KR950010144B1 - 펄스(pulse)식 약제 전달용 투약장치의 제조방법 - Google Patents

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Description

펄스(pulse)식 약제 전달용 투약장치의 제조방법

제1도는 구강투여를 위해 그리고 지연 또는 펄스형식으로 위장관으로 약제전달을 위해 투약장치가 만들어지며 그 모양이 결정된 본 발명에 따른 투약장치의 사시도.

제2도는 위장관으로 초기 펄스된 약제전달을 위한 약제의 외부투약량을 포함하는 본 발명에 따라 제공되는 투약장치를 도시한 도면.

제3도는 투약장치가 위장관으로 약제 투약량의 펄스된 전달을 지연시키는 본 발명에 따라 제공되는 투약 형상체의 일부 개방사시도.

제4도는 초기 펄스된 약제 투여를 제공한 뒤 약제가 투여되지 않는 간격이 뒤이어지고, 다음으로 펄스된 또다른 약제투여를 제공하는 본 발명에 따른 투약 장치의 개방사시도.

제5도는 제1의 약제 투여를 제공한 뒤 나중에 제2의 약제투여를 제공하기 위한 본 발명에 따른 또다른 투약장치의 실시예의 개방사시도.

* 도면의 주요부분에 대한 부호의 설명

20 : 투약장치 21 : 몸체

22 : 벽 23 : 출구수단

24 : 외부박층 26 : 격실

27 : 양제 28 : 캐리어 수단

29 : 제2층 30 : 지연막(delay coat)

본 발명은 약제 펄스식 전달에 유용한 신규의 투약장치에 관한 것이다. 일정한 시간간격 이후에 투약장치는 단일펄스 또는 1회 복용분을 전달할 수 있으며, 또는 투약장치는 초기 펄스량을 전달한후 여기서 지연된 펄스량을 수송한다.

많은 유용한 약제가 이들의 유용한 효과를 위해 일정한 시간에 투약된다. 예를 들어 잠드는데 도움이 되는 수면제는 대개 잠자리에 들기전에 복용되며, 복용뒤 네다섯시간 이후에나 잠들게 된다. 역시 근심과 긴장 징후의 안정과 고통과 염증으로부터의 안정은 대개 일정시간후에 또다른 펄스 또는 제2복용양이 보충된 제1복용을 필요로 한다. 반감기가 짧은 약제의 펄스식 투약은 약제가 대사되거나 배설되기 때문에 이들 약제의 치료학적 작용의 절반을 잃게되어, 정기적 순환간격으로 규칙적인 투약을 필요로 한다.

본 발명 이전에는 반감기가 짧은 약제는 별도의 약량형으로 주어진 시간동안 1회 내지 2회에 걸쳐 환자에게 투여되는데, 가령, 약제의 제약운동학적 활성을 얻기 위해 1회 내지 2회 복용량을 제공한다.

이같은 형태의 반복된 투약은 단점이 있는데, 예를 들어 현재 사용가능한 기술에 의한 투약형태는 취침시간중에 약을 투여해야 할 경우 환자의 잠을 방해하게 된다. 환자는 처방 프로그램에 맞추어 다음투약의 복용을 자주 잊어버리기도 하며, 이와 같이 처방을 제대로 따르지 못하므로서 약제가 투약되지 않는 간격이 생기게 되고, 이같은 간격중에는 환자가 다음에 필요한 투약으로 약효를 보지 못한다.

상기에서 밝힌바와 같이 약제의 전달을 지연시킬 수 있으며 약제의 펄스적 투여를 전달시킬 수 있는 투약 장치가 절박하게 요구되고 있음이 분명하다. 또한 약제가 투여되지 않는 간격뒤에 펄스된 약제투여를 즉각 전달시킬 수 있는 투약장치의 필요가 또한 절박함이 분명하다. 투약기술에 있어 주기적이고 지연된 약제전달 형식을 취하는 치료학적 프로그램을 수행시키기 위해 신규하고 독창적인 투약장치가 이용될 수 있다면 고무적일 것이라는 것을 앞서 설명한 바에 의해 알 수 있으며, 이같은 투약장치는 실제적인 적용이 가능하고 의료기술 및 수의료 기술에 귀중한 공헌을 하게 될 것이다.

앞서 설명된 바와 같이 본 발명의 직접적인 목적은 투약 기술에 있어 놀라운 개선을 보이며 종래 기술에서 알려진 단점들을 극복하는 신규하고 유용한 투약장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 유익한 약제를 주기적으로 복용시킬 수 있는 투약장치를 제공하고자 함이다.

본 발명의 또다른 목적은 투약장치로부터의 약제전달을 지연시킨 후 주기적으로 약제를 복용시킬 수 있는 투약장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 초기에 펄스된 약제투여를 전달시키기 위한 수단, 약제가 투여되지 않는 간격을 유지해 두기 위한 수단, 그리고 나중에 추후의 펄스된 약제투여를 전달시키기 위한 수단을 포함하는 신규의 투약장치를 제공하는 것이다. 투약장치는 요망되는 치료학적 프로그램을 달성시키기 위해 필요로 되는 펄스된 지속시간동안 일정한 주기로 약제를 전달시킴을 포함하는 약제 프로그램을 수행할 수 있는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 하루에 두번 약제를 투여시키기 위해 사용될 수 있는 단일 투약장치내에 2회분의 약제를 포함시키는 약장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 펄스된 약제의 투여를 전달시키기 위한 수단, 약제가 투여되지 않는 간격을 제공하기 위한 수단, 그리고 다시 원상태대로의 펄스된 투약량을 제공하기 위한 수단을 포함하는 약제 전달기구형태로 제조된 신규의 투약장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 단일의 투약장치내에 2회 복용량을 포함하는 투약장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 즉각적으로 펄스되는 약제 투여를 제공하기 위한 외부부재, 그리고 지연하여 펄스되는 약제 투여를 제공하기 위한 내부부재를 포함하는 투약장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 또다른 목적은 즉각적으로 펄스된 약제 투여를 제공하기 위한 외부부재, 그리고 지연하여 펄스되는 약제투여를 제공하기 위한 내부부재를 포함하는 투약장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 여러 다른 특징 및 장점들이 첨부된 도면을 참조하여 하기에 상세히 설명된다.

제1도에 도시된 투약장치가 참고번호(20)으로 표시된다. 투약장치(20)는 제1도에는 도시되지 않는 내부 격실을 둘러싸 이를 형성시키는 벽(22)을 포함한 몸체(21)로 구성된다. 투약장치(20)는 투약장치(20)에는 외부 환경과 연결시키기 위한 최소한 하나의 출구수단(23)을 포함한다.

제2도는 몸체(21), 벽(22), 출구수단(23) 그리고 외부의 박층(24)을 포함하는 제1도의 투약형상체(20)를 도시한 것이다. 외부 박층(24)은 온혈동물의 위장관과 같은 사용환경에 초기 펄스된 약제의 투여를 위해 약제의 복용 기준량을 포함한다. 초기펄스는 최초의 약제투여량이다. 외부 박층(24)에는 약제가 0.1-99.9퍼센트 중량을 차지하고 약학적으로 허용가능한 약제용 캐리어(carrier)가 99.9-0.1 퍼센트 중량을 차지하므로 박층(24) 전체의 총중량 퍼센트가 100%와 같아지게 형성된다. 보다 적합한 실시예에서 초기 펄스 투여량은 약제가 10-80wt.%이고 캐리어는 90-20wt.%이다. 캐리어는 벽외부 표면에 있는 약제를 코팅하기 위한 수단이며, 이같은 캐리어는 벽(22) 외부표면 위의 박층(24)을 포함한다. 위장관과 같은 투여될 유체환경에서 캐리어가 약제를 방출시키므로써 초기 또는 최초의 펄스된 약제 투여를 투여부위에 제공된다. 캐리어는 0-1시간 이내에 초기 펄스된 복용량을 방출시키며, 적합한 펄스된 투여시간은 수분에서 30분까지이다. 전형적인 캐리어수단에는 친수성 중합체가 포함하며, 실시예에서 하이드록시메틸 셀룰로오즈, 하이드록시에틸 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 셀룰로오즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈 그리고 하이드록시프로필 에틸셀룰로오즈로 구성된 그룹으로부터 선택된다.

제3도는 장치(20)를 도시한 것으로 벽(22)이 참고번호(25)에서 잘려 도시됨으로써 투약 장치(20)의 내부 구조를 도시한 일부개방 사시도이다. 투약장치(20)의 벽(22)은 적어도 부분적으로 혹은 전체적으로 사용될 부위에 있는 외부유체에 대해서는 투과성이 있는 불투과성이다.

벽(22)은 비활성이고, 투약장치(20)의 사용동안에 그 물리적, 화학적 고유성질을 그대로 유지하는 중합체 합성물로 구성된다. “물리적, 화학적 고유성질”이란 벽(22)이 투약장치(20)의 투약수명중에 그 구조를 잃지 않으며 변경되지 않음을 의미한다. 벽(22)을 형성시키기 위한 전형적인 재료는 본 기술분야에 삼투 및 역삼투 중합체로 알려진 선택적 반투과성 중합체를 포함한다.

이들 중합체 조성물을 셀룰로오즈 에스테르, 셀룰로오즈 에테르, 셀룰로오즈, 에스테르에테르, 셀룰로오즈 아시레이트(acylate), 셀룰로오즈 디아실레이트, 셀룰로오즈 트리아실레이트, 셀룰로오즈 아세테이트, 셀룰로오즈 디아세레이티드, 그리고 셀룰로오즈 트리아세테이트를 포함한다. 본 발명의 적합한 실시예에서, 벽(22)은 32%의 아세틸 함유량을 갖는 셀룰로오즈 아세테이트, 39.8%의 아세틸 함유량을 갖는 셀룰로오즈 아세테이트, 하이드록시 메틸셀룰로오즈 그리고 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 일례로 든 벽(22)은 32%의 아세틸 함유량을 갖는 45wt.%의 셀룰로오즈 아세테이트, 39.8%의 아세틸 함유량을 갖는 15-45wt.% 셀룰로오즈 아세테이트, 5-35wt.%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈, 그리고 5-35wt.%의 폴리에틸렌글리콜 3350을 포함하는 조성물이다.

적합한 한 실시예에서, 내부격실(26)은 점으로 표시된 약제(27), 그리고 약제형성(27)을 위한 하이드러겔 캐리어(28)를 포함하는 제1층을 수용한다. 하이드러겔 캐리어 수단(28)은 교차결합되지 않거나 약하게 교차 결합된 친수성 조성물을 포함하며, 약제(27)가 균질로 섞이므로써 투약가능한 펄스된 약제 형성부분을 형성시킬 가능성을 갖는다. 실시중에 하이드로겔 캐리어 수단(28)은 유체를 흡수 또는 빨아들이며, 투약 가능한 펄스된 형태를 형성하도록 팽창되어 약제(27)을 운반하는 투약장치(20)로부터 방출되게 된다. 펄스양은 대개 10-200분의 펄스 지속시간을 가지며, 적합하게는 20-40분의 지속시간을 갖는다. 대체로 하이드로겔 캐리어 수단과 혼합된 1회 투약량은 약 1-80wt.%이다.

내부격실(26)은 하이드로겔부재를 포함하는 제2층(29)을 수용하며, 본원의 적합한 실시예에서는 삼투제(osmagent)가 하이드로겔 부재와 섞이었다. 제2층(29)을 포함하는 하이드로겔은 유체흡수 또는 유체 빨아들임 특성을 나타낸다. 친수성 중합체로 구성된 하이드로겔은 물 그리고 물과 같은 생물학적 유체와 상호작용하며 팽창하여 평형상태가 된다. 하이드로겔은 수용성 유체에서 팽창력을 나타내며 중합체 구조내에 상담한 부분의 흡수된 유체를 담고 있다. 실시중에, 제1층과 제2층이 함께 동작하여 투약장치(20)로부터 약제 형성부분을 전달시키도록 한다. 이때 제2층(29)은 유체를 흡수하며, 팽창함으로써 제2층에 압력을 제공한다. 동시에 제1층이 유체를 흡수하고 투약 가능한 약제 형성부분을 이룬다. 제1 및 제2층의 혼합된 작용에 의해 제2층이 제2층을 팽창되며 제1층을 격실로부터 밀착시키고, 제1층과 함께 투약가능한 형식화된 약제형성부분을 형성시키므로써, 투약장치로부터 약제형성부분이 전달된다.

캐리어 수단(28)과 제2층을 구성하는 하이드로겔 조성물은 매우 높은 정도로 부풀거나 팽창하여 수화되지 않은 상태와 비교하여 체적이 2-50배 증가함을 나타내었다. 본 발명의 목적을 위해 캐리어 수단(28)을 구성하는 하이드로겔은 제2층(29)을 구성하는 하이드로겔과는 상이하다. 캐리어수단(28)을 구성하는 하이드로겔과 제2층(29)을 구성하는 하이드로겔은 투약장치로부터 펄스된 약량을 전달하는데 공동 작용한다. 대표적인 친수성 하이드로겔은 20,000-5,000,000까지의 분자량을 갖는 폴리(하이드록시알킬 메타크릴라이트), 약 10,000-360,000까지의 분자량을 갖는 폴리(비닐프로필리돈), 소량의 초산염이 포함된 글리옥살, 포름알데히드, 글루타르 알데히드와 약하게 교차결합되고 중합도가 200-30,000인 폴리(비닐 알코올), 10,000-5,000,000까지의 분자량을 갖는 폴리(에티렌 옥사이드), 카르복시폴리메틸렌과 카르복시비닐 중합체로 알려진 산성 카르복시 중합체, 폴리아틸-수크로스와 약하게 교차결합되며, 상표 “carbopol”로 시판되는 아크릴 산으로 구성된 중합체, 나트륨산 카르복시비닐 하이드로겔과 칼륨 산 카르복시비닐 하이드로겔을 포함하는 200,000-6,000,000까지의 분자량을 갖는 산성 카르복시 중합체, “Cyanamer”(상표)폴리아크릴아미드 등으로 구성된 그룹으로부터 선택된다. 대표적인 중합체는 미국 오하이오 클리브런드에 소재한 캐미컬 캄퍼니에 의해 발간된 스카트(scott)의 로프(roff)에 의한 “일반 중합체(common polymers)의 핸드북”에서 아메리칸 케미컬 소사이어티에 의해 1676년 발간된 라트너와 호프만에 의한 “ACS 심포지언 시리즈”제31호 1-36페이지에서, 그리고 뉴욕에 소재한 플레넘 프레스에 의해 발간된 스치트츠(schacht)에 의한 약제 전달 시스템에서의 최근 경향(Recent Advances In Drug Delivery System) 259-278페이지에서, 본 기술 분야에 알려져 있다.

제2층(29)은 친수성 중합체와 혼합된 삼투제를 선택적으로 포함할 수 있다. 삼투제는 벽(22)을 통해 제2층(29)내로 외부 유체를 흡수를 돕도록 한다. 삼투제의 흡수유체와 하이드로겔의 흡수유체의 이중작용은 결국 제2층(29)의 팽창증가를 일으키며, 이에 따라 투약장치(20)로부터 약제(27)의 완전한 전달을 보장케 한다. 삼투제는 또한 투과성이 효과적인 용질이며 투과성이 효과적인 조성물인 것으로 알려져 있다. 삼투제는 투약장치로 들어가는 유체내에서 녹기 쉬우며, 외부 유체에 대해 반투과벽(22)을 가로질러 삼투압차를 나타낸다. 본 발명의 목적에 유용하며 삼투적으로 효과적인 삼투제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 나트륨, 카보나이트, 황산리튬, 황산나트륨 등을 포함한다. 삼투제는 일반적으로 입자, 분말, 알갱이 등으로 존재한다. 제2층에서 친수성 하이드로겔과 균질 또는 이질로 혼합된 활성 삼투제의 양은 통상 0.01-45%이나 그 이상일 수 있다. 본 발명에 적합한 삼투제의 대기압에서의 삼투압은 0 ATM보다는 크며 보통 0-500ATM이나 그 이상일 수도 있다. 삼투제의 삼투압은 상업적으로 이용가능한 삼투압계를 사용하여 정제수(water)와 분석할 용액 사이의 증기압차로 원칙에 따라 증기압비가 삼투압차로 전환된다. 본 발명측정에서 사용되는 삼투압계는 나우어(knauer)에 의해 제조되고, 미국, 일리노이즈, 졸리엣에 소재한 유토피아 인스트루먼트 코퍼레이션에 의해 판매되는 모델 1001-A 증기압 삼투압계이다.

제3도에서의 투약장치(20)는 제1층과 제2층을 둘러싸는 내부 지연(dalayed)(30)막을 포함한다. 지연막(30)에는 약제가 포함되어 있지 않다. 지연막(30)은 투약장치(20)가 약제(27)의 전달을 연기하는 시간 간격을 제공한다. 초기 건조상태에서의 지연막(30)은 약 0.1-10mm두께이며, 보다 적합한 실시예에서 지연막(30)은 약 4-7mm두께이다. 지연막(30)은 약제부분의 전달을 약 1-12시간동안 지연시키기 위한 수단이며, 적합하게는 2-9시간을 지연시키기 위한 수단이고, 적합한 실시예에서 약제가 제공되지 않는 3-6시간의 간격을 제공한다. 지연막(30)은 하이드록시프로필메틸 셀룰로오즈등의 그룹에서 선택된 초기에는 건조한 친수성 중합체를 포함한다. 지연막(30)은 또한 폴리(옥시에틸렌), 폴리(비닐 피톨리돈), 카르복시비닐 중합체등으로 구성된 그룹에서 선택된다.

제4도는 본 발명에 의해 제공되는 또다른 투약장치(20)를 제공하는 것이다. 투약장치(20)는 펄스된 약제의 전달 약제가 없는 간격 그리고 약제의 최종 펄스된 투약이 가능하게 한다.

이같은 투약장치는 약제의 두가지 별도의 독립적인 약량투여로 구성된 본보기로 들 수 있다. 제4도의 투약장치(20) 외부의 펄스된 약제코팅(24)을 포함하며, 이같은 약제코팅은 투약장치(20) 몸체(21)의 적어도 일부외부벽(22)을 둘러싼다. 투약장치(20)는 투약장치(20)의 외부가 내부격실(26)과 통하도록 하는 출구통로(23)를 또한 포함한다. 내부격실(26)은 약제부분(27)과 캐리어수단(28)을 포함하는 제1층, 그리고 하이드로겔 조성물(29)을 포함하는 제2층으로 구성된다. 내측에 위치하며 지연되고 약제가 없는 막(30)은 벽(20)의 안쪽 표면사이에 놓여지며, 격실(26)내 내측 접촉층 모두들 둘러싼다. 투약장치(20)과 크기, 모양, 형태는 인간을 포함한 온혈동물의 구강을 통해 위장관으로 삽입될 수 있도록 만들어진다. 투약장치(20)는 일종의 삼투기구로 만들어지며, 상기에서 도면에 관계하여 설명된 바와 같이 펄스되고, 지연되며, 다시 펄스되는 약제형식(pulsed-delayed-puilsed drug pattern) 또는 제1투여, 지연 제2투여(first dose-delay-second dose)의 형식을 제공한다.

제5도는 본 발명에 의해 제공되는 또다른 투약장치(20)를 도시한 것이다. 제5도의 투약장치(20)는 몸체(21), 적어도 일부가 반 투과성 성분으로 구성되며(25)에서 잘려져 도시된 바와 같이 벽(22), 출구수단(23), 약제의 제1투약량을 포함하는 외부 막층(24), 내부의 약제 방출지연 박층(30), 구강을 통해 투약될 약제(27)의 제2투약량을 담고 있는 내부격실(26), 그리고 선택적인 하이드로겔(28)로 되어 있다.

상기 언급된 바의 “출구수단”이란 격실로부터 펄스된 투여량을 방출시키기 위해 접합한 수단 및 방법을 포함한다. 이같은 표현은 격실(26)과 통하기 위해 벽(22)을 통과하는 적어도 하나의 통로 또는 오리피스를 포함한다. “적어도 하나의 통로”라 함은 구멍, 오리피스, 보어, 세공, 약이 통과하여 이동할 수 있는 다공, 중공(hollow)섬유, 모세관 튜브등을 포함한다.

또한, 투약장치에서 적어도 하나의 통로를 만들기 위해 장치 사용부위에서 벽(22)으로부터 검출하거나 용해될 수 있는 물질도 포함한다. 적어도 하나의 통로 또는 다수의 통로를 형성시키기 위해 적합한 대표적인 재료는 벽에서 침식가능의 폴리글리콜산 또는 폴리랙릭산, 다당류, 염류 또는 산화물과 같이 유체에 의해 침출 가능한 용해 가능재를 포함한다. 하나 또는 다수의 통로는 방출통로를 만들도록 소르비톨(sorbitol)과 같은 재료에 의해 벽에서 침출되어 형성될 수 있다. 이같은 통로는 원형, 삼각형, 타원형등과 같은 모양을 하며, 투약장치의 한면 이상에서 서로 떨어져 위치한 하나 또는 둘이상의 통로를 갖도록 만들어지기도 한다. 통로 및 통로를 형성시키기 위한 장치가 미국특허 제3,916,899호, 제4,063,064호 그리고 제4,088,864호에서 설명되며, 용해시키므로써 형성되는 조절된 크기의 통로가 미국특허 제4,200,089호에서 설명된다.

“약제(drug formation)”이란 펄스된 복용 또는 제1 및 제2복용방식으로 투약장치에 의해 전달 또는 투여되어 유익한 치료학적 결과를 낳도록 하는 약제조성 및 합성물을 의미한다. 본 발명의 목적을 위한 약제로는 동물체내에서의 국부적 조직적 효과를 발생시키는 생리학적 또는 약리학상의 활성물질을 포함한다. 본 명세서상의 동물이란 온혈의 포유동물, 인간, 영장류 동물, 애완동물, 스포츠동물, 농장동물 그리고 동물원 동물을 포함한다. “생리학상”이란 정상수준 및 정상기능으로 회복시키기 위해 약제를 투여시키는 것을 나타낸다. “약리학적”이란 말은 투여된 약제의 양에 따라 이에 따른 체내 반응의 변화를 나타낸다. 1966년 볼티모아, 엠디(Baltimore MD)에서 윌리암과 윌킨에 의해 발행된 스테드맨의 의학사전(Stdedman's Medical Dictionary)에 따르면, 투여될 수 있는 활성약제로는 제한없이 무기 및 유기약제를 포함하며, 중추신경 조직에 작용하는 약제, 진정제, 수면제, 신경흥분제, 신경안정제, 항경련제, 근육이완제, 항진전마비제, 항염증제, 국부마취제, 근육수축제, 항균제, 말라리아 예방약, 호르몬제, 피임약, 이뇨제, 교감신경 자극제, 구충제, 종양제거제, 히포글리세믹, 안약 전해액, 진단액, 심장혈관제등을 포함한다. 유익한 약제로는 편셀바니아 소재한 맥(Mack) 출판사에서 1979년 출판된 래밍톤(Remington)에 의한 제14판 “제약과학(Pharmaceutical Science) ; 펜실바니아 필라델피아에 소재한 사운더 캄퍼니(Sounder company)에서 1974-76년 출판된 팰코너(Falconer)등에 의한” “약제, 간호, 환자 그리고 핸드북(The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook) ; 뉴저지 오라델에 소재한 메디컬 이코노믹 코퍼레이션에서 1986년 발간된” “내과 의사참고서(Physician's Desk Reference)” 등에서 본 기술분야에 알려져 있다.

투약장치의 벽, 그리고 외부의 펄스 방출된 박층은 공기 서스펜션(air suspension)공정을 사용하여 한 기술로 형성될 수 있다. 이같은 공정은 어느 한 동작시에 벽 또는 펄스된 박층이 지연된 코팅 이중층에 적용되는 때까지 지연되고 코팅된 이중층을 공기 및 벽형성물 또는 외측 펄스된 얇은 층 조성물의 흐름내에 메달고 뒹굴리는데 있다. 에어 서스펜션 공정은 지연되고 코팅된 이중층에 적용된다. 에어 서스펜션(air suspension)공정은 펄스된 얇은층의 벽을 독립적으로 형성시키기 위해 매우 적합하다. 이같은 에어 서스펜션 공정은 미국특허 제2,799,241호 ; 1959년 발간된 J.Am. Pharm. Assoc. 제48권 451-459페이지 ; 그리고 1960년 발간된 제49권 82-84페이지에서 잘 설명된다. 삼투투약-펄스식-지연(osmotic dosage-pulsed-delayed) 시스템은 예를 들어 메틸렌 디클로라이드-메탄을 코솔벤트(cosolvent)를 사용하여 Wurster(상표)에서 시스펜션 코팅기에 의해 벽형성 조성물 또는 얇은 층으로 펄스된 조성물로 코팅될 수 있다. Aeromatic(상표)에 서스펜션 코팅기 또는 코솔벤트를 이용하여 사용될 수 있다. 팬 코팅과 같은 다른벽과 박층 만들기 기술이 투약장치를 만들기 위해 사용될 수도 있다. 팬코팅 시스템에서는 벽형성물 또는 펄스된 얇은층 형성 조성물이 지연되도록 코팅된 이중층에 계속하여 조성물을 스프레이 하며 뒤이어 회전하는 팬내에서 뒹굴도록 하므로써 침착된다. 팬 코팅기(coater)는 보다 두꺼운 벽 또는 얇은층을 만들도록 사용된다. 보다 큰 체적의 메탄올은 보다 얇은 벽 또는 얇은층을 만들도록 코솔벤트내에서 사용된다. 마지막으로 벽 또는 얇은층으로 코팅된 격실은 50℃의 오븐에서 일주일동안 건조되거나 24시간 이상 50℃ 및 상대 습도 50으로 조절된 온도와 습도에서 건조되어 솔벤트의 투약장치를 자유로이 하도록 한다. 대체로 이들 기술에 의해 형성된 벽은 2-20밀(mil=1/1000인치)이며 적합한 실시예에서 4-10밀의 두께를 갖는다. 외부의 펄스된 투여 얇은층은 대체로 0.5-15밀의 두께를 가지며, 적합한 실시예에서 0.5-7.5밀의 두께를 갖는다.

벽 또는 얇은층을 제조하기 위해 적합한 실례의 솔벤트는 벽, 얇은층 그리고 최종의 투약장치에 불리하게 해로움을 끼치지 않는 불활성 무기 및 유기용제를 포함한다. 솔벤트(용제)는 대체로 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 솔벤트, 시클로지방족 솔벤트, 방향족, 복소환식, 수용성 솔벤트, 그리고 이들의 혼합물등으로 구성된 그룹으로부터 선택된 것을 포함한다.

본 발명의 투약장치는 표준기술에 의해 제조된다. 예를 들어 한 제조기술에서, 출구수단과 마주하는 제1층을 구성하는 유익한 약제 및 다른 성분은 고체층내로 섞여지고 가압된다. 이같은 층은 투약장치 내에서 이같은 층이 점유할 영역의 내부크기와 상응하는 크기를 가지며, 또한 접촉배열을 형성시키기 위한 제2층 상응하는 크기를 소유한다. 약제 및 다른 성분은 또한 솔벤트와 섞일 수 있으며 볼밀링, 캘린더링, 스트팅 또는 로울밀링 등과 같은 종래의 방법에 의해 고체 또는 반고체 형성물내로 섞이고, 다음 선택된 형태로 가압된다. 다음으로 하이드로겔 층이 같은 방법으로 약제의 층과 접촉하여 놓이게 된다. 약제 형성물층 및 하이드로 겔층은 종래의 두층 가압기술에 의해 제조될 수 있다. 두개의 적촉된 층은 먼저 지연된 약제가 공급되지 않은 오버코트(overcoat)로 코팅된 다음 바깥쪽 벽으로 코팅된다. 약제가 공급되지 않는 지연조성물은 가압코팅, 보울딩, 스프레이, 담그기(dipping) 그리고 에어서스펜션 및 제어 텀블링(tumbling) 공정은 가압되어 접촉하는 제1 및 제2층의 제1 및 제2층이 지연된 조성물에 의해 둘러싸이는 때까지 공기를 포함하는 지연된 형성조성물의 흐름속에 메달고 뒹굴도록 하는 것으로 되어 있다.

또다른 제조방법에서, 투약장치 웨트(wet) 과립성형 기술에 의해 제조된다. 웨트 과립성형기술에 있어서 1층을 포함하는 약제 및 성분이 과립성형 유체로써 이소프로필 알코올-메틸렌 디클로라이드 80/20v/v(volume/volume)과 같은 유기 코솔벤트를 사용하여 섞인다.

제1층을 형성하는 성분은 40메시스크린을 통해 개별적으로 통과되며, 믹서내에서 철저히 섞이게 된다. 다음으로 제1층을 포함하는 다른 성분이 상기에서 설명된 코솔벤트인 과립성형 유체 일부내에서 용해된다. 나중에 준비된 웨트 혼합물은 혼합기내에서 계속되는 혼합으로 서서히 약제 혼합물에 가해진다. 과립성형 유체는 웨트혼합물이 만들어지고 웨트집단 혼합물이 30메시 스크린을 통하여 오븐 트레이로 밀어 넣어지는 때까지 가해진다. 혼합물은 밀어넣어진 에어 오븐 내에서 35℃로 18-24시간 동안 건조된다. 다음 건조된 입자는 20메시 스크린의 크기로 만들어진다. 다음으로 마그네슘 스테아린산염이 건조한 채로 스크린된 입자 혼합물에 가해지며, 이같은 혼합물이 80메시 스크린을 통해 통과된다. 다음으로 이같은 과립성형이 밀링자 아내로 놓여지며 5-10분 동안 자아밀(jar mill)에서 혼합된다. 조성물은 예를 들어 3-스테이션 Manesty(상표)층압착기에서 한 층으로 압착된다. 압착속도는 30rpm으로 고정되며, 최대부하는 그 톱으로 고정된다. 제1층은 제2층을 형성시키는 조성물에 대하여 압착되며 이중층의 정제가 Kiliam(상표) 건조 Coata 압착기로 보내어지고 약제가 공급되지 않는 코팅으로 싸여지고 외부벽 용제코팅에 의해 뒤이어 진다.

격실은 형성시키는 조성물을 제공하기 위해 사용될 수 있는 또다른 제조공정은 유체베트 입화기내에서 분말 성분을 섞음을 포함한다. 분말된 성분이 건조상태로 입화기 내에서 섞인후에, 예를 들어 수용액내의 폴리(비닐 피롤리돈)과 같은 알갱이로 이루어진 유체가 분말위에 스트레이 된다. 이같은 공정은 알갱이로 이루어진 유체를 가하는 동안 입화기내에 있는 모든 성분은 알갱이로 만든다. 이들 알갱이가 건조된 후에는 스테아린산 또는 스테아린산 마그네슘과 같은 윤활제가 입화기에 가해진다. 이를 알갱이들은 상기에서 설명된 바와 같이 압착된다.

다음의 실시예는 본 발명을 설명하고자 함이며, 이들 실시예 그리고 다른 등가물이 본 발명 명세서, 첨부 도면 그리고 청구범위에 비추어 본 기술분야에 속달한 기술을 갖는 자에 의해 보다 분명해질 것이므로 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다.

[실시예 1]

투약기구는 다음과 같이 유익한 약제의 전달을 위해 제조된다. 제1층과 제2층이 11/2톤 압력 헤드하에서 삼중층 압착의 접촉배열로 압축된다. 제1층은 분자량이 200,000인 폴리에틸렌 산화물 570g, 미드아졸람(midaxolam) 400g, 그리고 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오즈 30g으로 구성된 균질의 마스터 혼합물 알갱이로부터 만들어진다. 이들 성분은 건조상태로 혼합되어 다음 350ml 무수에탄올 350ml로 습윤되며, 다음 30℃에서 17-20시간, 오븐내에서 건조된다. 건조한 알갱이는 다음 30메시 스크린을 통해 통과된다. 제2층은 분자량 5,000,000의 폴리에틸렌 산화물 650g, 염화나트륨 290g, 하이드로프로필메틸 셀룰로이즈 50g, 그리고 산화 제2철 10g로 구성된 혼합물로부터 형성된다. 제2층을 구성하는 물질은 혼합된뒤 무수에탄올 950ml로 적셔진다. 웨트 알갱이는 30℃에서 15-20시간동안 밀어넣어진 에어 오븐내에서 건조되며, 20메시시브(mesh sieve)를 통해 통과된다.

제1층 형성조성물을 위한 알갱이는 번호 1호퍼(hopper)로 옮겨지며, 제2층 형성조성물은 프레스의 번호 2호퍼로 공급된다. 제1 및 제2층은 12.5mg의 제1층 및 50.0mg의 제2층과 함께 4.76mm의 직경으로 압착된다.

Kiliam(상표) 건조 Coata 압착으로 지연층 코팅이 적용된다. 함께 압착된 층은 Coata 압착기 호퍼로 옮겨지며, 하이드로프로필 셀룰로스를 포함하는 지연조성물은 제1 및 제2층 둘레에서 건조상태로 코팅된다. 지연 코팅된 제1 및 제2층은 7mm의 직경을 갖는다.

다음 지연된 코팅층이 Aeromatic(상표)에서 서프펜션 코팅기로 옮겨지며, 시스템은 시스템당 4mg을 적용 시키기 위한 반투과성 벽형성 합성물에 의해 둘러 싸이게 된다. 벽형성 합성물은 39.8%의 아세틸 함유량을 갖는 30wt.% 셀룰로오스 초산염, 32%의 아세틸 함유량을 갖는 30wt.% 셀룰로스 초산염, 20wt.% 폴리에틸렌 글리콜 400, 그리고 20wt.% 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함한다. 벽 형성 성분은 5%의 고체를 얻어내도록 염화메틸렌, 메탄올(85 : 15wt.%)을 포함하는 코솔벤트내에 용해된다.

제1 및 제2통로는 투약장치의 외부를 투약장치의 내부와 연결시키기 위해 벽을 통해 구멍이 뚫려진다. 통로는 투약형상체의 두 떨어진 표면상에 구멍이 뚫어지며, 모든 잔류용제를 제거하도록 50℃에서 4시간동안 투약장치가 밀어넣어진 에어오븐내에서 건조된다. 투약장치는 구강을 통해 체내 장관으로 허용될 수 있도록 한 크기와 모양을 한다.

[실시예 2]

반투과성 합성물이 약제가 피복되는 것을 제외하고는 앞서 기술된 바의 모든 제조단계에서 제1실시예에서의 공정이 본 실시예에서도 반복된다. 펄스된 코팅은 50wt.% 미드아졸람, 25wt.% 하이드록시프로필 셀룰로스 그리고 25wt.% 주석산으로 구성된 합성조성물로부터 벽의 외부표면으로 적용되며, 15wt.% 고체를 얻도록 증류수내에서 용해된다. 각 투약장치에 적용된 펄스된 코팅은 10mg 미드아졸람을 포함한다.

다음 한쌍의 통로가 투약장치의 외부를 투약장치의 격실과 연결시키기 위해 가장 바깥쪽 펄스된 코팅을 통하여 구멍이 뚫어진다.

본 실시예에 따라 준비된 투약장치는 약 10분에 걸쳐 10mg의 미드아졸람을 방출시킨다. 제1펄스된 방출은 3 1/2시간의 약제가 공급되지 않는 기간에 의해 뒤이어지며 미드아졸람의 제2투여는 약 1/2시간에 걸쳐 약제의 80%가 전달되고 약 1-1 1/2시간에 걸쳐 약제 전부가 전달된다.

[실시예 3]

실시예 1과 실시예 2의 공정은 본 실시예와도 관계가 있다. 본 실시예에서는 제1층의 무게가 18.75mg이고, 제2층의 무게가 70mg이며, 내부의 지연층 무게는 110mg이고, 벽무게는 4.5mg이며, 가장 바깥쪽 코팅은 15mg의 미드아졸람을 방출하였고, 다음은 3.5시간의 지연후에 7.5mg의 미드아졸람을 전달하였다.

[실시예 4]

실시예 1에서의 고정이 투약장치의 두 마주하는 표면에 두개의 6.5밀(0.17mm) 통로를 포함하는 투약형 상체를 제조하기 위해 이용된다. 투약장치는 3.5시간이 지연된 이후에 내부에 수용된 미드아졸람을 약 1/2시간에 걸쳐 80%를 전달시켰다.

[실시예 5]

실시예 1-4에서의 공정이 선례로 따라지며, 내부에 수용된 합성조성물이 47.5wt.%의 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 50wt.% 그리고 폴리비닐 프롤리돈 2.5wt.%를 포함한다.

[실시예 6과 7]

상기 공정이 기재된 바 제조조건으로 반복되며, 한 실시예가 2.8시간 이후에 약제를 방출시키는 무게가 80mg인 내부 지연층으로 구성되고, 다른 내부지연 코팅은 무게가 120mg이고 투약장치가 4.6시간의 지연시간후에 약제를 전달하도록 구성된다.

[실시예 8]

취침시간 보조물로써 수용하기 위한 투약장치로, 50mg의 염산 디펜히드라민, 분자량이 120,000인 폴리에틸렌 산화물 그리고 하이드록시프로필메틸 셀룰로스를 포함하는 제1층이 분자량이 5,000,000인 폴리에틸렌 산화물 그리고 염화나트륨을 포함하는 제2층에 접촉하도록 압착된다. 두개의 층은 먼저 하이드록시프로필 셀룰로스를 포함하는 지연코팅으로 둘러싸이며, 다음 아세틸 함유량이 43.5%인 셀룰로스 트리아세테이트와 아세틸 함유량이 32%인 셀룰로스 아세테이트를 포함하는 벽으로 둘러싸이게 된다. 벽은 그 바깥쪽 표면에서 25mg의 염산 디펜히드라민, 하이드록시프로필 셀룰로스 그리고 아코니틴산을 포함하는 순간적인 펄스된 투여 코팅으로 피복된다. 투약장치는 한쌍의 간격을 두고 떨어져 위치한 통로로 만들어진다. 투약장치는 불면증을 구제하기 위해 포장된 수포모양의 것이다.

[실시예 9]

실시예 8에서의 공정이 본 실시예에서도 같은 조건으로 반복되며, 다만 본 실시예에서는 투약장치가 내부에서 제1층에 15mg의 호박산 독실아민과 외부코팅에 10mg의 호박산 독실아민을 포함하는 것이 예외이다. 투약장치는 취침 보조물로 자리에 들기 전에 30분동안 투여된다.

[실시예 10]

멘소통의 경감, 특히 멘스 및 초기멘스의 고통과 불편함의 경감을 위한 투약장치는 상기 설명되 과정에 따라 만들어진다. 투약장치는 200mg의 아세트아미노펜 34mg의 파마브롬(2-아미노-2-메틸-1프로파놀-8-브로모-테오필리니이트) 그리고 17mg의 피릴아민 멜라이트(maleate), 분자량이 120,000인 폴리에틸렌 산화물과 하이드로프로필메틸 셀룰로스 포함하는 내부의 제1층, Cyanamer(상표) A-370의 분자량이 200,000인 하이드로겔 폴리아크릴아미드 그리고 스크로스를 포함하는 제2층, 그리고 100mg의 아세트아미노펜, 16mg의 파마브롬 그리고 8mg의 피릴아민 멜라이트로 구성된 가장 바깥측 외부의 펄스된 코팅을 포함한다. 투약후 투약장치는 3-4시간 이후 이익이 되는 약제의 반복된 투약량에 의해 뒤이어지는 즉각적인 펄스 투약량을 전달한다. 본 발명에 의해 제공되는 투약장치는 단일의 투약장치내에 제1투여 및 1일 2회, 3회 같은 양의 반복되는 투약량을 포함한다.

[실시예 11]

동요병인 오심, 구토 또는 현운의 치료하기 위해 디멘하이드리네트를 포함하는 본 발명에 따른 투약장치는 실시예 10의 공정에 따라 준비된다. 투약장치는 제1층에 디멘하이드리네트 50mg을 포함하며 제2층에 디멘하이드리네트를 포함한다. 투약장치는 활동시작 1/2-2시간전에 투약장치를 복용하므로써, 따라서 상기 투약장치로부터 3-4시간후에 반복된 투여에 의해 뒤이어지는 제1즉시 투여를 제공하므로써 동요병을 막도록 사용된다.

[실시예 12]

제1복용량의 투여가 투약장치로부터 나중에 제2복용량의 투여에 의해 뒤이어지는 두번 독립적으로 투여 가능한 복용량을 한 투약장치가 포함하며, 이같은 단일의 투약장치가 상기 공정에 따라 만들어진다. 본 실시예에서 투약장치는 제1층에 내부의 5mg 복용량의 비만중에 사용하기 위한 식용불량제인 메탐페타민 하이드로클로라이드를 포함하며, 가장 바깥쪽 제1투여 코팅에 5mg의 식용불량제를 포함시킨다. 투약장치는 식사전 대체로 아침 또는 점심식사 30분 전에 하루에 한번 복용될 수 있다.

[실시예 13]

12시간까지 취침시에 기침을 경감시키기 위해 사용되는 투약장치는 실시예 8에서 설명된 바와 같이 제조된다. 이같은 예의 투약장치는 단일의 투약장치로 2회 복용량을 포함하여 취침시 해소를 멈추게 하는데 도움이 되는 편리한 d.i.d. 투여에 지시된다. 투약장치 외부의 제1투여는 15mg의 덱스트로메트로판 HBr를 포함하며, 나중에 전달된 제2투여는 15mg의 덱스트로메트로판 HBr을 포함한다. 투약장치는 휴식이 중단됨을 피하도록 잠자리에 들자마자 구강을 통해 투여된다.

[실시예 14]

떨어져 있으며 시간분리의 안티히스타민 클로르프로펜피리아민 멜라이트를 투여하기 위한 두 복용량으로 구성된 단일의 투약장치가 상기 설명된 바와 같이 제조된다. 이같은 투약장치는 6mg의 클로르프로펜티리드아민으로 구성된 즉시 방출되는 외부의 제1복용량과 환자에게 약 10시간 증후의 안티히스타민을 경감시키도록 6mg의 클로로프로펜 피리드아민으로 구성된 나중에 방출되는 제2복용량을 포함한다.

[실시예 15]

취침시 보조물로 사용하기 위한 투약장치가 상기 제조공정에 따라 제조된다. 본 실시예의 투약장치는 내부 격실(26), 분자량 10,000의 폴리에틸렌 산화물 40mg과 60mg 디펜하이드라민 하이드로클로라이드를 포함하는 약제부분을 포함한다. 약제부분(27)은 하이드로프로필 셀룰로스를 포함하는 얇은 층으로 싸여지며, 다음 아세틸 함유량이 32%인 셀룰로스 아세테이트를 포함하는 얇은 층으로 싸이게 된다. 외부의 얇은 층은 디펜하이드라민 하이드로클로라이드, 하이드록시프로필 셀룰로스 그리고 아디핀산 20mg의 즉시 펄스투여를 제공하도록 한다. 투약장치는 제1 및 제2통로를 포함하며, 동작시에 즉시의 제1투여와 3-3 1/2시간뒤에 전달되는 지연된 제2투여를 제공한다.

[실시예 16]

상기 공정의 진정제 트리아졸람 0.15mg의 제1펄스와 트리아졸람 0.1mg의 지연된 제2펄스로 구성된 투약장치를 제조하기 위해 본 실시예에서도 사용된다.

요약컨데, 본 발명은 본 기술분에 광범위하고 실질적인 적용을 갖는 약제투여 기구로 제조되는 투약장치를 제공한다. 본 발명이 실시예를 참조하여 본 명세서내에서 상세히 지적, 설명되어온 바 있으나, 본 발명 기술분야에 숙련된 자라면 여러변경, 수정, 대체 및 삭제가 본 발명의 사상으로부터 벗어나지 않는 한도에서 가능함을 이해할 수 있을 것이다. 따라서 본 발명은 첨부된 청구범위내 동등한 것을 포함하는 것으로 이해하여야 할 것이다.

Claims (5)

1. 위장관으로 약제를 수송하는 투약장치(20)의 제조방법에 있어서, (a) 제1층은 투여할 약제(27)와 약제를 수송시킬 수 있는 친수성 조성물인 하이드로겔 캐리어(28)를 포함하여 혼합물을 건조상태에서 혼합하여, 무수 에탄올로 습윤시킨후 30℃온도에서 17-20시간 오븐에서 건조시켜 만들고, (b) 제2층은 삼투제, 분자량이 20,000-5,000,000인 폴리에틸렌 산화물을 포함하는 혼합물을 건조상태에서 혼합하여, 무수에탄올로 습윤시킨후, 30℃에서 15-20시간 오븐에서 건조시켜 만들고, (c) 제1층과 제2층을 접촉배열로써, 1.5톤 압력 헤드하에서 약 4mm 직경을 압착시키고, (d) 친수성 중합체인 하이드로프로필 셀룰로오스로 구성된 지연막(30)은 제1층과 제2층을 에워싸고 건조상태로 4-7mm 직경이 되도록 코팅되어 최종적으로 내부격실(26)을 형성하고, (e) 32% 아세틸함량은 같은 45wt.% 셀룰로오스 아세테이트, 39.8% 아세틸함량을 갖는 15-45wt.% 셀룰로오스 아세테이트, 5-35wt.%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 그리고 5-35wt.%의 폴리에틸렌 글리콜 3350중합체를 포함하는 벽(22) 형성조성물은 내부격실(26)을 에워싸고 이를 한정시키도록 서스펜션 코팅기에 의해 코팅되고, (f) 장치(20)의 내부와 외부를 연결시키는 출구수단(23)은 폴리글리콜산과 같은 용해제를 사용하여 유체환경하에서 벽(22)으로부터 침출되어 통로를 만들고, 잔류 용제를 제거하기 위해 50℃에서 40시간동안 오븐에서 건조시키고 (g) 약제의 초기 펄스량을 방출시키기 위해 약제와 약제를 운반할 수 있는 캐리어로써 하이드로시메틸 셀룰로오스를 포함하는 혼합물을 장치(20)의 표면에 코팅하는 단계로 제조된 것을 특징으로 하는 투약장치(20)의 제조방법.
2. 제1항에 있어서 a)와 b) 단계의 친수성 하이드로겔 조성물은 수화되지 않은 상태와 비교할 때 체적이 약 2-50배 증가하는 성질을 가지고 있어서, 장치 사용부위에서 외부유체를 흡수 팽창하여 장치(20)로부터 펄스된 약제를 방출시키는 것을 특징으로 하는 투약장치의 제조방법.
3. 제1항에 있어서, (b) 단게의 삼투제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨에서 선택되고, 이때 삼투제는 벽(22)을 통해 제2층(29)내로 외부유체의 흡수를 도와서 하이드로겔의 유체 흡수와 이중작용으로 제2층의 팽창증가를 일으켜 약제(27)의 전달을 돕는 것을 특징으로 하는 투약장치의 제조방법.
4. 제1항에 있어서, (e) 단계의 벽은 장치(20)의 사용동안에 고유 물리적 화학적 성질을 유지하며, 외부 유체의 통과에 대해서는 투과성이 되고, 약제 통과에 대해서는 불투과성이 되는 선택적 투과막역할을 하는 것을 특징으로 하는 투약장치의 제조방법.
5. 제1항에 있어서, a)-g) 단계에 따라서 온혈동물의 경구를 통하여 위장관으로 들어갈 수 있는 적절한 크기로 제조된 장치(20)는 제1펄스투약-지연-제2펄스투약 장식으로 약제를 수송하는데 이때, 제1펄스투약은 0-15분간 g) 단계에 따라서 온혈동물의 경구를 통하여 위장관으로 들어갈 수 있는 적절한 크기로 제조된 장치(20)는 제1펄스투약-지연-제2펄스투약 장식으로 약제를 수송하는데 이때, 제1펄스투약은 0-15분동안 g) 단계의 외부부재에 포함된 약량을 수송하고, 지연막(30)에 의해 약제의 수송이 3-6시간 지연되고, 이어서, 제2펄스투약에서 30분동안은 내부격실에 포함된 약제의 80%가 수송되고, 1 내지 1 1/2시간동안에 약제의 100%가 수송되는 것을 특징으로 하는 투약장치의 제조방법.

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