CN112741806A - 一种用于老年痴呆症的缓控释给药系统 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于老年痴呆症的缓控释给药系统，属于药物制剂技术领域。本发明包括包含药物和羧甲基纤维素的第一组合物，以及包含羧甲基纤维素的第二组合物，第二组合物中的羧甲基纤维素的分子量高于第一组合物中的羧甲基纤维素的分子量。第一组合物和第二组合物协作以释放最大剂量的药物，同时制剂中剩余的残留药物最少，本发明的另一个目的是提供一种用于体内释放治疗老年痴呆症的药物剂型，其可以通过使用两种不同的聚合物从装置中释放而得到良好的疗效。

Description

一种用于老年痴呆症的缓控释给药系统

技术领域

本发明涉及用于老年痴呆症的缓控释给药系统，属于药物制剂技术领域。

背景技术

控释剂型因为在将药物释放给动物时获得良好的治疗效果，现在变得越来越重要。剂型对药物的控制释放显示在对药物释放的持续时间和释放曲线进行了控制。与常规剂型相比，控释剂型具有许多治疗优势。例如，一个主要和重要的优点是减少血药浓度的波动。使血药浓度波动减小的药理基础来自以下三个原理。首先，如果要从药物中获得所需的疗效，则每种药物都必须达到起效的药物血药浓度。其次，大多数药物的血药浓度有上限否则可能出现副作用，通过使用控释剂型可以基本上避免这种情况。第三，大多数药物的血药浓度与给药浓度成正比，这表明需要控释剂型。这些药理学原理表明需要将血药浓度保持在治疗水平内，因此满足了控制释放剂型以实现预期结果的需要。

用于药物给药的剂型可以通过影响血液中药物浓度的分布来影响治疗过程。例如，通过现有技术常规剂型给药后，药物的血药浓度曲线最初达到高峰，我们定义为血药峰浓度，随后快速下降。在斜率和持续时间上药物初始的高峰值通常大大超过治疗所需的血药浓度范围，并且血药浓度的波峰和波谷往往高于或低于治疗所需的血药浓度。相反，相比现有的技术，控释剂型可以使已知的波动最小化，甚至可以在避免血药浓度的峰值以及随后而来血药浓度的谷值。一个控释制剂就能在整个治疗时间中持续起到治疗效果。

鉴于以上介绍，立即明显地迫切需要一种控释剂型，用于向需要治疗老年痴呆症的患者施用治疗上重要的药物。具有这些治疗特性且可通过本发明的制剂和方法给药的治疗老年痴呆的药物包括多奈哌齐，石杉碱甲，安理申，美金刚，卡巴拉汀，加兰他敏，尼莫地平，尼麦角林，或者是其药物上可接受的盐或者是其药物上可接受的衍生物。药学上可接受的衍生物包括烷基取代衍生物和酯衍生物。酸可以是有机酸或无机酸，盐可以是无机盐或有机盐。本发明的药学上可接受的盐包括选自下列无机盐，盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、磷酸盐、硫酸盐、硝酸盐等、和下列有机盐三氟乙酸盐、三氯乙酸盐、乙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、苹果酸盐的组分，酒石酸、柠檬酸、扁桃酸、苯甲酸、肉桂酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、水杨酸、对甲苯磺酸或环己烷磺酸。制造为用于将药物释放到使用环境的渗透剂型最早是在美国专利3,845,770和3,916,899专利中公开的。这些专利中公开的渗透装置包括包裹着容纳药物的隔室的半透膜。该半透膜对于外部液体的是有可渗透的通道，并且对于内部药物该通道是基本上不可渗透的。有一条穿过半透膜的通道，用于从装置中释放药物。这些装置通过由外部液体以一定的渗透速率透过半透膜进入装置中，该渗透速率是由半透膜的渗透性所决定的。装置的内外渗透压梯度差推动装置内的含药物水溶液通过通道向外排出。这些装置对于在水溶液中释放药物是有效的，但是通常它们并不能彻底的释放完所有在这个触变性药用载体中存在的药物。

美国专利No. 4,111,202中介绍了渗透给药装置的先驱技术。在该专利中，通过制造具有药物隔室和渗透剂的装置，该装置增强了给药动力学，以释放在水性液体中因有溶解度问题而难于释放的药物，例如在水中非常易溶或不溶。由隔膜隔开的隔室，该隔膜可从静止或基本笔直的位置位移到弯曲的位置。该设备通过吸收液体进入到渗透剂隔室中，从而产生溶液，该溶液导致隔室的体积增加，从而给隔膜施加驱动力。该力促使隔膜向药物隔室膨胀并相应地减小该隔室的容积，从而药物从装置通过通道向外扩散。尽管该装置可以成功地用于其预期用途，并且虽然可以释放许多难以输送的药物，但是由于在该装置中制造和放置隔膜所需的制造步骤，其使用受到了限制。

美国专利No. 4,327,725中提供了一种渗透给药装置，用于输送有益药物，由于它们在水和生物体液中的溶解度，因此难以随时间以受控的速率大量输送治疗剂量的药物。该专利包括围绕隔室的半透膜，该隔室包含不溶于或易溶于水和生物体液的有益药物。该装置还包含可膨胀的水凝胶。在操作中，外部液体被吸入装置，水凝胶在外部液体的存在下膨胀，并推动水性药物溶液通过装置的通道。该装置成功地实现了预期用途，并预期可以用于许多难以输送的有益药物。然而，有人观察到，由于水凝胶目前无法吸收足够的液体以实现将所有有益药物从装置中推出所需的最大自膨胀量，因此其用途常常受到限制。

在美国专利No. 4,765,989和No.4,783,337中，提供了一种新颖的输送装置，用于将药物释放给需要治疗的患者。这些专利中的释药装置包括可渗透液体的物质膜和不可渗透液体的通道。物质膜上的出口将隔室中的药物与释放装置的外部相连。所述装置包括第一和第二组合物，所述第一和第二组合物包含甲基纤维素，琼脂和羧甲基纤维素的混合物或羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠的混合物。这些专利并未教导调节和控制用于完全释放所有药物的成分，以及伴随给药装置的释放速率行为特征。

精通药物释放领域的人员将认识到，如果提供的释放装置包含不同的内部组合物，这些组合物表现出高水平的流体力学和渗透活性，以可控制的速率释放药物以进行治疗，则这种输送装置具有积极的价值，代表着递药技术的进步。同样，精通分配领域的技术人员将立即认识到，如果提供具有热力学活性以用于受控剂量的药物释放，则这种给药装置将在药学和药物中找到实际应用。现在，已经发现可以通过使用不同的水凝胶聚合物以提供药物自我释放最大化和聚合物的自我膨胀最大化来促使上所有的药物从装置中完全释放的装置。

发明内容

因此，鉴于以上介绍，本发明的直接目的是提供一种被制成药物释放装置的剂型，以提供相对于现有技术的进步。

本发明的另一个目的是提供一种制成为释放装置的剂型，其包含第一组合物和不同的第二组合物，用于随时间推移将基本上所有的药物释放。

本发明的另一个目的是提供一种剂型，其包含第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包含药物和选定的纤维素聚合物，所述第二组合物包含与所述第一组合物中的聚合物不同的选定的纤维素聚合物，以改善所述剂型的释药特性。

本发明的另一个目的是提供一种剂型，其包含两种单独的组合物，每种组合物包含不同分子量的聚合物，用于在30分钟至72小时的延长时间内以受控的速率释放药物。

该剂型包括包含药物和羧甲基纤维素的第一组合物，以及包含羧甲基纤维素的第二组合物，第二组合物中的羧甲基纤维素的分子量高于第一组合物中的羧甲基纤维素的分子量。 第一组合物和第二组合物协作以释放最大剂量的药物，同时制剂中剩余的残留药物最少，

本发明的另一个目的是提供一种用于体内释放治疗老年痴呆症的药物剂型，其可以通过使用两种不同的聚合物从装置中释放而得到良好的疗效。

本发明的另一个目的是提供一种包含具有两个作为整体单元起作用的组合物的渗透结构的制剂，该制剂包括包含药物和渗透聚合物的第一渗透组合物，以及包含不同渗透聚合物的第二组合物，所述第一和第二组合物协同作用以从剂型中以流体动力和渗透方式释放药物。

本发明的另一个目的是提供一种渗透制剂，其具有高载量从10纳克至800毫克的水溶性或水不溶性老年痴呆症治疗药物，用于通过与包含不同聚合物的两种组合物相互作用而释放药物。以可控的速率将药物不断释放。

本发明的另一个目的是提供一种渗透制剂，该制剂包括包含渗透聚合物的第一组合物和包含不同渗透聚合物的第二组合物，该渗透聚合物产生独立于其他渗透聚合物的独特的渗透活性，但是两者以协同作用从装置中释放药物。

本发明的另一个目的是提供一种渗透制剂，该渗透制剂给药完整，以可控的速率并在给定的时间段内连续地释放药物，其使用与需要干预才能开始治疗方案并且可能以此方法终止的治疗。

本发明的另一个目的是提供一种渗透制剂，该渗透制剂可以容纳老年痴呆症治疗药物，并在口服后，在整个胃肠道中上以平均速率每小时以小剂量将药物释放到胃肠道的制剂。

本发明的另一个目的是提供一种渗透制剂，所述渗透制剂具有一个隔室，所述隔室包括其中的第一聚合物成分和第二种不同聚合物成分，所述第一聚合物成分和第二种不同聚合物成分同时保持其原始特性和作为一体用于从制剂中释放药物的功能。

本发明的另一个目的是提供一种制剂剂型，其包含无辐射如γ射线制造的渗透聚合物，从而消除了剂型和患者的任何潜在危险源或辐射。

本发明的另一个目的是提供一种不含聚（环氧烷）的制剂剂型，用于将药物给予需要控制药物治疗的患者。本发明的另一个目的是提供一种渗透制剂，其包含无辐射的渗透聚合物，以增强患者和医师对剂型的接受度。

附图说明

图1是尺寸，形状和适于口服给药到需要药物治疗的患者的胃肠道中的渗透制剂的视图，是除去制剂外膜的一部分以说明剂型的结构的图。

图2是附图的渗透制剂的剖视图。

图3是描述制剂随时间推移累积释放药物的量的图。

具体实施方式

在附图和说明书中，相关附图中的相似部分由相似部分标识。在说明书和附图的描述中以及其实施例中较早出现的术语在本公开的其他地方进一步详述。

附图的详细说明现在详细地看附图，该附图是本发明提供的剂型的一个实例，并且该实例不应被认为是具有限制性的，在附图图示了渗透制剂的一个实例，在附图1中和在附图2中。

在附图1中，由数字10代表整个渗透制剂。10包括主体构件11，主体构件11包括包裹内部隔室的物质膜12，该物质膜在图1中不可见。制剂10包括至少一个通道13，该通道将剂型10的内部与使用的外部生物环境连接起来。

在图2中，将渗透制剂10打开，在14处看到制剂10的内部结构。如图所示，制剂10包括主体11和物质膜12。物质膜12围绕，形成并包裹内部隔室15。物质膜12包括一个通道13，或者可选地，不止一个出口通道，用于释放药物16（以点表示）。药物16是从剂型10的隔室15开始释放的。本文定义的药物16包括可以从制剂10释放以对患者产生治疗有用结果的任何药物。在本申请中，术语“药物”包括在动物（包括温血哺乳动物，包括人）中产生局部或全身作用的任何生理或药理活性物质。可以通过制剂10释放的药物包括在包括水性生物体液中不溶或高度溶解的药物。在一个目前优选的实施方案中，药物16包括老年痴呆症药物。制剂10的物质膜12对于在使用的生物环境中存在的外部液体是可渗透，并且对于在隔室15中的药物16，其盐或它的衍生物以及其中的其他成分基本上是不可渗透的。物质膜12基本上是惰性的，无毒的，并且在制剂10的药物释放期间保持其物理和化学完整性。短语“保持其物理和化学完整性”表示物质膜12在制剂10释放药物的整个过程中不会失去其物理结构。在一个当前优选的实施方案中，物质膜12包括选自纤维素酯，纤维素醚或纤维素酯-醚的成员。在更优选的实施例中，物质膜12包括选自下组的成员：纤维素酰化物，纤维素二酰化物，纤维素三酰化物，乙酸纤维素，二乙酸纤维素和三乙酸纤维素。构成物质膜12的纤维素聚合物构件包括取代度最高为1且乙酰基含量最高为21％的乙酸纤维素，取代度为1至2且乙酰基含量为21％至35％的纤维素二乙酸酯，取代度为2至3且乙酰基含量为35％至44％的三乙酸纤维素。制剂10的物质膜12中存在的纤维素聚合物的量为85％至100％（重量比）。物质膜12可选地包括助流剂，例如有助于调节通过半透物质膜12的液体通量的聚乙二醇。通量增强剂聚乙二醇的分子量范围为1500至7500。物质膜12中的聚乙二醇的浓度任选包含物质膜的成分的总浓度为1％至15％（重量比），构成物质膜12的成分的总浓度等于100％。

隔室15，在药物成分中，也被定义为为第一组合物，包含20％至98％（重量比）的由波浪线标注的碱性羧甲基纤维素醚17，与药物16混合。本发明意外地发现了羧甲基纤维素醚17。或其无毒的碱金属盐可用作药物16的输送工具。隔室15中存在的药物16的量为2％至45％。羧甲基纤维素醚17包括羧甲基纤维素钠或钾，并且具有初始的凝胶抗流动强度。包含药物16的羧甲基纤维素17在与吸收到制剂10中的水性液体接触时转化为可扩散的触变水性药物制剂。这种可扩散的药物组成在存在制剂10中产生的单独的渗透-推力的情况下，在制剂上施加剪切应力，致使药物在24小时内被推过出口13。在25°C的2％水溶液中，可用于推动药物16的碱性羧甲基纤维素17的聚合度为20到1,200，分子量为10,000到300,000，粘度为25到1750 cps。优选制造中的药物制剂包含0-40%聚乙烯吡咯烷酮18，以垂直线表示，并包含15000-75000分子量，0-40 %羟丙基纤维素19，以斜线表示，包含20000-80000分子量，以及0至5 %的润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸，其包含药物制剂或第一组分的所有成分的重量等于100 %。

剂型10的隔室15中包括推进剂20。推进剂20也被定义为第二组合物，当剂型10在实际操作中，推进剂20吸收液体，膨胀，然后将药物组合物推过制剂10的出口13。推进剂20包含6.5％至100％的羧甲基纤维素21，其具有大于300,000至1,200,000的分子量和大于1200至4,500的聚合度。在优选的制造中的推进剂包含0％至25％的由圆圈表示的渗透剂22，其选自渗透活性盐，渗透活性碳水化合物，渗透活性多糖，渗透活性氧化物或渗透活性的酸溶质。以正方形表示的0％至25％的羟丙基甲基纤维素23，，包含9200到20000分子量，还有从0 %到5 %润滑剂，包含硬脂酸镁、硬脂酸或硬脂酸钙，以及0到3 %氧化铁，推送剂中所有成分的重量等于100 %。

表述“出口通道13”包括适合于从制剂10分配有益药物16的装置和方法。出口装置包括一个或多个通道，其穿过物质膜12以在隔室15中连通药物16。“一个通道”的表述包括缝隙，口，凿孔，孔，多孔元素通过其可达到扩散药物16的目的，形式可由中空纤维，毛细管，微孔插入物或微孔组成。因此，部分微孔的物质膜在本发明中是可选的。该表述包括一种材料，该材料被使用时所处的体液环境中从物质膜12上侵蚀或浸出，以产生具有受控尺寸的一个或一个以上释药通道。适用于形成至少一个通道，两个通道或更多通道的代表性材料包括物质膜中含有易蚀的聚乙醇酸或聚乳酸成员，凝胶状长丝，聚乙烯醇，例如可去除的液体造孔剂提供了释放速率控制特性的出口孔的可浸出材料。可通过从物质膜上浸出诸如山梨醇、甘露醇或氯化钠等材料来形成通道或多个通道。通道可以具有任何形状，例如圆形，三角形，正方形，椭圆形或不规则形状。制剂剂型可以以间隔开的关系或在一个制剂的单个表面上或在更多的表面上具有一个或多个通道来构建。

制剂10通过标准的制备方法制造。例如，在一种制造方法中，将药物和包含药物制剂的其他成分均匀地混合并压制成固体制剂。压制成的制剂具有与制剂10中的药物制剂所占据的区域的内部尺寸相对应的尺寸。该制剂还与与其接触的推进剂的尺寸相对应。在这种制造方法中，药物和包含所述成分的其他成分与溶剂混合，并通过诸如球磨、压延、搅拌或辊轧等常规方法混合成固体或半固体形式，然后压制成预定形状。下一步，使推进剂组合物与药物组合物接触。药物组合物，推进剂组合物可以通过使用常规的双层压片机压合。药物组合物和推进剂组合物用半透膜材料包覆。可以通过压缩涂覆，模制，喷涂，浸渍或包衣程序来把半透膜包上去。将压制好的药物组合物和推进剂组合物悬浮和翻滚在含有成膜材料的空气流中进行包衣。本发明提供的剂型可以包括用于给药的多种形状。剂型例如可以是圆形，正方形，椭圆形，豆形或囊片形。该剂型可制成舌下给药制剂、口腔给药制剂或胃肠给药制剂。

在另一种制造方法中，制剂10通过湿法制粒技术制造。在湿法制粒技术中，使用有机助溶剂如异丙醇-二氯甲烷80/20 v / v（体积/体积）作为湿润剂将药物和包含药物组合物的成分混合。使形成药物组合物的成分通过40目筛，并在混合器中充分混合。将包含药物组合物的其他任选成分溶解在一部分湿润剂中，并在搅拌器的连续混合下将其添加到药物混合物中。加入剩余湿润剂直至产生软材，然后将湿的软材通过20目的筛网压到烘箱的烘盘上。将软材在烘箱中在50℃下干燥18至24小时。然后将干燥的颗粒通过20目筛整粒。接下来，将已经通过80目筛网的润滑剂例如硬脂酸镁添加到经筛选好的药物颗粒中，并在V型混合器中混合5至10分钟。将该组合物例如在3位Manesty.RTM压片机中压制成片。压片机的速度设置为30 rpm，最大压力设置为2吨。用将药物层压在推进剂组合物上，然后将双层药物-推进剂片芯送入包衣机。

药物组合物-推进剂组合物的另一种制造方法，包括在流化床制粒机中分别混合包含药物组合物的粉状成分或推进剂组合物。将粉末状成分在制粒机中干混后，将粘合剂（例如聚乙烯吡咯烷酮水溶液）喷雾到粉末上。然后将包衣的粉末在制粒机中干燥。该过程将其中存在的所有成分制粒，同时添加粘合剂。颗粒干燥后，将润滑剂，例如硬脂酸或硬脂酸镁，在V型混合器中添加到颗粒中并混合5至10分钟。然后以上述方式压制颗粒。

以下实施例仅是对本发明的说明，并且不应认为它们以任何方式限制了本发明的范围。

实施例1

用于控制和持续释放美金刚的渗透性制剂，其制备方法如下：将200 g的美金刚，300 g的分子量为60,000的羟丙基纤维素，295 g的分子量为90,000的羧甲基纤维素钠和100 g分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮混合，然后通过40目筛分。然后，将筛分过的组合物放入Glatt流化床制粒机中，混合并稍微加热至35℃以产生均一的混合粉末。接下来，将由100g聚乙烯吡咯烷酮（400 ml纯化水中具有40000分子量）组成的粘合剂喷洒到流态化粉末上。

在喷雾周期开始后，对过程进行监控，以确保均匀性。将颗粒原位干燥并通过16目筛网筛分。接下来，将5g硬脂酸镁通过80目筛网进行筛分，将其添加到混合器中的颗粒中，并且混合成均匀的组合物。通过该方法生产的组合物包含20％的美金刚，30％的羟丙基纤维素，29.5％的羧甲基纤维素钠，20％的聚乙烯吡咯烷酮和0.5％的硬脂酸镁。该组合物分为用于制备制剂的药物处方，其中该药物制剂包含60mg的美金刚，90mg的羟丙基纤维素，88.5mg的羧甲基纤维素钠，60mg的聚乙烯吡咯烷酮和1.5mg的硬脂酸镁。

接下来，以相同的方式制备推进剂。首先，通过40目筛网筛选出788 g分子量为700,000的羧甲基纤维素钠，10 g氧化铁和50 g分子量为40,000的聚乙烯吡咯烷酮，然后通过60目筛网筛分出100 g氯化钠。将两种经筛选的材料混合并在流化床制粒机中加热至30℃。接下来，将含50克40,000分子量的聚乙烯吡咯烷酮的400毫升蒸馏水的制粒溶液喷雾到颗粒上。接下来，将颗粒混合并添加到流化床制粒机中。将50g40,000分子量的聚乙烯吡咯烷酮水溶液的粘合剂包被在流化床中制备的颗粒上。然后，将颗粒原位干燥并通过16目筛网筛分。然后，将两克硬脂酸镁通过80目筛网过筛，并在搅拌机中加入到颗粒中，并以中等混合速度混合7分钟。通过该方法形成的组合物包含78.8％的含700,000分子量的羧甲基纤维素钠，10％的氯化钠，10％的含40,000分子量的聚乙烯吡咯烷酮，1.0％的三氧化二铁和0.2％的硬脂酸镁。相同的组合物被分为用于形成制剂的第二组合物的推进剂组合物，其以mg为单位的质量如下：118.2mg包含700,000分子量的羧甲基纤维素钠，15mg氯化钠，15mg具有40,000分子的聚乙烯吡咯烷酮重量1.5mg氧化铁和0.3mg硬脂酸镁。

接下来，将药物组合物和推进剂组合物送入双层压片机中并压制成双层片芯。然后，把该双层片芯用包衣机包衣，包衣液为包含90％的具有39.8％的乙酰基含量的乙酸纤维素和10％的具有3350的分子量的聚乙二醇的物质膜形成组合物溶解在90％的二氯甲烷和10％的甲醇溶液。然后，在面向药物侧的物质膜的中心激光打出25mil（0.650毫米）的孔。接下来，将整个释放装置在烘箱中干燥以除去残留溶剂。这些药片用惰性包衣材料包衣以改善外观。

本发明提供的释药系统在药物组合物中使用羧甲基纤维素。以及推进剂组合物中使用另一种和更高分子量的羧甲基纤维素。与现有技术相比，使用两种不同分子量的羧甲基纤维素聚合物提供了出乎意料的结果。根据该专利制备的组合物，其包含药物和分子量为200,000的聚合物，导致剂型中的残余药物浓度超过11％。同样，由该技术提供的包含药物和300,000分子量聚合物的剂型在剂型中留下15％的药物残留浓度。本发明出乎意料地发现，在推进剂中包含两种不同分子量的羧甲基纤维素和更高分子量的羧甲基纤维素的剂型在药物释放期结束时在该剂型中显示低至3.5％的残留药物。本发明在药物释放方面的改进是未预料到的，并且其显著地增强了本剂型用于改善药物治疗的用途。使用本剂型，医生和患者都知道患者基本上正在接受用于药物治疗的药物的预定治疗剂量。附图说明 3表示随时间过去释放的药物的总浓度，例如美金刚。

实施例2

根据权利要求1所述的用于向患者施用药物的制剂，其中所述制剂包含一定量的分子量为10,000至300,000的口服药物，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素。

实施例3

根据权利要求1所述的用于向患者释放药物的制剂，其中所述制剂包含一定剂量的美金刚，羟丙基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮和羧甲基纤维素，其分子量为10,000至300,000。

实施例4

根据权利要求1所述的用于向患者口服给药的剂型，其中所述药物选自多奈哌齐，石杉碱甲，安理申，美金刚，卡巴拉汀，加兰他敏，尼莫地平，尼麦角林。

实施例5

制备加兰他敏的剂型如下：首先将9.40kg加兰他敏，0.20kg分子量为200,000的羧甲基纤维素钠，0.10kg分子量为30,000的羟丙基纤维素加入到搅拌机中并混合15分钟以生产均匀混合。接下来，将0.20kg具有38,000分子量的聚乙烯吡咯烷酮与350ml无水乙醇混合以形成粘合剂。然后，将粘合剂缓慢添加到混合的成分中，然后将所有成分混合以产生湿物料。将湿物料在烘箱中在约25℃的室温下干燥17至23小时，以蒸发乙醇。然后，将干燥的颗粒在50℃下另外干燥2-4小时。然后将干燥的颗粒通过30目筛。接下来，将0.10kg的润滑剂硬脂酸镁添加到药物混合物中，共混9分钟以产生均匀的组合物。

接下来，如下制备推进剂组合物：首先，将4.35kg的具有65万分子量的羧甲基纤维素钠，0.35kg的氯化钠和0.25kg的具有11200分子量的羟丙基甲基纤维素混合10分钟以产生均匀的共混物。接下来，加入350ml变性无水乙醇作为湿润剂以产生湿物料。接下来，将粒状湿物料通过30目筛网以形成湿颗粒。接下来将湿颗粒散布到托盘上，并且将湿颗粒在25℃的室温下干燥20至25小时。然后将干燥的颗粒通过20目筛。现在，推进剂组合物已准备好用于制造最终设备。

将包含加兰他敏的颗粒转移至料斗的第一进料入口，并将包含推压组合物的颗粒进料至料斗的第二进料入口。将进料斗置于双层压片机上，将加兰他敏组合物和推进剂组合物压制成片。

接下来，压制的组合物用半透膜包裹。半透膜组成材料如下制备：首先，通过将80份的二氯甲烷与20份的甲醇（wt / wt）混合来制备助溶剂，并向其中缓慢加入乙酰基含量为39.8％的乙酸纤维素。然后，将分子量为3350的聚乙二醇加入到新鲜制备的成分中。然后，将压制的双层片置于包衣机中，并且包衣。

接下来，从包衣机上取出包衣片，并用激光在半透膜上钻出24mil（0.6毫米）的小孔。将制剂在50℃相对湿度为50％的湿度烘箱中干燥48小时，以除去半透膜的残留溶剂。制剂的大小和形状适合口服进入人的胃肠道。该制造商提供的控释剂型包含360 mg加兰他敏的剂量，释放时间可延长至24小时。

实施例6

在该实施例中遵循上述程序以提供：（a）包含40mg，80mg，120mg，240mg或480mg尼麦角林药学上可接受的盐的缓释口服渗透泵片；（b）包含30 mg，60 mg，90 mg，120 mg，240 mg或480 mg加兰他敏可药用盐的缓释口服渗透泵片；或（c）包含20毫克，30毫克，45毫克，60毫克，90毫克或120毫克美金刚的缓释口服渗透泵片，用于舒张和预防冠状动脉痉挛，减少氧气需求并减少动脉血压。

实施例7

在该实施例中遵循上述程序以制备制剂，其中药物组合物包含药物美金刚，聚乙烯吡咯烷酮，分子量为70,000的羧甲基纤维素钠，月桂基硫酸钠和羟丙基纤维素。

实施例8

在该实施例中遵循上述步骤，将0.1％至15％的维生素B _2。，也称为核黄素，混合，与美金刚一起使用，以赋予保护作用以抵抗光对美金刚的不利影响，并且还将表面活性剂与美金刚掺混以增强剂型中药物制剂的流体分配特性。可用于预期目的的表面活性剂由选自阴离子，阳离子和非离子表面活性剂的成员组成，例如Pluronics，Cremophors，聚氧化烯脂肪酸酯，聚氧化烯脂肪酸醚和烷氧基化氢化，蓖麻油。表面活性剂以0.01％至15％的浓度存在，制剂中所有成分的总浓度等于100％。

实施本发明的方法

本示例涉及一种将药物输送给需要治疗的人类患者的方法，该方法包括：

（A）口服剂型进入人体，该剂型包括：

（1）至少部分包括半透性组合物的物质膜，所述物质膜包围，限定并包裹隔室，该隔室包括：

a）药物组合物，其包含10 ng至750 mg药物，20至98％的10,000至300,000分子量的羧甲基纤维素，0至40％的15,000至75,000分子量的羟丙基纤维素，0至40％的分子量为20,000至40,000的聚乙烯吡咯烷酮和0至5％的润滑剂；

（b）推进剂组合物，其包含65％至100％的分子量大于300,000至1,200,000的羧甲基纤维素，和0至25％的渗透剂，以及0至25％的聚乙烯吡咯烷酮，其包含20,000至40,000的分子量;

（2）物质膜上的通道，用于从装置中输送药物；

（B）通过将来自患者的体液吸收到隔室中以形成可释放的药物组合物，并由推进剂组合物的膨胀将药物通过通道释放，以达到治疗的目的。

总而言之，应当理解，本发明有助于药物输送领域的具有实用医学实用性的尚不为人知的制剂剂型。尽管已经参考本发明的操作实施例详细描述并指出了本发明，但是应当理解，本领域技术人员，在不脱离本发明的精神的情况下，可以做出各种改变，修改，替代和省略。因此，本发明专利的意图是保护本发明权利要求范围内包括的那些等同的内容。

Claims (7)

1.一种用于老年痴呆症的缓控释给药系统，包括：

（a）口服剂型进入患者体内，所述剂型包括：

（1）第一层，其包含10ng至750mg的药物；

（3）包裹第一和第二层的物质膜，该物质膜至少包括部分可渗透流体通过的成分；

（4）物质膜中的出口通道，用于将药物从剂型输送到患者；并且其中，

（5）第一层包含分子量为10,000至300,000的碱性羧甲基纤维素； 并其中，

（6）第二层包括分子量大于300,000的碱性羧甲基纤维素；并且其中所述制剂剂型在使用时的特征在于：

（7）第一层，开始时是不可以流动的，在吸收液体后变为可扩散的含药溶液层；

（8）第二层推动第一层通过出口通道，其中每种碱金属羧甲基纤维素保持其原有的独立性状和功能；从而，（b）通过第一层和第二层共同给药，以随时间推移将基本上所有的药物给药给患者。

2.向老年痴呆症的胃肠道给药的方法，包括：

（a）口服剂型进入患者体内，所述剂型包括：

（1）第一种组合物，其包含10 ng至750 mg的药物，所述药物选自多奈哌齐，石杉碱甲，安理申，美金刚，卡巴拉汀，加兰他敏，尼莫地平，尼麦角林；

（2）把第一种组合物推挤出制剂的第二种组合物；

（3）包围第一和第二组合物的物质膜，该物质膜至少部分地包含可渗透流体通过的组合物；

（4）物质膜中的出口通道，用于将药物从制剂剂型推出释放到患者；并且其中，

（5）第一组合物包含选自分子量为10,000至300,000的羧甲基纤维素钾和羧甲基纤维素钠；并其中，

（6）第二种组合物，其包含选自分子量大于300,000的羧甲基纤维素钾和羧甲基纤维素钠；和，

（b）通过第一和第二组合物共同给药，以随时间推移将基本上所有的药物释放给患者。

3.根据权利要求2所述的胃肠道给药的方法，其特征在于：所述药物被另一种药物代替，其药物选自多奈哌齐，石杉碱甲，安理申，美金刚，卡巴拉汀，加兰他敏，尼莫地平，尼麦角林。

4.根据权利要求1所述用于老年痴呆症的缓控释给药系统，其特征在于：所述药物可以治疗老年痴呆。

5.根据权利要求1所述的向胃肠道给药的方法，其中所述第一组合物包含月桂醇硫酸钠。

6.根据权利要求1所述用于老年痴呆症的缓控释给药系统，其特征在于：所述通道是通过腐蚀物质膜中的一个成分以形成控制释放速率的孔。

7.根据权利要求1所述用于老年痴呆症的缓控释给药系统，其特征在于：所述通道是通过在所述物质膜上激光钻孔而形成的。

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