y copovidona, proporcionan un agente que forma la película que permite la formación de recubrimientos del fármaco que no sólo exhiben características deseables de carga del fármaco, sino también proporcionan recubrimientos que son estéticamente placenteros y exhiben propiedades físicas deseables. El recubrimiento del fármaco de acuerdo con la invención también puede incluir un mejorador de la viscosidad. Debido a que el recubrimiento del fármaco de la presente invención es un recubrimiento acuoso que incluye uno o más fármacos insolubles, el recubrimiento del fármaco de la presente invención está recubierto típicamente a partir de una formulación de una suspensión acuosa. Con el fin de proporcionar un recubrimiento del fármaco con una distribución del fármaco sustancialmente uniforme a partir de una formulación de suspensión, sin embargo, la formulación de la suspensión debe proporcionar una dispersión sustancialmente uniforme del fármaco insoluble incluido en el recubrimiento. Dependiendo de las cantidades relativas y de la naturaleza del agente que forma la película y del uno o más fármacos incluidos en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, puede incluirse un mejorador de la viscosidad en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, para facilitar la creación de una formulación de recubrimiento que exhiba suficiente viscosidad, para proporcionar una dispersión del fármaco sustancialmente uniforme y facilitar la producción de un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención que tenga una distribución sustancialmente uniforme del fármaco insoluble. Un mejorador de la viscosidad incluido en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, es de manera preferida soluble en agua y puede ser un agente que forme la película. Los ejemplos de mejoradores de la viscosidad que pueden utilizarse en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención incluyen, de manera no exclusiva, HPC (por ejemplo, Klucel®), HEC (por ejemplo, Natrasol®), productos de resina solubles en agua Polyox® y combinaciones de los mismos. La cantidad precisa del material que mejora la viscosidad, incluido en el recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención variará, dependiendo de las cantidades y tipo del polímero que forma la película y los materiales del fármaco a ser utilizados en el recubrimiento del fármaco. Sin embargo, en donde se incluye un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, un mejorador de la viscosidad constituirá típicamente 5% en peso o menos, del recubrimiento del fármaco. De manera preferida, un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención incluye 2% en peso o menos del mejorador de la viscosidad, y en las modalidades particularmente preferidas, el recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención incluye 1 % en peso o menos del mejorador de la viscosidad. El recubrimiento del fármaco de la presente invención también puede incluir un agente desintegrante que incrementa la velocidad a la cual el recubrimiento del fármaco se desintegra después de la administración. Debido a que el recubrimiento del fármaco de la presente invención incluye típicamente una gran cantidad de fármaco insoluble, el recubrimiento del fármaco puede no romperse o desintegrarse tan rápidamente como se desea después de la administración. Un agente desintegrante incluido en un recubrimiento de acuerdo con la presente invención es un material que aumenta de tamaño con el agua, que trabaja para comprometer estructuralmente el recubrimiento conforme el agente desintegrante absorbe el agua y aumenta de tamaño. Los agentes desintegrantes que pueden utilizarse en el recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención incluyen, de manera no exclusiva, almidones modificados, celulosa modificada y materiales de polivinilpirrolidona reticulados. Los ejemplos específicos de agentes desintegrantes que pueden utilizarse en el recubrimiento del fármaco de la presente invención y que están comercialmente disponibles incluyen Ac-Di-Sol®, Avicel® y PVP XL-10. En donde se incluye en el recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, un agente desintegrante constituye típicamente hasta aproximadamente 6% en peso del recubrimiento, con los recubrimientos que incorporan de aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 3% en peso siendo preferidos, y los recubrimientos que incorporan de aproximadamente 1% en peso a aproximadamente 3% en peso siendo particularmente preferidos. El recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención también puede incluir un tensioactivo para incrementar la velocidad con la cual el recubrimiento del fármaco se disuelve o erosiona después de la administración. El tensioactivo sirve como un agente "humectante", que permite que los líquidos acuosos se dispersen más fácilmente a través, o penetren el recubrimiento del fármaco. Los tensioactivos adecuados para utilizarse en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención son, de manera preferida, sólidos a 25°C. Los ejemplos de tensioactivos que pueden utilizarse en el recubrimiento del fármaco de la presente invención incluyen, de manera no exclusiva, polímeros con superficie activa, tales como tensioactivos de Poloxámero y Pluronic®. En donde un tensioactivo se incluye en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, el tensioactivo constituirá típicamente hasta aproximadamente 6% en peso del recubrimiento del fármaco, con los recubrimientos del fármaco que incluyen aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 3% en peso del tensioactivo siendo preferidos, y los recubrimientos del fármaco que incluyen aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 3% en peso del tensioactivo siendo particularmente preferidos. En una modalidad del recubrimiento del fármaco de la presente invención, el agente que forma la película incluye una combinación de polímeros formada de copovidona y HPMC. En donde se utiliza una combinación de polímeros como el agente que forma la película del recubrimiento del fármaco de la presente invención, las cantidades de copovidona y HPMC pueden variar, como se desee, para lograr un recubrimiento del fármaco que tenga las características físicas y de carga del fármaco, deseadas. Sin embargo, en donde el agente que forma la película incluido en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención está formado de una combinación de copovidona y HPMC, la copovidona y la HPMC están incluidas, de manera preferida, a una relación de peso/peso de aproximadamente 0.6:1 a aproximadamente 0.7:1 de copovidona a HPMC, con una relación de peso/peso de 1 :1.5 siendo más preferida. Las combinaciones de HPMC y copovidona proporcionan recubrimientos del fármaco que son estéticamente placenteros y se cree que son suficientemente robustos para soportar el procesamiento adicional y una vida útil extendida. Además, se cree que la copovidona puede trabajar para soiubilizar el fármaco insoluble incluido en un recubrimiento del fármaco, proporcionando un recubrimiento del fármaco que incluye una solución sólida del fármaco insoluble. En otra modalidad, el recubrimiento del fármaco de la presente invención incluye una combinación de HPMC y copovidona como el agente que forma la película, y un fármaco antiinflamatorio no esferoidal (NSAID) como un fármaco insoluble. Los NSAID que pueden incluirse en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención incluyen, de manera no exclusiva, ibuprofeno, acetaminofen y naproxeno. Los NSAID son ampliamente utilizados como analgésicos, antiinflamatorios y antipiréticos, y tales compuestos pueden combinarse con una variedad de diferentes fármacos solubles para obtener el alivio de múltiples síntomas de una variedad de diferentes dolencias. Por ejemplo, un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente modalidad puede incluir un NSAID en combinación con uno o más agentes analgésicos, antihistamínicos o antitusivos o antináusea. En aún otra modalidad, el recubrimiento del fármaco de la presente invención incluye una combinación de HPMC y copovidona como el agente que forma la película, un NSAID ¡nsoluble y un fármaco narcóticos soluble, tal como un fármaco opiáceo u opioide. En un ejemplo específico de tal modalidad, el recubrimiento del fármaco incluye un opioide, tal como hidrocodona. Una forma de dosificación que incluye la combinación de acetaminofen o ibuprofeno con un fármaco opiáceo u opioide, proporciona una combinación de acciones analgésicas, antiinflamatorias, antipiréticas y antitusivas. En modalidades adicionales, el recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención incluye una combinación de HPMC y copovidona como el agente que forma la película, un NSAID ¡nsoluble, un fármaco narcótico soluble, tal como un fármaco opiáceo u opioide y un agente que mejora la viscosidad o un agente desintegrante. En un ejemplo específico de tal modalidad, el recubrimiento del fármaco incluye entre aproximadamente 1% en peso y aproximadamente 2% en peso de un agente que mejora la viscosidad, tal como HPC. En otro ejemplo de tal modalidad, el recubrimiento del fármaco incluye entre aproximadamente 0.5% en peso y aproximadamente 3% en peso del agente desintegrante, y aún otro ejemplo de tal modalidad, el recubrimiento del fármaco incluye entre 0.5% en peso y aproximadamente 3% en peso de un tensioactivo. El recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención no sólo es capaz de alcanzar una alta carga del fármaco, sino que en donde el recubrimiento del fármaco de la presente invención incluye dos o más diferentes fármacos, se ha encontrado que el recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención libera los diferentes fármacos en cantidades que son directamente proporcionales a las cantidades de los fármacos incluidas en el recubrimiento del fármaco. Esto es cierto incluso en donde los fármacos que exhiben características de solubilidad drásticamente diferentes, tales como acetaminofen y bitartrato de hidrocodona (HBH), se incluyen en el recubrimiento del fármaco. Además, un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, libera sustancialmente todo el fármaco incluido en el mismo. Tales características de desempeño facilitan el desempeño del suministro del fármaco confiable y predecible, y permiten la formulación de recubrimientos de fármaco de acuerdo con la presente invención que suministren dos o más fármacos a una amplia gama de diferentes proporciones. En otro aspecto, la presente invención está dirigida a una formulación de recubrimiento. Una formulación de recubrimiento de acuerdo con la presente invención puede utilizarse para proporcionar un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención. La suspensión del recubrimiento de la presente invención incluye el material utilizado para formar un recubrimiento del fármaco de la presente invención que se disuelve o suspende, dependiendo del material, dentro de uno o más solventes o soluciones. El uno o más solventes incluidos en una suspensión de recubrimiento de acuerdo con la presente invención son solventes no orgánicos, y de manera preferida, son solventes acuosos. Los solventes acuosos que pueden utilizarse en una suspensión de recubrimiento de acuerdo con la presente invención incluyen, de manera no exclusiva, agua purificada, agua con pH ajustado, agua acidificada o soluciones amortiguadoras acuosas. En una modalidad preferida, el solvente acuoso incluido en una suspensión de recubrimiento de acuerdo con la presente invención es agua purificada USP. La formulación del recubrimiento de la presente invención es, de manera preferida, una formulación acuosa y evita los problemas potenciales y las desventajas que pueden resultar del uso de solventes orgánicos en las composiciones de recubrimiento de la formulación. Puesto que el recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención incluye al menos un fármaco insoluble, la formulación de recubrimiento de la presente invención se prepara típicamente como una suspensión acuosa utilizando cualquier procedimiento adecuado, y en las modalidades preferidas, la formulación de recubrimiento de la presente invención se formula para facilitar la producción de los recubrimientos del fármaco de acuerdo con la presente invención mediante un procedimiento de recubrimiento conocido, tal como, por ejemplo, recubrimiento en artesa, recubrimiento en lecho fluido o cualesquier otros procedimientos de recubrimiento estándar conocidos, adecuados para proporcionar un recubrimiento del fármaco. Aunque la cantidad precisa del solvente utilizado en una suspensión de recubrimiento de acuerdo con la presente invención puede variar dependiendo de, por ejemplo, los materiales a ser incluidos en el recubrimiento del fármaco terminado, el desempeño del recubrimiento deseado de la suspensión de recubrimiento y las características físicas deseadas del recubrimiento del fármaco terminado, una suspensión de recubrimiento de acuerdo con la presente invención incluye típicamente hasta aproximadamente 30% en peso de contenido de sólidos, con el resto de la suspensión de recubrimiento que consiste del solvente deseado. Una modalidad preferida de una suspensión de recubrimiento de la presente invención incluye aproximadamente 80% en peso de un solvente acuoso deseado y aproximadamente 20% en peso de contenido de sólidos. La suspensión de recubrimiento de la presente invención se formula para exhibir una viscosidad que es suficientemente baja para facilitar el recubrimiento por aspersión del recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, aunque suficientemente alta para mantener una dispersión sustancialmente uniforme del fármaco insoluble incluido en la suspensión del recubrimiento durante un procedimiento de recubrimiento. Debido a que la formulación de recubrimiento de la presente invención se utiliza para crear un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, los sólidos incluidos en una suspensión de recubrimiento incluyen materiales útiles para formar un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención. Por lo tanto, los sólidos incluidos en una suspensión de recubrimiento de acuerdo con la presente invención, incluyen al menos un fármaco insoluble y un agente que forma la película. Los sólidos incluidos en una suspensión de recubrimiento de acuerdo con la presente invención, pueden incluir también un mejorador de la viscosidad, un tensioactivo o un agente desintegrante. Como es cierto para un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, una suspensión de recubrimiento de acuerdo con la presente invención puede incluir dos o más fármacos insolubles o uno o más fármacos insolubles en combinación con uno o más fármacos solubles.
En la preparación de una formulación de recubrimiento de acuerdo con la presente invención, el fármaco cargado en la formulación de recubrimiento, puede proporcionarse en forma micronizada. Al reducir el tamaño de la partícula del fármaco cargado en una formulación de recubrimiento de acuerdo con la presente invención, se puede alcanzar un recubrimiento del fármaco más cosméticamente liso. Además, al reducir el tamaño de partícula del material del fármaco cargado en una formulación de recubrimiento de acuerdo con la presente invención, la velocidad de disolución del fármaco cuando se libera del recubrimiento del fármaco preparado por la formulación del recubrimiento puede mejorarse, particularmente cuando el fármaco es un fármaco insoluble. En una modalidad de la formulación de recubrimiento de la presente invención, la formulación de recubrimiento incluye un material del fármaco micronizado que exhibe un tamaño de partícula promedio menor que 100 mieras. En otra modalidad, la formulación de recubrimiento de la presente invención incluye un material del fármaco micronizado que exhibe un tamaño de partícula promedio menor que 50 mieras, y en aún otra modalidad, la formulación de recubrimiento de la presente invención incluye un material de fármaco micronizado que exhibe un tamaño de partícula promedio menor que 10 mieras. La micronización del material del fármaco puede lograrse fácilmente mediante procedimientos bien conocidos en la técnica, tales como, por ejemplo, procedimientos conocidos de molienda con perlas, molienda de chorro o microprecipitación, y el tamaño de la partícula puede medirse utilizando cualquier técnica de medición convencional del tamaño de la partícula, tal como fraccionamiento del flujo del campo de sedimentación, espectroscopia de correlación del fotón o centrifugación del disco. Los sólidos disueltos o suspendidos en una formulación de recubrimiento de acuerdo con la presente invención, se cargan en la formulación de recubrimiento en las mismas cantidades relativas que se utilizan en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención. Por ejemplo, el fármaco incluido en una formulación de recubrimiento de la presente invención, constituye de aproximadamente 85% en peso a aproximadamente 97% en peso de los sólidos cargados en la formulación de recubrimiento. En las modalidades preferidas, el fármaco incluido en una formulación de recubrimiento de la presente invención, constituye de aproximadamente 90% en peso a aproximadamente 93% en peso de los sólidos cargados en la formulación de recubrimiento. El agente que forma la película incluido en una formulación de recubrimiento constituye de aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 15% en peso de los sólidos cargados en la formulación de recubrimiento, y en las modalidades preferidas, el agente que forma la película incluido en una formulación de recubrimiento de la presente invención constituye de aproximadamente 7% en peso a aproximadamente 10% en peso de los sólidos cargados en la formulación de recubrimiento. En donde se incluye, el mejorador de la viscosidad constituirá típicamente 5% en peso, o menos de los sólidos incluidos en una formulación de recubrimiento de la presente invención. Las formulaciones de recubrimiento en donde el mejorador de la viscosidad constituye 2% en peso, o menos de los sólidos se prefieren, y en las modalidades particularmente preferidas, un mejorador de la viscosidad incluido en una formulación de recubrimiento de la presente invención constituye 1% en peso o menos de los sólidos incluidos en la formulación de recubrimiento. Si el recubrimiento a ser formado por la formulación de recubrimiento va a incluir, un agente desintegrante, el agente desintegrante constituye típicamente hasta aproximadamente 6% en peso de los sólidos incluidos en la formulación de recubrimiento. En las modalidades preferidas, un agente desintegrante constituirá de aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 3% en peso de los sólidos incluidos en la formulación de recubrimiento, y en las modalidades particularmente preferidas de una formulación de recubrimiento que incluye un agente desintegrante, el agente desintegrante constituye de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 3% en peso de los sólidos incluidos en la formulación de recubrimiento. En donde un tensioactivo se incluye en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, el tensioactivo constituirá típicamente hasta aproximadamente 6% en peso de los sólidos incluidos en la formulación de recubrimiento. De manera preferida, si un tensioactivo se incluye en una formulación de recubrimiento de la presente invención, el tensioactivo constituirá de aproximadamente 0.5% en peso a aproximadamente 3% en peso de los sólidos incluidos en la formulación de recubrimiento, y en las modalidades particularmente preferidas de una formulación de recubrimiento de acuerdo con la presente invención que incluye un tensioactivo, el tensioactivo constituye de aproximadamente 1 % en peso a aproximadamente 3% en peso de los sólidos incluidos en la formulación de recubrimiento, En aún otro aspecto, la presente invención está dirigida a una forma de dosificación. Una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención incluye un núcleo recubierto con un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención. El núcleo incluido en una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención puede tomar una variedad de formas y puede formularse para incluir uno o más fármacos a ser suministrados después de la disolución o desintegración del recubrimiento del fármaco. En donde el núcleo de una forma de dosificación incluye uno o más fármacos, tales fármacos pueden ser los mismos o diferentes del uno o más fármacos incluidos en el recubrimiento del fármaco. Tal flexibilidad en el diseño y formulación de la forma de dosificación de la presente invención, facilita la creación de formas de dosificación capaces de suministrar una amplia gama de fármacos o combinaciones de fármacos para lograr una variedad de diferentes resultados terapéuticos. En una modalidad, el núcleo incluido en una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención puede ser una pildora, partícula, granulo, perla o esferoide, tal como perlas nu pareil (referidas colectivamente, simplemente como "pildoras"). Una pildora utilizada como un núcleo en una forma de dosificación de la presente invención puede formarse de una variedad de materiales diferentes. Además, en donde la forma de dosificación de la presente invención incluye un núcleo formado por una pildora, la pildora puede formularse para que esté libre del agente activo o incluir uno o más agentes activos, como se desee. Los materiales útiles para formar una pildora a ser utilizada como un núcleo en una forma de dosificación de la presente invención incluyen, de manera no exclusiva, materiales poliméricos, tales como resinas plásticas, sustancias inorgánicas, tales como sílice, vidrio, hidroxiapatita, sales (por ejemplo, cloruro de sodio o potasio, carbonato de calcio o magnesio) y lo similar, sustancias orgánicas, tales como carbón activado, ácidos (por ejemplo, ácido cítrico, ácido fumárico, ácido tartárico o ácido ascórbico) y lo similar, y sacáridos y derivados de los mismos. Los materiales particularmente adecuados para formar una pildora para utilizarse como un núcleo en una forma de dosificación de la presente invención incluyen sacáridos tales como azúcares, oligosacáridos, polisacáridos y sus derivados, tales como glucosa, ramnosa, galactosa, lactosa, sucrosa, manitol, sorbitol, dextrina, maltodextrina, celulosa, celulosa microcristalina, carboximetil celulosa sódica, almidones (por ejemplo, almidón de maíz, almidón de arroz, almidón de papa, almidón de trigo o almidón de tapioca) y lo similar. Generalmente, los materiales que forman el núcleo discutidos en la presente, pueden utilizarse para formar pildoras que están libres del fármaco o que incluyen uno o más fármacos solubles o insolubles, como se desee.
En otra modalidad, la forma de dosificación de la presente invención incluye un núcleo formado utilizando una tableta o cápsula. La tableta o cápsula incluida en tal modalidad, puede tomar virtualmente cualquier tamaño o forma deseado, y puede fabricarse utilizando una amplia gama de materiales conocidos. Sin embargo, en donde el núcleo de la forma de dosificación de la presente invención incluye una tableta o cápsula, la tableta o cápsula se fabrica de manera preferida de materiales que son adecuados para el suministro oral a un animal o sujeto humano deseado y la tableta o cápsula está dimensionada y conformada de manera preferida para facilitar el suministro oral. Por ejemplo, en donde el núcleo incluye una cápsula blanda o "cápsula suave" y la forma de dosificación está pretendida para el suministro oral a un sujeto humano, la cápsula suave exhibe de manera preferida un tamaño que varía de aproximadamente 3 a aproximadamente 22 minims, con un 1 minim siendo igual a 0.0616 mi, y la cápsula suave puede proporcionarse, por ejemplo, en formas ovales u oblongas estándar. En aún otro ejemplo, en donde el núcleo de la forma de dosificación de la presente invención incluye una cápsula dura o "cápsula rígida" y se pretende para el suministro oral a un sujeto humano, la cápsula rígida se proporciona de manera preferida en uno de los varios tamaños estándares designados como (000), (00), (0), (1 ), (2), (3), (4) y (5). Aunque las cápsulas y tabletas que exhiben formas y tamaños estándar se prefieren actualmente debido a su fácil disponibilidad comercial, el núcleo de una forma de dosificación de la presente puede formarse utilizando tabletas o cápsulas de tamaño o forma no estándar adecuadas para una aplicación deseada de suministro. Además, en donde una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención incluye un núcleo formado utilizando una tableta o cápsula, la tableta o cápsula incluida en el núcleo se formula o configura de manera preferida para proporcionar una forma de dosificación de liberación controlada. El recubrimiento subsiguiente de tal núcleo con un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, formulado para proporcionar la liberación inmediata de uno o más fármacos, proporciona una forma de dosificación que exhibe las ventajas de desempeño de una forma de dosificación de liberación inmediata y una forma de dosificación de liberación controlada. Las formas de dosificación de liberación controlada que pueden utilizarse para formar el núcleo de una forma de dosificación de la presente invención incluyen, de manera no exclusiva, formas de dosificación bien conocidas en la técnica, tales como formas de dosificación de liberación controlada, que incluyen una matriz, tableteada, formas de dosificación de matriz de liberación controlada que incluyen una matriz tableteada y que están bandeadas con una o más bandas insolubles para proporcionar liberación controlada, y formas de dosificación accionadas osmóticamente. Los ejemplos de formas de dosificación de liberación controlada que pueden servir como un núcleo de una forma de dosificación de la presente invención incluyen, de manera no exclusiva, las formas de dosificación descritas en las Patentes de E.U.A. 4,235,236, 4,278,087, 4,663,149, 4,777,049, 4,801,461 , 4,854,470, 4,961 ,932, 5,023,088, 5,030,456, 5,221 ,536, 5,245,357, 5,512,299, 5,534,263, 5,614,578, 5,667,804, 5,830,502, 5,858,407, 5,906,832, 5,948,747, 6,020,000, 6,153,678, 6,174,547, 6,183,466, 6,245,357, 6,316,028 y 6,365,183; las Publicaciones de Patente de E.U.A. números US2003-0198619, US2003-0232078; las Publicaciones del PCT números WO 95/34285 y WO 04/02448; y la Publicación del PCT número US04/24921 (aún no publicada), el contenido de cada una de las cuales se incorpora en la presente en su totalidad como referencia. El recubrimiento del fármaco incluido en una forma de dosificación de la presente invención puede formarse sobre el núcleo incluido en la forma de dosificación, utilizando procedimientos de recubrimiento conocidos en la técnica. Además, un recubrimiento del fármaco incluido en una forma de dosificación de la invención, puede formarse utilizando una formulación de recubrimiento como se describe en la presente. Los procedimientos adecuados para crear un recubrimiento del fármaco en una forma de dosificación de la presente invención incluyen cualquier procedimiento de recubrimiento estándar adecuado para proporcionar un recubrimiento del fármaco e incluyen, de manera no exclusiva, procedimientos conocidos de recubrimiento en artesa y de recubrimiento en lecho fluido. Aunque la forma de dosificación de la presente invención incluye un núcleo recubierto por un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, el recubrimiento del fármaco no es necesariamente el recubrimiento más externo de la forma de dosificación. Por ejemplo, en donde se desea, el recubrimiento del fármaco incluido en una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención, puede recubrirse con un recubrimiento de color u otro recubrimiento de acabado para proporcionar una forma de dosificación final. De manera alterna, un recubrimiento del fármaco incluido / en una forma de dosificación de la presente invención, podría recubrirse con otro recubrimiento del fármaco, o incluso un recubrimiento diseñado para causar la disolución o desintegración del recubrimiento del fármaco a una ubicación específica dentro del tracto gastrointestinal de un sujeto pretendido, tal como un recubrimiento entérico, o a un tiempo postadministración deseado. Además, aunque el recubrimiento del fármaco incluido en una forma de dosificación de acuerdo con la presente invención se proporciona sobre un núcleo, el recubrimiento del fármaco no necesita estar inmediatamente adyacente al núcleo. Sin importar si el núcleo se forma utilizando una pildora, una tableta o una cápsula, una o más capas de material pueden intervenir entre el recubrimiento del fármaco y el material o estructura que forma el núcleo. Tales capas intervinientes pueden incluirse para facilitar más la función del material que forma el núcleo o el recubrimiento del fármaco. De manera alterna, las capas del material interviniente pueden facilitar la producción del recubrimiento del fármaco o, en donde se desee, evitar la interacción entre el núcleo y la composición del fármaco.
EJEMPLO 1 Se proporcionó un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención sobre formas de dosificación de placebo. El recubrimiento incluyó 7.2% en peso del agente que forma la película formado de una combinación de HPMC E5 (proporcionada por Dow) y copovidona (Kollidon® VA 64, proporcionada por BASF). La HPMC constituyó 4.3% en peso del recubrimiento del fármaco, y el Kollidon® VA 64 constituyó 2.9% en peso del recubrimiento del fármaco. El ibuprofeno USP fue el fármaco incluido en el recubrimiento del fármaco, y el ibuprofeno USP constituyó 92.8% en peso del recubrimiento del fármaco. Con el fin de formar el recubrimiento del fármaco, se creó una formulación de recubrimiento acuosa utilizando agua purificada USP como el solvente. La formulación del recubrimiento incluyó un contenido de sólidos de 24% en peso y un contenido de solvente de 76% en peso. Los sólidos cargados en la formulación de recubrimiento fueron aquéllos que formaron el recubrimiento del fármaco terminado, y los sólidos se cargaron en la formulación del recubrimiento en las mismas proporciones relativas contenidas en el recubrimiento del fármaco terminado. La formulación de recubrimiento se mezcló utilizando procedimientos estándar para alcanzar una formulación de recubrimiento sustancialmente uniforme. La formulación de recubrimiento se preparó como un lote de 2,977.5 gramos.
Después de formar la formulación del recubrimiento, el recubrimiento del fármaco se formó sobre las formas de dosificación del placebo, utilizando un recubridor de artesa Vector LDCS. La bomba incluida en el recubridor fue una bomba peristáltica Masterflex® y la tubería utilizada en el recubridor fue tubería Masterflex® 96410-16. La artesa del recubridor se cargó con 1 ,800 g de la formulación de recubrimiento, y el recubrimiento del fármaco se recubrió sobre las formas de dosificación del placebo bajo las condiciones listadas en el Cuadro 1. Las formas de dosificación del placebo se procesaron en el recubridor durante 4.5 horas, resultando en formas de dosificación del placebo recubiertas con un recubrimiento del fármaco que pesa aproximadamente 165 mg, en promedio.
CUADRO 1 Condiciones del Recubrimiento EJEMPLO 2 Se proporcionó un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención sobre formas de dosificación de placebo. El recubrimiento incluyó 17.8% en peso del agente que forma la película formado de una combinación de HPMC E5 (proporcionada por Dow) y copovidona (Kollidon® VA 64, proporcionada por BASF). La HPMC constituyó 10.7% en peso del recubrimiento del fármaco, y el Kollidon® VA 64 constituyó 7.1% en peso del recubrimiento del fármaco. El ibuprofeno USP fue el fármaco incluido en el recubrimiento del fármaco, y el ibuprofeno USP constituyó 82.2% en peso del recubrimiento del fármaco. Con el fin de formar el recubrimiento del fármaco, se creó una formulación de recubrimiento acuosa utilizando agua purificada USP como el solvente. La formulación del recubrimiento incluyó un contenido de sólidos de 20% en peso y un contenido de solvente de 80% en peso. Los sólidos cargados en la formulación de recubrimiento fueron aquéllos que formaron el recubrimiento del fármaco terminado, y los sólidos se cargaron en la formulación del recubrimiento en las mismas proporciones relativas contenidas en el recubrimiento del fármaco terminado. La formulación de recubrimiento se mezcló utilizando procedimientos estándar para alcanzar una formulación de recubrimiento sustancialmente uniforme. La formulación de recubrimiento se preparó como un lote de 3978.4 gramos.
Después de formar la formulación del recubrimiento, el recubrimiento del fármaco se formó sobre las formas de dosificación del placebo, utilizando un recubridor de artesa Vector LDCS. La bomba incluida en el recubridor fue una bomba peristáltica Masterflex® y la tubería utilizada en el recubridor fue tubería Masterflex® 96410-16. La artesa del recubridor se cargó con 1 ,800 g de la formulación de recubrimiento, y el recubrimiento del fármaco se recubrió sobre las formas de dosificación del placebo bajo las condiciones listadas en el Cuadro 1. Las formas de dosificación del placebo se procesaron en el recubridor durante 4.8 horas, resultando en formas de dosificación del placebo recubiertas con un recubrimiento del fármaco que pesa aproximadamente 188 mg, en promedio.
EJEMPLO 3 Se proporcionó un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención sobre formas de dosificación de placebo. El recubrimiento incluyó 6.0% en peso del agente que forma una película formado de una combinación de HPMC E5 (proporcionada por Dow) y copovidona (Kollidon® VA 64, proporcionada por BASF). La HPMC constituyó 3.6% en peso del recubrimiento del fármaco y el Kollidon® VA 64 constituyó 2.4% en peso del recubrimiento del fármaco. El recubrimiento del fármaco también incluyó HPC (Klucel® MF) como un mejorador de la viscosidad. La HPC constituyó 1.5% en peso del recubrimiento del fármaco. El fármaco incluido en el recubrimiento del fármaco fue acetaminofen USP (APAP USP, proporcionado por BASF como un polvo fino), y el APAP USP constituyó 92.5% en peso del recubrimiento del fármaco. Con el fin de formar el recubrimiento del fármaco, se creó una formulación de recubrimiento acuosa utilizando agua purificada USP como el solvente. La formulación del recubrimiento incluyó un contenido de sólidos de 20% en peso y un contenido de solvente de 80% en peso. Los sólidos cargados en la formulación de recubrimiento fueron aquéllos que formaron el recubrimiento del fármaco terminado, y los sólidos se cargaron en la formulación del recubrimiento en las mismas proporciones relativas contenidas en el recubrimiento del fármaco terminado. La formulación de recubrimiento se mezcló utilizando procedimientos estándar para alcanzar una formulación de recubrimiento sustancialmente uniforme. El recubrimiento del fármaco se formó sobre las formas de dosificación del placebo utilizando un recubridor de artesa Vector LDCS. La bomba incluida en el recubridor fue una bomba peristáltica Masterflex® y la tubería utilizada en el recubridor fue tubería Masterflex® 96410-16. La artesa del recubridor se cargó con 1 ,800 g de la formulación de recubrimiento, y el recubrimiento del fármaco se recubrió sobre las formas de dosificación del placebo bajo las condiciones listadas en el Cuadro 1. Las formas de dosificación del placebo se procesaron en el recubridor durante 3.75 horas, resultando en formas de dosificación del placebo recubiertas con un recubrimiento del fármaco que pesa aproximadamente 183 mg, en promedio.
EJEMPLO 4 Se proporcionó un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención sobre formas de dosificación de placebo. El recubrimiento incluyó 6.6% en peso de un agente que forma una película formado de una combinación de HPMC E5 (proporcionada por Dow) y copovidona (Kollidon® VA 64, proporcionado por BASF). La HPMC constituyó 3.95% en peso del recubrimiento del fármaco y el Kollidon® VA 64 constituyó 2.65% en peso del recubrimiento del fármaco. El recubrimiento del fármaco también incluyó HPC (Klucel® MF) como un mejorador de la viscosidad. La HPC constituyó 1.0% en peso del recubrimiento del fármaco. Se incluyeron un fármaco insoluble y un fármaco soluble en el recubrimiento del fármaco, con los dos fármacos constituyendo 92.4% en peso del recubrimiento del fármaco. El fármaco insoluble incluido en el recubrimiento fue APAP USP (proporcionado por BASF como un polvo fino), el cual constituyó 90% en peso del recubrimiento del fármaco, y el fármaco soluble incluido en el recubrimiento fue bitartrato de hidrocodona (HBH), que constituyó 2.4% en peso del recubrimiento del fármaco. Con el fin de formar el recubrimiento del fármaco, se creó una formulación de recubrimiento acuosa utilizando agua purificada USP como el solvente. La formulación del recubrimiento incluyó un contenido de sólidos de 20% en peso y un contenido de solvente de 80% en peso. Los sólidos cargados en la formulación de recubrimiento fueron aquéllos que formaron el recubrimiento del fármaco terminado, y los sólidos se cargaron en la formulación de recubrimiento en las mismas proporciones relativas contenidas en el recubrimiento del fármaco terminado. La formulación de recubrimiento se mezcló utilizando el procedimiento expuesto en el Cuadro 3 para obtener una formulación de recubrimiento sustancialmente uniforme. La formulación de recubrimiento se preparó como un lote de 4,000 gramos.
Después de formar la formulación del recubrimiento, el recubrimiento del fármaco se proporcionó sobre las formas de dosificación del placebo, utilizando un recubridor de artesa Vector LDCS. La bomba incluida en el recubridor fue una bomba peristáltica Masterflex® y la tubería utilizada en el recubridor fue tubería Masterflex® 96410-16. La artesa del recubridor se cargó con 1 ,800 g de la formulación de recubrimiento, y el recubrimiento del fármaco se recubrió sobre las formas de dosificación del placebo bajo las condiciones listadas en el Cuadro 1 hasta que se alcanzó un recubrimiento de aproximadamente 200 mg (peso promedio del recubrimiento de 199.7 mg).
CUADRO 3 Preparación de la Formulación de Recubrimiento Recipiente I • Tarar el recipiente y encender la mezcladora. • Cargar 1/3 de agua en el recipiente. • Mientras se mezcla, cargar lentamente la HPC en el recipiente.
• Continuar mezclando hasta que el material está totalmente disuelto. Recipiente 11 • Tarar el recipiente, cargar 3/4 del agua requerida en el recipiente.
Mientras se mezcla, cargar lentamente la Copovidona en el recipiente. Continuar mezclando hasta que el material se disuelve. Mientras se mezcla, cargar lentamente la HPMC en el recipiente. • Continuar mezclando hasta que el material se disuelve. • Transferir la solución del Recipiente I en el Recipiente II. • Mezclar hasta que resulte una solución transparente. • Si se incluye un desintegrante o un tensioactivo, agregar el desintegrante o el tensioactivo mientras se mezcla. • Mezclar hasta que la solución esté homogénea. • Mientras se mezcla, cargar lentamente el fármaco insoluble (por ejemplo, APAP o ibuprofeno) en el recipiente de mezclado. • Continuar mezclando hasta que no estén presentes grumos. • Mezclar durante al menos dos horas antes del uso. • Determinar la cantidad neta de formulación de recubrimiento del fármaco preparada. • Continuar mezclando hasta que se aplique la cantidad requerida de la formulación de recubrimiento del fármaco. • No permitir que se forme un vórtice.
EJEMPLO 5 Las velocidades de disolución del APAP y la HBH del recubrimiento del fármaco preparado de acuerdo con el Ejemplo 4, se evaluaron y compararon con las velocidades de disolución proporcionadas por las tabletas de Vicodin®. Se utilizó equipo USP Tipo II para evaluar las velocidades de disolución del recubrimiento del fármaco ejemplar y de las tabletas de Vicodin®. Como puede observarse con referencia a la Figura 1 y la Figura 2, las velocidades de disolución del APAP y el HBH del sobrerrecubrimiento del fármaco ejemplar, fueron comparables con aquéllas proporcionadas por las tabletas de Vicodin®, con el tgo de la APAP y el HBH del recubrimiento del fármaco ejemplar y de las tabletas de Vicodin® que ocurre en el transcurso de 30 minutos.
EJEMPLO 6 Los perfiles de disolución del APAP y de HBH de los recubrimientos del fármaco de acuerdo con la presente invención se evaluaron basándose en el balance de materia. La relación de liberación objetivo de APAP:HBH del recubrimiento del fármaco fue 34:1. Se evaluaron tres diferentes lotes de formas de dosificación que tienen recubrimientos de acuerdo con la presente invención. Los resultados de tal evaluación se proporcionan en la Figura 3, y como puede verse de la Figura 3, los recubrimientos del fármaco de acuerdo con la presente invención proporcionaron un desempeño de liberación de APAP y HBH deseable, con los recubrimientos del fármaco en cada lote que liberan el APAP y el HBH a, o muy cerca de la relación de liberación objetivo.
EJEMPLO 7 Las velocidades de disolución del APAP de cuatro diferentes recubrimientos del fármaco de acuerdo con la presente invención se compararon con la velocidad de disolución del APAP de una tableta de NORCO® comercialmente disponible. Las formulaciones de cada uno de los cuatro diferentes recubrimientos del fármaco se proporcionan en el Cuadro 2. El HBH se incluyó en el Cuadro 2 para propósitos de cálculos únicamente. La HBH no se incluyó en ninguna de las cuatro formulaciones de recubrimiento preparadas en este Ejemplo. Con el fin de formar cada uno de los cuatro diferentes recubrimientos del fármaco, se prepararon cuatro diferentes formulaciones de recubrimiento acuosas, utilizando agua purificada USP como el solvente. Cada una de las cuatro formulaciones de recubrimiento incluyó un contenido de sólidos de 20% en peso y un contenido de solvente de 80% en peso. Cada una de las cuatro formulaciones de recubrimiento se cargó con los sólidos utilizados para formar una de las cuatro diferentes formulaciones de recubrimiento. Las formulaciones de recubrimiento se mezclaron utilizando el procedimiento expuesto en el Cuadro 3 para lograr formulaciones de recubrimiento sustancialmente uniformes. Después de formar las formulaciones de recubrimiento, los cuatro recubrimientos del fármaco se proporcionaron sobre las formas de dosificación del placebo utilizando un recubridor de artesa Vector LDCS. La bomba incluida en el recubridor fue una bomba peristáltica Masterflex® y la tubería utilizado en el recubridor fue tubería Masterflex® 96410-16. Durante cada procedimiento de recubrimiento, la artesa del recubridor se cargó con 1,800 g de la formulación de recubrimiento deseada. Los cuatro diferentes recubrimientos del fármaco se recubrieron sobre las formas de dosificación del placebo bajo las condiciones listadas en el Cuadro 1 hasta que los recubrimientos proporcionaron las ganancias de peso promedio detalladas en el Cuadro 2. Con el fin de evaluar la velocidad de disolución del APAP de cada uno de los cuatro diferentes recubrimientos y de la tableta de NORCO®, se utilizó un aparato USP Tipo II. El medio utilizado fue 900 mi de agua acidificada mantenida a 37°C, y la velocidad de agitación fue de 50 rpm. La cantidad de APAP presente en el medio se midió a intervalos de 5 minutos durante un periodo de 90 minutos, utilizando una técnica de ensayo UV estándar. Los resultados de la prueba de disolución se muestran en la Figura 4 y la Figura 5. Como puede verse con referencia a la Figura 4 y la Figura 5, la inclusión de un tensioactivo o un agente desintegrante en un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención puede proporcionar mejoras mensurables en la velocidad a la cual el fármaco se libera del recubrimiento del fármaco. En el cado del agente desintegrante Ac-Di-Sol®, el incremento en la cantidad de Ac-Di-Sol® en el recubrimiento del fármaco puede proporcionar un incremento en la velocidad a la cual el fármaco se disuelve del recubrimiento, con el recubrimiento del fármaco que incluye 3.0% en peso de Ac-Di-Sol® que proporciona una velocidad de disolución que se aproxima a la proporcionada por la tableta de NORCO®.
CUADRO 2 Formulaciones de Sobrerrecubrimiento del Fármaco (Ejemplo 7) EJEMPLO 8 Un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención que incluye un tensioactivo se formó sobre formas de dosificación de placebo. El recubrimiento incluyó 5.1% en peso del agente que forma una película formado de una combinación de HPMC 2910 y copovidona (Kollidon ,'® VA 64, proporcionado por BASF). La HPMC constituyó 3.06% en peso del recubrimiento del fármaco y el Kollidon® VA 64 constituyó 2.04% en peso del recubrimiento del fármaco. El recubrimiento del fármaco también incluyó HPC (Klucel® MF) como un mejorador de la viscosidad, y Poloxamer 188 como un tensioactivo. La HPC constituyó 1.0% en peso del recubrimiento del fármaco, y el Poloxamer constituyó 1.5% en peso del recubrimiento del fármaco. Se incluyeron un fármaco insoluble y un fármaco soluble en el recubrimiento del fármaco, con los dos fármacos que constituyen 92.4% en peso del recubrimiento del fármaco. El fármaco insoluble incluido en el recubrimiento fue APAP USP (proporcionado por BASF como un polvo fino), que constituyó 90% en peso del recubrimiento del fármaco, y el fármaco soluble incluido en el recubrimiento fue HBH, que constituyó 2.4% en peso del recubrimiento del fármaco. Con el fin de formar el recubrimiento del fármaco, se creó una formulación de recubrimiento acuosa utilizando agua purificada USP como el solvente. La formulación del recubrimiento incluyó un contenido de sólidos de 20% en peso y un contenido de solvente de 80% en peso. Los sólidos cargados en la formulación de recubrimiento fueron aquéllos que formaron el recubrimiento del fármaco terminado, y los sólidos se cargaron en la formulación del recubrimiento en las mismas proporciones relativas contenidas en el recubrimiento del fármaco terminado. La formulación de recubrimiento se mezcló utilizando el procedimiento expuesto en el Cuadro 3 para lograr una formulación de recubrimiento sustancialmente uniforme. Después de formar la formulación de recubrimiento, el recubrimiento del fármaco se proporcionó sobre las formas de dosificación del placebo utilizando un recubridor de artesa Vector LDCS. La bomba incluida en el recubridor fue una bomba peristáltica Masterflex® y la tubería utilizada en el recubridor fue tubería Masterflex® 96410-16. La artesa del recubridor se cargó con 1 ,800 g de la formulación de recubrimiento, y el recubrimiento del fármaco se recubrió sobre las formas de dosificación del placebo; bajo las condiciones listadas en el Cuadro 1 hasta que se alcanzó un recubrimiento del fármaco de aproximadamente 200 mg (peso promedio del recubrimiento de 194.4 mg).
EJEMPLO 9 Un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención que incluye un agente desintegrante, se formó sobre formas de dosificación de placebo. El recubrimiento incluyó 5.1% en peso del agente que forma una película formado de una combinación de HPMC 2910 y copovidona (Kollidon® VA 64, proporcionado por BASF). La HPMC constituyó 3.06% en peso del recubrimiento del fármaco y el Kollidon® VA 64 constituyó 2.04% en peso del recubrimiento del fármaco. El recubrimiento del fármaco también incluyó HPC (Klucel® MF) como un mejorador de la viscosidad, y Ac-Di-Sol® como un agente desintegrante. La HPC constituyó 1.0% en peso del recubrimiento del fármaco, y el Ac-Di-Sol® constituyó 1.5% en peso del recubrimiento del fármaco. Se incluyeron un fármaco insoluble y un fármaco soluble en el recubrimiento del fármaco, con los dos fármacos que constituyen 92.4% en peso del recubrimiento del fármaco. El fármaco insoluble incluido en el recubrimiento fue APAP USP (proporcionado por BASF como un polvo fino), que constituyó 90% en peso del recubrimiento del fármaco, y el fármaco soluble incluido en el recubrimiento fue HBH, que constituyó 2.4% en peso del recubrimiento del fármaco. Con el fin de formar el recubrimiento del fármaco, se creó una formulación de recubrimiento acuosa utilizando agua purificada USP como el solvente. La formulación del recubrimiento incluyó un contenido de sólidos de 20% en peso y un contenido de solvente de 80% en peso. Los sólidos cargados en la formulación de recubrimiento fueron aquéllos que formaron el recubrimiento del fármaco terminado, y los sólidos se cargaron en la formulación del recubrimiento en las mismas proporciones relativas contenidas en el recubrimiento del fármaco terminado. La formulación de recubrimiento se mezcló utilizando el procedimiento expuesto en el Cuadro 3 para lograr una formulación de recubrimiento sustancialmente uniforme. Después de formar la formulación de recubrimiento, el recubrimiento del fármaco se proporcionó sobre las formas de dosificación del placebo utilizando un recubridor de artesa Vector LDCS. La bomba incluida en el recubridor fue una bomba peristáltica Masterflex® y la tubería utilizada en el recubridor fue tubería Masterflex® 96410-16. La artesa del recubridor se cargó con 1 ,800 g de la formulación de recubrimiento, y el recubrimiento del fármaco se recubrió sobre las formas de dosificación del placebo bajo las condiciones listadas en el Cuadro 1 hasta que se alcanzó un recubrimiento del fármaco de aproximadamente 200 mg (peso promedio del recubrimiento de 196.7 mg).
EJEMPLO 10 Se preparó un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención, que incluye un agente desintegrante y recubierto en una forma de dosificación. El recubrimiento incluye 5.6% en peso del agente que forma una película formado de una combinación de HPMC 2910 y copovidona (Kollidon® VA 64, proporcionado por BASF). La HPMC constituye 3.36% en peso del recubrimiento del fármaco y el Kollidon® VA 64 constituye 2.24% en peso del recubrimiento del fármaco. El recubrimiento del fármaco también incluye HPC (Klucel® MF) como un mejorador de la viscosidad, y Ac-Di-Sol® como un agente desintegrante. La HPC constituye 1.0% en peso del recubrimiento del fármaco, y el Ac-Di-Sol® constituye 3.0% en peso del recubrimiento del fármaco. Se incluyen un fármaco insoluble y un fármaco soluble en el recubrimiento del fármaco, con los dos fármacos que constituyen 90.4% en peso del recubrimiento del fármaco. El fármaco insoluble incluido en el recubrimiento es APAP USP (proporcionado por BASF como un polvo fino), que constituye 88.0% en peso del recubrimiento del fármaco, y el fármaco soluble incluido en el recubrimiento es HBH, que constituye 2.4% en peso del recubrimiento del fármaco. Se creó una formulación de recubrimiento acuosa utilizando agua purificada USP como el solvente. La formulación de recubrimiento incluye un contenido de sólidos de 20% en peso y un contenido de solvente de 80% en peso. Los sólidos cargados en la formulación de recubrimiento son aquellos que forman el recubrimiento del fármaco terminado, y los sólidos se cargan en la formulación de recubrimiento en las mismas proporciones relativas que se exhibirán en el recubrimiento del fármaco terminado. La formulación de recubrimiento se mezcla utilizando el procedimiento expuesto en el Cuadro 3 para lograr una formulación de recubrimiento sustancialmente uniforme. Después de formar la formulación de recubrimiento, el recubrimiento del fármaco se proporciona sobre las formas de dosificación utilizando un recubridor de artesa Vector LDCS. La bomba incluida en el recubridor es cualquier bomba adecuada, tal como una bomba peristáltica Masterflex®, y la tubería utilizada en el recubridor es cualquier tubería adecuada, tal como tubería Masterflex® 96410-16. La artesa del recubridor se carga con una cantidad deseada de la formulación de recubrimiento, y el recubrimiento del fármaco se cubre sobre las formas de dosificación bajo las condiciones listadas en el Cuadro 1 hasta que se alcanza un recubrimiento del fármaco de un peso deseado.
EJEMPLO 11 Se proporciona un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención sobre una forma de dosificación. El recubrimiento incluye 7.0% en peso de un agente que forma una película formado de una combinación de HPMC E5 (proporcionada por Dow) y copovidona (Kollidon® VA 64, proporcionado por BASF). La HPMC constituye 4.2% en peso del recubrimiento del fármaco, y el Kollidon® VA 64 constituye 2.8% en peso del recubrimiento del fármaco. El recubrimiento del fármaco incluye un fármaco insoluble y un fármaco soluble, con el contenido total del fármaco de 93% en peso. El fármaco insoluble incluido en el recubrimiento es ibuprofeno USP, que constituye 90% en peso del recubrimiento del fármaco, y el fármaco soluble incluido en el recubrimiento es HBH, que constituye 3% en peso del recubrimiento del fármaco. Para formar el recubrimiento del fármaco, se preparó una formulación de recubrimiento acuosa utilizando agua purificada USP como el solvente. La formulación de recubrimiento incluye un contenido de sólidos de 25% en peso y un contenido de solvente de 75% en peso. Los sólidos cargados en la formulación de recubrimiento son aquéllos que forman el recubrimiento del fármaco terminado, y los sólidos se cargan en la formulación de recubrimiento en las mismas proporciones relativas que se exhibirán en el recubrimiento del fármaco terminado. La formulación de recubrimiento se mezcló utilizando procedimientos estándar para alcanzar una formulación de recubrimiento sustancialmente uniforme. El recubrimiento del fármaco se formó sobre las formas de dosificación utilizando cualquier recubridor adecuado, tal como un recubridor de artesa Vector LDCS. La bomba incluida en el recubridor es cualquier bomba adecuada, tal como una bomba peristáltica Masterflex®, y la tubería utilizada en el recubridor es cualquier tubería adecuada, tal como tubería Masterflex® 96410-16. La artesa del recubridor se carga con una cantidad deseada de la formulación de recubrimiento, y el recubrimiento del fármaco se recubre sobre las formas de dosificación del placebo bajo las condiciones listadas en el Cuadro 1 hasta que se alcanza un recubrimiento del fármaco de un peso deseado.
EJEMPLO 12 Se formó un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención sobre una forma de dosificación. El recubrimiento incluye 17.3% en peso del agente que forma una película formado de una combinación de HPMC E5 (proporcionada por Dow) y copovidona (Kollidon® VA 64, proporcionado por BASF). La HPMC constituye 10.4% en peso del recubrimiento del fármaco y el Kollidon® VA 64 constituye 6.9% en peso del recubrimiento del fármaco. El recubrimiento del fármaco incluye un fármaco insoluble y un fármaco soluble, con el contenido total del fármaco de 82.7% en peso. El fármaco insoluble incluido en el recubrimiento es ibuprofeno USP, que constituye 80% en peso del recubrimiento del fármaco, y el fármaco soluble incluido en el recubrimiento es HBH, que constituye 2.7% en peso del recubrimiento del fármaco. Para formar el recubrimiento del fármaco, se preparó una formulación de recubrimiento acuosa utilizando agua purificada USP como el solvente. La formulación de recubrimiento incluye un contenido de sólidos de 20% en peso y un contenido de solvente de 80% en peso. Los sólidos cargados en la formulación de recubrimiento son aquéllos que forman el recubrimiento del fármaco terminado, y los sólidos se cargan en la formulación de recubrimiento en las mismas proporciones relativas que se exhibirán en el recubrimiento del fármaco terminado. La formulación de recubrimiento se mezcló utilizando procedimientos estándar para alcanzar una formulación de recubrimiento sustancialmente uniforme. El recubrimiento del fármaco se formó sobre las formas de dosificación utilizando cualquier recubridor adecuado, tal como un recubridor de artesa Vector LDCS. La bomba incluida en el recubridor es cualquier bomba adecuada, tal como una bomba peristáltica Masterflex®, y la tubería utilizada en el recubridor es cualquier tubería adecuada, tal como tubería Masterflex® 96410-16. La artesa del recubridor se carga con una cantidad deseada de la formulación de recubrimiento, y el recubrimiento del fármaco se recubre sobre las formas de dosificación bajo las condiciones listadas en el Cuadro 1 hasta que se alcanza un recubrimiento del fármaco de un peso deseado.
EJEMPLO 13 Se proporciona un recubrimiento del fármaco de acuerdo con la presente invención sobre una forma de dosificación. El recubrimiento incluye 5.85% en peso de un agente que forma la película formado de una combinación de HPMC E5 (proporcionada por Dow) y copovidona (Kollidon® VA 64, proporcionado por BASF). La HPMC constituye 3.5% en peso del recubrimiento del fármaco y el Kollidon® VA 64 constituye 2.35% en peso del recubrimiento del fármaco. El recubrimiento del fármaco también incluye HPC (Klucel® ME) como un mejorador de la viscosidad. La HPC constituye 1.5% en peso del recubrimiento del fármaco. Se incluyen un fármaco insoluble y un fármaco soluble en el recubrimiento del fármaco, con los dos fármacos que constituyen 92.65% en peso del recubrimiento del fármaco. El fármaco ¡nsoluble incluido en el recubrimiento es acetaminofen, que constituye 90% en peso del recubrimiento del fármaco, y el fármaco soluble incluido en el recubrimiento es HBH, que constituye 2.65% en peso del recubrimiento del fármaco. Para formar el recubrimiento del fármaco, se preparó una formulación de recubrimiento acuosa utilizando agua purificada USP como el solvente. La formulación de recubrimiento incluye un contenido de sólidos de 20% en peso y un contenido de solvente de 80% en peso. Los sólidos cargados en la formulación de recubrimiento son aquéllos que forman el recubrimiento del fármaco terminado, y los sólidos se cargan en la formulación de recubrimiento en las mismas proporciones relativas que se exhibirán en el recubrimiento del fármaco terminado. La formulación de recubrimiento se mezcló utilizando el procedimiento expuesto en el Cuadro 3 para alcanzar una formulación de recubrimiento sustancialmente uniforme.
El recubrimiento del fármaco se formó sobre las formas de dosificación utilizando cualquier recubridor adecuado, tal como un recubrídor de artesa Vector LDCS. La bomba incluida en el recubridor es cualquier bomba adecuada, tal como una bomba peristáltica Masterflex®, y la tubería utilizada en el recubridor es cualquier tubería adecuada, tal como tubería Masterflex® 96410-16. La artesa del recubridor se carga con una cantidad deseada de la formulación de recubrimiento, y el recubrimiento del fármaco se recubre sobre las formas de dosificación bajo las condiciones listadas en el Cuadro 1 hasta que se alcanza un recubrimiento del fármaco de un peso deseado.

Claims (21)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Una forma de dosificación que comprende: un núcleo que comprende un primer fármaco; y un recubrimiento que comprende un segundo fármaco, hidroxipropil celulosa, y un formador de una película soluble en agua, que comprende hidroxipropil metilcelulosa, copovidona, un agente que forma una película, que forma una solución sólida con el segundo fármaco, o combinaciones de los mismos; en donde el segundo fármaco comprende un fármaco insoluble presente en el recubrimiento en una cantidad que varía de aproximadamente 60% en peso a aproximadamente 97% en peso en base al peso total del recubrimiento, y el formador de una película soluble en agua constituye aproximadamente 3% en peso a aproximadamente 15% en peso en base al peso total del recubrimiento.
2.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el segundo fármaco comprende un fármaco insoluble, y el segundo fármaco está presente en el recubrimiento en una cantidad que varía hasta aproximadamente 97% en peso, en base al peso total del recubrimiento.
3.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el recubrimiento comprende un mejorador de la viscosidad, un tensioactivo, o un agente desintegrante.
4.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el fármaco insoluble comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroidal.
5.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el fármaco insoluble comprende acetaminofen.
6.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el recubrimiento comprende un fármaco soluble.
7.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el fármaco soluble comprende un opioide.
8.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 7, caracterizada además porque el opioide comprende hidrocodona.
9.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada además porque el fármaco insoluble está presente en el recubrimiento en una cantidad que varía de aproximadamente 60% en peso a aproximadamente 96.99% en peso, en base a peso total del recubrimiento.
10.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque el formador de una película soluble en agua comprende una combinación de hidroxipropil metilcelulosa y copovidona.
11.- La forma de dosificación de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada porque la relación peso/peso de copovidona a hidroxipropil metilcelulosa es de aproximadamente 1 :1.5.
12.- Una formulación de recubrimiento que comprende un d fármaco insoluble; hidroxipropil celulosa; un formador de una película soluble en agua que comprende hidroxipropil metilcelulosa, copovidona, un agente que forma una película, que forma una solución sólida con el fármaco insoluble, o combinaciones de los mismos, y un solvente acuoso.
13.- La formulación de recubrimiento de conformidad con la 0 reivindicación 12, caracterizada además porque comprende aproximadamente 80% en peso del solvente acuoso y aproximadamente 20% en peso de contenido de sólidos.
14.- La formulación de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la formulación de 5 recubrimiento comprende un mejorador de la viscosidad, un tensioactivo, o un agente desintegrante.
15.- La formulación de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el fármaco insoluble comprende un fármaco antiinflamatorio no esteroidal. 0
16.- La formulación de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el fármaco insoluble comprende acetaminofen.
17.- La formulación de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la formulación de recubrimiento comprende un fármaco soluble.
18.- La formulación de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 17, caracterizada además porque el fármaco soluble comprende un opioide.
19.- La formulación de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada además porque el opioide comprende hidrocodona.
20.- La formulación de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque el formador de una película soluble en agua comprende una combinación de hidroxipropil metilcelulosa y copovidona.
21.- La formulación de recubrimiento de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada además porque la relación peso/peso de copovidona a hidroxipropil metilcelulosa es de aproximadamente 1 :1.5.
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