JPS6344516A - 酸に敏感な有用な薬剤を送給放出し得る投与用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 発明の技術分野 本発明は、新規かつ独特な投与用製剤に関するものであ
る。この投与用製剤は内壁、外壁および室からなり、こ
の室の中に有用な薬剤が存在するが、この薬剤は溶液中
で７未満のｐＨ１１を示すものである。この製剤を患者
に投与すると、有用な薬剤が連続的にこの投与用製剤か
ら放出され、この送給放出期間の終期に、生体内の薬剤
適用部位に存在するアルカリ性の液が投与用製剤中に入
り、内壁の構造的一体性を改変し、そのために投与用製
剤が崩壊し、前記適用部位からの投与用製剤の排出が促
進されるのである。

発明の背景 古代から医薬分野では、制御された条件下に有用な医薬
を投与するための投与用製剤の開発に関する研究が行わ
れていた。投与用製剤に関する最初の文献は、大体西暦
紀元ｆｔ１１５５２年頃のニーベル、パピルスである。

ニーベル、バビルスには、生薬、ちつ用ペッサリー、軟
膏、経口投与用火剤の如き種々の投与用製剤が記載され
ている。それから約２５００年間は投与用製剤分野に著
しい発展はなかったが、其後にアラビアの外科医ラーゼ
ス（西暦８６３−９２５年）は被覆火剤を発明した。そ
してそれから約１世紀後に、ベルジャのアビセンナは、
患者への医薬受容性の向上および医薬の効果の向上のた
めに、金または銀で火剤を被覆することを提案した。ま
た、この時代に作られたアラビア語の書籍にアルーザー
ラウイによって錠剤の製法が記載されている。すなわち
この書籍には、２つの整合性部材からなる錠剤成形用金
型の中空部に薬剤を入れて圧することによって錠剤を：
Ｊ４製することが記載されている。医薬投与用製剤の技
術分野ではそれから約８００年間は顕著な進歩はなく、
１８３３年になってモテスが医薬投与用軟質ゼラチンカ
プセルを発明した。その１５年後である１８４８年に、
マードックが２片からなるｖＩ！ｆｆゼラチンカプセル
を発明した。１８６０年頃に、火剤をトルーバルサムで
被覆する技術が推奨され始めた。１８８４年にウナは、
脂溶性被覆であるケラチン被覆を施した火剤を開発した
。

徐放性の投与用製剤の価値はりボウスキーによって認め
られ、すなわち彼は１９３８年に、薬剤を生体内に一定
速度で徐々に送給放出するのが好ましいと述べた。リボ
ウスキーの最初の特許は、被覆の厚みを種々変えて作っ
た複数の小さい医薬含有火剤からなる経口投与用製剤に
関するものであって、これを患者に投与して医薬を体内
に一定の速度で徐々に放出することを目的とするもので
ある。１９５２年にブリーテは、ｐＨとは無関係に体内
に所定の速度で長時間にわたって放出し得る複数の小型
被覆ベレットの使用を提案した。ブリーテは１個のカプ
セル中に放出遅延用被覆の厚みを種々変えることも提案
している。

投与用製剤の分野における其後の進歩は、セーウエスお
よびヒグチによる浸透圧を利用した投与用製剤の発明に
よってもたらされた。この独特な浸透圧利用製剤の１つ
の具体例は経口投与用のものであって、これは錠剤の形
をしており、そして少なくとも１つの薬剤送給放出用の
門口すなわち出口を有する。この送給放出用の通路は前
もって形成でき、あるいは投与用製剤の服用後に体内で
孔隙形成用部材（ｐｏｒｅ　ｆｏｒａｇｅｒ　）を溶出
させることによって形成できる。この最初の経口投与用
製剤は、単位時間当り所定量の医薬を、制御された送給
速度で胃腸管全体に送給放出し得るものである。この経
口投与用の浸透圧利用製剤は長時間を要して胃腸管全体
を通過する間、その物理、化学的一体性を確実に保ち得
るものである。

上記の浸透圧利用型の投与用製剤は、医薬投与技術分野
において多大の貢献をなすものである。

しかしながら現在では、投与期間の終期において生体内
の適用部位、主として胃腸管から当該投与用製剤を排出
させるためにこの製剤の物理、化学的一体性を失う型の
投与用製剤の開発が望まれている。換言すれば、一体内
構造を失う投与用製剤、すなわち、医薬放出後に空にな
った投与用製剤が胃腸管の中でそのままの形で存在する
のを避各ノるために圧潰および／または自己崩壊し得る
投与用製剤の開発が現在型まれている。

発明の目的 したがって本発明の第１番目の目的は、従来の技術では
みたされなかった非常に重要な当業界の上記所望要件を
充分にみたす新規かつ有用な投与用製剤を提供すること
である。

本発明の別の目的は、実質的に全量の医薬を投与用製剤
から送給放出した後に投与用製剤が崩壊し、胃腸管から
容易に排出できるように構成されたＦｒ規な投与用製剤
を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、浸透圧利用製剤としての形
態、寸法および構造を有するものとして製造でき、有用
な医薬を胃腸管に制御条件下に連続的に送給放出でき、
送給放出期間の終期にその構造的一体性を失い、胃腸管
から容易に排出できる投与用製剤を提供することである
。

本発明のさらに別の目的は、送給放出ｇ１１間の終期に
崩壊する室（“内室゛′とも称する）を有し、これによ
って、生体内の適用部位からの投与用製剤の螺動排出を
促進するように構成されたことを特徴とする、ＩＩＩ　
＠条件下に一定時間放出し得る機能を有する投与用製剤
を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、制御条件下に持久的に胃腸
管に医薬を送給放出することによって医薬の血中濃度を
所定の一定値に保つｄ能を有し、腸のアルカリ性環境の
影響下にその構造が変化し、腸の螺動によって腸からの
排出が促進されるように構成された投与用製剤を提供す
ることである。

本発明のさらに別の目的は、浸透圧利用経口投与用製剤
の形に作られ、ＩＩＩ　ｍされた速度で実質的に全量の
医薬を胃や腸に送給放出でき、因襲を胃や腸に送給放出
している間はその物理、化学的一体性を保ち、脇内への
送給放出期間の経過後にその物理、化学的一体性を失い
、比較的経済的に製造でき、医師に信頼され得る投与用
製剤であり、しかも実用に適し、患者が使用し易い投与
用製剤を提供することである。

本発明のさらに別の目的は、制６Ｉ！された速度で医薬
を胃や腸に送給放出でき、次いで、腸の生物学的環境に
応答して生体から容易に排出され得る構造を有する経口
投与用の浸透圧利用製剤を提供することである。

本発明における他の種々の目的、構成および効果は、以
下の記載を添付図面および特許請求の範囲の記載と共に
参照することによって、当業者には一層明らかになるで
あろう。添付図面は本発明の投与用製剤の正確な縮尺の
図面ではなく、その構成を判り易く図示した略式説明図
１ある。

明細書および添付図面において、同一部材は同一参照番
号で示されている。さらに、本川ＩＩＩ占中の前記の諸
文節に使用された用語は、以下の文節においても、同じ
意味で使用されている。

図面に示された　体例の説明 添付図面は本発明の投与用製剤の具体例を示したもので
あるが、本発明は決してこの具体例のみに限定されるも
のではない。第１図に記載の投与用製剤２０は、壁部２
２を含む本体部２１を有し、この壁部２２は内室（第１
図には示されていない）を形成し包囲する。投与用製剤
２０はさらに、少なくとも１つの出口構成手段２３を有
するが、これは、投与用製剤２０の内部と、製剤の生体
内適用部位の外部環境との間の連通手段である。

第２図は、第１図記載の投与用製剤２０の内部構造を示
す図面であって、この投与用製剤２ｏは前記の如く本体
部２１、壁部２２および出口構成手段２３を有する。壁
１２２は外壁２４Ｉ５よび内壁２５からなり、そして壁
部２２は内室２６を包囲し画定する。しかして壁部２２
は上記の如く外壁２４および内壁２５からなる複合壁で
あって、壁部２２の少なくとも一部または全部は、生体
内ま適用部位の環境中に存在する外液を透過し得る組成
物からなる。外壁２４は不活性重合体組成物からなり、
そして、投与用製剤２ｏの作用時間中該製剤の物理、化
学的一体性を保つ。用語“物理、化学的一体性″は、投
与用製剤の作用朋問中、外壁２４がその構造を失わず、
かつ変化しないことを意味する、外ｖ２４を構成する材
料の代表的な例には、オスモｍ合体（ｏｓｍｏｓｉｓ　
ｐｏｌｙｍｅｒｓ）や逆オスモ重合体として知られてい
る選択的半透性重合体があげられる。この重合体組成物
はセルロースエステル、セルロースエーテル、セルロー
スエステル−エーテル、セルロースアシレート、セルロ
ースジアジレート、セルローストリアシレート、セルロ
ースアセテート、セルロースジアセテート、セルロース
トリアセテートを含有するものであり得る。別の半透性
重合体組成物はセルロースアセテートメチルカルバメー
ト、セルロースアセテートメチルカルバメート、セルロ
ースアセテートサクシネート、セルロースアセテートジ
メチルアミノアセテート、セルロースアセテートクロル
アセテート、セルロースジパルメート、セルロースジオ
クタノエート、セルロースアセテートバレレート、セル
ローースプロビオネートサクシネート等を包含する。本
発明の好ましい具体例では、外壁２４の厚みは０．０１
−３ｍである。半透性重合体は投与用製剤の技術分野に
おいて公知であって、米国特許第３．８４５．７７０号
、第３．９１６゜８９９Ｎ、第４．１６０．０２０＠お
よび第４゜２５０．１０８号明細書に開示されている。

内壁２５は、ｐＨの変化に敏感な重合体組成物からなる
。投与用製剤２０に入る液と混合したときにｐＨ４未満
の酸性溶液を形成するような有用な酸性薬剤の存在下に
おいては、内壁２５はその物理、化学的一体性を保つ。

すなわち、投与用製剤２゜から有用な薬剤が放出されて
いる問は、内壁２５はその一体性を保つ。好ましい具体
例では、投与用製剤２０の適用部位に存在するｐＨが５
より大である溶液［すなわち、内壁２５の一体性を失わ
しめる溶液］が投与用製剤２０に入ったときに、内壁２
５はその一体性を失う。内壁２５がその一体性を失うと
、外壁２４が崩壊し、これによって、適用部位から投与
用製剤が排出され易くなる。内壁２５を構成する材料の
代表的な例には、投与用製剤２０の中でアルカリ性溶液
と接したときまたはアルカリ性環境下に置かれたときに
溶解するかまたは分解する材料があげられる。この溶液
はまた、胃腸管内の緩衝腸液をも包含する。内壁２５形
成材料の例には、イオン化し得るポリ酸があげられ、そ
してしばしば使用されるものは、、イオン化し得るカル
ボキシル基等を有する長鎖重合体である。内壁２５を形
成し得る材料の具体例にはケラチン：ケラチンとサンダ
ラツクートルー油、Ｂ−ナフチルベンゾエート、アセト
タニン（ａＣｅｔｏｔａｎｉｎ）その組成物；ペルーバ
ルサム、トルーバルサム、シェラツク、ガム樹脂、ザロ
ールーシエラック配合ゼラチン、ミリスチン酸−水素化
ひまし油、シェラツク−ｎ−ブチルステアレート、セル
ロースカルボン スエチルフタレート、セルロースアセテートフタレート
、澱粉アセテートフタレート、アミロースアセテートフ
タレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレ
ート、ヒドロキシプロピルエチルセルロースフタレート
、セルロースアセテートへキサヒドロフタレート、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースへキサヒドロフタレー
ト、ポリアシル酸、ボリアシル酸コニステル（　ｃｏ−
ｅｓｔｅｒｓ）およびその類似物があげられる。内壁２
５の厚みは好ましくは１−５ｍである。アルカリ性環境
下の上記の如き材料の崩壊速度や時間を測定する方法（
試Ｊｌｌｉ管試験）は、チャンプリスの論文（「ファー
マシュウチカル、テクノロジーＪ１９８３年９月号）に
記載されている。ｐｌ＋に敏感な材料は、［レミントン
ズ、ファーマシュウチカル、サイエンシズ」第１４版、
第６０４頁−第６０５頁（１９６５年）、および［パイ
オフアーマシュウチフス、アンド、リレバント、ファー
マコカイネチックスＪ第１版、第１５８頁−第１６５頁
（１９７１年）に記載されている。

内室２６は有用な薬剤２７を含み、本発明の好ましい具
体例ではこの薬剤は有用な医薬である。

内室２６に入れることができる医薬として、動物に局所
的または全身的に作用する生理学的または薬理学的に活
性なあらゆる種類の医薬があげられる。用語“動物”は
、ヒト、温血は乳動物、霊長類、家畜、競技用動物、農
場の初物および動物園の動物を包含して意味する用語で
ある。投与できる活性医薬は、無機および有機医薬を例
外なく包含し、その例には、中枢神経系に作用する医薬
、抑ｖｊ剤、催眠剤、鎮静剤、精神ふかつ剤、トランキ
ライザー、抗けいれん剤、筋肉弛緩剤、パーキンソン病
治療剤、抗炎症剤、局所麻酔剤、筋収縮剤、殺菌剤、マ
ラリア治療剤、ホルモン剤、避妊剤、利尿剤、交感神経
興奮剤、寄生虫駆除剤、ネオプラスチック剤、低血糖症
治療剤、眼科用薬剤、診断用薬剤、心臓血管用薬剤等が
あげられる。本発明の目的に適した有用な医薬は、溶液
中で酸性ｐＨを示す医薬、酸性オスモ剤（ｏｓｍａｇｅ
ｎｔ　）　、酸性緩衝剤を包含する。本発明の好ましい
具体例に使用される有用な医薬は、酸付加塩である医薬
である。薬学的に許容され得る無毒性の酸付加塩を構成
する酸成分の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸、ａｍ、
酢酸、プロピオン酸、クエン酸、シュウ酸、マレイン酸
等があげられる。ｐＨ４未満の酸性医薬の具体例には、
塩酸サイクリジン、マレイン酸チエチルペラジン、臭化
水素酸ジフエノキシレエート、メジリン酸フェン］・ラ
ミン、塩酸サイクロベントレート、臭化メベンゾレート
、硫酸シクロメチ力イン、クエン酸トリベレナミン、酒
石酸トリメプラシンおよびその類似物があげられる。こ
れらの有用な医薬は当業界で公知であり、レミントン編
「ファーマシュウチカル、サイエンシズ」第１４版、１
９７９年、米国ペンシルバニア州イーストンのマック出
版社発行：ファルコーナー等編「ザ、ドラグズ、ザ、ナ
ース、ザ、ベージエンドＪ（現代医薬便覧を含む）、１
９７４年−１９７６年、米国ペンシルバニア州フィラデ
ルフィアのサランダース社発行；および「フィジシャン
ズ、デスク、リファレンス」第４０版、１９８６年、米
国ニューシャーシー州オラデルのメジカル、エコノミッ
クス社発行に記載されている。

ここで使用された用語“ｐＨ”は、水溶液の酸度または
アルカリ度を表す数であるｐＨ値を意味する。

ｐＨ値は、酸−塩基滴定、および電子式ｐＨメーターに
よって測定でき、その参考文献として、［エンサイクロ
ベジア、オブ、ケミストリ］第２版第７９９頁−第８０
０頁、１９６６年、米国ニューヨークのパン、ノストラ
ンドーレインホルド社発行があげられる。ｐＨに敏感な
材料の構造的一体性に及ぼす酸性溶液またはアルカリ性
溶液の直接接触による影響は、「Ｊ、　Ａｇ＋ｅｒ、　
Ｐｈａｒｇ＋、　Ａｓ５ｏｃ、Ｊ第２７巻第３７９頁−
第３８４頁、１９３８年、および「米国薬局方」第１８
版、第９３２頁−第９３２頁、１９７０年に記載の試験
方法によって具体的に評価できる。

第３図は、本発明の投与用製剤の別の具体例の一部切開
斜視図である。第３図に記載の投与用製剤２０は、本体
部２１および二重壁型の壁部２２を有する。この壁部２
２は、製剤２０に入る流体を透過し得る外ｖ２４ど、ア
ルカリ敏感性材料から形成された内壁２５とからなる。

医薬が投与用製剤２０から送給放出された優に、そして
この医薬放出後に腸管や結腸から投与用製剤２０に入っ
たアルカリ性の生体液の存在下に、内壁２５はその構造
的一体性を失う。この二重壁の型の壁部２２は内室２６
を包囲し、そして少なくとも１つの出口構成手段２３を
有する。

第３図に記載の好ましい具体例に配置された内室２６は
、有用な医薬からなる第１１Ｊ２７（破線で示す）と、
膨張性の１１２８　（点線で示す〉とを有する。医薬組
成物２７は第２図中の上部に記載されている。膨張性の
［１２８は流体吸収性および／または流体吸込性を有す
る親水性ヒドロゲル組成物からなる。この親水性材料か
らなる層２８は、具体的にいえば、水や水性生体液の作
用下に、平衡状態になるまで膨潤または膨張し得る親水
性重合体組成物からなるものである。投与用製剤２０の
作用中は、第２層２８が液を吸収して膨張して第１層を
押圧し、そのために第１層２７および第２Ｍ２８が共働
して医薬を投与用製剤２０から送給放出するのである。

第１層は任意的に流体を吸収して送給放出可能組成物を
形成し、そしてこれらの操作の組合わせによって第２層
が膨張して第ｉｗ！Ｉ２７を圧し、これによって第１Ｒ
２７が内室２６中で圧迫される。この方法によって医薬
組成物は出口構成手段２３を経て生体内の適用部位に送
給放出されるのである。

第２層２８を構成する親水性ヒドロゲル組成物は非常に
大きく膨潤または膨張し、すなわち、無水和状態のとき
の容積の一般に２−５０倍の容積に膨張するものである
。代表的な親水性ヒドロゲルの例には、分子量１５．０
００−５．０００゜０００のポリ（ヒドロキシアルキル
メタクリレート）二分子量約１０，０００−３６０，０
００のポリ（ビニルピロリドン）　；アセテート含績が
低く、グリオキザール、ホルムアルデヒドまたはグルタ
ルアルデヒドでかるく架橋されており、２００−３０，
０００の重合度を有するポリ（ビニルアルコール）二分
子通１０．０００−６，０００゜０００のポリ（エヂレ
ンオキサイド）；分子量１０．０００−２，０００，０
００（７）７）／レボキシメチルセルロースのナトリウ
ム塩；ボリアリルサクロースでかるく架橋されたアクリ
ル酸からなるカルボキシポリメチレンおよびカルボキシ
ビニル重合体として公知であり、そしてカルボボール（
登録商標）なる商品名で市販されている酸性カルボキシ
重合体：酸性カルボキシビニルヒドロゲルのナトリウム
塩および酸性カルボキシビニルヒドロゲルのカリウム塩
を包含する分子ｆｆ１２００．０００−６，０００，０
００の酸性カルボキシΦ合体；シアナマ−（登録商標）
なる商品名で市販されているポリアクリルアミド等があ
げられる。これらの代表的な公知重合体の説明は、スコ
ツトおよびロフ編「ハンドブック、オブ、コモン、ボリ
マーズ」米国オハイオ州クリーブランドのケミカル社発
行：　ｒＡｃｓＡｃ下ジウム、シリーズ」第３１号、ラ
トナーおよびホフマン編、第１頁−第３６頁（１９７６
年）、ゼ、アメリカン、ケミカル、ソサイエテイ発行；
およびシャハト編「リーセント、アトバーンシス、イン
、ドラッグ、デリバリ−、システム」第２５９頁−第２
７８頁、米国ニューヨークのプレナム出版社発行、に記
載されている。

第４図は、本発明のさらに別の具体例に従って作られた
投与用製剤２０の一部切開斜視図である。

第４図記載の投与用製剤２０は本体部２１および壁部２
２を有し、壁部２２は外壁２４および内壁２５からなり
、かつ壁部２２は、医薬組成物２７を含有する室２６、
ならびに出口構成手段２３を有する。ここに使用された
用語“出口構成手段″は、室２６から医薬組成物２７を
放出させるために適した手段および方法を包含して意味
する用語である。用語少なくとも１つの通路”は、開口
、オリフィス一孔、空隙、医薬を透過できる透過性部材
、中空繊維、毛管等を包含して意味する用語である。こ
の用語はまた、生体内の適用部位の環境中の流体によっ
て侵食され、あるいは壁部２２から溶出して少なくとも
１つの通路を投与用製剤中に形成できる材料をも包含す
るものである。少なくとも１つの通路または多数の通路
を形成するのに適した代表的な材料の例には、壁部形成
用部材として使用される被侵蝕性ポリ（乳酸）やポリ（
グリコール酸）、ゼラチン質繊維、および、流体中に溶
出して空隙を形成し得るポリサッカライド、塩類、酸化
物または塩アルコール（５ａｌｔａ！ｃｏｈｏｌｓ　）
の如き溶出性材料があげられる。外壁および内壁を貫く
１またはそれ以上の通路は、壁部からソルビトールの如
き材料を溶出することによって形成でき、すなわちこれ
によって、υ制御された放出を行い得る通路が形成でき
る。投与用製剤２０には、その１以上の表面に１以上の
通路を、相互に或距離を隔てて設けることができる。

この通路は壁部に挿入された微孔質部材からなるもので
あってもよく、しかしてこの微孔質部材は前もって形成
されたものであってもよく、あるいは、投与用製剤の作
用期間中に形成されたものであってもよい。通路および
通路形成装置の説明はは、米囚特許第３．９１６．８９
９号、第４．０６３．０６４号および第４，０８８，８
６４号明細書に記載されている。ソルビトールの如き空
隙形成剤を溶出することによって浸透圧利用製剤中に形
成され、そして制御された寸法を有する通路は、米国特
許第４．２００．０９８号明細書に記載されている。

投与用製剤に存在させる医薬の吊は一般に、所定の治療
を行うのに充分な伍である。一般に投与用製剤は、医薬
を０．０５ｎＯ−１５００Ｊ１９含有し得、たとえば医
薬を２５ｎＱ、１■、２５ＩＩｇ、５０η、１２５ＩＩ
ｇ、２５０１９．７５０ηまたはそれ以外の量含有し得
る。この投与用製剤は１日当たり１回または２回もしく
はそれ以上投与でき、投与ｍｉは１日−１年またはそれ
以上の長期間であってもよい。用語“医薬組成物”は、
室の中に単独で、または錠剤形成用助剤と共に存在する
医薬を意味する。

壁部２２は前記の如く外壁２４および内壁２５からなり
、そして医薬組成物２７を包囲し、あるいは医薬組成物
２７および膨張性成分２８を包囲するが、種々の具体例
において壁部２２は気流懸濁法によって有利に形成でき
る。この気流懸濁法について説明する。室形成用成分お
よび壁部形成成分を空気流の中に懸濁、回転させ、しか
して前記壁部の形成の場合には、最初に、室形成成分上
に内壁形成成分を付着させて内壁を形成させ、次いで、
外壁形成成分を付着させて外壁を形成させる。気流懸濁
法は、各々の壁部をそれぞれ別々の操作によって形成さ
せるのに非常に適した方法である。気流懸濁法の説明は
米国特許第２．７９９゜２４０号明細ｌＩ；　「Ｊ、　
Ａａ＋、　ＰｈａｒＩＩｌ、　Ａｓ５ｏｃ、　Ｊ第４８
巻第４５１頁−第４５９頁（１９５９年）；および同誌
、第４９６第８２頁−第８４頁（１９６０年）に記載さ
れている。壁部形成組成物は、ワルスター＜ｍ録商標）
気流懸濁コーター（ＣＯａｔＱｒ）またはエアロマチッ
ク（登録商標）気流懸濁コーターを用いて被覆できる。

他の壁部形成法たとえばパンコーチング（ｐａｎ　ｃｏ
ａｔ；ｎｇ　）法もまた投与用製剤の製造のために利用
できる。パンコーチング法について説明すると、回転パ
ンを用いて回転操作を行いながら壁部形成成分を連続的
に噴射し該成分を堆積付着させて壁部を形成させるので
ある。パンコーターは、比較的厚い壁部の形成のために
有利に使用できる。壁部を被覆した後の投与用製剤を強
制通漫炉において５０℃において１週間乾燥し、また温
度−湿度ｖ制御炉で温度５０℃、相対湿度（Ｒ，Ｈ，）
５０％において２４時間乾燥する。

壁部形成のときに使用できる溶剤として、壁部および投
与用製剤に悪影響を与えない不活性有機および無機溶剤
があげられる。広義にはこの溶剤はアルコール、ケトン
、エステル、エーテル、脂肪族溶剤、ハロゲン化溶剤、
環式脂肪族溶剤、芳香族溶剤、複素環式族溶剤、水性溶
剤等からなる群から選択されたものであってよい。

医薬および他の成分からなる室形成成分は次の方法によ
って１［できる。流動床グラニユレータ−中で粉末状の
医薬および他の室形成成分（すなわちコア形成成分）を
混合する。グラニユレータ−中で粉末成分を乾式混合し
た後に、粒状化用流体たとえばポリビニルピロリドンの
水溶液を粉末成分に噴霧する。これによって被覆された
粉末をグラニユレータ−中で乾燥する。乾燥後に、ステ
アリン酸マグネシウムの如き滑剤をグラニユレータ−に
添加する。この粒状物に圧縮成形操作を行い、そして壁
部形成組成物を被覆する。

他の製造技術を用いて本発明の投与用製剤を製造するこ
とも可能である。そのうちの１つの製法について説明す
る。有用な医薬および他の室形成成分を混合し、次いで
圧縮操作を行って固体層を形成させる。この層は、投与
用製剤の内部の寸法（すなわち室の寸法）に相当する寸
法を有する。

この医薬組成物は任意的に溶剤と混合でき、この混合は
ボールミリング、カレンダリング、かくはんまたはロー
ルミリングの如き慣用混合方法によって実施でき、次い
で圧縮操作によって所定の形態に成形できる。室形成成
分からなる圧縮成形物に、其後に被覆操作を行って内壁
および外壁を形成させる。壁部形成成分は、プレスコー
チング、モールジング、噴霧、浸漬または気流懸濁操作
によって被覆できる。気流！！濁−気流中回転操作は、
圧縮成形された組成物を気流中に懸濁、回転させてその
表面に被覆を施し、そしてこの操作を、成形組成物の周
囲に壁部が形成されるまで行うこと　　　□からなる。

かように、医薬組成物の層に内壁および外壁を密着状態
で被覆することによって、投与用製剤が製造できる。

別の製法について説明するが、これは湿式粒状化技術を
用いて投与用製剤する方法である。この湿式粒状化技術
では、医薬と他の室形成成分との混合を、有四共溶剤（
Ｃ０３ＯＩＶｅｎｔ　）を粒状化用流体として用いて行
うのである。この共溶剤の例にはイソプロピルアルコー
ル−二塩化メチレン混合液（混合比８０／２０　：　　
ｖ／ｖ　）があげられる。

前記成分を、４０メツシユのふるいを通過させ、ミキサ
ーでＵ合する。得られた混合物を其後に強ｔ、１１通風
炉に入れて４２℃において１８−２４時間乾燥する。次
いで、乾燥した混合物に滑剤を添加し、この混合物をジ
ャーミルに入れて５−１５分間混合操作を行う。得られ
た組成物をマネスチ一層状圧縮製錠機に入れて２トンの
最高荷重のもとで圧縮して成形物を作る。次いでこの圧
縮成形物をキリアン（登録商標）ドライコータープレス
に入れ、壁部形成用被覆操作を行う。

実施例 以下に記載の実施例は本発明の単なる例示にすぎず、本
発明の範囲は決して実施例に記載の範囲、内のみに限定
されるものではない。なぜならばこれらの実施例および
他の種々の態様は、水門ｉ占中の種々の記録、添付図面
および特許請求の範囲の記載から製剤技術分野の当業者
には明らかなものであるからである。

例　　１ 有用な医薬を送給放出し得る投与用製剤を下記の方法に
よって製造した。最初に、次の方法によって室形成組成
物を調製した。エタノール９５％と蒸留水５％からなる
共溶剤３０ｄにポリビニルピロリドン４ｇを溶解し、こ
のポリビニルピロリドン溶液に、塩酸シメチジン４７５
ｇと、架ｍされたカルボキシメチルセルロースナトリウ
ム９からなる均質混合物（前もって４０メツシユのステ
ンレス鋼製のふるいを通過させた混合物）を混合した。

この塩酸シメチジン含有混合物に、エタノールおよび蒸
留水からなる前記共溶剤をさらに７０メ追加して、湿潤
した粒状化用原料を調製した。この湿潤粒状化用原料を
、１０メツシユのステンレス鋼製のふるいを通過させ、
５０℃において１８−２０時間乾燥した。乾燥した粒状
化用原料にステアリン酸マグネシウム５ｇを添加し、２
０メツシユのステンレス鋼製のふるいを通過させた。こ
の混合物に圧縮成形操作を行って、若干個のコア（すな
わち室）を形成させた。このコアの平均重量は７４２．
２ｔｐｉ、硬度は１２−１８ｋＥ１であった。

個々のコア（すなわち室形成成形物）に内壁形成組成物
を被覆した。この組成物はヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート３０％、セルロースアセテート（ア
セチル含ｆｆｉ３９．８％）１５％、ソルビトール４５
％およびポリエチレングリコール１０％からなるもので
あった。壁部形成用被覆液の溶剤はアセトン／水混合液
（混合比８０／２０　：　　ｖ／ｖ　）であった。この
被覆液の全固体含量は３％であり、混合はコール−バル
マー（登録商標）かくはん機を用いて行った。壁部形成
組成物を気流懸濁波ｉＩ機の中でコア上に被覆した。最
初に形成された内壁の厚みは約４ミルであった。最初に
形成された内壁の上に、其後に、アセチル含ｆｆｉ３２
％のセルロースアセテートからなる厚み約０．５ミルの
外壁を形成させた。第２番目の半透性壁部である外壁は
次の方法によって作成した。塩化メチレン／メタノール
混合液（混合比８０／２０　：　　ｖ／ｖ　）からなる
共溶剤を用い、全固体金ａは２％とした。半透性壁部形
成組成物の混合はコール−バルマー（登録商標）ミキサ
ーで行い、被覆操作はエアロマチック（登録商標）−気
流懸濁コーターを用いて行った。最終製品である投与用
製剤には、相互に距離を隔てて存在する直径０．３８麿
の１対の通路を設けた。この投与用製剤を次の方法で試
験した。投与用製剤中の医薬が蒸留水中に送給放出した
後に、この製剤を人工腸液中に移した。人工腸液中で内
壁がこの溶液に溶解した。すなわち、投与用製剤に入っ
た人工腸液中の水酸イオンのために内壁が腸液に溶け、
これが原因となって投与用製剤が崩壊した。

例　　２ 例１の場合と同様な条件下に操作を行ったが、今回は次
の点が異なっていた。半透性の外壁は、アセチル含量３
６％のセル０−スアセテート、またはアセチル含ｆｆ１
３９．８％のセルロースアセテートからなるものであっ
た。例１の内壁と同じ内壁の周囲に被覆されたアセチル
含諺３６％のセルロースアセテートからなる外壁の初期
崩壊圧は１５０ｍＨＱであり、アセチル含ｆ１３９．８
％のセルロースアセテートからなる外壁の初期崩壊圧も
また１　５０　、、ｌ１ｇであった。人工廃液に接した
ときに、これらの壁部（内壁および外壁）の崩壊圧は６
０ｍＨＱであり、すなわち、４より大なる１）１１の人
工腸液の存在下では壁部は溶出して強度が低下し、換言
すれば構造的一体性および連続性が失われた。

この投与用製剤では壁部が腸液に溶解して製剤が崩壊す
るので、この溶解性のために、胃腸管から肛門を通じて
の投与用製剤の排出が非常に容易である。

例　　３ 酸性の有用な医薬の投与用製剤を、次の方法によって”
ＪＪＭした。最初に、インドメタシン６００び、分子ｆ
ｆ１２００．０００のポリエチレンオキサイド２２２０
９およびヒドロキシプロピルメチルセルロース１５０ｇ
をＵ合し、４０メツシユのふるいを通し、混合用ボウル
に入れて１５−２０分局にわたって充分に乾式混合した
。次いで、無水の変性エタノール２０００ｍ！を徐々に
添加し、混合をさらに１５−２０分局またはそれ以上続
けた。

其後にこの湿潤混合物を１６メツシユのふるいを通し、
白い紙の上にひろげ、室温で一晩中空気乾燥した。次い
で、乾燥した混合物を１６メツシユのふるいを通し、ス
テアリン酸マグネシウム３０９を添加し、混合操作を５
分間行って、医薬含有コア形成組成物を調製した。

其後に、分子置駒５．０００＠０００のポリエチレンオ
キサイド４４８０ｇを４０メツシユのふるいを通した。

次いで塩化ナトリウム２０３０ｇ、およびヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース３５０ｇを１５−２０分間混合
した。この成分混合物に、無水エタノール６１およびメ
タノール１００厩からなる粒状化操作用溶剤を徐々に添
加し、湿潤粒状化物を５−１０分間混合した。湿潤粒状
化物をミキサーから除去し、１６メツシユのふるいを通
し、紙を敷いた炉用トレーに入れた。このトレーを炉に
入れ、３０−３５℃において２４時間乾燥した。乾燥後
の粒状化物をステンレス鋼製の１６メツシユのふるいを
通し、ステアリン酸マグネシウム３０ｇを添加した。次
いで全成分を１５分間混合して、均質な親水性とドロゲ
ル組成物をｗ４製した。

基数に、若干個の重に６０＃ｉＦの医薬含有コア組成物
に圧縮操作を行って層状体に成形し、次いでこれを、親
水性ヒドロゲル組成物からなるｍｍ２４０ＩＩｇの層と
接触するように配置した。これらの第１１１および第２
層の周囲に壁部を形成させた。

内壁形成組成物はヒドロキシプロピルメチルセルロース
フタレート２２．５％、ヒドロキシプロピルメチルセル
ロース２５％、ポリエチレングリコール２５％、アセチ
ル含ｆｆ１３９．８％のセルロースアセテート２２．５
％およびアジピン酸５％からなるものであった。内壁形
成のために使用された共溶剤は塩化メチレン／メタノー
ル混合液（混合比８０／２０　；　　ｖ／ｖ　）であり
、全固体含量は４％であった。これらの内壁形成成分の
混合はコール−バルマー（登録商標）かくはん機を用い
て行い、被覆操作はエアロマチック（登録商標）気流懸
濁コーターを用いて行った。

かくして形成された内壁の上に半透性の外壁を被覆した
。外壁に使用された材料はアセチル含分３９．８％のセ
ルロースアセテートであった。この半透性壁部の形成の
ために塩化メチレン／メタノール混合液（混合比９０／
１０　：　　ｖ／ｖ　）からなる共溶剤を使用し、固体
含量は２％であった。

外壁形成成分はコール−バルマー（登録商標）かくはん
機を用いて混合し、エアロマチック（登録商標）気流懸
濁コーターを用いて被覆した。この投与用製剤は径０．
３８ａｍのオリフィスを有していた。医薬含有層から医
薬が放出された後に内壁は人工腸液中で裂開、崩壊し、
これによって胃腸管中の投与用製剤の蓄積が防止できる
。

例　　４ 外壁がエチルセルロースからなるものであったことを除
いて、例３の操作を、全操作条件を同一にして繰り返し
た。

当業者には明らかなように本発明は、実際の利用範囲の
広い医薬投与手段として作られた新規な投与用製剤を提
供するものである。水用１１ＪＥＩには本発明の若干の
具体例について詳細に記載されているけれども、当業者
には容易に理解され得るように本発明はその要旨を逸脱
することなく種々多用の態様変化が可能である。すなわ
ち本発明は、特許請求の範囲に記載された技術的範囲内
で種々のｉ様で実施し得るものである。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本発明に従って、有用な薬剤を胃腸管に送給
放出する浸透圧利用製剤として作られた投与用製剤−例
の略式斜視図である。 第２図は、第１図記載の投与用製剤の一部を切開して内
部の構造を示した一部切開斜視図である。 第３図は、別の具体例に従って作られ、別の形の内部構
造を有する投与用製剤の一部切開斜視図である。 第４図は、さらに別の具体例に従って作られ、別の形の
放出手段を備えた投与用製剤の一部切開斜視図である。 ２ｏ・・・投与用製剤＝２１・・・本体部＝２２・・・
壁部；２３・・・出口構成手段：２４・・・外壁：２５
・・・内壁；２６・・・室；２７・・・医薬組成物を含
有する第１層；２８・・・膨張し得る第２層。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. （１）有用な薬剤をその適用部位に送給放出し得る投与
   用製剤において、 （ａ）流体を透過し得る第１壁部を有し、この第１壁部
   はｐＨ５未満の第１流体環境内でその構造的一体性を維
   持するが、５より大なるｐＨの第２流体環境内ではその
   構造的一体性を失う手段を含有するものであり： （ｂ）流体を透過し得る第２壁部を有し、この第２壁部
   は、ｐＨ５未満の第１流体環境内でその構造的一体性を
   維持し、さらにまた、５より大なるｐＨの第２流体環境
   内でもその構造体一体性を維持するための手段を含有す
   るものであり： （ｃ）前記の第１壁部および第２壁部によつて形成され
   た室を有し、第１壁部はこの室の内部に対向しかつこれ
   を包囲し、第２壁部は第１壁部を包囲しかつ適用部位の
   環境に対向し得る位置に存在し： （ｄ）この室の中に有用な薬剤が存在し、この薬剤は、
   室内に入る流体と一緒になつて、ｐＨ５未満の流体環境
   を形成し得るものであり： （ｅ）壁部を通る少なくとも１つの通路を有し、しかし
   てこの通路は、前記の有用な薬剤を所定の時間にわたつ
   てこの投与用製剤から所定の適用部位に送給放出させる
   ための通路である、 ことを特徴とする有用な薬剤を送給放出し得る投与用製
   剤。
2. （２）第２壁部が第１壁部に接して存在することを特徴
   とする特許請求の範囲第１項に記載の有用な薬剤を送給
   放出し得る投与用製剤。
3. （３）有用な薬剤が、薬学的に許容され得る酸性医薬で
   あることを特徴とする特許請求の範囲第１項に記載の有
   用な薬剤を送給放出し得る投与用製剤。
4. （４）有用な薬剤が、薬学的に許容され得る酸付加塩か
   らなるものであることを特徴とする特許請求の範囲第１
   項に記載の有用な薬剤を送給放出し得る投与用製剤。
5. （５）最初は、第１壁部が第２壁部よりも厚いことを特
   徴とする特許請求の範囲第１項に記載の有用な薬剤を送
   給放出し得る投与用製剤。
6. （６）前記の室が、有用な薬剤をこの投与用製剤から送
   給放出する作用を助ける親水性ヒドロゲル組成物を含有
   するものであることを特徴とする特許請求の範囲第１項
   に記載の有用な薬剤を送給放出し得る投与用製剤。