TW202214246A - 含有氘代丁苯那嗪(deutetrabenazine)之滲透劑型及其使用方法 - Google Patents
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Abstract
本文提供含有氘代丁苯那嗪之滲透劑型，其用於治療例如過動型運動障礙。當基於每天一次經口投與給受試者時，該等劑型提供活性劑之有利藥物動力學曲線，這指示在延長之時間段內之治療功效。
Description
本發明係關於用於治療源自病狀(諸如亨丁頓氏症(Huntington’s disease)、遲發性運動困難、妥瑞氏症候群(Tourette syndrome)、左旋多巴誘發之運動困難及腦麻痺中之運動困難)之過動型運動障礙之滲透劑型及使用彼等劑型方法。
氘代丁苯那嗪(Deutetrabenazine) ((RR,SS)-1,3,4,6,7,11b-六氫-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮)係囊泡單胺轉運蛋白2型(VMAT2)。由氘代丁苯那嗪(α-二氫氘代丁苯那嗪[α-deuHTBZ]及β-二氫氘代丁苯那嗪[β-deuHTBZ])(一起識別為「deuHTBZ」)形成之生物活性代謝產物為VMAT2結合之強效抑制劑。氘代丁苯那嗪展現相對於丁苯那嗪(tetrabenazine)，其活性代謝產物之半衰期增加(例如美國專利第8,524,733號)。
氘代丁苯那嗪經美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)批准以商標名稱AUSTEDO®用於治療成人之與亨丁頓氏症(HD)相關之舞蹈症(不自主肌肉運動)及用於治療遲發性運動困難(TD)。AUSTEDO®劑型每天兩次(bid)經口投與，總每日劑量為12 mg或更高之氘代丁苯那嗪。
影響經口投與之藥物之胃腸道吸收的一個因素係藥物自劑型釋放之速率。口服劑型之藥物釋放速率通常測量為活體外溶解速率，亦即例如在經FDA批准的系統中每單位時間自劑型釋放的藥物量。此類系統包括例如美國藥典(USP)溶解裝置I及II。
藥物之治療窗口係血漿藥物濃度在治療有效血漿藥物濃度範圍內時之時段。然而，因為血漿藥物濃度隨時間的推移而下降，故多個劑量之藥物劑型必須以適宜時間間隔投與以確保血漿藥物濃度保持在治療窗口內或再次升至治療窗口。然而，同時需要避免或最小化會導致非所欲副作用之血漿藥物濃度。
含有氘代丁苯那嗪之若干劑型揭示於美國專利第9,296,739號中。可以受控方式在延長之時段內遞送氘代丁苯那嗪之劑型將能夠實現更有利之給藥方案，例如將允許每天一次(qd)投與同時維持目前藉由AUSTEDO®達成之治療效應之給藥方案。存在對此類替代劑型之需求。
本文揭示向有需要之受試者每天一次投與氘代丁苯那嗪之滲透劑型，其包含：
a. 錠劑核心，其包含含有一定量之氘代丁苯那嗪微粒之活性層及推入層；
b. 圍繞錠劑核心之半滲透層；及
c. 透過半滲透層延伸進入錠劑核心中之口。
本文進一步揭示治療受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括：基於每天一次向該受試者投與本文所揭示的滲透劑型。
相關申請案之交叉參考
本申請案主張2020年6月10日申請之美國臨時申請案第63/037,369號、2020年6月11日申請之第63/037,953號及2020年6月26日申請之第63/044,451號之權益，該等案之全部內容係以引用之方式併入本文中。
藉由參考構成本發明之一部分的以下詳細描述，可更容易地理解本發明標的。應瞭解，本發明不限於本文描述及/或顯示的特定方法、病狀或參數，及本文使用的術語係出於僅舉例而言描述特定實施例之目的而不意在限制所主張的本發明。
除非本文另外定義，否則搭配本申請案使用的科學及技術術語應具有熟習此項技術者通常所瞭解的含義。此外，除非上下文另有要求，否則單數術語應包括複數及複數術語應包括單數。
如上文及本發明全文所採用，除非另有指示，否則以下術語及縮寫應理解為具有以下含義。
在本發明中，除非上下文另有明確指示，否則單數形式「一」、「一個」及「該」包括複數個指示物，及特定數值之引用包括至少該特定值。因此，例如，「一化合物」之引用係熟習此項技術者已知的此類化合物及其等效物等等中之一者或多者之引用。術語「複數個」如本文所用意指超過一個。當表示值之範圍時，另一個實施例包括自一個特定值及/或至另一個特定值。類似地，當值表示為近似值時，藉由使先行詞「約」時，應明瞭，特定值形成另一個實施例。所有範圍均為包含性且可組合。
如本文所用，術語「化合物」、「藥物」、「醫藥活性劑」、「活性劑」或「藥劑」在本文中可互換使用以指當投與給受試者(人類或動物)時誘導因局部及/或全身作用引起之所需藥理學及/或生理效應之一種或多種化合物或物質之組合物。如本文所揭示，活性劑較佳為氘代丁苯那嗪。
如本文所用，「劑型」係指具有滲透性質且能夠在延長之時段內釋放活性劑之藥物形式，例如劑型釋放該劑型中之不大於60重量%之活性劑持續投與後8小時。如本文所揭示，活性劑較佳為氘代丁苯那嗪。
如本文所用，術語「藥物調配物」係指在劑型之水性條件下原位形成的藥物視需要與賦形劑一起之溶液或懸浮液。如本文所揭示，活性劑較佳為氘代丁苯那嗪。
可互換使用的術語「口」或「出口」係指適於藥物或藥物調配物自劑型之核心離開之構件及方法，例如劑型之核心中之藥物或藥物調配物可透過其離開的任何小孔、通道(passage)、通路(channel)或類似開口。該術語之其他表述包括例如離開構件、孔口或小孔。
如本文所用，術語「治療」或「療法」(以及其不同形式)包括預防性(preventative) (例如，預防性(prophylactic))、治癒性或姑息性治療。如本文所用，術語「治療」包括緩解或減輕病狀、疾病或病症之至少一種不利或負面效應或症狀。此種病狀、疾病或病症可指過動型運動障礙，諸如但不限於亨丁頓氏症、遲發性運動困難、妥瑞氏症候群、肌肉緊張不足(dystonia)、腦麻痺中之運動困難及帕金森氏症(Parkinson's disease)左旋多巴誘發之運動困難。
術語「投與」意指向患者提供本文揭示的醫藥組合物或劑型(本文可互換使用)。
術語「受試者(subject)」、「個體(individual)」及「患者」在本文中可互換使用，且係指人類，向其提供用本文揭示的劑型之治療，包括預防性治療。
「醫藥上可接受」係指彼等化合物、材料、組合物及/或賦形劑，其在合理醫學判斷範圍內適合與人類組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應或其他問題併發症，符合合理效益風險比。
本發明揭示的劑型可包含某些劑型材料或成分之「衍生物」，諸如纖維素或澱粉之衍生物。如本文所用，材料之「衍生物」可指該材料之合成或半合成產品。例如，就纖維素而言，衍生物可指半合成纖維素產品，諸如賽璐玢(cellophane)、嫘縈(rayon)、及乙酸纖維素、纖維素及纖維素醚。
「微粒」係指具有小於1 mm之粒度(亦即直徑)之顆粒，例如氘代丁苯那嗪顆粒。在一個實施例中，微粒之中值直徑(D
50)為約0.05至約100 µm。在另一個實施例中，微粒之D
50為約0.05至約50 μm。在另一個實施例中，微粒之D
50為約1 µm至約30 µm、或約1 µm至約25 µm、或約5 µm至約30 µm、或約1 µm至約20 µm、或約5 µm至約25 µm、或約10 µm至約20 µm。在一個實施例中，氘代丁苯那嗪微粒具有約1 µm至約30 µm直徑之粒度分佈。在另一個實施例中，氘代丁苯那嗪微粒具有15 µm之D
90(亦即90%之微粒具有小於或等於15 µm之直徑)。在另一個實施例中，氘代丁苯那嗪微粒具有10 µm之D
50(亦即50%之微粒具有大於10 µm之直徑及50%之顆粒具有小於或等於10 µm之直徑)。在又另一個實施例中，氘代丁苯那嗪微粒具有3 μm之D
10(亦即10%之顆粒具有小於3 μm之直徑)。
術語D
90、D
50或D
10係此項技術中熟知的。微粒之粒度分佈(亦即直徑)可由熟習此項技術者使用習知方法(例如微粒組合物之水性分散液之動態或靜態光散射)來確定。像D
50值，可自微粒之粒度分佈計算得D
90及D
10值。
一般而言，滲透劑型利用滲透壓來產生用於使例如來自胃腸(GI)道之流體吸入至少部分地由半滲透壁、層或膜形成之隔室中之驅動力，該半滲透壁、層或膜允許流體自由擴散但藥物或滲透劑(若存在)不能自由擴散。可藉由設計系統以提供相對恆定滲透壓且具有用於欲以對應於由於相對恆定滲透壓所致所吸入的流體之速率之速率釋放的藥物調配物之適宜離開構件來達成恆定藥物釋放速率。在不受理論限制下，滲透系統可獨立於pH操作且因此，操作在整個延長之時段內，甚至在劑型運送於GI道且遇到具有顯著不同pH值之不同微環境時，以滲透確定之速率繼續。
一種類型之滲透裝置之實例包括由半滲透壁形成的隔室(本文中稱為核心且與核心可互換使用)內的兩個組分層。一個組分層(本文中稱為活性層)包含呈與賦形劑之混合物形式之藥物(亦即氘代丁苯那嗪)及第二組分層(本文中稱為推入層)包含視需要呈與賦形劑之混合物形式但不含藥物之滲透活性劑。該核心進一步經半滲透壁塗佈，該半滲透壁允許水性流體亦即自GI系統進入核心中。在不希望受理論限制下，在流體被吸入劑型中時，活性層形成藥物調配物及推入層中之滲透劑溶脹且抵靠藥物調配物推入以藉此促進藥物調配物以實質上恆定速率釋放。參見，例如美國專利第4,327,725號；第4,612,008號；第4,783,337號；及第5,082,668號。
雖然已證明恆釋劑型可有效用於許多不同藥物療法，但存在此等藥物尚不完全令人滿意之臨床情境。對於一些患者已觀測到，藥物之治療有效性在所需療法時段結束之前降低低於治療有效閾值，儘管將預期維持實質上恆定之藥物釋放以提供持續有效性。
已令人意外地發現，含有氘代丁苯那嗪之口服劑型展現期望之釋放速率且因此可達成期望之藥物動力學曲線一段延長之時間。在一些實施例中，本發明所揭示的滲透劑型當基於每天一次(q.d.)經口投與給受試者時提供與b.i.d投與的AUSTEDO®劑型之藥物動力學曲線相當(例如生物等效)之藥物動力學曲線。在某些實施例中，滲透劑型提供穩態下總deuHTBZ之活體內血漿曲線，其包括約410,000至800,000 h*pg/mL之平均值AUC
0-24及小於約40,000 pg/mL之平均值C
max。
本發明之滲透劑型包含含有至少推入層及活性層之錠劑核心，其中該活性層包含氘代丁苯那嗪及用於在水合時形成藥物調配物之一或多種賦形劑，且其中該推入層包含至少一種滲透劑及一或多種賦形劑。推入層及活性層均包含在至少部分地由具有口之半滲透層圍繞的錠劑核心內，該口用作用於使藥物調配物自錠劑核心釋放之離開構件。在一些實施例中，兩個層經壓縮成由半滲透膜圍繞且進一步具有用於透過其釋放藥物的適宜孔口之雙層錠劑核心。
本文所揭示之口服滲透劑型的一個實施例以橫截面例示於圖1中。組件未按比例繪製。劑型(2)包含雙層錠劑核心。核心包含含有藥物(例如氘代丁苯那嗪)及一或多種活性層賦形劑之活性層(4)及含有至少一種滲透劑以及一或多種推入層賦形劑之推入層(6)。活性層之至少一部分在暴露於水性環境時形成藥物調配物。適宜活性層及推入層賦形劑係此項技術中已知且包括稀釋劑、載劑、黏結劑、填充劑、控釋劑及加工助劑。半滲透膜(8)圍繞雙層錠劑核心且存在自半滲透膜延伸進入活性層(4)中之適宜大小的口(10)以允許藥物調配物自錠劑核心內釋放。如所例示，劑型可經縱向壓縮且口(10)存在於劑型之含有活性層之側上。在其他實施例中，劑型沿著劑型之橫向軸線經壓縮，且口存在於劑型之一個端部上。在所有實施例中，可存在多於一個口。透過滲透劑型組分之配合且在水性環境之存在下，藥物調配物自活性層透過口以所需釋放速率釋放一段延長之時間。雖然未顯示於圖1中，但是如本文別處所述，若需要，則可進一步提供在半滲透層的外部之包含另外藥物(亦即氘代丁苯那嗪微粒)之可選即時釋放型層(即時釋放型塗層)。
在一個實施例中，本發明提供向有需要之受試者每天一次投與滲透劑型，包括：
a. 錠劑核心，其包含含有一定量之氘代丁苯那嗪微粒之活性層及推入層；
b. 圍繞錠劑核心之半滲透層；及
c. 半滲透層中延伸進入錠劑核心之口。
包含在錠劑核心中之活性層包含氘代丁苯那嗪及醫藥上可接受之活性層賦形劑。在較佳實施例中，氘代丁苯那嗪以氘代丁苯那嗪微粒提供。氘代丁苯那嗪微粒可以基於該活性層之總重量計約2重量%至20重量% (亦即約2重量%、3重量%、4重量%、5重量%、6重量%、7重量%、8重量%、9重量%、10重量%、11重量%、12重量%、13重量%、14重量%、15重量%、16重量%、17重量%、18重量%、19重量%、20重量%) (%w/%w)之量存在於活性層中。
在一個特定實施例中，活性層賦形劑包含活性層控釋劑。在本發明之一個實施例中，活性層控釋劑具有約50至150 mPa s之黏度。在一個特定實施例中，活性層控釋劑具有約55至90 mPa s之黏度。在一個特定實施例中，活性層控釋劑包含聚氧乙烯聚合物、離子水凝膠、親水聚合物、疏水聚合物或其混合物。在另一個實施例中，活性層控釋劑包含聚氧乙烯聚合物，其為聚環氧乙烷。在又另一個實施例中，活性層內的聚環氧乙烷具有100,000道爾頓至500,000道爾頓之平均分子量。在一些實施例中，活性層內的聚環氧乙烷具有約200,000道爾頓之平均分子量。
在另一個實施例中，活性層控釋劑以基於該活性層之總重量計約60重量%至約98重量%之量存在於活性層中。在一個特定實施例中，活性層控釋劑以基於該活性層之總重量計約70重量%至約85重量%之量存在於活性層中。在一個特定實施例中，活性層控釋劑以基於該活性層之總重量計約80重量%至約90重量%之量存在於活性層中。在一個特定實施例中，活性層控釋劑以基於該活性層之總重量計約85重量%至約95重量%之量存在於活性層中。
在一個實施例中，活性層中氘代丁苯那嗪微粒之量與活性層控釋劑之量之重量比為2:3至1:50。在一個特定實施例中，活性層中氘代丁苯那嗪微粒之量與活性層控釋劑之量之重量比為2:5至1:5。在一個特定實施例中，活性層中氘代丁苯那嗪微粒之量與活性層控釋劑之量之重量比為1:4至1:9。在一個特定實施例中，活性層中氘代丁苯那嗪微粒之量與活性層控釋劑之量之重量比為1:5至1:19。在一個特定實施例中，活性層中氘代丁苯那嗪微粒之量與活性層控釋劑之量之重量比為1:5至1:10。在一個特定實施例中，活性層中氘代丁苯那嗪微粒之量與活性層控釋劑之量之重量比為1:5至1:7。在一個特定實施例中，活性層中氘代丁苯那嗪微粒之量與活性層控釋劑之量之重量比為1:12至1:15。在一個特定實施例中，活性層中氘代丁苯那嗪微粒之量與活性層控釋劑之量之重量比為1:20至1:30。
活性層內的可選賦形劑包括抗氧化劑、黏結劑、潤滑劑、著色劑及類似者。熟習此項技術中熟知此類賦形劑。在一些實施例中，活性層包含氘代丁苯那嗪微粒、活性層賦形劑及可選之抗氧化劑、黏結劑、潤滑劑、著色劑或其任何組合中之一者或多者。
在一個實施例中，活性層進一步包含至少一種活性層抗氧化劑。較佳地，活性層抗氧化劑包含：第三丁基-4-甲氧基苯酚(2-及3-異構體之混合物)、2,6-二第三丁基-對甲酚、沒食子酸丙酯、6-乙氧基-1,2-二甲酚-2,2,4-三甲基喹啉(乙氧基喹啉)、去甲二氫癒創木酸(NDGA)、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯或其任何混合物。在一個特定實施例中，活性層包含丁基化羥基苯甲醚及丁基化羥基甲苯之混合物。在一個實施例中，活性層抗氧化劑可以基於該活性層之總重量計約0.001重量%至約1重量%之量存在於活性層中。
在一個實施例中，活性層進一步包含活性層黏結劑。在一個實施例中，活性層黏結劑包含羥丙基甲基纖維素(hypromellose/hydroxypropyl methylcellulose)、澱粉、明膠、瓊脂、天然及合成膠及其任何混合物。在另一個實施例中，活性層黏結劑包含羥丙基甲基纖維素。在一個實施例中，活性層黏結劑可以基於該活性層之總重量計約2重量%至約20重量%之量存在於活性層中。
在一個實施例中，活性層進一步包含一或多種醫藥上可接受之潤滑劑。適宜潤滑劑包括但不限於滑石、澱粉、硬脂酸鋅、硬脂酸鋁、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硼酸、氯化鈉、石蠟、硬脂酸、低熔點蠟、氫化植物油及飽和脂肪酸酯。在一個特定實施例中，一或多種潤滑劑可以基於該活性層之總重量計約0.001重量%至約0.2重量%之量存在於活性層中。
在一個實施例中，活性層包含氘代丁苯那嗪微粒及具有約55至90 mPa s之黏度之活性層控釋劑。在一些實施例中，活性層控釋劑包含聚環氧乙烷。在又另一個實施例中，活性層包含氘代丁苯那嗪微粒、聚環氧乙烷且進一步包含丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、羥丙基甲基纖維素及硬脂酸鎂。
包含在錠劑核心內的推入層包含滲透劑，其在不受理論約束下充當流體吸引劑，其在暴露於水性環境時溶脹且抵靠活性層推入使得藥物調配物自劑型內部流出進入外部環境中。滲透劑經定義為例如一般可溶於水中且建立滲透梯度藉此使得水能夠滲透流入之非揮發性物質。落在滲透劑類別內的物質包括無機鹽或碳水化合物。滲透劑之非限制性實例係此項技術中熟知的且包括硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、氯化鈉、硫酸鈉、硫酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀、d-甘露醇、山梨糖醇、肌醇、尿素、琥珀酸鎂、酒石酸、棉子糖及各種單醣、寡醣及多醣，諸如蔗糖、葡萄糖、乳糖、果糖及聚葡萄糖、以及此等各種物質中任一者之混合物。
在一個實施例中，滲透劑以基於該劑型之總重量計約5重量%至約50重量%之量存在於推入層中。滲透劑以基於該劑型之總重量計約5重量%至約20重量%之量存在於推入層中。在另一個實施例中，滲透劑以基於該劑型之總重量計約8重量%至約10重量%之量存在於推入層中。
在一個實施例中，滲透劑以基於推入層之總重量計約20重量%至約40重量%之量存在於推入層中。在一個實施例中，滲透劑為基於推入層之總重量計約30重量%。
推入層進一步包含一或多種賦形劑，諸如控釋劑。在一個實施例中，推入層包含滲透劑及推入層控釋劑。推入層控釋劑包含在與水接觸時提供可溶脹基質之聚合物。在一個實施例中，推入層控釋劑具有約5500至7500 mPa s之黏度。
推入層控釋劑之實例包括聚氧乙烯聚合物、離子水凝膠、親水聚合物、疏水聚合物及其任何混合物。在一個實施例中，推入層控釋劑包含聚氧乙烯聚合物，其係聚環氧乙烷。在另一個實施例中，推入層內的聚環氧乙烷具有1,000,000道爾頓至7,000,000道爾頓之平均分子量。在又另一個實施例中，推入層內的聚環氧乙烷具有5,000,000道爾頓之平均分子量。
在一個實施例中，推入層控釋劑以基於推入層之總重量計約50重量%至約80重量%之量存在於推入層中。在另一個實施例中，推入層控釋劑以基於推入層之總重量計約60重量%至約70重量%之量存在於推入層中。
在一個實施例中，推入層中滲透劑與推入層控釋劑之重量比為1:2至1:3.5或約1:2至1:2.5。
推入層視需要進一步包含其他醫藥上可接受之賦形劑，例如用於穩定層，為錠劑定向提供顏色，或類似者。示例性賦形劑包括黏結劑、著色劑及潤滑劑，且此等類型之賦形劑之適宜實例係熟習此項技術中熟知的。
在一個實施例中，推入層進一步包含推入層黏結劑。推入層黏結劑可選自羥丙基甲基纖維素(hypromellose/hydroxypropyl methylcellulose)、澱粉、明膠、瓊脂、天然及合成膠及其任何混合物。較佳地，推入層黏結劑係羥丙基甲基纖維素。在一個實施例中，推入層黏結劑以基於推入層之總重量計約2重量%至約10重量%之量存在於推入層中。在另一個實施例中，推入層黏結劑以基於推入層之總重量計約3重量%至約6重量%之量存在於推入層中。
推入層內的潤滑劑可包含搭配活性層同前描述的任何示例性材料。推入層亦可包含崩解劑，諸如交聯聚乙烯吡咯啶酮、玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、蒙脫石黏土(例如矽酸鎂鋁，諸如Veegum®)、膨潤土及柑橘漿。亦可期望包含藥物之穩定劑。此等包括但不限於亞硫酸氫鈉及組胺酸HCl。
在一個特定實施例中，推入層包含氯化鈉、聚環氧乙烷、羥丙基甲基纖維素、著色劑及硬脂酸鎂。
本滲透劑型包括圍繞錠劑核心之半滲透層，藉此使得流體自外部流體環境(例如受試者之胃腸道)流入至錠劑核心中同時防止藥物自核心流出。半滲透層較佳由不會不利影響患者的材料形成，且對於外部流體(諸如水及生物流體)係可滲透的。形成半滲透層之選擇性滲透材料不溶於體液中，且係不可侵蝕的或在預先確定時段之後係可生物侵蝕的，其中生物侵蝕對應於藥物調配物釋放期之結束。如本文所用，「半滲透層」、「半滲透壁」及「半滲透膜」係可互換的。
一般而言，可用於形成半滲透層之半滲透材料可具有10
-5至10
-1(cc mil/cm
2hr atm)之流體滲透率，以在使用溫度下每大氣壓跨壁靜液壓或滲透壓差表示。適宜材料係此項技術中已知的，參見例如美國專利第3,845,770號及第3,916,899號。
可用於形成半滲透層之典型材料包括此項技術中已知的材料，包括乙酸纖維素、三乙酸纖維素、乙酸瓊脂、三乙酸直鏈澱粉、乙酸β葡聚糖、二乙酸纖維素、乙醛乙酸二甲酯、乙酸乙基胺基甲酸纖維素、聚醯胺、聚胺甲酸酯、磺化聚苯乙烯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙酸甲基胺基甲酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、乙酸二甲基胺基乙酸纖維素、乙酸乙基胺基甲酸纖維素、乙酸氯乙酸纖維素、二棕榈酸纖維素、二辛酸纖維素(cellulose dioctanoate)、二辛酸纖維素(cellulose dicaprylate)、二戊酸纖維素、乙酸戊酸纖維素、乙酸琥珀酸纖維素、丙酸琥珀酸纖維素、甲基纖維素、乙酸對甲苯磺酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、藉由聚陽離子及聚陰離子之共沉澱形成的選擇性滲透之聚合物，如美國專利第3,173,876號；第3,276,586號；第3,541,005號；第3,541,006號；及第3,546,142號中所揭示。
在一個實施例中，半滲透層包含水溶性聚合物或水不溶性聚合物，包括乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素；纖維素醚，包括乙基纖維素、乙酸瓊脂、三乙酸直鏈澱粉、乙酸β葡聚糖、聚(乙烯基甲基)醚共聚物、聚(原酸酯)、聚縮醛及選擇性滲透之聚(乙醇酸)、聚(乳酸)衍生物及其任何混合物。乙酸纖維素包括乙酸纖維素聚合物(例如Eudragit®)。在一個實施例中，半滲透層包含水不溶性聚合物，其以基於半滲透層之重量計約80重量%至約99.9重量%之量存在。在另一個實施例中，基於半滲透層之重量計，水不溶性聚合物為約85重量%至約95重量%。較佳地，半滲透層包含為乙酸纖維素的水不溶性聚合物，其包含約32%至40%乙醯基含量。
半滲透層可進一步包含孔形成劑(pore-forming agent/「pore former」)。孔形成劑包含當與體液接觸時溶解、分散或降解以在半滲透層材料中建立孔或通道之生物相容性材料。通常，水溶性有機及非有機材料，諸如糖(例如蔗糖、右旋糖)、水溶性鹽(例如氯化鈉、磷酸鈉、氯化鉀及碳酸鈉)、水溶性溶劑(諸如N-甲基-2-吡咯啶酮及聚乙二醇)及水溶性聚合物(例如羧甲基纖維素、羥丙基纖維素及類似者)可方便地用作孔形成劑。在一個實施例中，除了水溶性聚合物或水不溶性聚合物之外，半滲透層包含孔形成劑，其係選自水溶性糖、水溶性鹽、水溶性溶劑及水溶性聚合物或其任何混合物。在一個特定實施例中，孔形成劑係水溶性溶劑，其為聚乙二醇。在一個實施例中，孔形成劑佔半滲透層的約0.1重量%至約20重量%。較佳地，孔形成劑佔半滲透層的約8重量%至約15重量%。在一個實施例中，半滲透層與錠劑核心之重量比為1:8至1:10。
在一個特定實施例中，半滲透層包含乙酸纖維素及聚乙二醇。
本劑型包括口，獨立於孔形成劑或除了孔形成劑之外。該口存在於半滲透層內且自半滲透層的外部延伸至錠劑核心中，為藥物調配物自錠劑核心內的活性層進入劑型外部的環境提供離開構件。出口藉由此項技術中已知的任何手段來形成，包括機械鑽孔、雷射鑽孔、侵蝕易蝕元件、提取、溶解、爆裂或藉由浸出。例如，口可藉由後塗佈機械或熱構件或利用光束(例如雷射)、粒子束或其他高能量源來形成，或可原位藉由使一小部分塗層破裂來原位形成。此種破裂可藉由有意地將相對小薄弱部分併入至塗層中來控制。出口亦可原位藉由侵蝕水溶性材料之柱塞或藉由使於核心中的凹痕之上的塗層之較薄部分破裂來形成。出口可藉由塗佈核心使得一或多個小區域保持未塗佈來形成。此外，出口可係可在塗佈期間形成的大量小孔或孔。出口可藉由自壁或層浸出山梨糖醇、乳糖或類似者而形成的孔，如美國專利第4,200,098號中所揭示。本專利揭示藉由自壁溶解、提取、或浸出材料(諸如自乙酸纖維素溶解、提取、或浸出山梨糖醇)形成的大小可控孔隙度之小孔。雷射鑽孔之一種較佳形式係使用脈衝雷射，其自半滲透層逐漸移除材料至所需深度以形成出口。在某些實施例中，可例如藉由浸出選自由山梨糖醇、乳糖、果糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖、塔羅糖(talose)、氯化鈉、氯化鉀、檸檬酸鈉及甘露醇組成之群之成員以提供均勻釋放准尺寸出口來形成口或複數個口。離開構件可具有任何形狀，諸如圓形、三角形、正方形、橢圓形及類似者，用於藥物調配物自劑型之均勻計量劑量釋放。滲透劑型可經建構成具有呈間隔開關係的一或多個出口或滲透劑型之一或多個表面。此種出口及用於形成此種出口之設備揭示於例如美國專利第3,916,899號及第4,088,864號中。
在一個實施例中，口具有約0.1 mm至約1 mm之直徑。在另一個實施例中，口具有約0.4 mm至約0.8 mm之直徑。
在一些實施例中，劑型進一步包含例如一或多個密封塗層，以便確保本發明劑型之一或多個子部分之完整性。在一個實施例中，錠劑核心包含緊鄰錠劑核心外部的密封塗層。例如，可在施覆半滲透層之前將錠劑核心密封塗層施覆至經壓縮、層化錠劑核心之外表面。在某些實施例中，錠劑核心包含緊鄰錠劑核心外部的半滲透層及緊鄰半滲透層外部的密封塗層。例如，在將半滲透膜施覆至錠劑核心之後，可將半滲透層密封塗層施覆至劑型之外表面。密封塗層材料可包括黏結劑，上文揭示其多種類型。在在核心與緊鄰半滲透膜的外部之間包含密封塗層之實施例中，口將自密封塗層的外部延伸穿過所有層且進入核心中。
在一個實施例中，將錠劑核心密封塗層施覆至錠劑核心之外表面。
在一個實施例中，將半滲透層密封塗層施覆至半滲透層之外表面。
在一個實施例中，錠劑核心密封塗層及/或半滲透層密封塗層包含黏結劑，其可選自：羥丙基甲基纖維素(hypromellose/hydroxypropyl methylcellulose)、澱粉、明膠、瓊脂、天然及合成膠及其任何混合物。在另一個實施例中，錠劑核心密封塗層黏結劑及/或半滲透層密封塗層黏結劑係羥丙基甲基纖維素。
在一個實施例中，劑型內黏結劑之總量為基於該劑型之總重量計約0至約20重量%。在另一個實施例中，劑型內黏結劑之總量為基於該劑型之總重量計約5重量%至約20重量%。在又另一個實施例中，劑型內黏結劑之總量為基於該劑型之總重量計約8重量%至約10重量%或基於該劑型之總重量計約10重量%至約20重量%。
本滲透劑型之活性層中氘代丁苯那嗪之絕對量將取決於特定實施例之劑量強度。如下文更充分地描述，劑型可進一步包含在活性層的外部，較佳在半滲透膜層的外部之即時釋放量之氘代丁苯那嗪微粒。
在一個實施例中，本文揭示的劑型進一步包含即時釋放型塗層，該塗層包含第二量之氘代丁苯那嗪微粒，在半滲透膜的外部或在施覆至其的半滲透層密封塗層的外部。
在一個實施例中，即時釋放型塗層包含基於該劑型之總重量計約0.1重量%至約25重量%氘代丁苯那嗪微粒。在另一個實施例中，即時釋放型塗層包含基於該劑型之總重量計約0.2重量%至約5重量%氘代丁苯那嗪微粒。在另一個實施例中，即時釋放型塗層包含基於該劑型之總重量計約0.3重量%至約2重量%氘代丁苯那嗪微粒。在另一個實施例中，其中該劑型包含總共24 mg之氘代丁苯那嗪微粒，該即時釋放型塗層包含基於該劑型之總重量計約1重量%至約2重量%氘代丁苯那嗪微粒。在另一個實施例中，其中該劑型包含總共12 mg之氘代丁苯那嗪微粒，該即時釋放型塗層包含基於該劑型之總重量計約0.5重量%至約1重量%氘代丁苯那嗪微粒。在又另一個實施例中，其中該劑型包含總共6 mg之氘代丁苯那嗪微粒，該即時釋放型塗層包含基於該劑型之總重量計約0.1重量%至約0.5重量%氘代丁苯那嗪微粒。
在一個實施例中，劑型中氘代丁苯那嗪微粒之總量的至少70%存在於活性層內。在另一個實施例中，劑型中氘代丁苯那嗪微粒之總量的70%至100%存在於活性層內。在又另一個實施例中，本劑型中氘代氘代丁苯那嗪微粒之總量的約70%至80%存在於活性層內。在滲透劑型之一些實施例中，氘代丁苯那嗪僅存在於活性層中。
在其中滲透劑型包含即時釋放型塗層之實施例中，即時釋放型塗層包含劑型中氘代丁苯那嗪微粒之總量的至多約30%。在一個實施例中，劑型中氘代丁苯那嗪微粒之總量的約8%至30%存在於即時釋放型塗層內。在本發明之一個實施例中，本劑型中氘代丁苯那嗪微粒之總量的約70%至約80%存在於活性層內及本劑型中氘代丁苯那嗪微粒之總量的約20%至約30%存在於存在於即時釋放型塗層內。
本發明之任何實施例之劑型包含總量為約6 mg至約48 mg之氘代丁苯那嗪微粒。在一個實施例中，劑型中氘代丁苯那嗪微粒之總量為約6 mg。在一個實施例中，劑型中氘代丁苯那嗪微粒之總量為約12 mg。在另一個實施例中，劑型中氘代丁苯那嗪微粒之總量為約24 mg。在又另一個實施例中，劑型中氘代丁苯那嗪微粒之總量為約36 mg。又在另一個實施例中，劑型中氘代丁苯那嗪微粒之總量為約48 mg。
在一個實施例中，存在於劑型內的氘代丁苯那嗪微粒之總量為基於該劑型之總重量計約0.5重量%至約15重量%。在另一個實施例中，存在於劑型內的氘代丁苯那嗪微粒之總量為基於該劑型之總重量計約1重量%至約10重量%。在另一個實施例中，其中該劑型包含總共6 mg之氘代丁苯那嗪微粒，存在於劑型內的氘代丁苯那嗪微粒之總量為基於該劑型之總重量計約0.5重量%至約3重量%。在另一個實施例中，其中該劑型包含總共12 mg之氘代丁苯那嗪微粒，存在於劑型內的氘代丁苯那嗪微粒之總量為基於該劑型之總重量計約1重量%至約5重量%。在另一個實施例中，其中該劑型包含總共24 mg之氘代丁苯那嗪微粒，存在於劑型內的氘代丁苯那嗪微粒之總量為基於該劑型之總重量計約5重量%至約10重量%。
除了一定量之氘代丁苯那嗪微粒外，即時釋放型塗層可進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑，諸如抗氧化劑、黏結劑及表面活性劑或其任何組合。抗氧化劑、黏結劑及表面活性劑可選自熟習此項技術者已知的多種選擇。示例性抗氧化劑及黏結劑搭配本劑型之其他組分揭示於上文中。表面活性劑可包括但不限於多元醇之酯，諸如單月桂酸甘油酯、乙氧基化蓖麻油、聚山梨醇酯、飽和醇之酯或醚，諸如乳酸肉荳蔻酯(例如Ceraphyl®50)、及聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物，諸如Pluronic®。
在一個實施例中，即時釋放型塗層進一步包含抗氧化劑，其可選自：第三丁基-4-甲氧基苯酚(2-及3-異構體之混合物)、2,6-二第三丁基-對甲酚、沒食子酸丙酯、6-乙氧基-1,2-二甲酚-2,2,4-三甲基喹啉(乙氧基喹啉)、去甲二氫癒創木酸(NDGA)、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯及其任何混合物。在另一個實施例中，即時釋放型塗層包含丁基化羥基苯甲醚及丁基化羥基甲苯之混合物。在另一個實施例中，即時釋放型塗層包含氘代丁苯那嗪微粒、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、羥丙基甲基纖維素、聚山梨酯80。
在一個實施例中，提供一種用於向有需要之受試者每天一次投與氘代丁苯那嗪之滲透劑型，其包含：
a. 錠劑核心，其包含：
i. 活性層，其包含一定量之氘代丁苯那嗪微粒及包含具有約55至90 mPa s之黏度之聚合物之活性層控釋劑、活性層抗氧化劑、活性層黏結劑；
ii. 推入層，其包含滲透劑及包含具有約5500至7500 mPa s之黏度之聚合物之推入層控釋劑及推入層黏結劑；
b. 錠劑核心密封塗層，其包含在錠劑核心的外表面上之黏結劑；
c. 半滲透層，其包含水不溶性聚合物及圍繞錠劑核心密封塗層之孔形成劑：
d. 半滲透層密封塗層，其包含在半滲透層之外表面上之黏結劑；
e. 即時釋放型塗層，其包含在半滲透層密封塗層之外表面上之第二量之氘代丁苯那嗪微粒及即時釋放型塗層抗氧化劑；及
f. 半滲透層密封塗層中到達錠劑核心之口。
在一些實施例中，提供根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中當使用USP II溶解裝置在pH 3.0之500 mL酸性磷酸鹽緩衝液中測試劑型時，不超過15%的藥物調配物在2小時內釋放且/或其中不超過60%的藥物調配物在8小時內釋放。
本文進一步提供一種治療受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括基於向該受試者每天一次經口投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型。進一步提供根據本文揭示的實施例中之任一者之滲透劑型，每天一次口服用於治療受試者之過動型運動障礙。
在一些實施例中，運動障礙係選自舞蹈症、靜坐不能、運動困難、震顫或抽搐。在一些實施例中，運動障礙係選自與亨丁頓氏症相關之舞蹈症、遲發性運動困難、與妥瑞氏症候群相關之抽搐、帕金森氏症左旋多巴誘發之運動困難或腦麻痺中之運動困難。
在某些實施例中，根據本文揭示的實施例中之任一者之滲透劑型隨食物一起投與。
在某些實施例中，根據本文揭示的實施例中之任一者之滲透劑型係在禁食條件下投與。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括向該受試者每天一次經口投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中單劑量投與滲透劑型，其包含總量為6 mg之氘代丁苯那嗪微粒，提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約91,250至142,750 h*pg/mL之幾何平均AUC
0-inf。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括向該受試者每天一次經口投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中單劑量投與滲透劑型，其包含總量為6 mg之氘代丁苯那嗪微粒，提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約4,600 pg/mL之幾何平均C
max。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括向該受試者每天一次經口投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中單劑量投與滲透劑型，其包含總量為12 mg之氘代丁苯那嗪微粒，提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約182,500至285,500 h*pg/mL之幾何平均AUC
0-inf。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括向該受試者每天一次經口投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中單劑量投與滲透劑型，其包含總量為12 mg之氘代丁苯那嗪微粒，提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約9,200 pg/mL之幾何平均C
max。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括向該受試者每天一次經口投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中單劑量投與滲透劑型，其包含總量為24 mg之氘代丁苯那嗪微粒，提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約365,000至571,000 h*pg/mL之幾何平均AUC
0-inf。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括向該受試者每天一次經口投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中單劑量投與滲透劑型，其包含總量為24 mg之氘代丁苯那嗪微粒，提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約18,400 pg/mL之幾何平均C
max。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括向該受試者每天一次經口投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中單劑量投與滲透劑型，其包含總量為36 mg之氘代丁苯那嗪微粒，提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約547,500至856,500 h*pg/mL之幾何平均AUC
0-inf。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括向該受試者每天一次經口投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中單劑量投與滲透劑型，其包含總量為36 mg之氘代丁苯那嗪微粒，提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約27,600 pg/mL之幾何平均C
max。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括向該受試者每天一次經口投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中單劑量投與滲透劑型，其包含總量為48 mg之氘代丁苯那嗪微粒，提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約730,000至1,142,000 h*pg/mL之幾何平均AUC
0-inf。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括向該受試者每天一次經口投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中單劑量投與滲透劑型，其包含總量為48 mg之氘代丁苯那嗪微粒，提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約36,800 pg/mL之幾何平均C
max。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括向該受試者每天一次經口投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中包含總量為6 mg之氘代丁苯那嗪微粒的該滲透劑型提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約102,500至200,000 h*pg/mL之平均AUC
0-24。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括向該受試者每天一次經口投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中包含總量為6 mg之氘代丁苯那嗪微粒的該滲透劑型提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約10,000 pg/mL之平均C
max。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括向該受試者每天一次經口投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中包含總量為12 mg之氘代丁苯那嗪微粒的該滲透劑型提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約205,000至400,000 h*pg/mL之平均AUC
0-24。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括向該受試者每天一次經口投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中包含總量為12 mg之氘代丁苯那嗪微粒的該滲透劑型提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約20,000 pg/mL之平均C
max。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括向該受試者每天一次經口投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中包含總量為24 mg之氘代丁苯那嗪微粒的該滲透劑型提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約410,000至800,000 h*pg/mL之平均AUC
0-24。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括向該受試者每天一次經口投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中包含總量為24 mg之氘代丁苯那嗪微粒的該滲透劑型提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約40,000 pg/mL之平均C
max。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括向該受試者每天一次經口投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中包含總量為36 mg之氘代丁苯那嗪微粒的該滲透劑型提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約615,000至1,200,000 h*pg/mL之平均AUC
0-24。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括向該受試者每天一次經口投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中包含總量為36 mg之氘代丁苯那嗪微粒的該滲透劑型提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約60,000 pg/mL之平均C
max。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括向該受試者每天一次經口投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中包含總量為48 mg之氘代丁苯那嗪微粒的該滲透劑型提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約820,000至1,600,000 h*pg/mL之平均AUC
0-24。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括向該受試者每天一次經口投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中包含總量為48mg之氘代丁苯那嗪微粒的該滲透劑型提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約80,000 pg/mL之平均C
max。
在一個實施例中，本發明提供一種治療過動型運動障礙之方法，該方法包括：投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中當使用USP II溶解裝置在pH 3.0之500 mL酸性磷酸鹽緩衝液中測試時不超過15%的藥物調配物在2小時後釋放。
在一個實施例中，本發明提供一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括：向該受試者每天一次投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中當使用USP II溶解裝置在pH 3.0之500 mL酸性磷酸鹽緩衝液中測試時不超過60%的藥物調配物在8小時內釋放。
在一些實施例中，本發明提供一種治療過動型運動障礙之方法，該方法包括：投與根據本發明實施例中之任一者之滲透劑型，其中當使用USP II溶解裝置在pH 3.0之500 mL酸性磷酸鹽緩衝液中測試時不超過15%的藥物調配物在2小時後釋放且其中不超過60%的藥物調配物在8小時內釋放。
本發明提供根據以下態樣中之任一者之口服劑型及方法：
態樣1. 一種用於每天一次投與給有需要之受試者之滲透劑型，其包含：
a. 錠劑核心，其包含含有一定量之氘代丁苯那嗪微粒之活性層及推入層；
b. 圍繞該錠劑核心之半滲透層；及
c. 自該劑型之周邊延伸進入該錠劑核心中之口。
2. 如態樣1之劑型，其中該活性層進一步包含活性層控釋劑。
3. 如態樣2之劑型，其中該活性層控釋劑包含具有約50至150 mPa s或約55至90 mPa s之黏度之聚合物。
4. 如態樣2或態樣3之劑型，其中該活性層控釋劑包含聚氧乙烯聚合物、離子水凝膠、親水聚合物、疏水聚合物或其任何混合物中之至少一者。
5. 如態樣4之劑型，其中該活性層控釋劑包含聚氧乙烯聚合物，其為聚環氧乙烷。
6. 如態樣5之劑型，其中該活性層內的該聚環氧乙烷具有100,000道爾頓至500,000道爾頓之平均分子量。
7. 如態樣6之劑型，其中該活性層內的該聚環氧乙烷具有200,000道爾頓之平均分子量。
8. 如態樣2至7中任一項之劑型，其中該活性層控釋劑係以基於該活性層之總重量計約60重量%至約98重量%之量存在於該活性層中。
9. 如態樣8之劑型，其中該活性層控釋劑係以基於該活性層之總重量計約70重量%至約95重量%或基於該活性層之總重量計約80重量%至約90重量%、或約85重量%至約95重量%之量存在於該活性層中。
10. 如態樣2至9中任一項之劑型，其中該活性層中氘代丁苯那嗪微粒及活性層控釋劑之量之重量比為2:3至1:50或2:5至1:5或1:4至1:9或1:5至1:19或1:5至1:7或1:12至1:15或1:20至1:30。
11. 如任一前述態樣之劑型，其中該活性層進一步包含至少一種活性層抗氧化劑。
12. 如態樣11之劑型，其中該活性層抗氧化劑包含第三丁基-4-甲氧基苯酚(2-及3-異構體之混合物)、2,6-二第三丁基-對甲酚、沒食子酸丙酯、6-乙氧基-1,2-二甲酚-2,2,4-三甲基喹啉(乙氧基喹啉)、去甲二氫癒創木酸(NDGA)、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯或其任何混合物中之至少一者。
13. 如態樣12之劑型，其中該活性層抗氧化劑包括丁基化羥基苯甲醚及丁基化羥基甲苯之混合物。
14. 如態樣11至13中任一項之劑型，其中該活性層抗氧化劑係以基於該活性層之總重量計約0.001重量%至約1重量%之量存在於該活性層中。
15. 如任一前述態樣之劑型，其中該活性層進一步包含至少一種活性黏結劑。
16. 如態樣15之劑型，其中該活性層黏結劑包含羥丙基甲基纖維素(hypromellose/hydroxypropyl methylcellulose)、澱粉、明膠、瓊脂、天然或合成膠或其任何混合物中之至少一者。
17. 如態樣16之劑型，其中該活性層黏結劑包含羥丙基甲基纖維素。
18. 如態樣15至17中任一項之劑型，其中該活性層黏結劑係以基於該活性層之總重量計約2重量%至約20重量%之量存在於該活性層中。
19. 如任一前述態樣之劑型，其中該活性層進一步包含一或多種醫藥上可接受之賦形劑。
20. 如任一前述態樣之劑型，其中該活性層包含氘代丁苯那嗪微粒、及活性層控釋劑，其為具有約55至90 mPa s之黏度之聚合物、及抗氧化劑。
21. 如態樣20之劑型，其中該活性層包含氘代丁苯那嗪微粒、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯、聚環氧乙烷、羥丙基甲基纖維素及硬脂酸鎂。
22. 如任一前述態樣之劑型，其中該推入層包含滲透劑及推入層控釋劑。
23. 如態樣22之劑型，其中該滲透劑包括無機鹽、碳水化合物或其任何混合物。
24. 如態樣23之劑型，其中該滲透劑包括碳水化合物，其為d-甘露醇、山梨糖醇、肌醇、單醣、寡醣、多醣或其任何混合物。
25. 如態樣23之劑型，其中該滲透劑包括無機鹽，其為硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、氯化鈉、硫酸鈉、硫酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀或其任何混合物。
26. 如態樣25之劑型，其中該滲透劑為/包含氯化鈉。
27. 如態樣22至26中任一項之劑型，其中該滲透劑係以基於該劑型之總重量計約5重量%至約50重量%之量存在於該劑型中。
28. 如態樣27之劑型，其中該滲透劑係以基於該劑型之總重量計約5重量%至約20重量%之量存在於該劑型中。
29. 如態樣27或態樣28之劑型，其中該滲透劑係以基於該劑型之總重量計約8重量%至約10重量%之量存在於該劑型中。
30. 如態樣27至29中任一項之劑型，其中該滲透劑係以基於該推入層之總重量計約20重量%至約40重量%之量存在於該推入層中。
31. 如態樣30之劑型，其中該滲透劑係以基於該推入層之總重量計約30重量%之量存在於該推入層中。
32. 如態樣22至31中任一項之劑型，其中該推入層控釋劑包含具有約5500至7500 mPa s之黏度之聚合物。
33. 如態樣32之劑型，其中該具有約5500至7500 mPa s之黏度之聚合物係選自聚氧乙烯聚合物、離子水凝膠、親水聚合物、疏水聚合物或其任何混合物。
34. 如態樣33之劑型，其中該推入層控釋劑為聚環氧乙烷。
35. 如態樣34之劑型，其中該推入層內的聚環氧乙烷具有1,000,000道爾頓至7,000,000道爾頓之平均分子量。
36. 如態樣35之劑型，其中該推入層內的聚環氧乙烷具有5,000,000道爾頓之平均分子量。
37. 如態樣32至36中任一項之劑型，其中該推入層控釋劑係以基於該推入層之總重量計約50重量%至約80重量%之量存在於該推入層中。
38. 如態樣37之劑型，其中該推入層控釋劑係以基於該推入層之總重量計約60重量%至約70重量%之量存在於該推入層中。
39. 如態樣22至38中任一項之劑型，其中該推入層中滲透劑與該推入層控釋劑之重量比為1:2至1:3.5或1:2至1:2.5。
40. 如態樣22至39中任一項之劑型，其中該推入層進一步包含推入層黏結劑。
41. 如態樣40之劑型，其中該推入層黏結劑包含羥丙基甲基纖維素(hypromellose/hydroxypropyl methylcellulose)、澱粉、明膠、瓊脂、天然或合成膠或其任何混合物。
42. 如態樣41之劑型，其中該推入層黏結劑包含羥丙基甲基纖維素。
43. 如態樣40至42中任一項之劑型，其中該推入層黏結劑係以基於該推入層之總重量計約2重量%至約10重量%之量存在於該推入層中。
44. 如態樣43之劑型，其中該推入層黏結劑係以基於該推入層之總重量計約4重量%至約6重量%或基於該推入層之總重量計約3重量%至約6重量%之量存在於該推入層中。
45. 如態樣22至44中任一項之劑型，其中該推入層進一步包含醫藥上可接受之賦形劑。
46. 如態樣22至45中任一項之劑型，其中該推入層包含氯化鈉及具有約5500至7500 mPa s之黏度之聚合物。
47. 如態樣46之劑型，其中該推入層包含氯化鈉、聚環氧乙烷、羥丙基甲基纖維素、著色劑及硬脂酸鎂。
48. 如任一前述態樣之劑型，其中該半滲透層包含水溶性聚合物、水不溶性聚合物或其任何混合物。
49. 如態樣48之劑型，其中該半滲透層包含選自乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、纖維素醚(像乙基纖維素)、乙酸瓊脂、三乙酸直鏈澱粉、乙酸β葡聚糖、聚(乙烯基甲基)醚共聚物、聚(原酸酯)、聚縮醛及選擇性可滲透之聚(乙醇酸)、聚(乳酸)衍生物、乙酸Eudragit纖維素或其任何混合物之水不溶性聚合物。
50. 如態樣49之劑型，其中該水不溶性聚合物為乙酸纖維素，包含32%至39.8%乙醯基含量。
51. 如任一前述態樣之劑型，其中該半滲透層包含乙酸纖維素及聚乙二醇。
52. 如態樣48至51中任一項之劑型，其中該水不溶性聚合物係以基於該半滲透層之重量計約80重量%至約99.9重量%或基於該半滲透層之重量計約85重量%至約95重量%之量存在於該半滲透層中。
53. 如任一前述態樣之劑型，其中該半滲透層包含孔形成劑。
54. 如態樣53之劑型，其中該孔形成劑包括水溶性糖、水溶性鹽、水溶性溶劑、水溶性聚合物或其任何混合物。
55. 如態樣54之劑型，其中該孔形成劑為水溶性溶劑，其為聚乙二醇。
56. 如態樣53至55中任一項之劑型，其中該孔形成劑係以該半滲透層之約0.1重量%至約20重量%之量存在於該半滲透層中。
57. 如態樣56之劑型，其中該孔形成劑係以該半滲透層之約8重量%至約15重量%之量存在於該半滲透層中。
58. 如任一前述態樣之劑型，其中該半滲透層與該錠劑核心之重量比為1:8至1:10。
59. 如任一前述態樣之劑型，其中該口具有約0.1 mm至約1 mm之直徑。
60. 如態樣59之劑型，其中該口具有約0.4 mm至約0.8 mm之直徑。
61. 如任一前述態樣之劑型，其進一步包含在該錠劑核心之外表面上的錠劑核心密封塗層。
62. 如任一前述態樣之劑型，其進一步包含在該半滲透層之外表面上的半滲透層密封塗層。
63. 如態樣61至62中任一項之劑型，其中該錠劑核心密封塗層及或該半滲透層密封塗層包含黏結劑。
64. 如態樣63之劑型，其中該錠劑核心密封塗層黏結劑及或該半滲透層密封塗層黏結劑包括：羥丙基甲基纖維素(hypromellose/hydroxypropyl methylcellulose)、澱粉、明膠、瓊脂、天然膠、合成膠及其任何混合物。
65. 如態樣64之劑型，其中該錠劑核心密封塗層黏結劑及或該半滲透層密封塗層黏結劑係羥丙基甲基纖維素。
66. 如態樣63至65中任一項之劑型，其中該劑型內的該黏結劑之總量為基於該劑型之總重量計約0至約20重量%；基於該劑型之總重量計5重量%至約15重量%；或基於該劑型之總重量計5重量%至約20重量%。
67. 如態樣66之劑型，其中該劑型內的該黏結劑之總量為基於該劑型之總重量計約8重量%至約10重量%或基於該劑型之總重量計約10重量%至約20重量%或基於該劑型之總重量計約10重量%至約20重量%。
68. 如任一前述態樣之劑型，其進一步包含在該半滲透膜外部的即時釋放型塗層，該即時釋放型塗層包含第二量之氘代丁苯那嗪微粒。
69. 如態樣68之劑型，其中該即時釋放型塗層包含基於該劑型之總重量計約0.1重量%至約25重量%氘代丁苯那嗪微粒或基於該劑型之總重量計約0.2重量%至約5重量%氘代丁苯那嗪微粒或基於該劑型之總重量計約0.3重量%至約2重量%氘代丁苯那嗪微粒。
70. 如態樣69之劑型，其中該劑型包含總共24 mg之氘代丁苯那嗪微粒及該即時釋放型塗層包含基於該劑型之總重量計約1重量%至約2重量%氘代丁苯那嗪微粒或其中該劑型包含總共12 mg之氘代丁苯那嗪微粒及該即時釋放型塗層包含基於該劑型之總重量計約0.5重量%至約1重量%氘代丁苯那嗪微粒或其中該劑型包含總共6 mg之氘代丁苯那嗪微粒及該即時釋放型塗層包含基於該劑型之總重量計約0.1重量%至約0.5重量%氘代丁苯那嗪微粒。
71. 如任一前述態樣之劑型，其中該劑型中氘代丁苯那嗪微粒之總量的約70%至99%係在該活性層內。
72. 如任一前述態樣之劑型，其中該劑型中氘代丁苯那嗪微粒之總量的約5%至30%係在該即時釋放型塗層內。
73. 如任一前述態樣之劑型，其中該劑型中氘代丁苯那嗪微粒之總量的約70%至80%係在該活性層內及其中該劑型中氘代丁苯那嗪微粒之總量的約20%至30%係在該即時釋放型塗層內。
74. 如態樣68至73中任一項之劑型，其中該即時釋放型塗層進一步包含即時釋放型塗層抗氧化劑。
75. 如態樣74之劑型，其中該即時釋放型塗層抗氧化劑包含：第三丁基-4-甲氧基苯酚(2-及3-異構體之混合物)、2,6-二第三丁基-對甲酚、沒食子酸丙酯、6-乙氧基-1,2-二甲酚-2,2,4-三甲基喹啉(乙氧基喹啉)、去甲二氫癒創木酸(NDGA)、丁基化羥基苯甲醚、丁基化羥基甲苯及其任何混合物。
76. 如態樣75之劑型，其中該即時釋放型塗層包含丁基化羥基苯甲醚及丁基化羥基甲苯之混合物。
77. 如態樣68至76中任一項之劑型，其中該即時釋放型塗層進一步包含附加醫藥上可接受之賦形劑。
78. 如態樣68至77中任一項之劑型，其中該即時釋放型塗層包括：氘代丁苯那嗪微粒、丁基化羥基苯甲醚、丁基羥基甲苯、羥丙基甲基纖維素及聚山梨醇酯80。
79. 如任一前述態樣之劑型，其中該劑型中氘代丁苯那嗪微粒之總量為約6 mg至約48 mg。
80. 如任一前述態樣之劑型，其中該劑型中氘代丁苯那嗪微粒之總量為約6 mg。
81. 如任一前述態樣之劑型，其中該劑型中氘代丁苯那嗪微粒之總量為約12 mg。
82. 如任一前述態樣之劑型，其中該劑型中氘代丁苯那嗪微粒之總量為約24 mg。
83. 如任一前述態樣之劑型，其中該劑型中氘代丁苯那嗪微粒之總量為約48 mg。
84. 如任一前述態樣之劑型，其中該氘代丁苯那嗪微粒之總量為基於該劑型之總重量計約0.5重量%至約15重量%。
85. 如態樣84之劑型，其中該氘代丁苯那嗪微粒之總量為基於該劑型之總重量計約1重量%至約10重量%。
86. 如態樣85之劑型，包含總共6 mg之氘代丁苯那嗪微粒，其中該氘代丁苯那嗪微粒之總量為基於該劑型之總重量計約0.5重量%至約3重量%；或包含總共12 mg氘代丁苯那嗪微粒之劑型，其中該氘代丁苯那嗪微粒之總量為基於該劑型之總重量計約1重量%至約5重量%；或包含總共24 mg氘代丁苯那嗪微粒之劑型，其中該氘代丁苯那嗪微粒之總量為基於該劑型之總重量計約5重量%至約10重量%。
87. 如任一前述態樣之劑型，其中該氘代丁苯那嗪微粒具有約1 μm至約30 μm直徑之粒度。
88. 如態樣87之劑型，其中該氘代丁苯那嗪微粒具有提供15 µm之D
90之粒度。
89. 如態樣87或態樣88之劑型，其中該氘代丁苯那嗪微粒具有提供D
5010 µm之粒度。
90. 如態樣87至89中任一項之劑型，其中該氘代丁苯那嗪微粒具有提供3 µm之D
10之粒度。
91. 一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括基於每天一次向該受試者經口投與根據前述態樣中任一項之滲透劑型。
92. 如態樣91之方法，其中該運動障礙係選自舞蹈症、靜坐不能、運動困難、震顫及抽搐。
93. 如態樣92之方法，其中該運動障礙係選自與亨丁頓氏症相關之舞蹈症、遲發性運動困難、與妥瑞氏症候群相關之抽搐、帕金森氏症左旋多巴誘發之運動困難及腦麻痺中之運動困難。
94. 如態樣91至93中任一項之方法，該方法包括向該受試者每天一次經口投與如態樣1至90中任一項之滲透劑型，其中單劑量投與該滲透劑型，其包含總量為6 mg之氘代丁苯那嗪微粒，提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約91,250至142,750 h*pg/mL之幾何平均AUC
0-inf。
95. 如態樣91至94中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如態樣1至90中任一項之滲透晶型，其中單劑量投與該滲透劑型，其包含總量為6 mg之氘代丁苯那嗪微粒，提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約4,600 pg/mL之幾何平均C
max。
96. 如態樣91至93中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如態樣1至90中任一項之滲透劑型，其中單劑量投與該滲透劑型，其包含總量為12 mg之氘代丁苯那嗪微粒，提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約182,500至285,500 h*pg/mL之幾何平均AUC
0-inf。
97. 如態樣91至93或96中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如態樣1至90中任一項之滲透晶型，其中單劑量投與該滲透劑型，其包含總量為12 mg之氘代丁苯那嗪微粒，提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約9,200 pg/mL之幾何平均C
max。
98. 如態樣91至93中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如態樣1至90中任一項之滲透劑型，其中單劑量投與該滲透劑型，其包含總量為24 mg之氘代丁苯那嗪微粒，提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約365,000至571,000 h*pg/mL之幾何平均AUC
0-inf。
99. 如態樣91至93或態樣98中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如態樣1至90中任一項之滲透晶型，其中單劑量投與該滲透劑型，其包含總量為24 mg之氘代丁苯那嗪微粒，提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約18,400 pg/mL之幾何平均C
max。
100. 如態樣91至93中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如態樣1至90中任一項之滲透劑型，其中單劑量投與該滲透劑型，其包含總量為36 mg之氘代丁苯那嗪微粒，提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約547,500至856,500 h*pg/mL之幾何平均AUC
0-inf。
101. 如態樣91至93或態樣100中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如態樣1至90中任一項之滲透晶型，其中單劑量投與該滲透劑型，其包含總量為36 mg之氘代丁苯那嗪微粒，提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約27,600 pg/mL之幾何平均C
max。
102. 如態樣91至93中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如態樣1至90中任一項之滲透劑型，其中單劑量投與該滲透劑型，其包含總量為48 mg之氘代丁苯那嗪微粒，提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約730,000至1,142,000 h*pg/mL之幾何平均AUC
0-inf。
103. 如態樣91至93或態樣102中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如態樣1至90中任一項之滲透晶型，其中單劑量投與該滲透劑型，其包含總量為48 mg之氘代丁苯那嗪微粒，提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約36,800 pg/mL之幾何平均C
max。
104. 如態樣91至93中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如態樣1至90中任一項之滲透劑型，其中包含總量為6 mg之氘代丁苯那嗪微粒的該滲透劑型提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約102,500至200,000 h*pg/mL之平均AUC
0-24。
105. 如態樣91至93或態樣104中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如態樣1至90中任一項之滲透晶型，其中包含總量為6 mg之氘代丁苯那嗪微粒的該滲透劑型提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約10,000 pg/mL之平均C
max。
106. 如態樣91至93中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如態樣1至90中任一項之滲透劑型，其中包含總量為12 mg之氘代丁苯那嗪微粒的該滲透劑型提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約205,000至400,000 h*pg/mL之平均AUC
0-24。
107. 如態樣91至93或態樣106中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如態樣1至90中任一項之滲透晶型，其中包含總量為12 mg之氘代丁苯那嗪微粒的該滲透劑型提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約20,000 pg/mL之平均C
max。
108. 如態樣91至93中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如態樣1至90中任一項之滲透劑型，其中包含總量為24 mg之氘代丁苯那嗪微粒的該滲透劑型提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約410,000至800,000 h*pg/mL之平均AUC
0-24。
109. 如態樣91至93或態樣108中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如態樣1至90中任一項之滲透晶型，其中包含總量為24 mg之氘代丁苯那嗪微粒的該滲透劑型提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約40,000 pg/mL之平均C
max。
110. 如態樣91至93中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如態樣1至90中任一項之滲透晶型，其中包含總量為36 mg之氘代丁苯那嗪微粒的該滲透劑型提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約615,000至1,200,000 h*pg/mL之平均AUC
0-24。
111. 如態樣91至93或態樣110中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如態樣1至90中任一項之滲透晶型，其中包含總量為36 mg之氘代丁苯那嗪微粒的該滲透劑型提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約60,000 pg/mL之平均C
max。
112. 如態樣91至93中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如態樣1至90中任一項之滲透晶型，其中包含總量為48 mg之氘代丁苯那嗪微粒的該滲透劑型提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約820,000至1,600,000 h*pg/mL之平均AUC
0-24。
113. 如態樣91至93或態樣112中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如態樣1至90中任一項之滲透晶型，其中包含總量為48mg之氘代丁苯那嗪微粒的該滲透劑型提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約80,000 pg/mL之平均C
max。
114. 如態樣91至113中任一項之方法，該方法包括投與如態樣1至90中任一項之滲透劑型，其中當使用USP II溶解裝置在pH 3.0之500 mL酸性磷酸鹽緩衝液中測試時，不超過15%的藥物調配物係在2小時後釋放。
115. 如態樣91至113中任一項之方法，該方法包括投與如態樣1至90中任一項之滲透劑型，其中當使用USP II溶解裝置在pH 3.0之500 mL酸性磷酸鹽緩衝液中測試時，不超過60%的藥物調配物係在8小時後釋放。
116. 如任一前述態樣之劑型或方法，其中該劑型係隨食物一起投與。
117. 如態樣1至115中任一項之劑型或方法，其中該劑型係在禁食條件下投與。
所有專利、專利申請案及公開案均以引用之方式併入本文中，併入程度如同各個公開案經具體地且單獨地指示為以引用之方式併入般。本文說明性描述的本發明可在不存在本文未具體揭示的任何要素下實踐。已採用的術語及表述用作描述性而非限制性術語，且在使用此類術語及表述時無意排除所顯示及所描述之特徵或其部分之任何等效物，但應認識到各種修改可在所主張的本發明之範疇內。因此，應明瞭，雖然本發明已藉由較佳實施例及可選特徵具體揭示，但熟習此項技術者可進行本文揭示的概念之修改及變化，且此類修改及變化被視為在如由隨附申請專利範圍所定義的本發明範疇內。
對於前述實施例，本文揭示的各實施例經考慮為適用於所揭示的實施例中之各者。例如，列舉於方法實施例中之要素可用於本文描述的醫藥組合物、封裝及用途/方法實施例中且反之亦然。
實例
提供以下實例以補充先前揭示內容且提供對本文描述的標的之更佳理解。此等實例不應被視為限制所描述之標的。應明瞭，本文描述的實例及實施例僅用於說明目的且熟習此項技術者當可明瞭根據其進行的各種修改或變化且意欲包括在本發明之真實範疇內並可在不脫離本發明之範疇下作出。
實例 1 —— 滲透錠劑 ， 24 mg 氘代丁苯那嗪之製 造 方法
圖2a及圖2b提供根據本發明之滲透劑型之一般製造方法之流程圖。下表1至13提供用於產生本文描述的劑型之材料及其相對量之非限制性實例。製備方法如下：
A：活性層材料加工：氘代丁苯那嗪(微粒化)及活性層控釋劑透過#30網篩且與黏結劑(先前透過#20網篩)組合。將混合物引入至高剪切造粒機中且乾式混合約5分鐘。在混合時，將抗氧化劑(預先溶解於醇中)添加至混合粉末以使材料造粒。繼續另外混合直至達成所需粒化終點。所產生的粒化經濕式篩選以破碎任何尺寸過大的聚結物。將材料進料至擴散混合器(V型摻合器)中，在此將其摻合約15分鐘。將已透過#30網篩的潤滑劑添加至V型摻合器中的經摻合之材料。將內容物潤滑約5分鐘。
B：錠劑核心壓縮：將活性層材料排入雙層旋轉壓錠機中。將推入層材料(滲透劑、推入層控釋劑及可選之黏結劑、著色劑及潤滑劑)組合且進一步進料至雙層旋轉壓錠機中。壓縮錠劑核心。
C：可選之錠劑核心密封塗層：將含有黏結劑溶液之錠劑核心密封塗層施覆至錠劑核心。
D：半滲透層：使用盤式塗佈機，將含有乙酸纖維素及可選之孔形成劑之溶液之半滲透層施覆至錠劑核心或經密封之錠劑核心。
E：可選之半滲透層密封塗層：將含有黏結劑溶液之半滲透層密封塗層施覆於損及半滲透壁之錠劑上。
F：建立離開構件：將孔透過進入活性層中之層雷射鑽孔。
視需要使用類似材料且遵循如以上針對活性層詳述的加工步驟施覆含有氘代丁苯那嗪之最終中間體釋放塗層。
表 1
表 2
表 3
表 4
表 5
表 6
表 7
表 8
表 9
表 10
表 11
表 12
表 13
實例 2 —— 單劑量生物利用度評估
| 組分 | 量(mg) |
| 氘代丁苯那嗪(微粒化) | 24.00 |
| 聚環氧乙烷，NF (Polyox® WSR N80) | 123 |
| 聚環氧乙烷，NF (FP) (Polyox® WSR凝結劑，微細粉末) | 56.23 |
| 羥丙基甲基纖維素2910 | 8.6 |
| 硬脂酸鎂 | 0.87 |
| 氯化鈉，USP (粉末) | 21.91 |
| 羥丙基纖維素NF (Klucel® EXF) | 3.16 |
| FD&C紅40號鋁色澱HT 38%至42% | 0.23 |
| 乙酸纖維素，NF 398-10 | 11.87 |
| 乙酸纖維素，NF 320S | 0.62 |
| 聚乙二醇3350 | 0.62 |
| 純化水，USP | 不可用 |
| 丙酮 | 不可用 |
| 總計 | 251.11 |
| 組分 | 量(mg) |
| 氘代丁苯那嗪(微粒化) | 24.00 |
| 丁基化羥基苯甲醚，NF | 1 |
| 丁基化羥基甲苯，NF | 0.4 |
| 聚環氧乙烷，NF (Polyox® WSR N80) | 123 |
| 聚環氧乙烷，NF (FP) (Polyox® WSR凝結劑，微細粉末) | 56.23 |
| Methocel® E5 Premium (羥丙基甲基纖維素2910，USP) | 8.6 |
| 硬脂酸鎂 | 0.87 |
| 氯化鈉，USP (粉末) | 21.91 |
| 羥丙基纖維素NF (Klucel® EXF) | 3.16 |
| FD&C紅40號鋁色澱HT 38%至42% | 0.23 |
| 乙酸纖維素，NF 398-10 | 18.09 |
| 乙酸纖維素，NF 320S | 0.95 |
| 聚乙二醇3350 | 1.9 |
| 純化水，USP | 不可用 |
| 丙酮 | 不可用 |
| 總計 | 260.34 |
| 組分 | 量(mg) |
| 氘代丁苯那嗪(微粒化) | 24.00 |
| 丁基化羥基苯甲醚，NF | 1 |
| 丁基化羥基甲苯，NF | 0.4 |
| 聚環氧乙烷，NF (Polyox® WSR N80) | 123 |
| 聚環氧乙烷，NF (FP) (Polyox® WSR凝結劑，微細粉末) | 71.73 |
| Methocel® E5 Premium (羥丙基甲基纖維素2910，USP) | 16.1 |
| 硬脂酸鎂 | 1 |
| 氯化鈉，USP (粉末) | 27.94 |
| 羥丙基纖維素NF (Klucel® EXF) | 4.03 |
| FD&C紅40號鋁色澱HT 38%至42% | 0.3 |
| 乙酸纖維素，NF 398-10 | 21.38 |
| 乙酸纖維素，NF 320S | 2.37 |
| 聚乙二醇3350 | 2.77 |
| 純化水，USP | 不可用 |
| 丙酮 | 不可用 |
| 總計 | 296 |
| 組分 | 量(mg) |
| 氘代丁苯那嗪(微粒化) | 24.00 |
| 丁基化羥基苯甲醚，NF | 1 |
| 丁基化羥基甲苯，NF | 0.4 |
| 聚環氧乙烷，NF (Polyox® WSR N80) | 123 |
| 聚環氧乙烷，NF (FP) (Polyox® WSR凝結劑，微細粉末) | 80.23 |
| Methocel® E5 Premium (羥丙基甲基纖維素2910，USP) | 16.92 |
| 硬脂酸鎂 | 1.07 |
| 氯化鈉，USP (粉末) | 48.86 |
| 羥丙基纖維素NF (Klucel® EXF) | 4.51 |
| FD&C紅40號鋁色澱HT 38%至42% | 0.33 |
| 乙酸纖維素，NF 398-10 | 23.82 |
| 乙酸纖維素，NF 320S | 2.64 |
| 聚乙二醇3350 | 3.08 |
| 純化水，USP | 不可用 |
| 丙酮 | 不可用 |
| 總計 | 329.87 |
| 組分 | 量(mg) |
| 氘代丁苯那嗪(微粒化) | 24.00 |
| 丁基化羥基苯甲醚，NF | 1 |
| 丁基化羥基甲苯，NF | 0.4 |
| 聚環氧乙烷，NF (Polyox® WSR N80) | 123 |
| 聚環氧乙烷，NF (FP) (Polyox® WSR凝結劑，微細粉末) | 82.29 |
| Methocel® E5 Premium (羥丙基甲基纖維素2910，USP) | 22.15 |
| 硬脂酸鎂 | 1.09 |
| 氯化鈉，USP (粉末) | 49.66 |
| 羥丙基纖維素NF (Klucel® EXF) | 4.63 |
| FD&C紅40號鋁色澱HT 38%至42% | 0.34 |
| 乙酸纖維素，NF 398-10 | 24.47 |
| 乙酸纖維素，NF 320S | 2.72 |
| 聚乙二醇3350 | 3.17 |
| 純化水，USP | 不可用 |
| 丙酮 | 不可用 |
| 總計 | 338.92 |
| 組分 | 量(mg) |
| 氘代丁苯那嗪(微粒化) | 24.00 |
| 丁基化羥基苯甲醚，NF | 1 |
| 丁基化羥基甲苯，NF | 0.4 |
| 聚二甲矽氧烷30%乳液，USP | 2 |
| 乳糖單水合物 | 41 |
| 月桂基硫酸鈉，NF | 12.7 |
| 碳酸氫鈉 | 1 |
| 聚環氧乙烷，NF (Polyox® WSR N80) | 123 |
| 聚環氧乙烷，NF (FP) (Polyox® WSR凝結劑，微細粉末) | 101.5 |
| Methocel® E5 Premium (羥丙基甲基纖維素2910，USP) | 19.67 |
| 硬脂酸鎂 | 1.4 |
| 氯化鈉，USP (粉末) | 39.5 |
| 羥丙基纖維素NF (Klucel® EXF) | 11.7 |
| FD&C紅40號鋁色澱HT 38%至42% | 0.4 |
| 乙酸纖維素，NF 398-10 | 41 |
| 乙酸纖維素，NF 320S | 4.56 |
| 聚乙二醇3350 | 4.56 |
| 純化水，USP | 不可用 |
| 丙酮 | 不可用 |
| 總計 | 429.39 |
| 組分 | 量(mg) |
| 氘代丁苯那嗪(微粒化) | 24.00 |
| 丁基化羥基苯甲醚，NF | 1 |
| 丁基化羥基甲苯，NF | 0.4 |
| 聚二甲矽氧烷30%乳液，USP | 2 |
| 乳糖單水合物 | 41 |
| 月桂基硫酸鈉，NF | 12.7 |
| 乙二胺四乙酸二鈉二水合物 | 10 |
| 碳酸氫鈉 | 1 |
| 聚環氧乙烷，NF (Polyox® WSR N80) | 123 |
| 聚環氧乙烷，NF (FP) (Polyox® WSR凝結劑，微細粉末) | 71.7 |
| Methocel® E5 Premium (羥丙基甲基纖維素2910，USP) | 18.65 |
| 硬脂酸鎂 | 1.2 |
| 氯化鈉，USP (粉末) | 27.9 |
| 羥丙基纖維素NF (Klucel® EXF) | 10 |
| FD&C紅40號鋁色澱HT 38%至42% | 0.3 |
| 乙酸纖維素，NF 398-10 | 43.46 |
| 乙酸纖維素，NF 320S | 4.83 |
| 聚乙二醇3350 | 4.83 |
| 純化水，USP | 不可用 |
| 丙酮 | 不可用 |
| 總計 | 398 |
| 組分 | 量(mg) |
| 氘代丁苯那嗪(微粒化) | 24.00 |
| 丁基化羥基苯甲醚，NF | 1 |
| 丁基化羥基甲苯，NF | 0.4 |
| 聚二甲矽氧烷30%乳液，USP | 2 |
| 乳糖單水合物 | 41 |
| 月桂基硫酸鈉，NF | 12.7 |
| 乙二胺四乙酸二鈉二水合物 | 5 |
| 抗壞血酸 | 5 |
| 碳酸氫鈉 | 1 |
| 聚環氧乙烷，NF (Polyox® WSR N80) | 123 |
| 聚環氧乙烷，NF (FP) (Polyox® WSR凝結劑，微細粉末) | 71.7 |
| Methocel® E5 Premium (羥丙基甲基纖維素2910，USP) | 18.65 |
| 硬脂酸鎂 | 1.2 |
| 氯化鈉，USP (粉末) | 27.9 |
| 羥丙基纖維素NF (Klucel® EXF) | 10 |
| FD&C紅40號鋁色澱HT 38%至42% | 0.3 |
| 乙酸纖維素，NF 398-10 | 43.46 |
| 乙酸纖維素，NF 320S | 4.83 |
| 聚乙二醇3350 | 4.83 |
| 純化水，USP | 不可用 |
| 丙酮 | 不可用 |
| 總計 | 398 |
| 組分 | 量(mg) |
| 氘代丁苯那嗪(微粒化) | 24.00 |
| 丁基化羥基苯甲醚，NF | 1.00 |
| 丁基化羥基甲苯，NF | 0.40 |
| 聚環氧乙烷，NF (Polyox® WSR N80) | 123.00 |
| 聚環氧乙烷，NF (FP) (Polyox® WSR凝結劑，微細粉末) | 68.62 |
| Methocel® E5 Premium (羥丙基甲基纖維素2910，USP) | 30.23 |
| 氯化鈉，USP (粉末) | 30.23 |
| FD&C紅40號鋁色澱HT 38%至42% | 0.32 |
| 硬脂酸鎂，NF | 0.71 |
| 乙酸纖維素，NF (398-10) | 23.8 |
| 乙酸纖維素，NF (CA 320S) | 2.66 |
| 聚乙二醇3350，NF | 2.66 |
| 羥丙基纖維素(Klucel® LF) | 9.2 |
| 聚山梨醇酯80 NF | 4 |
| Opadry® II Gray 85F97586 | 9.6 |
| 純化水，USP | 不可用 |
| 丙酮 | 不可用 |
| 醇，USP (乙醇190標準) | 不可用 |
| 總計 | 330.4 |
| 組分 | 量(mg) |
| 氘代丁苯那嗪(微粒化) | 24.00 |
| 丁基化羥基苯甲醚，NF | 1 |
| 丁基化羥基甲苯，NF | 0.4 |
| 聚環氧乙烷，NF (Polyox WSR N80) | 123.00 |
| 聚環氧乙烷，NF (FP) (Polyox WSR凝結劑，微細粉末) | 71.7 |
| Methocel E5 Premium (羥丙基甲基纖維素2910，USP) | 25.13 |
| 氯化鈉，USP (粉末) | 27.9 |
| FD&C紅40號鋁色澱HT 38%至42% | 0.3 |
| 硬脂酸鎂，NF | 1 |
| 乙酸纖維素，NF (398-10) | 23.83 |
| 乙酸纖維素，NF (CA 320S) | 2.66 |
| 聚乙二醇3350，NF | 2.66 |
| 羥丙基纖維素(Klucel LF) | 8.83 |
| 聚山梨醇酯80 NF | 4 |
| 純化水，USP | 不可用 |
| 丙酮 | 不可用 |
| 總計 | 316.4 |
| 組分 | 量(mg) |
| 氘代丁苯那嗪(微粒化) | 24.00 |
| 丁基化羥基苯甲醚，NF | 0.5 |
| 丁基化羥基甲苯，NF | 0.36 |
| 聚環氧乙烷，NF (Polyox WSR N80) | 123.4 |
| 聚環氧乙烷，NF (FP) (Polyox WSR凝結劑，微細粉末) | 68.63 |
| Methocel E5 Premium (羥丙基甲基纖維素2910，USP) | 41.86 |
| 氯化鈉，USP (粉末) | 30.22 |
| FD&C紅40號鋁色澱HT 38%至42% | 0.32 |
| 硬脂酸鎂，NF | 0.7 |
| 乙酸纖維素，NF (398-10) | 27.03 |
| 乙酸纖維素，NF (CA 320S) | 3.02 |
| 聚乙二醇3350，NF | 3.02 |
| 羥丙基纖維素(Klucel LF) | 9.2 |
| Opadry® II Gray 85F97586 | 9.97 |
| 純化水，USP | 不可用 |
| 丙酮 | 不可用 |
| 總計 | 342.2 |
| 組分 | 量(mg) |
| 氘代丁苯那嗪(微粒化) | 12.00 |
| 丁基化羥基苯甲醚，NF | 1.00 |
| 丁基化羥基甲苯，NF | 0.40 |
| 聚環氧乙烷，NF (Polyox® WSR N80) | 132.6 |
| 聚環氧乙烷，NF (FP) (Polyox® WSR凝結劑，微細粉末) | 68.63 |
| Methocel® E5 Premium (羥丙基甲基纖維素2910，USP) | 30.25 |
| 氯化鈉，USP (粉末) | 30.22 |
| FD&C紅40號鋁色澱HT 38%至42% | 0.32 |
| 硬脂酸鎂，NF | 0.72 |
| 乙酸纖維素，NF (398-10) | 23.8 |
| 乙酸纖維素，NF (CA 320S) | 2.66 |
| 聚乙二醇3350，NF | 2.66 |
| 羥丙基纖維素(Klucel® LF) | 9.2 |
| 聚山梨醇酯80 | 4 |
| Opadry® II Gray 85F97586 | 9.6 |
| 純化水，USP | 不可用 |
| 丙酮 | 不可用 |
| 醇，USP (乙醇190標準) | 不可用 |
| 總計 | 328 |
| 組分 | 量(mg) |
| 氘代丁苯那嗪(微粒化) | 6.00 |
| 丁基化羥基苯甲醚，NF | 1.00 |
| 丁基化羥基甲苯，NF | 0.40 |
| 聚環氧乙烷，NF (Polyox® WSR N80) | 137.4 |
| 聚環氧乙烷，NF (FP) (Polyox® WSR凝結劑，微細粉末) | 68.63 |
| Methocel® E5 Premium (羥丙基甲基纖維素2910，USP) | 30.25 |
| 氯化鈉，USP (粉末) | 30.22 |
| FD&C紅40號鋁色澱HT 38%至42% | 0.32 |
| 硬脂酸鎂，NF | 0.72 |
| 乙酸纖維素，NF (398-10) | 23.8 |
| 乙酸纖維素，NF (CA 320S) | 2.66 |
| 聚乙二醇3350，NF | 2.66 |
| 羥丙基纖維素(Klucel® LF) | 9.2 |
| 聚山梨醇酯80 NF | 4 |
| Opadry® II Gray 85F97586 | 9.6 |
| 純化水，USP | 不可用 |
| 丙酮 | 不可用 |
| 醇，USP (乙醇190標準) | 不可用 |
| 總計 | 326.8 |
含有24 mg氘代丁苯那嗪之滲透劑型如實例1中所揭示製備且在單劑量藥物動力學研究中進行研究。
主要目標係評估在禁食條件下與間隔12小時投與單次12 mg AUSTEDO®錠劑兩次(b.i.d)後相比，單次投與24 mg，每天一次(q.d.)滲透調配物(測試)後氘代丁苯那嗪及氘化α-及β-二氫丁苯那嗪(deuHTBZ)代謝產物之比較生物利用度(BA)。
研究群體及受試者數量：該研究包括年齡在18至45歲的健康男性及女性非吸煙受試者。本研究入選總共8名健康受試者(4名/序列)。
受試者參與之持續時間：本研究包括4週篩選期(時期1)、利用測試調配物(測試2A)及參考調配物(R)之開放標籤治療期(時期2)及至少1天後的隨訪(時期3)。
治療：
治療序列A：
第1天——投與測試2A。
第2至3天——至少6小時洗出測試2A，接著投與R。
治療序列B：
第1天——投與R
第2至3天——至少6小時洗出R，接著投與測試2A。
主要目標係使用以下參數來解決：
- 最大觀測濃度(C
max)
- 自時間0至最後可測量之血漿濃度之時間的血漿濃度-時間下面積 (AUC) (AUC
0-t)
- 外推至無窮大之AUC (AUC
0- ∞)
-自時間0至給藥後24時之AUC (AUC
0 - 24 h)
分析
使用梯形規則計算AUC
0-t、AUC
0- ∞及AUC
0-24h。在統計分析之前，將C
max、AUC
0-t、AUC
0- ∞及AUC
0-24h數據進行自然對數轉換。使用單獨參數方差分析(ANOVA)模型就固定效應方面對序列、時期、治療組及序列內受試者之隨機效應進行治療(T2A相對R)之間的C
max、AUC
0-t、AUC
0- ∞及AUC
0-24h之比較。藉由基於經對數轉換之C
max、AUC
0-t、AUC
0- ∞及AUC
0-24h之ANOVA之最小二乘方均值，建構測試/參考比之90%信賴區間，來評估參考調配物(R)與測試調配物(測試2A)之間的差異。對自在對數標度上的ANOVA估計的治療差異及相關90%信賴區間進行反向轉換以獲得治療組之間的幾何平均值之估計比率及該比率之90%信賴區間。
圖3a及圖3b分別顯示直接標度及對數標度R治療與測試2A治療(氘代丁苯那嗪之平均濃度對時間)相比之結果。下表14提供與R相比，就測試2A而言，針對氘代丁苯那嗪所觀測到的指定pK參數。
表 14
| 幾何 LS 平均值 | 幾何 LS 平均值比率 ( 測試 2A/R) (%) | 幾何 LS 平均值比率之 90% C.I. ( 測試 2A/R) (%) | |||
| 比較 | pK 參數 | 測試 2A | R | ||
| 測試2A對R | AUC 0-24h(h*pg/mL) | 873.3 | 898.1 | 97.2 | (78.8，119.9) |
| AUC無窮大觀測值(h*pg/mL) | 1656 | 1433.7 | 115.5 | (94.6，141.0) | |
| AUC[0-t] (h*pg/mL) | 1492.8 | 1287.4 | 115.9 | (94.2，142.7) | |
| 最大濃度(pg/mL) | 97.7 | 137 | 71.3 | (55.0，92.5) |
圖4a及圖4b分別顯示直接標度及對數標度使用R與測試2A相比之治療之代謝產物數據(總deuHTBZ之平均濃度對時間)。
下表15提供與R相比，就測試2A而言，針對總deuHTBZ所觀測到的指定pK參數。
表 15
| 幾何 LS 平均值 | 幾何 LS 平均值比率 ( 測試 2A/R) (%) | 幾何 LS 平均值比率之 90% C.I. ( 測試 2A/R) (%) | |||
| 比較 | pK 參數 | 測試 2A ( 總 deuHTBZ) | R ( 總 deuHTBZ) | ||
| 測試2A與R | AUC 0-24h(h*pg/mL) | 267927.4 | 326315.1 | 82.1 | (77.3，87.3) |
| AUC無窮大觀測值(h*pg/mL) | 466549.9 | 504708.5 | 92.4 | (86.0，99.3) | |
| AUC[0-t] (h*pg/mL) | 457030.3 | 495271.0 | 92.3 | (85.9，99.2) | |
| 最大濃度(pg/mL) | 14748.2 | 29180.0 | 50.5 | (47.0，54.4) |
如表14及15中所顯示，測試2A之每天一次劑量提供針對參考觀測到的可接受之deuHTBZ血漿濃度。本文揭示的滲透劑型每天投與一次且提供對AUSTEDO®之效應而言可接受之治療效應且亦沒有安全問題。
實例 3 —— 多劑量生物利用度評估
如實例1中所揭示製備含有24 mg氘代丁苯那嗪之滲透劑型且在開放標示、隨機化、多劑量、2向交叉研究中在健康志願者中進行研究。
主要目標係評估在禁食或進食條件下每天一次(qd)投與測試2A與bid投與R相比之生物等效性(BE)。
治療包括7天每天一次重複給藥測試2A對7天bid重複給藥R。
合格模型用於預測氘代丁苯那嗪及deuHTBZ濃度之穩態、AUC
t、C
max、t
max、C
min、C
av。
下表16提供與R相比，就測試2A而言，氘代丁苯那嗪之穩態pK參數以及與R相比，測試2A之總deuHTBZ之pK參數之模擬結果。
表 16
| 分析物 | 比較 | PK參數 (平均值) | 測試2A | R | 測試2A/R比率 |
| 氘代丁苯那嗪 | 測試2A對R | AUC 0-24h[pg*h/mL] | 2390 | 1784 | 1.34 |
| 氘代丁苯那嗪 | 測試2A對R | C max[pg/mL] | 155 | 134 | 1.16 |
| 總deuHTBZ | 測試2A對R | AUC 0-24h[pg*h/mL] | 556826 | 519835 | 1.07 |
| 總deuHTBZ | 測試2A對R | C max[pg/mL] | 28695 | 28485 | 1.01 |
多次給藥測試2A具有與R相當之在穩態下之pK參數。因此，預期每天一次投與之類似功效反應，沒有安全問題。
實例 4 ：食物效應研究
如實例1中所揭示製備含有24 mg氘代丁苯那嗪之滲透劑型且在開放標示、隨機化、雙向交叉研究中研究以評估在每天一次(qd)單次投與24 mg滲透調配物後在進食狀態下與禁食狀態相比氘代丁苯那嗪及deuHTBZ之比較生物利用度。
治療包括：
A——24 mg，每天一次(qd)滲透調配物，在至少10小時之過夜禁食後呈單次口服劑量與水一起提供。
B——24 mg，每天一次(qd)滲透調配物，在至少10小時之過夜禁食後投與之標準化高熱量、高脂肪早餐開始後30分鐘呈單次口服劑量與水一起提供。
受試者將接受治療A/B，以至少6天洗出期。
將分析氘代丁苯那嗪及deuHTBZ之AUC
t、C
max、t
max、C
min、C
av。
結果
在隨食物或不伴隨食物之單次投與後，氘代丁苯那嗪及deuHTBZ之相似血漿濃度顯示滲透劑型可與食物無關地進行投與。
2:劑型
4:活性層
6:推入層
8:半滲透膜
10:口
圖1提供滲透劑型之橫截面之圖示。
圖2a及圖2b提供根據本發明之滲透劑型之一般製造方法之流程圖。
圖3a及圖3b係顯示經投與12 mg AUSTEDO®錠劑bid (「R」)或含有24 mg氘代丁苯那嗪之滲透劑型qd(「T2A」)的受試者之氘代丁苯那嗪之濃度(pg/mL)對時間(小時，「h」)之圖。圖3a顯示平均濃度之直接標度，及圖3b顯示平均濃度之對數標度。
圖4a及圖4b係顯示經投與12 mg AUSTEDO®錠劑bid (「R」)或含有24 mg氘代丁苯那嗪之滲透劑型qd (「T2A」)的受試者之α-及β- deuHTBZ (總deuHTBZ)對時間(小時，「h」)之圖。圖4a顯示平均濃度之直接標度，及圖4b顯示平均濃度之對數標度。
2:劑型
4:活性層
6:推入層
8:半滲透膜
10:口
Claims (30)
- 一種用於每天一次向有需要之受試者投與氘代丁苯那嗪之滲透劑型，其包含： a. 錠劑核心，其包含活性層及推入層，其中該活性層包含一定量之氘代丁苯那嗪微粒及活性層控釋劑，且其中該推入層包含滲透劑及推入層控釋劑、及在該錠劑核心之外表面上的可選錠劑密封塗層； b. 圍繞該錠劑核心之半滲透層： c. 自該劑型之周邊延伸進入該錠劑核心中之口；及 d. 在該半滲透層的外部之可選即時釋放型塗層，其包含第二量之氘代丁苯那嗪微粒。
- 如請求項1之劑型，其中該活性層控釋劑包含具有約50至150 mPa s或約55至90 mPa s之黏度之聚合物。
- 如請求項2之劑型，其中該活性層控釋劑聚合物包含具有100,000道爾頓至500,000道爾頓之平均分子量之聚環氧乙烷，其量為基於該活性層之總重量計約60重量%至約98重量%。
- 如前述請求項中任一項之劑型，其中該活性層進一步包含以下中之至少一者： a. 活性層抗氧化劑，其以基於該活性層之總重量計約0.001重量%至約1重量%之量存在；及 b. 活性層黏結劑，其以基於該活性層之總重量計約2重量%至約20重量%之量存在。
- 如前述請求項中任一項之劑型，其中該滲透劑包含無機鹽、碳水化合物或其任何混合物。
- 如請求項5之劑型，其中該滲透劑包含選自硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、氯化鈉、硫酸鈉、硫酸鋰、磷酸鈉、磷酸鉀或其任何混合物之無機鹽且係以基於該劑型之總重量計約5重量%至約50%之量存在。
- 如前述請求項中任一項之劑型，其中該推入層控釋劑包含具有約5500至7500 mPa s之黏度之聚合物且係以基於該推入層之總重量計約50重量%至約80重量%之量存在。
- 如前述請求項中任一項之劑型，其中該推入層中該滲透劑與該推入層控釋劑之重量比為1:2至1:3.5或1:2至1:2.5。
- 如前述請求項中任一項之劑型，其中該推入層進一步包含以下中之至少一者： a. 推入層黏結劑；及 b. 醫藥上可接受之賦形劑。
- 如前述請求項中任一項之劑型，其中該半滲透層包含水溶性聚合物、水不溶性聚合物或其任何混合物。
- 如請求項10之劑型，其中該半滲透層包含選自乙酸纖維素、二乙酸纖維素、三乙酸纖維素、丙酸纖維素、乙酸丁酸纖維素、纖維素醚(像乙基纖維素)、乙酸瓊脂、三乙酸直鏈澱粉、乙酸β葡聚糖、聚(乙烯基甲基)醚共聚物、聚(原酸酯)、聚縮醛及選擇性可滲透之聚(乙醇酸)、聚(乳酸)衍生物、乙酸纖維素聚合物或其任何混合物之水不溶性聚合物，其量為基於該半滲透層之重量計約80重量%至約99.9重量%。
- 如前述請求項中任一項之劑型，其中該半滲透層包含孔形成劑。
- 如請求項12之劑型，其中該孔形成劑包含水溶性糖、水溶性鹽、水溶性溶劑、水溶性聚合物或其任何混合物且係以該半滲透層之約0.1重量%至約20重量%之量存在於該半滲透層中。
- 如前述請求項中任一項之劑型，其中該半滲透層與該錠劑核心之重量比為1:8至1:10。
- 如前述請求項中任一項之劑型，其中該口具有約0.1 mm至約1 mm之直徑。
- 如前述請求項中任一項之劑型，其進一步包含在該半滲透層之外表面上的半滲透層密封塗層。
- 如請求項16之劑型，其中該錠劑核心密封塗層及該半滲透層密封塗層中之各者獨立地包含黏結劑，其量為基於該劑型之總重量計至多約20重量%。
- 如前述請求項中任一項之劑型，其包含在該半滲透膜的外部之即時釋放型塗層，該即時釋放型塗層包含基於該劑型之總重量計約0.1重量%至約30重量%氘代丁苯那嗪微粒或基於該劑型之總重量計約0.2重量%至約5重量%氘代丁苯那嗪微粒或基於該劑型之總重量計約0.3重量%至約2重量%氘代丁苯那嗪微粒。
- 如請求項18之劑型，其中該劑型包含： a. 總共6 mg之氘代丁苯那嗪微粒及該即時釋放型塗層包含基於該劑型之總重量計約0.1重量%至約0.5重量%氘代丁苯那嗪微粒，或 b. 總共12 mg之氘代丁苯那嗪微粒及該即時釋放型塗層包含基於該劑型之總重量計約0.5重量%至約1重量%氘代丁苯那嗪微粒，或 c. 總共24 mg之氘代丁苯那嗪微粒及該即時釋放型塗層包含基於該劑型之總重量計約1重量%至約2重量%氘代丁苯那嗪微粒。
- 如請求項1至18中任一項之劑型，其中該劑量包含約6 mg至約48 mg以氘代丁苯那嗪微粒之形式之氘代丁苯那嗪且其中存在於該劑型中之氘代丁苯那嗪微粒之總量的約70%至80%係在該活性層內且其中存在於該劑型中之氘代丁苯那嗪微粒之總量的約20%至30%係在該即時釋放型塗層內。
- 如請求項20之劑型，其包含： a) 總共6 mg之氘代丁苯那嗪微粒，其中該氘代丁苯那嗪微粒之總量為基於該劑型之總重量計約0.5重量%至約3重量%，或 b) 包含總共12 mg之氘代丁苯那嗪微粒之劑型，其中該氘代丁苯那嗪微粒之總量為基於該劑型之總重量計約1重量%至約5重量%，或 c) 包含總共24 mg之氘代丁苯那嗪微粒之劑型，其中該氘代丁苯那嗪微粒之總量為基於該劑型之總重量計約5重量%至約10重量%。
- 如前述請求項中任一項之劑型，其中該氘代丁苯那嗪微粒具有約1 µm至約30 µm直徑之粒度，較佳地其中D 90為15 µm、D 50為10 µm及/或D 10為3 µm。
- 一種治療有需要之受試者之過動型運動障礙之方法，該方法包括基於每天一次向該受試者經口投與如前述請求項中任一者之滲透劑型。
- 如請求項23之方法，其中該運動障礙為舞蹈症、靜坐不能、運動困難、震顫、抽搐、與亨丁頓氏症相關之舞蹈症、遲發性運動困難、與妥瑞氏症候群相關之抽搐、帕金森氏症左旋多巴誘發之運動困難或腦麻痺中之運動困難。
- 如請求項23至24中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如請求項1至22中任一項之滲透劑型，其中單劑量投與該滲透劑型，其包含總量為6 mg之氘代丁苯那嗪微粒，及 提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約91,250至142,750 h*pg/mL之幾何平均AUC 0-inf或 提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約4,600 pg/mL之幾何平均C max或 提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約730,000至1,142,000 h*pg/mL之幾何平均AUC 0-inf或 提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約36,800 pg/mL之幾何平均C max或 提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約102,500至200,000 h*pg/mL之平均AUC 0-24或 提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約10,000 pg/mL之平均C max。
- 如請求項23至24中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如請求項1至22中任一項之滲透劑型，其中單劑量投與該滲透劑型，其包含總量為12 mg之氘代丁苯那嗪微粒，及 提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約182,500至285,500 h*pg/mL之幾何平均AUC 0-inf或 提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約9,200 pg/mL之幾何平均C max或 提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約205,000至400,000 h*pg/mL之平均AUC 0-24或 提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約20,000 pg/mL之平均C max。
- 如請求項23至24中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如請求項1至22中任一項之滲透劑型，其中單劑量投與該滲透劑型，其包含總量為24 mg之氘代丁苯那嗪微粒，及 提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約365,000至571,000 h*pg/mL之幾何平均AUC 0-inf或 提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約18,400 pg/mL之幾何平均C max或 提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約410,000至800,000 h*pg/mL之平均AUC 0-24或 提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約40,000 pg/mL之平均C max。
- 如請求項23至24中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如請求項1至22中任一項之滲透劑型，其中單劑量投與該滲透劑型，其包含總量為36 mg之氘代丁苯那嗪微粒，及 提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約547,500至856,500 h*pg/mL之幾何平均AUC 0-inf或 提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約27,600 pg/mL之幾何平均C max或 提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約615,000至1,200,000 h*pg/mL之平均AUC 0-24或 提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約60,000 pg/mL之平均C max。
- 如請求項23至24中任一項之方法，該方法包括每天一次向該受試者經口投與如請求項1至22中任一項之滲透劑型，其中單劑量投與該滲透劑型，其包含總量為48 mg之氘代丁苯那嗪微粒，及 提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約730,000至1,142,000 h*pg/mL之幾何平均AUC 0-inf或 提供總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約36,800 pg/mL之幾何平均C max或 提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括約820,000至1,600,000 h*pg/mL之平均AUC 0-24或 提供穩態下總α-及β-二氫氘代丁苯那嗪之活體內血漿曲線，其包括小於約80,000 pg/mL之平均C max。
- 如請求項23至29中任一項之方法，該方法包括投與如請求項1至22中任一項之滲透劑型，其中 當使用USP II溶解裝置在pH 3.0之500 mL酸性磷酸鹽緩衝液中測試時，不超過15%的該藥物調配物係在2小時後釋放；或 當使用USP II溶解裝置在pH 3.0之500 mL酸性磷酸鹽緩衝液中測試時，不超過60%的該藥物調配物係在8小時後釋放。
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