CN101856339A - 一种控释制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种控释制剂及其制备方法，该制剂特征在于所含双层渗透泵片含有标示含量中大部分的药物活性成分和可以迅速释放的含有标示含量中其余部分的药物活性成分的含药包衣层；双层渗透泵片包含两层，其中一层含有标示方便量中的大部分药物活性成分和渗透促进物质，另一层含渗透物质，片芯被含有聚合物的半透膜包裹，含药物活性成分层侧的半透膜上有一小孔。在含药包衣层外还可有包衣层。该控释制剂解决渗透泵双层片在人体外和体内的释放均表现为1～3小时的迟滞问题，而且可以减少活性成分的不完全释放。该控释制剂的制备方法是将占标示含量大部分的药物活性成分制备在双层片中，然后将药物活性成分溶解或混悬于含有合适包衣剂的溶剂中，用包衣机对双层片进行包衣，直到包衣层中药物活性成分的含量达到要求。药物活性成分优选格列齐特。

Description

一种控释制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药学领域，提供了一种控释制剂以及该制剂的制备方法。

背景技术

US4765989公开了一种推挽式(push-pull)渗透泵双层片原理的专利，适用于水溶性差或不溶于水的药物活性成分硝苯地平、多沙唑嗪和哌唑嗪。这种渗透泵片的释放几乎不受释放介质的影响。其结构是被半透膜包裹的双层片，其中一层含有药物活性成分和聚合物，另一层含有能产生高渗透压和有膨胀能力的聚合物，在含药层侧的膜上有一小孔用于释放药物活性成分。半透膜只能透过水分，不能透过药物等。遇水后，水分缓慢进入含药物活性成分层和渗透膨胀层，含药物活性成分层逐渐液化成混悬液状，渗透膨胀层逐渐膨胀使含药物活性成分的混悬液从小孔中逐渐释放出来。因为需要足够的时间水分才能进入片内，使药物层吸收水分开始液化和使渗透膨胀层吸收水分开始膨胀，因此这种类型片剂在人体外和体内的释放均表现为1～3小时的迟滞，即药物活性成分在这段时间内几乎没有释放或释放量很少(Toal CB.Formulation dependent pharmacokinetics--does the dosage form matter for nifedipine？J Cardiovasc Pharmacol.2004；44(1)：82-6)。此类片的另外一个问题是药物活性成分释放不完全，约有10％不能释放出来，因此需要增加药物层中的药物的剂量，即药物层含有比标示含量多10％的药物活性成分才能与普通片或其他缓释机制的缓释片生物等效(①Swanson DR，Barclay BL，Wong PSL，Theeuwes F.Nifedipine gastrointestinal therapeutic system.Am J Med，1987，83(suppl 6B)：3-10。②甘勇等.格列吡嗪双层渗透泵控释片的制备及体外释放度考察沈阳药科大学学报2002，19(3)：157-160)。解决渗透泵双层片存在的活性成分不能完全释放的缺陷，目前采用比标示量多10％的实际含量的方法，例如Bayer公司的渗透泵硝苯地平控释片Adalat LA 20(20mg/片)、Adalat LA 30(30mg/片)和Adalat LA 60(60mg/片)的实际含量均比标示量多10％的硝苯地平(10％overage)，即每片标示含量为20mg/片、30mg/片和60mg/片的硝苯地平控释片，每片的实际含有硝苯地平量分别为22mg、33mg和66mg(http://emc.medicines.org.uk/medicine/20531/SPC/Adalat+LA+20/#COMPOSITION)。但是，不能解决这种类型片剂在人体外和体内的释放均表现为1～3小时的迟滞问题。

发明内容

本发明就是提供了一种克服渗透泵双层片上述缺陷的一种新控释制剂，它不仅可以解决渗透泵双层片在人体外和体内的释放均表现为1～3小时的迟滞问题，而且可以减少活性成分的不完全释放。

本发明还提供了这种新控释制剂的制备方法。

本发明所述的新控释制剂是将标示含量的活性成分分别放于制剂单元的两部分，其中双层渗透泵片的含有标示含量中的大部分药物活性成分，在双层片的半透膜外还包裹有一层含有标示含量中其余部分药物活性成分的含药包衣层。该控释制剂的释放特征表现为包裹在半透膜的含药包衣层中所含药物活性成分能够迅速释放，没有释放迟滞；同时减少了双层渗透泵片中药物活性成分的不完全释放。

尤其在活性成分为格列齐特时，该控释制剂中格列齐特的实际含量等于标示含量，不需额外增加比标示含量多的活性成分即能够与相同标示含量的活性成分其他制剂在人体生物等效。

本发明的一个制剂单元含片芯、含包裹该片芯的半透膜(以下称为半透膜)、含药物层侧中央半透膜上的小孔和含包裹半透膜的含格列齐特的包衣层(以下称为含药包衣层)。片芯为双层片，其中一层为含药物活性成分层(以下称为药物层)，另一层为渗透膨胀层(以下称为推进层)。

本发明的药物层含有标示含量中的大部分药物活性成分，占标示含量的40％～99％。本发明中的标示含量是指一个单元制剂(一片)中实际含有的药物活性成分的总量，同样适用于本发明中提到的其他市售的格列齐特制剂中一个单元(一片或一粒)含有的格列齐特的总量。药物层还含有渗透物质和/或渗透聚合物，其作用是能够吸收水分并且产生/维持渗透压。本发明中的渗透物质是指能够溶解于水并产生渗透压的物质，包括药剂上可接受的乳糖、果糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、无机盐包括氯化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸二氢钠等以及它们的混合物。

本发明的渗透聚合物是指具有亲水、吸水能力并且能够把水分保持在聚合物的结构内的高分子聚合物。本发明的药物层中的渗透聚合物选自聚氧乙烯(例如市售的Dow公司的Polyox，分子量10万～100万)、低粘度的羟丙甲纤维素(粘度2cps～100cps)、羟丙纤维素、低粘度的羧甲基纤维素钠(10～100mPa.s)、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普等以及它们的混合物。

本发明的药物层含有上述至少一种渗透物质和至少一种渗透聚合物。

同时药物层中还可含有方便于生产制备的赋形剂，例如选自药学上可以接受的硬脂酸、硬脂酸镁的润滑剂和选自滑石粉、二氧化硅和胶态二氧化硅中的抗黏结剂。用量为药物层重量的0.1％～5％。通常是在压片前加入到含药物的颗粒中，混合均匀。

为了压片，有两种方法制备药物层颗粒(Parikh DM.Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology.Marcel Dekker Inc.，New York.1997)。一种是湿法制粒法，将占标示含量40％～99％的格列齐特、渗透剂和或渗透聚合物混合均匀，然后加入适量的含粘合剂的溶剂制成颗粒。通常使用溶解有适量的低粘度的羟丙甲纤维素(5～50cps)或聚乙烯吡咯烷酮(分子量2500～3000000，常用分子量为50000即聚维酮K30)的无水乙醇、乙醇或乙醇水溶液。用常规的方法制粒。将颗粒在50℃以下烘干，然后整粒。另外一种方法是干法制粒，将药物活性成分、渗透剂和或渗透聚合物混合均匀，置于干法制粒机中，采用适当粒径的筛网制成颗粒。上述两种方法制成的颗粒中加入适量的润滑剂和或抗黏结剂，置于混合机中混合均匀。

本发明中的双层片芯的另一层(以下称为推进层)中含有渗透物质和渗透聚合物。适合本发明的推进层中的渗透物质同上所述。本发明的推进层中的渗透聚合物选自聚氧乙烯(polyethyle oxide，PEO，例如市售的Dow公司的Polyox，分子量10万～1000万，优选分子量为500万～700万的聚氧乙烯)、羟丙甲纤维素(粘度5cps～12000cps，1cps＝mPa.s)、高粘度羧甲基纤维素钠(1500～12000mPa.s)、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮(聚维酮)、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波普等。

本发明的推进层含有上述至少一种渗透物质和一种渗透聚合物。

同时推进层中还可含有方便于生产制备的药学上可以接受的赋形剂，例如选自硬脂酸、硬脂酸镁的润滑剂和选自滑石粉、二氧化硅和胶态二氧化硅中的抗黏结剂。用量为推进层重量的0.1％～5％。通常是在压片前加入到含药物的颗粒中，混合均匀。

同时推进层还可以加入着色剂以便区分药物层与推进层，着色剂选自红氧化铁、黄氧化铁、棕氧化铁、黑氧化铁、紫氧化铁或其他药剂上可以接受的着色剂，通常的加入量为推进层重的0.1％～2％。

以上制成的药物层颗粒和推进层颗粒分别置于双层压片机的料斗，确定药物层的重量与推进层的重量，压制成规定硬度的双层片，成为本发明的双层片的片芯(以下称片芯)。本发明中的四层片含有占40％～99％标示含量的格列齐特。

片芯被一层半透膜包裹(以下称为半透膜层)。半透膜层含有醋酸纤维素、致孔剂和增塑剂。醋酸纤维素有不同的取代度，其水溶液有不同的粘度，优选取代度为2.4、粘度约为38cp的醋酸纤维素，例如市售的Eastman伊士曼公司的CA-398-10NF。本发明中醋酸纤维素的溶剂选自二氯甲烷、二氯甲烷/异丙醇混合溶剂(90∶10)、乙酸甲酯、丙酮、丙酮/水混合溶剂(90∶10)。致孔剂和增塑剂选自羟丙甲纤维素(HPMC，优选粘度5～75cps)、聚乙二醇(PEG，分子量200～20000，优选分子量400～4000)、羟丙纤维素(HPC，分子量80000～1150000)、聚维酮中的一种或两种。致孔剂调节半透明膜对水的通透率，致孔剂多，半透膜的通透性大，药物释放快。增塑剂能够增强膜的强度。上述HPMC、PEG和HPC可同时有致孔和增塑剂的作用。将醋酸纤维素和致孔剂溶解于溶剂中制成包衣液，将片芯置于包衣机中，按常规的方法进行包衣，形成一层膜包裹片芯，成为双层片(以下称双层片)。

双层片的药物层侧半透膜中央有一小孔用于药物的释放。通常使用激光打孔机进行打孔，当然，也可以用其他的方法进行打孔。孔径在0.4～1mm。

接下来在双层片外包裹一层含有标示含量中其余部分的药物活性成分的包衣层(以下称为含药包衣层)。为了将这部分的药物活性成分包裹在双层片上，需要选择合适的包衣剂。本发明的包衣剂选自纤维素醚类、丙烯酸聚合物和其他水溶性聚合物。纤维素醚类包括羟丙基甲基纤维素(HPMC，例如Dow公司的Methocel)、羟丙基纤维素(HPC)、甲基纤维素(MC)、羟乙基纤维素(HEC)或主要含有以上纤维素的包衣预混剂，适合于本发明的丙烯酸聚合物有甲基丙烯酸胺基酯共聚物(例如国内生产的丙烯酸树脂IV或主要含丙烯酸树脂的预混剂、Degussa-Rohm公司的Eudragit尤特奇E100)，其他水溶性聚合物有聚维酮及共聚聚维酮或主要含聚维酮及共聚聚维酮的包衣预混剂、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物或主要含聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物的包衣预混剂(例如巴斯夫BASF公司的Kollicoat IR、Kollicoat IR white、Kollicoat IR protect)和聚乙二醇(PEG)。包衣预混剂是指市售的已经配制好的、方便使用的、主要含有上述包衣剂(另外还含有少量增塑剂、抗黏结剂、着色剂和增亮剂)的预先已经混合好的包衣混合剂，例如Colocorn公司的胃溶型欧巴代、国内公司生产的各种胃溶型包衣预混剂。也可以直接采用包衣剂加入适量的、抗黏剂(以及着色剂)(必要时加入增塑剂)配制包衣液。

根据不同的包衣剂可以可选用的不同的溶剂，例如水、乙醇溶液、异丙醇、丙酮、二氯甲烷。将格列齐特和包衣剂加入到适量的溶剂中搅拌均匀，将双层片置于包衣机中，采用常规的方法进行包衣，直到包衣层中格列齐特的量达到规定含量。包衣机可以采用有孔或无孔包衣机。本发明的包衣层含有占1％～50％标示含量的格列齐特，优选含有占1％～40％标示含量的格列齐特。

最后，还可以在药物包衣层外包裹包衣层(以下称为包衣层)，起到保护含药包衣层的作用。包衣的材料和方法同上含药包衣层中选用的材料和包衣方法。包衣层的重量通常在包衣前的片重的2％～10％。

意外发现本发明的格列齐特控释制剂虽然其格列齐特实际含量与标示含量一致，不需额外增加比标示含量多的格列齐特即能够与其他相同标示含量的格列齐特制剂生物等效。

以下提供一些实施例来阐述本发明及其制备方法。本发明范围内的其它改变对药学领域技术人员而言是显而易见，其制备也为该领域人员所熟知。这些改变不作为对本发明主题的限定。

下述实施例中，格列齐特的释放度由下述方法测定：

照中国药典2005年版二部附录XC第一法溶出度测定法，以磷酸盐缓冲液(pH8.6)1000ml为溶剂，转速每分钟150转。经相应时间取样，照HPLC法测定。释放度均以一片中格列齐特的实际含量进行计算。

附图说明

图1---片IV与R药的血药浓度-时间曲线；

图2---片V与R药的血药浓度-时间曲线；

图3----实施例1中片I、片II和片III的释放度比较。

具体实施例

实施例1

1.1、按下列处方制备

(1)取上述处方量，将格列齐特过80目筛后与乳糖、聚氧乙烯混合均匀，用干法制粒机采用20目筛网制成颗粒。加入硬脂酸镁混合均匀，成为药物层颗粒。

(2)取上述处方量，将聚氧乙烯、氯化钠和二氧化铁红混合均匀后，用干法制粒机采用18目筛网制成颗粒。加入硬脂酸镁混合均匀，成为推进层颗粒。

(3)将药物层颗粒和推进层颗粒分别置于双层压片机料斗，采用直径9mm圆形浅弧形冲模调节药物层与推进层的重量分别为161.5mg和133.9mg，进行压片，取得片芯，重量约为295.4mg。

(4)将醋酸纤维素(CA-398-10NF)和聚乙二醇1450(用量＝15％醋酸纤维素重量)溶解于丙酮，使丙酮中固体含量(醋酸纤维素+PEG 1450)约为4.4％，搅拌使之完全溶解，成为半透膜溶液。将片芯置于包衣机中，调节进风温度35～45℃，将半透膜溶液喷在片芯上直至片芯的增重约12.7％，制得双层片(片重约333mg)。

(5)在双层片的含格列齐特层侧的膜中央用激光打一直径约0.4～0.7mm的小孔。收得的片称为片I。释放度见下表。

(6)将欧巴代(Opadry，胃溶型，Colorcon公司产的可即配即用的包衣预混剂，主要含低粘度的HPMC，还含有滑石粉、硬脂酸等，也可以根据需要含有色素)置于50％的乙醇溶液中，使溶液中欧巴代的含量约为8％，用搅拌器充分搅拌使HPMC溶解并维持搅拌。将双层片置于包衣机中，调节进风温度约45℃，将包衣液喷在双层片上直至片的增重约6％。制得的片释放度见下表中片III(标示含量30mg/片)。

比较片I和片II可见，两者释放度并没有明显差别。

1.2、按下列处方制备

同1.1的(1)～(5)制备，不同之处在于本次制得的药物层的含有格列齐特的量为27mg，药物层的重量约为155.5mg，片芯重约为289mg，步骤(4)后制得的双层片重约为326mg。

将欧巴代置于70％的乙醇溶液中，使溶液中欧巴代的含量约为8％，用搅拌器充分搅拌使其中的羟丙甲纤维素溶解，然后加入格列齐特使溶液中格列齐特的含量约为3.5％，用搅拌器或剪切乳化器进行充分搅拌成格列齐特溶解或充分混悬并维持搅拌。将上述制得的双层片置于包衣机中，调节进风温度约45℃，将包衣液喷在双层片上直至片的增重约6％。这样制成的本品双层片的药物层含有格列齐特24mg，包衣层含有格列齐特6mg，即包衣层中含有格列齐特占标示含量的20％。释放度见下表中片III。从下表可见片I和片II的释放基本没有差别，III的释放明显比片II快并且释放比较完全。从图3可以片III在1小时释放明显比片I或片II多，然后在2-10小时间以约每小时释放约8％的速度恒述释放。

表  释放度(均值，％，n＝6)

时间(小时)	1	2	4	6	8	10	12
								片I	2.6	9.1	27.8	43.5	59.9	74.9	81
片II	2.4	9.8	28.5	42.3	60.5	75.4	80
								片III	17.9	24.1	44.6	59.4	78.8	92.9	94.9

实施例2

2.1、按下列处方制备

(1)同实施例1的1.1步骤(1)～(3)制成直径为9mm、药物层重约209mg、推进层重约135mg、片芯重约344mg的片芯。

(2)将醋酸纤维素(CA-398-10NF)和聚乙二醇400(用量＝24％醋酸纤维素重量)溶解于二氯甲烷，使二氯甲烷中含有醋酸纤维素和PEG 400的合计重量约为4.4％，搅拌使之完全溶解，成为半透膜溶液。将片芯置于包衣机中，调节进风温度35～45℃，将半透膜溶液喷在片芯上直至片芯的增重约12.5％，制得双层片(片重约387mg)。

(3)在每片的药物层侧膜中央用激光打孔器打一直径约0.4～0.7mm孔后。收得的片称为片IV。释放度见下表。

(4)将胃溶型薄膜包衣预混剂(天津爱勒易医药材料科技有限公司生产的可即配即用的包衣预混剂，主要含低粘度的羟丙甲纤维素，还含有利于进行包衣工艺的滑石粉等，也可以根据需要含有色素)置于50％的乙醇溶液中，使溶液中包衣预混剂的含量约为8％，搅拌使羟丙甲纤维素完全溶解，维持搅拌。将上述制得的双层片置于包衣机中，调节进风温度40～45℃，将包衣液喷在双层片上直至片的增重约8％，即得。

表释放度比较(均值，％，n＝6)

时间(小时)	1	2	4	6	8	10	12
								片IV	2.6	9.1	27.8	43.5	59.9	74.9	81
达美康缓释片(30mg/片)	6	21.2	45	64	77.4	85.7	89.8

(4)生物等效性试验

取片IV作为受试制剂(T)，实际含量与标示含量均为60mg/片；Servier(施维雅)公司的Diamicron MR(实际含量与标示含量均为30mg/片)作为参比制剂(R)，进行生物等效性试验。意外发现，虽然片IV的释放度和达美康缓释片接近，但两者并不生物等效。

生物等效标准：《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XIXB药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则。

采用单次给药双周期交叉试验设计。将20名健康受试者随机分为两组，每组10名，在I、II阶段分别交叉口服受试制剂或参比制剂，清洗期10天。服用剂量为受试制剂服用一片，参比制剂服用两片。

在给药前和给药后规定的相同时间点抽取前臂静脉血采用HPLC法测定格列齐特血药浓度(ug/ml)。服用T或R的血药浓度-时间曲线见图1，AUC见下表。

表片IV和R药的AUC比较

T药对于R药的AUC_(0～72)和AUC_(0～∞)经对数转换后进行ANOVA检验、双单侧t检验和计算90％可信限。ANOVA检验结果p＜0.05，表明两种药物的AUC差异有显著性，两者不等效；T药的AUC_(0～72)和AUC_(0～∞)相对于R药的生物利用度[1-2α]置信区间分别为75.4％～98.7％和74.6％～98.6％(α＝5％)，表明T药的生物利用度低于应在80％～125％的合格标准；双单侧检验也表明T药的AUC_(0～72)和AUC_(0～∞)相对于R药的生物利用度的低限值均不合格。结论是T药的生物利用度低于R药，两者生物不等效。

2.2按下列处方制备

(1)同实施例1的1.1步骤(1)～(3)制成直径为9mm、药物层重约200mg、推进层重约135mg、重约335mg的片芯。

(2)将醋酸纤维素和聚乙二醇400(用量＝24％醋酸纤维素重量)溶解于二氯甲烷，使二氯甲烷中含有醋酸纤维素和聚乙二醇约为4.4％，搅拌使之完全溶解，成为半透膜溶液。将片芯置于包衣机中，调节进风温度35～45℃，将半透膜溶液喷在片芯上直至片芯的增重约12.5％，制得双层片(片重约377mg)。

(3)在每片的药物层侧膜中央用激光打孔器打一直径约0.5～0.8mm孔后。(4)将胃溶型薄膜包衣预混剂(天津爱勒易医药材料科技有限公司生产的可即配即用的包衣预混剂，主要含低粘度的羟丙甲纤维素，还含有利于进行包衣工艺的滑石粉等，也可以根据需要含有色素)置于50％的乙醇溶液中，使溶液中包衣预混剂的含量约为8％，搅拌使其中的羟丙甲纤维素完全溶解；然后加入适量的格列齐特，用搅拌器或剪切乳化器进行充分搅拌使格列齐特溶解或成混悬液并维持搅拌。将上述制得的双层片置于包衣机中，调节进风温度40～45℃，包衣喷枪的雾化压力在0.1～0.4MPa，调节喷枪与片间有合适的距离，调节包衣机的转速使其中的片能够充分流动，将包衣液喷在双层片上直至片的增重约10％，即得。这样制成的本品双层片药物层中含有51mg格列齐特，含药包衣层含有9mg的格列齐特，即含药包衣层含有的格列齐特占标示含量的15％。然后，同2.1(4)，再包一层包衣层，增重约5％。释放度见下表片V。

表片V释放度(均值，％，n＝6)

时间(小时)	1	2	4	6	8	10
							片V释放度	11.5	24	43.6	83.4	93	94

(5)生物等效性试验

取片V作为受试制剂(T)，实际含量与标示含量均为60mg/片；格列齐特30mg缓释片两粒(实际含量与标示含量均为30mg/片)作为参比制剂(R)，进行生物等效性试验。意外发现，两者生物等效。

生物等效标准：《中华人民共和国药典》2005年版二部附录XIXB药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则。

采用单次给药双周期交叉试验设计。将20名健康受试者随机分为两组，每组10名，在I、II阶段分别交叉口服受试制剂或参比制剂，清洗期10天。服用剂量为受试制剂服用一片，参比制剂服用两片。

在给药前和给药后规定的相同时间点抽取前臂静脉血采用HPLC法测定格列齐特血药浓度(ug/ml)。服用T或R的血药浓度-时间曲线见图2，AUC见下表。

表T和R药AUC比较

T药对于R药的AUC_(0～t)和AUC_(0～∞)经对数转换后进行ANOVA检验、双单侧t检验和计算90％可信限。ANOVA检验结果p＝0.819，表明两种药物的AUC差异无显著性，两者等效；T药的AUC_(0～72)和AUC_(0～∞)相对于R药的生物利用度[1-2α]置信区间分别为88.4％～109.9％和86.1％～111.7％(α＝5％)，表明T药的生物利用度符合应在80％～125％的合格标准；双单侧检验也表明T药的AUC_(0～72)和AUC_(0～∞)相对于R药的生物利用度的高、低限值均合格。结论是T药的生物利用度与R药生物等效。

从附图2也可以看到，片V从1小时开始吸收(释放)明显比片IV多。

(6)稳定性试验表明片V在储存期内稳定。

表片V存储期内的释放度(均值，％，n＝6)

时间(小时)	1	2	4	6	8	10
							0月	11.5	24	43.6	83.4	93	94
12月	10.3	25.3	41.2	81.5	91	93.1

实施例3

3.1按下列处方制备

(1)同实施例1的1.1步骤(1)～(3)制成直径为10mm、药物层重约259mg、推进层重约151mg、片芯重约410mg的片芯。

(2)将醋酸纤维素和聚乙二醇3350(＝12％醋酸纤维素重量)溶解于二氯甲烷，使二氯甲烷中含有醋酸纤维素和聚乙二醇约为4.4％，搅拌使之完全溶解，成为半透膜溶液。将片芯置于包衣机中，调节进风温度35～45℃，将半透膜溶液喷在片芯上直至片芯的增重约10％，制得双层片(片重约451mg)。

(3)在每片的药物层侧膜中央用激光打孔器打一直径约0.6～1mm孔。释放度见下表片VI。

3.2按下列处方制备

(1)同实施例1的1.1步骤(1)～(3)制成直径为10mm、药物层重约252mg、推进层重约151mg、重约402mg的片芯。

(2)同3.1(2)包半透膜，直至片芯的增重约10％，制得双层片(片重约442mg)。

(3)在每片的药物层膜侧中央用激光打孔器打一直径约0.6～1mm孔后，。释放度见下表片VII。

(4)将羟丙甲纤维素(符合中国药典2005年版二部标准)置于85％的乙醇溶液中，使溶液中含有约5％的羟丙甲纤维素，充分搅拌使之溶解；加入滑石粉使溶液中滑石粉的含量约为0.1％，充分混匀；然后加入适量格列齐特，用搅拌器充分搅拌使格列齐特溶解或成混悬液并维持搅拌。将上述制得的片置于包衣机中，调节进风温度约40～45℃，将包衣液喷在双层片上直至片的增重约10％，即得。这样制成的本品双层片药物层含有约84mg格列齐特，含药包衣层含有约6mg的格列齐特，即含药包衣层中含有的格列齐特占标示含量的约6.7％。释放度见下表中片VIII。

表3释放度(均值，％，n＝6)

时间(小时)	1	2	4	6	8	10	12	14
									片VI	2.6	10.5	27.8	43.5	59.9	74.9	81	89
片VII	2.2	9.5	26.4	44.8	56.8	72.2	78.2	88.5
									片VIII	8.5	17.4	33.7	50.6	64.8	79.1	86.3	93.2

实施例4

按下列处方制备

(1)取处方量格列齐特过80目筛后与甘露醇、聚氧乙烯、羟丙甲纤维素5cps混合均匀，用含2％聚维酮K30的无水乙醇湿法制粒。颗粒在40℃烘箱中干燥48～72小时后，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁和二氧化硅混合均匀，成为药物层颗粒。

(2)取处方量交联羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯、氯化钠和氧化铁红混合均匀后，用含2％聚维酮K30的无水乙醇湿法制粒。颗粒在40℃烘箱中干燥约48小时后，过20目筛整粒，加入硬脂酸镁和二氧化硅混合均匀，成为推进层颗粒。

(3)将药物层颗粒和推进层颗粒分别置于双层压片机压片，取得直径9mm片芯，片重约为238mg。

(4)将醋酸纤维素、聚乙二醇2000和羟丙甲纤维素5cps(聚乙二醇和羟丙甲纤维素的量分别为醋酸纤维素重量的10％和20％)溶解于二氯甲烷，使二氯甲烷中含有醋酸纤维素和聚乙二醇约为4.4％，搅拌使之完全溶解，成为半透膜溶液。将片芯置于包衣机中，调节进风温度35～45℃，将半透膜溶液喷在片芯上直至片芯的增重约18％，制得双层片(片重约281mg)。

(5)在每片的药物层侧膜中央用激光打孔器打一直径约0.5～0.8mm孔。

(6)将欧巴代置于20％的乙醇溶液中，使溶液中欧巴代的含量约为6％，搅拌使之充分溶解后加入适量的格列齐特，搅拌使格列齐特完全溶解或充分混悬，同上对双层片进行包衣使的增重约9％。这样制成的本品双层片药物层含有约18mg格列齐特，含药包衣层含有约12mg的格列齐特，即含药包衣层中含有的格列齐特占标示含量的约40％。

实施例5

取聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物(Kollicoat IR)溶解于水，使水中共聚物的浓度为16％，搅拌使完全溶解；加入适量的格列齐特，搅拌使格列齐特溶解或充分混悬。将实施例3中的片VII置于包衣机中，预热至40℃，调节包衣机合适的转速，调节喷枪与片子间距离约25cm，压缩空气压力约0.14Mpa，进行包衣，直到含药包衣层中含有约6mg的格列齐特。

实施例6

取聚维酮K30和聚乙二醇4000(后者量约为前者的20％)溶解于50％的乙醇中，使溶液中的固体含有约为2％，加入适量的格列齐特，搅拌使格列齐特溶解或充分混悬，加入适量的滑石粉，维持搅拌。将实施例3中的片VII置于包衣机中，进行包衣，直到含药包衣层中含有约6mg的格列齐特。

实施例7

取丙烯酸树脂IV溶解于乙醇中，使溶液中的固体含量约为4％，加入适量的格列齐特，搅拌使格列齐特溶解或充分混悬，加入适量的滑石粉，维持搅拌。将实施例3中的片VII进行包衣，直到含药包衣层中含有约6mg的格列齐特。

Claims (10)

1.一种控释制剂，该制剂特征在于在双层片外有含药包衣层和/或包衣层，在双层片含有占标示含量大部分的药物活性成分，含药包衣层含有占标示含量中其余部分的药物活性成分。

2.根据权利要求1的制剂，其特征在于双层片由包裹片芯的半透膜层和片芯组成，包裹药物侧的半透膜中央有一小孔。

3.根据权利要求2的制剂，其中片芯含有含药物层和推进层；含药物层含有活性成分、渗透物质和渗透促进物质；推进层含有渗透物质和渗透促进物质。

4.根据权利要求2制剂，其中半透膜层含有醋酸纤维素、致孔剂和增塑剂；致孔剂和增塑剂选自聚乙二醇、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素或它们的混合物。

5.根据权利要求3中的制剂，其中渗透物质选自果糖、葡萄糖、蔗糖、乳糖、甘露醇、无机盐包括氯化钠、氯化钾、硫酸钾、磷酸二氢钠或它们的混合物；渗透促进物质选自聚氧乙烯、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮或它们的混合物。

6.根据权利要求1中的制剂，其中的药物活性成分为格列齐特。

7.根据权利要求6中的制剂，双层片内含有的格列齐特占标示含量的60％～99％，包衣层中含有的格列齐特占标示含量的1％～40％。

8.权利要求1的控释制剂制备方法，含有如下步骤：将占大部分标示含量的药物活性成分制备在双层片中，然后将标示含量中的余量药物活性成分混悬于含有粘合剂的溶剂中用包衣机对双层片进行包衣，直到含药包衣层中药物活性成分的含量达到标示含量减去双层片中的含量。

9.根据权利要求8中的控释制剂制备方法，其中的包衣剂选自纤维素醚类、丙烯酸聚合物、聚维酮及共聚聚维酮、聚乙烯醇/聚乙二醇接枝共聚物或含以上聚合物的包衣预混剂。

10.根据权利要求8或9中的控释制剂制备方法，其中的药物活性成分为格列齐特。

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