JPS62298529A - ハロペリド−ルを調整放出するための浸透圧放出系 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ３、発明の詳細な説明〕 発明の分野 本発明は、浸透圧放出系による、・・ロベリドールの治
療的有効量の調整放出に関する。本発明はさらにハロペ
リドールを可溶化する方法と可溶化・・ロベリドールの
治療効果を発揮させる改良方法の両方に関する。

発明の背景 ４−Ｃ４−Ｃクロロフェニル）−４−ヒドロキシ−１−
ピペリジニル）−１−（４−フルオロフェニル）−１−
ブタノンとしても知られている・・ロイリドールは、精
神病性障害の発現を治療するために必要な精神安定薬で
ある。ハロｄ　リドールは急性及び慢性の精神分裂病の
治療に有効な抗１゛々神病薬として特に用いられる。

現在、ハロｄ　＋）ドールは通常の錠剤として入手され
る。ハロペリドールＯ３５ｍ９〜２．０　ｍ９を含む、
これらの非調整投与錠剤は中等圧の症状の患者に１日２
回または３回投与され、ハロペリドール３．０Ｉｎ９〜
５．０■を含む、同錠剤は重度の症状の患者に１日２回
または３回投与される。

このような通常の剤形から薬物が放出される期間は殆ん
ど瞬間的であるか、またはせいぜい数時間である。この
短い薬物放出期間は少なくとも２つの不利な効果を伴う
。第一の不利な効果は頻繁な投与が必要であることであ
り、このために投与計画が患者に受は入れ難いものにな
る。この欠点に伴って、投与効果が低下するのみでなく
、前に脱落した投薬を補うために用量を高めた患者に、
好ましくない副作用の発生が増加する可能性がある。第
二の不利な効果は、定期的な間隔全おいた投与によって
投与時に所要薬物全以上の薬物ピークレベルが殆んど不
可避に生じた後に、好ましい治療効果の実現に必要な量
以下に薬物レベルが低下することである。

上記の考察から、調整された速度で長時間にわたって連
続的にハロペリドールを放出し得る放出剤形が緊迫して
必要であることは自明のことである。先行技術がハロペ
リドールを調整放出する剤形を提供していす、ハロペリ
ドールの物理化学的性質は調整放出形を可能にしないの
で、ハロ４リドールに対してこのような放出剤形が帝要
である。

すなわち、ハロペリドールは光感受性、非吸水性であり
、実際に水に不溶であるので、このような性質が調整放
出形に適していない。

発明の目的 従って、調整された持続的な速度で長時間にわたってハ
ロ４リドールを放出する投与系を利用して、投与方法と
して役立つ浸透圧調整放出形を提供することが本発明の
直接の目的である。

本発明の他の目的は、ハロペリドールを一定時間にわた
って連続的に調整放出するためにハロペリドールを可溶
化形で含有する浸透圧放出系を利用することによって、
ハロペリドール治療法を改良することである。

本発明のさらに他の目的は、ハロ４リドールの生体内利
用効率と薬物動態効果のために、１日１回の投与によっ
てハロ４リドールを調整放出する浸透圧放出系を提供す
ることである。

本発明のさらに他の目的は、ハロ４リドールを必要とす
る患者に調整された放出速度でハロ４リドールを長時間
にわたって投与することから成る、改良されたハロペリ
ドール投与治療方法を提供することである。

本発明のさらに他の目的は、温血レシピエンドに対する
実質的に完全な放出を促進するために、高溶解状態に維
持されたハロペリドールを含有するコンパートメントを
含む浸透圧系を提供することである。

前記その他の本発明の目的は、以下の詳細な説明と特許
請求の範囲を考察することによってさらに明らかになる
であろう。

発明の詳細な説明 本発明は、浸透圧放出系からハロペリドールを長時間に
わたって投与することができるという発見に基づくもの
である。本発明の前には、ハロペリドールは０．１　ｍ
９７　ｍ１未満の溶解度を有し、実際に水に不溶であり
、零に近い浸透圧を有するので、ハロペリドール全浸透
圧放出構成体によって投与することは不可能であった。

今回、ハロペリドールに飽和または不飽和の炭素数２．
３または４のジカルボン酸またはトリカルボン酸を混合
して１つの実施態様では炭素数２．３または４のヒドロ
キシジカルボン酸、ヒドロキシトリカルボン酸マたはジ
ヒドロキシジカルボン酸を混合して、ハロペリドールの
溶解度を実質的に高めることによって有効な薬物である
ハロペリドールを浸透圧構成体として有利に投与できる
ことが、意外にも発見された。典型的なジカルボン酸と
トリカルボン酸には、クエン酸、マレイン酸、リンゴ酸
、ジヒドロキシコハク酸及びこれらの混合物から本質的
になる群から選択した要素がある。さらに本発明は１つ
の実施態様として、クエン酸、マレイン酸とリンゴ酸か
ら本質的になる群から選択した少なくとも１つの要素と
コハク酸との混合物をも含む。

例えば、クエン酸と混合したハロペリドールは非常に溶
解性になり、１６５ｍ９７ｍ１の溶解度Ｓｄを示す。ク
エン酸はハロペリドールの存在下で５５５ｔｒｖ；ｚ　
／　ｍｌの溶解度ＳＯＺ示すので、水溶液中でのハロぜ
リドールとクエン酸の総溶解度Ｓｔは７２０ｍ９７ｍ１
になる。相互飽和溶液としてのクエン駿／ハロペリドー
ルの平衡比は、１回の測定で３．４＝１になる。本発明
におけるクエン酸二ノ・ロペリドールの比は一般に、ク
エン酸３部：ノ・ロ４リドール１部からクエン酸１００
部二ノ翫ロベリドール１部までの範囲である（部は通常
、重量部を表す）。

現在の好ましい実施態様では、カルボン酸対ハロペリド
ールの比がカルボン酸り部対ノ１０ペリドール１部から
カルボン酸り００部対ノ・口ｄ　ＩＪドール１部までの
範囲であり、例えば、クエン酸対ノ・ロイリドールの比
は４６：１．２０：１．１６：１．１２：１．８：ｌｋ
包括する。ハロペリドールとクエン酸を含む相互飽和溶
液は３．４の比において１５０気圧の浸透圧を示した。

マレイン酸と混合したハロ４リドールは水溶液中で２０
０■／　ｍｌより大きく、高められた溶解度を示し、リ
ンゴ酸と混合したハロペリドールは、ハロペリドールと
リンゴ酸の飽和水溶液中で２５０ｍｑ／ｍ／より大きい
溶解度を示した。溶解度が高く、浸透圧が大きいという
相互発生的性質は、調整された速度で長時間にわたって
ハロ４リドールを有利に放出し得るような浸透圧構成体
の製造を可能にする。

ハロ４リドールはコンパートメントを囲撓し、限定する
壁から成る浸透圧構成体によって放出され得る。このコ
ンパートメントはハロペリドールとジカルボン酸または
トリカルボン酸の投与量を含有する。また、このコンパ
ートメントは製造と調整放出を容易にするために用いら
れる分配成分を任意に含有する。

浸透圧放出構成体の壁は、ハロペリドール、ジカルボン
酸もしくはトリカルボン酸、または生物学的宿主に不利
な影響全与えない半透過性組成物から形成される。壁は
水及び生物学的液体のような、外部液体の通過に対して
透過性である半透過性組成物から形成されており、コン
パートメント内のハロ４リドール、ジカルボン酸、トリ
カルボン酸、その他の成分に対して本質的に不透過性で
ある。浸透圧構成体の製造に有用な代衣的選択性透過性
ポリマーは、セルロースエステル、セルロースジエステ
ル、セルローストリエステル、セルロースエーテル、セ
ルロース・エステル・エーテル、セルロースアシレート
、セルロースジアジレート、セルローストリアシレート
、セルロースアセテート、セルロースジアセテート、セ
ルローストリアセテート、セルロースアセテートフロビ
オネート、セルロースアセテートブチレートである。

浸透圧構成体の製造に用いられる適切な半透過性ポリマ
ーは米国特許第３，８４５，７７０号、第３，９１６．
８８９号、第４，００８，７１９号、第４．０３６２２
８号、第４，１１１，２１０号から公知である。

これらの特許は本特許出願の譲渡人であるアルザ、コー
ポレーション（ＡＬＺＡ　　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ　
）（カリホルニア州パロアルト）に譲渡されている。

１つの実施態様では、この浸透圧構成体の壁は微孔性層
とともに層状に配列した半透過性層から成る積層体であ
る。半透過性層は上記ポリマーから形成される。微孔性
層は構成体内に外部液体を取入れるために複数のミクロ
孔と相互連結したミクロ通路とを有する。微孔性層は、
この浸透圧構成体が生物学的利用環境で分配作用すると
きに、層から溶解するまたは浸出する孔形成物を含有す
る上記ポリマーから構成される。孔形成物は非毒性であ
り、層状壁を形成する物質と反応しない。層からこれら
を除去すｂと、形成された通路が液体で満たされ、これ
らの通路は構成体中に液体を吸収するための手段となり
、半透過性層と協同作用する。代表的な孔形成物は塩化
ナトリウム、塩化カリウム、フルピトール、マンニトー
ル、ホリエチレンクリコール、ヒドロキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルブチルセルロースでアル。半
透過性層と微孔性層から成る層状壁を有する浸透圧放出
構成体は、アルザ・コーポレーションに譲渡された米国
特許第４，１６０，４５２号に開示されている。他の笑
施暢様の浸透圧構成体は非毒性の水溶性染料を含有する
非毒性被覆によって、その外表面を被覆することができ
る。この被覆は半透過性壁土にある、または層上壁上に
ある。例えば、この被覆は食品、医薬品及びコスメテイ
ック用の薬剤学的に受容できる黄色アルミニウム・レー
キ染料ト混合したヒドロキシプロピルメチルセルロース
を含有し得る。

通路なる表現は、浸透圧構成体に対してここで用いるか
ぎり、壁を貫通して浸透圧範囲に達する間隙、オリフィ
ス、孔、穴等を含むものである。

この表現は利用環境で侵食されて浸透圧通路を形成する
ゼラチン・プラグのような、壁の侵食性要素をも含む。

浸透圧性通路の詳細な説廚、浸透圧性通路の最大サイズ
と最小サイズは米国特許第３．８４５，７７０号と第３
，９１６，８６６号に開示されている。これらの特許は
アルザ・コーポレーションに譲渡されている。

浸透圧構成体中のハロペリドール量は一般に、生物学的
環境において要求される治療反応に依存して変化する。

一般に構成体はハロペリドールを０．１〜２５０ｍ９含
有する。例えば、各構成体は０．５■、２．０　ｍ９．
３．０　ｍ９．１０．０１ｎ９．１００＃等を含、有す
る。一般に浸透圧構成体はジカルボン酸またはトリカル
ボン酸を０．３！ｎ９〜７５０■含有する。例えば各構
成体は０．３　ｍ９．１．５　ｍ９．６．０　ｍ９．９
、０　Ｉｎ９．３０．９ｍ９．３０　ｏｍｑ等を含有ス
ル。ノ゛ロイリドールとカルボン酸は乾燥した、固体の
顆粒、粉末、圧縮成形体、フィルム等のような、種々な
形状で浸透圧構成体のコンパートメント内に存在する。

すなわち、ノ・ロイリドールとカルボン酸は結合剤、染
料、潤滑剤、分散剤等の薬物調合成分と混合して、コン
パートメント内に存在し得る。

薬物のハロ（リドールはマツク・パブリツシュイング社
ｃ’ンシルバニア州、イートン）によって刊行された、
レミントン著の「ファーマス−ティカルサイエンス（Ｐ
ｈａｒｒｒｕｘｃｅｕｔｉｃａｌ　５ｃｉｅｎｃｅ）」
１４版、１１０８頁（１９７０年）から、調剤分野に対
して公知である。

薬物調合成分はポリ（エチレングリコール）、ゼラチン
、寒天、カルボキシセルロース、ポリ（ビニルアルコー
ル）、ポリ（ビニルピロリドン）ノような結合剤を含有
する。典型的な潤滑剤には、ステアリン酸、ステアリン
酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸アル
ミニウム、水素化植物油、メルクがある。コンパートメ
ントはノ・ロイリドールとクエン酸を溶解させ、溶液を
形成し、浸透圧構成体からの調整放出を容易にするため
の崩壊剤をも含有する。典型的な崩壊剤は軽匿に架橋し
たポリ（ビニルピロリドン）、コーンスターチ、ジャガ
イモ殿粉、　Ｖｅｅｔ）ｒｔｍの、ベントナイト、柑橘
類パルプである。着色剤には、ラクトースに溶解したブ
ルーフ１６１のよう寿、食品、医薬品及びコスメテイッ
ク用に認可された非毒性の染料がある。コンパートメン
トと壁の染料は任意に、同一または異なる染料であり得
る。結合剤、潤滑剤または崩壊剤の量はそれぞれ約０．
１　ｍ９〜２０ｍ９である。

ハロペリドールとジカルボン酸またはトリカルボン酸全
含有する本発明による浸透圧構成体は標準的な製造方法
によって製造される。例えば、１つの実施態様ではハロ
ペリドールにカルボン酸ハロペリドール溶解促進剤と他
のコンパートメント形成上部成分を混合し、球にし、カ
レンダ加工し、撹拌し、最終浸透圧構成体の形状に一致
する所定の形成にプレス加工する。プレス力ロエした混
合物を浸せきし、成形するまたはプレス加工混合物にス
プレーすることによって、構成体の壁を形成する物質を
塗付することができる。半透過性壁または層状壁に塗付
する１つの方法はエアーサス４ンジヨン法である。単層
から形成された、または複数の層から形成された壁の製
造には、エアーサスペンション法を適用することができ
る。エアーサスぜンジョン法は米国特許第２，７９９，
２４１号；ジエイアムファームアソク（Ｊ、Ａｍ、Ｐｈ
ａｒｒｎ。

Ａｓ５ｏｃ、）４８巻、４５１〜４５９頁（１９５９）
及び同誌４９巻８２〜８４頁（１９６０）に述べられて
いる。浸透圧性通路は機械的穿孔、レーザー穿孔、打抜
きまたはダイによる切断によって形成される。レーザー
を用いて通路を形成する方法は、米国特許第３，９１６
，８９９号と第４．’０８８，８６４号（両方ともアル
ザ・コーポレーションＫＪ渡）に述べられている。経口
投与用に設計された浸透圧放出樋成体は亘経Ｘ０インチ
〜阿。インチの円形のような、種々な通常の形状と大き
さを取り得る、または３０から０まで及び１から８まで
の犬きざの範囲を有する固体カプセルのような形状をと
り得る。このような形状物として、浸透圧構成体の大き
さを足め、浸透圧構成体を成形して、ヒトを含めた温血
動物にハロペリドールを投与するために用いる。この他
の検挙的な製造方法はセダー／プラスチックエンサイク
ロ被ディア（ＡｆｏｄｅｒｎＰｌａｓｔｉｃ　Ｅｎｃ’
１ｃｌｏｐｅｄｉａ）４６巻、６２〜７０頁（１９６９
）；レミントンのファーマノイテイカルサイエンス（Ｒ
ｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｒｎａｃｅｖ、ｔｉｃ
ａｌＳｃｉｅｎｃｅ）　１４版、１６４９〜１６９８頁
（１９８０）；リーアンドフエビガー社（Ｌｅａ＆　Ｆ
ｅｂｉｇｅｒ　Ｃｏ、　）　（−！！７シルハニア州、
フィラデルフィア）から刊行された、ラックマン等（Ｌ
αｃ　ｋｍａ　ｎ　ｎ等）によるブテノビイ！−ンード
ブラクテイスオブインダストリアルファーマシイ（Ｔｈ
ｅＴｈｅｒａｐ’／　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ
　Ｉｎｄｌｔｓｔｒｉａｌ　Ｐｈａ−ｒ呪ｃ３／）１９
７〜２２５頁（１９７０）に述べられている。

本発明の詳細な説明 下記の実施例は本発明を単に説明するものであり、この
実施例及び油の同等な実施例がこの説明、特許請求の範
囲から当業者により明確になるように、いずれにせよ本
発明の範囲を限定するものではない。

実施例１ 有効薬のハロｄ　ＩＪドールを持続的に調整放出するた
めの治療用浸透圧構成体を次のように形成する：先ず第
一に、ノ゛ロ被すドール２８．３５ｇ、無水クエン酸４
４４．１５ｇ、ポリビニルピロリドン１０、ＯＯｇ、と
架橋ポビドン１０．００ｇを６０メツシユ・スクリーン
に通し、Ｖブレンダー内で１時間混合した。次に、混合
した成分を大きいブレンダーに移し、９０：１０（容量
比）のエタノールと水から成る顆粒化液体をブレンダー
に加え、２０分間混合する。均質に混合した成分を次に
３０メツシユスクリーンに通し、強制下気デンケータ内
で５０℃において１６時間乾燥させる。

乾燥させた後に、顆粒を２０メツシユ・スクリーンに通
し、ステアリン酸７．５ｇを顆粒に加える。

全ての成分を１５分間混合する。顆粒全通常のマネステ
イ（Ｍａｎｅｓｔ’／）錠剤プレス加工装置に入れ、１
７６η、８凍の凹んだ溜め形成６部に圧縮成形する。

このハロ４リドール溜めをエアロマチック（Ａｅｒｏｍ
ａｔｉｃ■）エアーサスインジョン被ｉｉｉに装入し、
アセチル含量３９８％のセルロースアセテートから成る
フィルムを薬物溜めの周囲に塗布する。この溜めの周囲
にメチレンクロリド５１０ｍ１とメタノール１０５ｍ１
から成る溶媒中に溶解したセルロースアセテート３３ｇ
から成る組成物から半透過性フィルムを塗布する。溜め
の周囲に半透過性フィルムが形成された後に、溜めを強
制空気デンケータに移し入れ、５０℃において４８時間
乾燥させる。次に、直径０．３６ｍｍの浸透圧性通路を
半透過性壁にレーザー穿孔する。半透過性壁は１３．５
ｆｆｌｑの重量であり、０．１３　ｍｍ厚さである。

ハロ４リドール：クエン酸比は１：１５．７である。

この実施例によって製造した浸透圧・・ロベリドール治
療用放出構成体を図１と２に説明する。図１には、浸透
圧構成体１０の外部と内部を連通する通路１２を含むボ
ディ１１から成る浸透圧構成体１０を示す。図２には、
浸透圧構成体１０の切り開いた部分１３を示す。浸透圧
構成体１０は内部コンパートメント１５を囲繞し限定す
る半透過性壁１４を含有する。コンパートメント１５は
ノ・ロイすドール１６、クエン酸１７とその他の放出成
分を含有する。図４は浸透圧構成体からのハロー＜　Ｉ
Ｊドール放出速度を示す。図４では、最初の４時間の放
出を人口胃液中で測定し、次の８時間の放出は人工腸液
中で測定している。図５は１２時間の放出期間にわたっ
て放出された・・ロベリドールの累積量を示す。

実施例２゜ 生物学的環境のｐＨに関係なくハコペリドールを放出す
る浸透圧ｆ４成体全胃腸管内に経口投与するために、次
のように成形し、大きさを定めて製造する：最初に、ハ
コペリドール２２．５ｇ、無水クエン酸４５０ｇ、非架
橋ポビドン８．７５　ｍ９、架橋ポビドン８．７５■を
混合し、５０メソシユ・ステンレス鋼スクリーンに通し
、室温で１時間混合する。次に、混合した成分を大きい
ブレンダーに移し、９０：１０（容量比）のエタノール
と水から成る顆粒化液体をブレンダーに加え、成分を２
０分間混合する。完全に混合した成分を次に３０メツシ
ユ・スクリーンに通し、５０℃の強制空気デシケータ中
で１６〜１７時間乾燥させる。

次に、乾燥した顆粒を２０メツシユスクリーンに通し、
ステアリン酸マグネシウム１０．ＯＦを顆粒に加える。

成分を１５分間混合し、混合した顆粒を通常のマネステ
ィ・プレス加工装置に移し入れる。成分をハロペリドー
ル溜めに圧縮成形した。

各溜めは重量が２２５ｍ９であり、ハロペリドール１０
ｍ９を有し、１：２０のハロペリドール・クエン酸比を
有する。圧縮成形した薬物は約８．１關の直径を有する
。

ハロペリドール・コンパートメント形成組成物をエアー
サスペンション被覆装置に移し入れ、半透過性壁によっ
て囲繞する。この半透過性壁はメｆＬ／ンクロリド５５
０ｍ？とメタノ−”　１１０　ｍｌ力ら本質的に成２．
有機溶媒中のアセチル含量３９．８％のセルロースアセ
テート３５ｇから成る壁形成組成物から形成される。薬
物溜めの周囲に半透過性壁が形成された後に、薬物溜め
を５０℃の強制空気デシケータ内で５０時間乾燥させる
。次に、浸透圧構成体の外部と内部コンパートメントと
を連通する０、４關通路を半透過性壁にレーザー穿孔す
る。この実施例に従って製造した各浸透圧構成体は約２
３８．６ｍ９０重量である。ハロペリドール薬物溜めは
２２５ｍ９の重量であり、ハロペリドール４，５％、ク
エン酸９０％、非架橋ポビドン１．７５％、架橋ポビド
ン１．７５％、ステアリン酸マグネシウム２％から信成
される。半透過性壁は８．６　ｍ９０重量である。この
浸透圧構成体は１２時間につき約０．８３　ｍ９の平均
ハロ４リドール放出速度を有する。累積放出速度を図６
に示す。この図では、バーは６回測定の測定時の最大、
最小放出速度を表す。

ｔｌｔ　　ｆＪ　　３・ 既述した製造方法によって、実施例２の方法をくり返す
が、但しこの実施例では薬物溜めはハロペリドール２ｒ
ｎｇを有し、４４．９■の重量であり、半透過性セルロ
ースアセテートは４．４ｍｇの重量である。浸透圧性通
路は０．３５　ｍｒｉであり、構成体はハロペリドール
な１２時間放出する。

前述した全ての条件を用いて実施例２の方法をくり返す
が、但しこの実施例では出発バッチはハロペリドール１
０ｇ、無水クエン酸４６２．５ｇ、非架橋ポビドン８．
７５ｇ、架橋ポビドン８．７５ｇ、ステアリン酸マグネ
シウム１０．７から成る。最終の浸透圧構成体はハロ＜
　Ｉ）ドール・クエン酸比１：４６においてハロペリド
ール２ｍｇを有し、１００〜の重量であり、半透過性セ
ルローストリアセテート壁は９．２ｒＩＬ９の重量であ
る。浸透圧性通路は０．４朋の大きさであり、この構成
体はハロ４リドールを１２時間放出する。

前述した全ての条件によって実施例２の方法をくり返す
が、但しこの実施例ではハロペリドールとクエン酸はｉ
：ｔｏｏの比で存在する。最終の浸透圧構成体は０．３
６龍の通路を有し、コンパートメントは２１４ｍｇの重
量であり、ハロイリド−＃０．９４％、クエン酸９３．
６％、非架橋ポビドン１．７５％、架橋ポビドン１．７
５％、ステアリン酸マグネシウム２％から成る。半透過
性壁は１４ｍ９の重量である。ハロペリドールの放出速
度（ｍ９／時）を図７に説明する。

実施例６゜ ハロペリドールを必要とする患者にハロペリドールを投
与するための経口用浸透圧構成体を次のように製造する
：ハロイリドール基剤１５ｍ９、マレイン酸１００〜、
ゼクチン５ｍｇ、コーンスターチ３ｍ９とステアリン酸
３Ｉｎ９を完全に混合し、次にこの均質な混合物をプレ
コンパートメント形成薬物製剤に圧縮成形することによ
って、ハロペリドール薬物組成物を製造して浸透圧構成
体のコンパートメントに装入する。次に、圧縮成形した
薬物製剤をエアーサス（ンジョン装置に装入し、微孔性
層形成組成物を被覆する。微孔性層形成組成物はアセチ
ル含量３９．８％を含有するセルロースアセテート４９
３量％、ヒドロキシプロピルメチルセルロース２８．５
ｉ−ｉ％、ポリエチレングリコール４０００　２２．５
重量％から成る。層はメチレンクロリド・・・９５％エ
タノール層溶媒（８０：２０重量比）から形成する。微
孔性層は０．１４ｍｍ厚さである。

次に、通常のエアーサス被ンジョン装置内で微孔性層上
に半透過性外層を積層する。半透過性層形成組成物はア
セチル含Ｊｉ　３　ｇ、　Ｂ％を有するセルロースアセ
テート９０重量％とアセチル含量３２％ｔ［するセルロ
ースアセテート１０重量％から成る。半透過性層は８０
：２０（重量比）のメチレンクロリドと９５％エタノー
ルから成る溶媒混合物から層状配列に塗付する。浸透圧
構成体を乾慄させ、０．２６朋直径の通路を層状壁にレ
ーザー穿孔する。作用中の構成体は胃と腸の中でハロ４
リドールのトランキライザー効果を発揮するために、ハ
ロペリドールを放出する。図３には、浸透圧構成体１０
の切り開いた部分１３を示す。構成体１０はボディ１１
、通路１２、ハロペリドール１６とマレイン酸１８を含
む内部コンパートメント１５から構成される。構成体１
０の層状壁は半透過性外層２０と共に層状：（配列した
微孔性内層１９から成る。

ハロペリドールを持続的に調整放出する経口用浸透圧構
成体を上記の一般的方法に従って製造する。この実施例
の浸透圧構成体では、コンパートメントはハロ被すドー
ル２０■、リンゴｅ７５ｍ９％デキストロース４ｍｇ、
ジャガイモ殿粉２ｍ９及びステアリン酸マグネシウム３
　ｍｇから成る薬物型剤を含有する。製剤は圧縮成形後
に９７＋１の直径全有する。構成体は、アセチル含量４
５３％と置換度３を有するセルロースアセテート６０重
量％及びアセチル含量３９，８％と置換度２．４を有す
るセルロースアセテート４０重量％から本質的に成る手
透過性内層を含む層状壁を有する。半透過性層は８０：
２０（重量比）のメチレンクロリドとメタノールから本
質的に成る溶媒から塗付する。構成体はアセチル含ｉ　
３　ｇ、　８％のセルロースアセテート５５重量％、ソ
ルビトール３５重量％及びポリエチレングリコール４０
０　１０重量％から本質的に成る微孔性外層を有する。

この層は２６：３５：３（重量比）のメチレンクロリド
−メタノール−水から成る溶媒から塗付する。半透過性
層は０１２正厚さであり、微孔性層は０．１３ｉｉ厚さ
である。構成体は０．２５　ｍｍの通路を有する。

実施例８゜ ハロ４リドールを持続的に調整放出するための治療用浸
透圧構成体全実施例１の方法に従って前述した条件を全
て用いて製造するが、但しこの場合のコンパートメント
はコハク酸４４＆に対してクエン酸４００．１５ｇの量
で、過剰量のクエン酸とコハク酸を含有する。

本発明は好ましい実施態様として、 （１）精神病性障害の症状を有する患者の精神病性障害
を治療する方法； （２）　　精神病性障害を有する患者を必要に応じて鎮
静する方法：及び （３）　　活動元通状態の患者の活動亢進を治療する方
に関する。（１）、（２）または（３）の方法は患者に
有効薬テアルハロ＜　ＩＪドールを投与するが、この投
与方法は次の段階： （ＡＪ　　次の要素： （α）外部液体の通過に対して透過性であるがハロ４リ
ドールの通過に対しては実質的に不透過性である非毒性
の半透過性組成物から形成される壁； Ｉｂ）　　この壁によって囲繞され、形成されるコンパ
ートメントであって、投与単位量のハロ被すドールと、
浸透圧構成体からのハロペリドールの溶解と放出を促進
するための有効量のクエン酸を含むコンパートメント；
及びＩＣ）　　浸透圧構成体の内部と外部を連通するた
めの壁通路 から構成され、成形され、大きさを定められた浸透圧構
成体を患者の胃腸管内に経口投与する；（ｎ　半透過性
壁の透過性と半透過性壁の浸透圧勾配によって定まる速
度で、半透過性壁を通って外部液体がコンパートメント
内に吸収され、浸透圧構成体から流体力学的及び浸透圧
的に放出される、ハロペリドールとクエン酸から成る溶
液が形成される；及び （Ｃ′）治療的に有効量のハロペリドールが調整された
速度で持続的に通路を通って、患者の胃腸管に放出され
て望ましい有利な効果を長時間にわたって発揮する から成る。本発明の方法は、ハロペリドールとマレイン
酸、ハロペリドールとリンゴ酸またはハロペリドールと
クエン酸及びコハク酸をコンパートメントに含め、温血
動物に必要て応じて望ましい治療効果を充分に及ぼすよ
うな治療的有効量の有効薬物が調整された速度で持続的
に１５分間から２４時間までの時間にわたって放出さ九
るという改良法も含有する。

本発明はハロｄ　ＩＪドールを含有する浸透圧構成体と
して製造される浸透圧治療系、すなわちハロペリドール
治療法の改良法を提供する。本発明の好ましい実施態様
に適用されるような、本発明の新規な特徴を説明し、指
摘してきたが、ここで説明し述べてきた本発明の種々な
変更、変化、添加及び省略が、本発明の精神から逸脱す
ることなく、実施され得ることは、当業者に容易に理解
されることである。

【図面の簡単な説明】

第１図は浸透圧構成体の外部と内部を遅過する通路１２
を含むボディ１１から成る浸透圧構成体１０を示す。 第２図と第３図は浸透圧構成体１０の１部１３を切り開
いた図である。 第４図はハロペリドール成分の放出速度を示す。 第５図は１２時間の放出時間にわたって放出されたハロ
ｄ　＋７ドールの累積量を示す。 第６図は・・ロベリドールの累積放出速度全示す。 第７図はハロペリドールの放出速度（ｍ９／時）を説明
する。 １０・・・浸透圧構成体 １１・・・ボディ要素 １２・・・層状壁 １３・・・通路 １４・・・半透過性壁 １５・・・コンパ−トメント １６・・・ハロペリドール １７・・・クエン酸 １８・・・マレイン酸 １９・・・微孔性内層 ２０・・・半透過性外層 （州名） 第４図 第５図 Ｑ　　１％門　（’ｓ＝半）

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の要素； （ａ）外部液体の通過に対しては透過性であるがハロペ
   リドールの通過に対しては実質的に不透過性である組成
   物から成る壁； （ｂ）（ａ）の壁によつて囲繞されるコンパートメント
   であつて、投与量のハロペリドールと、ハロペリドール
   の溶解度を高めてハロペリドールの放出を促進するため
   の、クエン酸、リンゴ酸、マレイン酸から成る群から選
   択した有効量の要素とを含有するコンパートメント；及
   び （ｃ）系の外部と系の内部を連通し、一定時間にわたつ
   て調整された速度でハロペリドールを放出するための少
   なくとも１個の壁の通路 から成る、利用環境へハロペリドールを調整放出するた
   めの浸透圧放出系。