KR0162106B1 - 경시적 약물 전달을 위한 제형 - Google Patents

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KR0162106B1
KR0162106B1 KR1019930700562A KR930700562A KR0162106B1 KR 0162106 B1 KR0162106 B1 KR 0162106B1 KR 1019930700562 A KR1019930700562 A KR 1019930700562A KR 930700562 A KR930700562 A KR 930700562A KR 0162106 B1 KR0162106 B1 KR 0162106B1
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패트릭 에스. -엘 윙
펠릭스 티우웨즈
아툴 데브다트 아이에르
안토니 엘. 쿠크진스키
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에드워드 엘. 맨델
앨자 코포레이션
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Abstract

제형(10)의 내부로부터 약물(15)를 전달하기 전에 실제적으로 무투약 기간을 제공하기 위한 제형 내부의 수단(18)로 이루어진 제형(10)이 개시된다. 실시 태양 중의 제형(10)은 제형(10)의 외부 상의 약물(15)로 이루어지고, 이 약물은 즉시 전달을 위하여 이용 가능하다.

Description

[발명의 명칭]
경시적 약물 전달을 위한 제형
[기술 분야의 설명]
본 발명은 경시적(time-varying pattern) 약물 전달을 위한 신규 제형에 관한 것이다. 더욱 특별히, 본 발명은 약물 수용체에 대한 속도 조절된 경시적 약물 전달 수단으로 이루어진 삼투 장치로서 제공되는 제형에 관한 것이다.
[배경기술의 설명]
최근에는, 약학 및 의학은 물론 수용 사용자에게 약물의 일정 속도로 전달하기 위한 전달 시스템을 제공한다. 선행 기술은 재현 가능한 치료 결과와 일치하는 최장 기간의 약물의 일정 속도 전달을 위해, 페리(Perry), 카펜터(Carpenter) 및 그리센거(Griesenger)의 미합중국 특허 제 4,318,400호에 기재된 주입 펌프, 우르쿠하르트(Urquhart) 및 티우웨즈(Theeuses)의 미합중국 특허 제 4,863,744호에 기재된 경구 매트릭스 시스템, 티우웨즈 및 히구치(Higuchi)의 미합중국 특허 제 3,845,770호 및 동 3,916,899호에 기재된 삼투 시스템, 윙(Wong), 바클레이(Barclay), 디터(Deter) 및 티우웨즈의 미합중국 특허 제 4,783,337호에 기재된 삼투 중합체 동력 시스템 및 최(Choi) 및 헬러(Heller)의 미합중국 특허 제 4,093,709호에 기재된 이식체를 제공한다.
이러한 선행 기술 전달 시스템이 양호한 치료를 제공하고 그들의 목적하는 결과를 달성하지만, 약물의 투여량이 경시적으로 투여되는 것이 필요한 특정 치료 프로그램이 있다. 경시적 약물 전달은 (1) 무투약 기간 후에 연장된 기간의 시간동안 약물을 지속시키는 약물 펄스(pulse), (2) 즉시 약물 투여 후 무투약 기간에 이어, 약물 전달 기간으로 이어지는 투여 및 (3) 단일 투여 후 최적 치료를 위한 지연된 투여로 이어지는 투여, 및 유사형의 약물 전달을 포함한다.
예를 들면, 혈압은 1일 주기의 율동성을 갖고, 최고 혈압치는 종종 환자의 기상 직휴 아침에 나타난다는 것이 공지되어 있다[Chromobiologia, 제13권, 제239-243페이지(1986년)]. 기상시에 발생하는 혈압 상승은 수면시에 투여되어 수면하는 동안의 무투약 기간 후에 그의 약물을 전달하는 제형을 필요로 한다. 이러한 약물 전달형은 적절한 시기에 치료의 필요성을 제공함으로써, 실제적으로 기상에 의하여 상승된 혈압의 상승을 감소시킨다. 지금까지, 이러한 필요성에 부합되는 제형은 없었다. 상기의 내용으로부터, 약물을 경시적을 전달할 수 있는 전달 시스템에 대한 중요하고, 지금까지는 충족되지 않은 요구가 있다는 것을 알 수 있다.
[발명의 목적에 대한 설명]
따라서, 상기 내용에 비추어 볼 때, 본 발명의 가장 중요한 목적을 선행 기술의 단점을 극복하고 제형에 대한 주요하고 달성되지 않은 요구를 완전하게 만족시키는 신규 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 최적 치료를 달성하기 위해 경시적 약물 전달을 위한 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 실제적으로 선행 기술의 대두되는 필요성을 달성하고 또한 투여 기술에서 예상치 않던 개선을 나타내는 조절된 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 속도 조절된 경시적 약물 전달을 위한 제형으로 사용되는 조절성 약물 전달 시스템을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 무투약 기간 후 다양한 시간 동안 지속되는 약물 전달 기간으로 이어지는 구조적 수단으로 이루어진 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료 약물의 즉시 펄스 투여량을 전달하고, 지연된 약물 전달 후 이어서 약물의 투여량을 전달할 수 있는 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 2회의 시공이 격리된 약물 투여량으로 이루어진 단일 제형 형태의 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 1일 2회의 약물 투여에 사용될 수 있는, 단일 제형의 2회 약물투여량으로 이루어진 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 재료 약물의 즉시 펄스 투여량을 사람에게 전달하는 수단, 무투약 기간을 제공하는 수단 및 약물의 반복 펄스 투여량을 사람에게 제공하기 위한 수단으로 이루어진 약물 전달 장치의 형태로 제조되는 신규 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 취침시에 약물의 제1 또는 투여량이 수면하는 동안에 약물을 제공하기 위하여 전달되고, 아침에 일찍 제2 또는 지연된 약물이 수면으로부터 기상함에 따라 약물 치료를 제공하개 위해 전달되는 제형을 이용할 수 있도록 하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 오전에 약물의 제1 투여량을 전달하고, 오후에 약물의 제2 투여량을 전달하여 단일 제형으로부터 2회의 약물 치료량을 제공하는 제형을 이용할 수 있도록 하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 1일 2회의 약물 투여 또는 1일 3회 약물 투여를 대체하기 위한 약물을 펄스로 전달하는 제형을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적, 특징 및 장점은 도면 및 첨부된 청구범위와 관련하여 기재된 다음의 상세한 설명으로부터 투약 기술 분야의 당업자에게 더욱 자명할 것이다.
[도면의 간단한 설명]
도면은 정확하게 도시된 것은 아니나 본 발명의 다양한 실시 태양을 예시하기 위하여 나타낸 것이며, 다음과 같이 설명된다.
제1도는 약물 투여 사이에 무투약 기간을 포함하는 경시적 약물 전달 생물학적 환경에 수행하도록 설계, 규격화 및 제작된 본 발명에 의하여 제공되는 투여시스템의 도면이다.
제2도는 투여 시스템의 내부로부터 약물을 짧은 기간의 시간 동안 즉시로 수용체에 투여한 후 무투약 기간으로 이어지는, 외부 표면 상의 약물의 양을 나타내는 제1도의 투여시스템의 도면이다.
제3도는 시간 간격의 무투약 기간 이후, 장시간의 약물 전달 기간을 제공하는 투여 시스템의 내부 구조를 예시하기 위한 제1도의 개방도이다.
제4도는 즉시 약물 전달과 다중 배출 통로를 통하여 전달되는 지연된 약물 전달을 포함하는 다양한 약물 방출 지속성의 약물 투여 사이에 무투약 기간을 포함하는 경시적 약물 전달을 제공하는 조절된 제형으로서 제조되는 제형을 나타내는 제1도의 개방도이다.
제5도는 삼투 중합체 군에 의하여 전개되는 대기 중의 삼투압을 나타내는 그래프이다.
제6, 8 및 10도는 본 발명에 의하여 제공되는 전달 시스템에 대한 시간에 따른 방출 속도를 나타내는 도면이다.
제7, 9 및 11도는 본 발명에 의하여 제공되는 제형에 의하여 연장된 기간에 걸쳐서 방출되는 축적량을 나타내는 도면이다.
도면 및 명세서에 있어서, 관련 도면 중의 동일 부분은 동일 번호에 의하여 표시된다. 발명의 상세한 설명, 도면 뿐만 아니라 그의 실시 태양에 처음 설명된 용어는 본 명세서의 그 밖의 내용에서 더욱 상세하게 기재된다.
[도면의 상세한 설명]
도면은 본 발명에 의하여 제공되는 제형의 한 예이며, 이 예는 본 발명을 제한하는 것이 아니며, 제형의 하나의 예는 제1도에 나타내고 번호(10)을 표시된다. 제1도에 있어서, 제형(10)은 제1도에 나타내지 않은 재부 격실을 둘러싸고 형성하는 벽(12)로 이루어진 몸체(11)로 이루어진다. 제형(10)은 제형(10)의 내부를 제형(10)의 외부와 연결하기 위한 적어도 1개의 배출 수단(13) 또는 1개 초과의 배출 수단(13)을 추가로 포함한다.
제2에 나타낸 제형(10)은 벽(12)의 외부 표면 상의 외피(14)로 이루어진 바람직한 임의의 실시 태양의 일예로 나타낸다. 외피(14)는 점으로 표시된 약물(15) 1㎎ 내지 200 ㎎으로 이루어진 조성물이다. 외피(14)는 제형(10)에 의하여 제공되는 조절된 전달형에 따라 약물(15)를 즉시 제공한다. 약물(15)는 메틸-셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸-셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시-프로필메틸셀룰로오스의 블렌드와 같은 수용성 막형성 담체와 블렌드되고, 임의로 폴리에틸렌 글리콜 또는 아세틸화 트리글리세리드 등과 같은 가소제와 블렌드된다. 외피(14)는 막 외피(14)가 유체의 존재 하에 용해되거나 또는 용해를 진행하고 그와 함께 약물(15)를 약물 수용체에 전달함에 따라 즉시 약물 치료를 제공한다. 약물(15)로 이루어진 외피(14)는 (1) 즉시 약물 투여후, 무투약 기간을 제공하고, (2) 그것은 필수적으로 약물(15)가 제형(10)의 내부로부터 전달되는데 필요한 시간을 극복한다. 개시 시간은 제형(10)이 벽(12)를 통하여 외부 유체를 흡수하고, 배출 수단(13)을 통하여 약물을 유체 역학적으로 투약하는데 필요하다.
본 발명에 의하여 제공되고, 상기표면에 나타낸 제형(10)은 약물(15)를 경구 경로에 의하여 투여하도록 제조될 수 있고, 또 다른 실시 태양에 있어서, 외부 약물(15)로 이루어진 제형(10)은 약물(15)를 설하 및 볼내 경로에 의하여 투여하도록 크기 및 모양이 만들어질 수 있다. 설하 및 볼내 경로는 더 빠른 치료를 위하여 사용될 수 있고, 더 적은 투여량의 약물이 치료를 위하여 필요한 경에 사용될 수 있다. 볼내 및 설하 경로는 약물(15)의 간 대사의 제1 경로의 부경로로서 사용될 수 있다. 설하 또는 볼내 경로로는 약물의 제1 펄스를 투여하고, 이어서 제형(10)을 후속적인 약물 전달을 위하여 위에 들어가도록 하는데 사용될 수 있다.
제3도에 있어서 제형(10)은 삼투장치로서 제조되고, 16에서의 개방도로 나타낸다. 제3도에 있어서 제형(10)은 몸체(11) 및 (16)에서 절단된 벽(12)로 이루어지고, 여기서 벽(12)는 내부 결실을 둘러싸서 형성한다. 벽(12)는 격실(17)을 제형(10)의 외부와 연결하는 1개 이상의 배출수단(13)으로 이루어진다. 제형(10)은 본 명세서에 후술되는 1개 초과의 배출수단(13)으로 이루어질 수 있다.
제형(10)의 벽(12)는 전체적으로 또는 적어도 부분적으로 사용 환경 중에 존재하는 외부 유체의 통과에 투과성이 있는 조성물로 이루어진다. 벽(12)는 약물 및 격실(17) 중에 존재할 수 있는 다른 임의의 성분의 통과에 실제적으로 불투과성이다. 반투과성 벽(12)는 실제적으로 불활성이다. 즉, 약물을 제형(10)으로부터 투여하는 동안에 물리적 및 화학적 일체성을 유지한다. 바람직한 실시 태양에서 벽(12)는 전체적으로 또는 적어도 부분적으로 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 에스테르, 및 셀룰로오스 에스테르-에테르로 이루어진 군 중에서 선택된 것으로 형성된다. 셀룰로오스 중합체는 무수글루코오스 단위에 0 초과 내지 3 이하의 치환도(D.S.)를 갖는다. 치환도란 치환기에 의하여 치환되는 셀룰로오스 중합체로 이루어진 무수글루코오스 단위 상에 원래 존재하는 히드록실기의 평균수를 나타낸다. 대표적인 물질에는 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 모노, 디 및 트리셀룰로오스 알카닐레이트, 모노, 디 및 트리셀룰로오스 아로일레이트 등으로 이루어진 군 중에서 선택된 것이 포함된다. 예시적인 중합체에는 1 이하의 D.S 및 21 % 이하의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트; 32 내지 39.8%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트; 1 내지 2의 D.S 및 21 내지 35 %의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트; 및 2 내지 3의 D.S 및 35 내지 44.8 %의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트 등이 포함된다. 더욱 특정한 셀룰로오스 중합체에는 1.8의 D.S 및39.2 내지 45 %의 프로필 함량 및 2.8 내지 5.4 %의 히드록실 함량을 갖는 셀룰로오스 프로피오네이트; 1.8의 D.S, 13 내지 15 %의 아세틸함량 및 34 내지 39 %의 부티릴 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 2 내지 29 %의 아세틸 함량, 17 내지 53 %의 부티릴 함량을 및 0.5 내지 4.7 %의 히드록실 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 셀룰로오스 트리아세테이트, 셀룰로오스 트리발레레이트, 셀룰로오스 트리라우레이트, 셀룰로오스 트리팔미테이트, 셀룰로오스 트리숙시네이트 및 셀룰로오스 트리옥타노에이트와 같은 2.9 내지 3의 D.S.를 갖는 셀룰로오스 트리아실레이트; 셀룰로오스 디숙시네이트, 셀룰로오스 디팔미테이트, 셀룰로오스 디옥타노에이트, 셀룰로오스 디펜타노에이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 및 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트와같은 셀룰로오스 코에스테르 등의 2.2 내지 2.6의 D.S.를 갖는 셀룰로오스 디아실레이트가 포함된다.
또 다른 반투과성 벽형성 중합체에는 아세트알데히드 디메틸 셀룰로우스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 에틸 카르바메이트, 셀룰로우스 아세테이트 메틸 카르바메이트, 셀룰로오스 아세테이트 디메틸 아미노아세테이트 및 반투과성 폴리아미드; 반투과성 폴리우레탄; 반투과성 술폰화 폴리스티렌; 미합중국 특허 제3,173,876호, 동 3,276,586호 동 3,541,005호, 동 3,541,006호, 및 동 3,546,142호에 기재된 폴리음이온 및 폴리양이온의 공침전에 의하여 형성되는 반투과성 가교결합된 선택적 투과성 중합체; 로엡(Loeb) 및 수리라잔(Sourirajan)의 미합중국 특허 제3,133,132호,에 기재된 반투과성 중합체; 약간 가교 결합된 반투과성 폴리스티렌 유도체; 반투과성 가교 결합된 폴리(소듐 스티렌 술포네이트); 및 반투과성 가교 결합된 폴리(비닐벤질트리메틸 암모늄 클로라이드)가 포함된다. 중합체는 미합중국 특허 제3,845,770호, 동 3,196,899호 및 동 4,160,020호 및 오하이오주 클리브랜드에 소재하는 CRC 의하여 출판된 스코트(Scott, J.R.) 및 로프(Roff, W,J)의 문헌 [Handbook of Common Polymers, 1971년]에 기재된 선행기술에 공지되어 있다. 또 다른 실시 태양에서 있어서, 제3도의 제형(10)의 벽(12)는 임의로 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 이루어진 군 중에서 선택된 셀룰로오스 에테르로 이루어진 군 중에서 선택된 것 0 내지 30 중량% 및 폴리-에틸렌 글리콜 0 내지 30 중량%를 포함할 수 있다. 벽(12)를 형성하는 모든 성분의 전체 중량은 100 중량%이다.
제3도의 제형(10)은 통로(13) 다음의 격실(17)에 위치된 제1 조성물 또는 제1층(18)으로 이루어진다. 층(18)은 약물이 없다. 층(18)은 약물이 격실(17)로 부터 전달되기 전에 무투약 기간을 제공하거나 또는 층(18)은 외피(14)로부터 전달되는 약물(15) 및 격실(17) 내부로부터 전달되는 약물 사이의 무투약 기간을 제공한다. 제 1층(18)은 V로 표시된 삼투제 및 □로서 표시된 삼투 중합체(20)로 이루어진 군 중에서 선택된 것으로 이루어진다. 제 1층(18)은 임의로 ∼으로 표시된 결합체(21)를 포함할 수 있다.
본 명세서에 사용된 삼투제(19)란 용어에는 또한 삼투적으로 효과적인 용질, 삼투적으로 효과적인 화합물 및 삼투성 물질이 포함된다. 본 발명의 목적을 위하여 사용될 수 있는 삼투적으로 효과적인 화합물에는 외부 유체에 대하여 벽(12)를 통해 삼투압 구배를 나타내는 무기 및 유기 화합물이 포함된다. 본 발명의 목적을 위하여 유용한 삼투적으로 효과적인 화합물에는 황산 마그네슘, 염화 마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 탄산나트륨, 아황산나트륨, 황산리튬, 염화칼륨, 중탄산칼슘, 황산나트륨, 황산칼슘, 인산 칼륨, 락트산 칼슘, d-만니톨, 우레아, 이노시롤, 숙신산마그네슘, 타르타르산, 라피노즈, 쉬크로스, 글루코스, a-d-락토스 모노하이드레이트와 같은 탄수화물 및 그의 혼합물이 포함된다. 이 화합물은 처음에는 제1층(18) 중에 과량으로 존재하고, 입자, 결정, 펠렛, 정제, 스트립, 분말, 미분, 막 또는 과립과 같은 특정 물리적 형태일 수 있다. 37℃에서 물 중의 다양한 삼투적인 효과적인 화합물 및 삼투 화합물의 혼합물의 포화 용액의 삼투압은 표 1에 기재된다. 표 중에서, 삼투압 π는 대기 중에서 ATM이다. 삼투압은 순수한 물과 분석될 용액 사이의 증기압 차이를 측정하는 상업적으로 시판되는 삼투압계로 측정되고, 표준 열역학 원칙에 따라, 증기압 차이는 삼투압으로 전환된다. 표 1에서는 20 ATM 내지 500 ATM의 삼투압을 나타낸다. 물론 본 발명에는 표 1의 실시예에 의하여 나타낸 것 보다 0으로부터 더 낮은 삼투압 및 더 높은 삼투압의 사용이 포함된다. 본 발명의 측정을 위하여 사용되는 삼투압계는 펜실베니아주 아본데일에 소재하는 휴렛 팩카트 코.(Hewlett Packard Co.)에 의하여 제조되는 증기압 삼투압계 모델 302B이다.
또 다른 기술에서, 삼투압은 물로 채워진 구리 페로시아니드로 함침되고 수용액을 함유하는 용기 중에 침지된 다공성 셀을 사용하여 측정된다. 압력은 부착된 압력계에 의하여 측정된다. 시스템은 압력에서 더 이상의 증가가 없을 때 까지 방치시킨다. 이어서 삼투압은 용액 칼럼 중의 정수압에 의하여 균형화된다. 수백 기압 이하의 압력은 압력 측정을 위한 모세관 압력계를 사용하여 측정될 수 있다. 삼추압을 측정하기 위하여 사용될 수 있는 다른 방법에는 이 장치를 사용하고 압력을 압력 측정계로 판독되는 삼투압을 균형화시키기에 충분한 용액에 사용하는 것이 포함된다. 압력의 계산은 압축시 물의 굴절률의 변화 및 압전 측정계의 사용으로부터 이루어질 수 있다. 삼투압을 측정하기 위한 기술은 문헌[월터제이. 모어(Welter, J. Moore), 제3판, 제136-137페이지. (1962년) 뉴저지주 잉글우드 클리프스에 소재한 프렌티스-홀, 인크,(Prentice-Hall, Inc)에 의하여 출판]에 기재되어 있다.
본 발명의 목적을 위하여, 유체 중의 삼투제 또는 약물(15)의 용해도는 당업계에 공지된 다양한 기술에 의하여 결정될 수 있다. 하나의 방법은 수단(19) 또는 약물(15)의 포화용액, 예를 들면 수단 또는 약물이 합해진 유체를 준비하고, 유체의 한정된 양 중에 존재하는 수단 또는 약물의 양을 분석함으로써 확인하는 것으로 이루어진다. 이러한 목적을 위한 단순한 장치는 일정 온도 및 압력, 예를 들면 37.5℃ 및 1 기압에서 유지되는 수조 중에 수직으로 고정된 중간 크기의 시험관으로 이루어진다. 유체 및 수단 또는 약물은 튜브 중에 놓여지고 유리 나선 용수철을 회전시키면서 구동되는 모터에 의하여 교반된다. 주어진 기간 동안 교반시킨 휴에, 한정량의 유체를 분석하고, 추가의 기간 동안 연속하여 교반한다. 분석에서 유체 중의 과량의 고체 수단 또는 약물의 존재 하에 연속적 기간 동안 교반시킨 후에 증가를 나타내지 않는다면, 용액을 포화된 것이며, 결과는 유체 중의 수단 또는 약물의 용해도로서 나타낸다. 많은 방법은 유체 중의 수단 또는 약물의 용해도를 결정하기 위하여 가능하다. 용해도의 측정을 위하여 사용되는 대표적인 방법은 화학적 분석, 밀도 측정, 굴절률, 및 전기 전도도 등이다. 용해도를 결정하기 위한 다양한 방법에 대한 세부적인 사항은 문헌[United States Public Health Service Bulletin, the Hygienic Laboratory No. 67; Encyclopedia of Science and Technology, 제12권, 제542-556 페이지, 1971년 맥그로우-힐, 인크.(McGraw-Hill, Inc.) 출판, 및 Encyclopaeidc Dictionary of Physics, 제6권, 제545-557 페이지, 1962년, 퍼가몬 프레스 인크(Pergamon Press Inc.)출판]에 기재되어 있다.
제1층(18)을 형성하기 위하여 허용되는 삼투 중합체(20)은 가교 결합되지 않거나 이온, 수소 또는 공유 결합에 의하여 형성되는 가교 결합과 같은 약간 가교결합된 친수성 중합체로 이루어진다. 이러한 발명의 목적을 위하여 삼투 중합체(20)은 물 및 수성 생물학적 유체와 상호 작용하고 삼투적으로 배출 수단(13)을 통하여 펌프되는 높은 삼투압을 가진 용액 또는 현탁액을 형성한다. 삼투 중합체는 천연적인 구조를 변형시킴으로써 제조되는 식물 및 동물성의 중합체 및 합성 중합체의 삼투 중합체일 수 있다. 이 목적을 위한 친수성 중합체인 물질에는 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트). 폴리(N-비닐-2-피롤리돈), 음이온 및 양이온 히드로겔, 다전해질 복합체, 낮은 함량의 아세테이트 잔기를 갖고 글리옥살, 포름알데히드 또는 글루타르알데히드와 가교 결합된 폴리(비닐 알코올), 디알데히드와 가교 결합된 메틸 셀룰로오스, 가교 결합된 아가 및 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물, 멜레산 무수물 1몰 당 0.001 내지 약 0.5 몰의 폴리불포화 가교 결합제와 함께 가교 결합된 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 이소부틸렌과 말레산 무수물의 미분 공중합의 분산물을 형성함으로써 제조되는 수용성, 수팽윤성 공중합체, N-비닐 락탐의 수팽윤성 중합체 및 가교 결합된 산화폴리에틸렌 등이 포함된다.
다른 삼투 중합체에는 0.05 내지 60 5의 가교 결합을 나타내는 삼투 중합체, 가르보폴(Carbopol) 산성 카르복시 중합체로서 공지된 친수성 히드로겔, 시아나머(Cyanamer) 폴리아크릴아미드, 가교 결합된 수 팽윤성 인덴 말레산 무수물 중합체, 굳-라이트(Good-rite) 폴리아크릴 아쿠아-킵스(Aqua-Keeps)아크릴레이트 중합체, 및 디에스테르 가교 결합된 폴리글루칸이 포함된다. 삼투 중합체는 히드톱(Hartop)의 미합중국 특허 제3,865,108호, 매닝(Manning)의 미합중국 특허 제4,002,173호, 마이클(Michaels)의 미합중국 특허 제4,207,893호, 및 스코트(Scott) 및 로프(Roff)의 문헌[Handbook of Common Polymers(오하이오주 클리브랜드 소재의 케미칼 러버 캄파니에 의하여 출판)] 중에 기재된 선행 기술에 공지되어 있다.
제1층을 제공하기 위하여 사용될 수 있는 다른 삼투 중합체에는 아가로스, 알기네이트, 아밀로펙틴, 아라비노글락탄, 카라겐, 유케우마, 푸코이단, 푸르셀라란, 젤라틴, 구아 검, 아가 검, 아리비아 검, 가티 검, 카라야 검, 트라가칸트 검, 가시우무, 라미나린, 로커스트 빈 검, 펙틴, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 프로필렌 글리콜 알기네이트, n-비닐 락탐 폴리사카라이드 및 잔탄 검이 포함된다. 삼투 중합체는 문헌[Controlled Release System, Fabrication Technology, 제Ⅱ권, 제46페이지(1988년), 씨알씨 프레스, 인크(CRC Press, Inc.)에 의하여 출판]에 공지되어 있다.
친수성 중합체, 삼투 중합체 또는 삼투 중합체 삼투제 조성물의 삼투압은 삼투 중합체 또는 삼투제로 이루어진 조성물의 부피 및 중량에 있어서의 증가를 측정함으로써 당업자에 의하여 측정될 수 있다. 측정은 물 중의 37℃에서 침지된, 염 층을 둘러싸는 반투과성 벽 및 내부 유체 불투과성 막으로 이루어진 조성물을 컵 내에 놓음으로써 이루어진다. 조성물의 삼투압은 염화나트륨과 같은 삼투제로 이루어지고, 과량의 삼투제를 함유하는 포화 용액으로 채워진 유사한 컵과 비교되는 컵의 중량 획득으로부터 결정된다. 삼투제 용액의 삼투압이 공지되어 있기 때문에, 삼투 중합체의 삼투압은 그것으로부터 계산된다.
삼투적으로 활성인 용액으로부터 생성되는 삼투압은 하기 방정식(1)에 의하여 표현되는 반트 호프(Van't Hoff's) 법칙의 단순화된 형태에 의하여 확인될 수 있다.
상기 식에서, π는 삼투 용질에 의하여 생성되는 삼투압이고, R은 기체 상수이고, T는 절대 온도(°K)이고, C2는 용액 중의 삼투 용질 농도(㎎/ml) 이고, MW2는 용질의 분자량이고, I는 화합물의 용해도 S가 다음의 방정식(2)에 나타낸 바와 같이 C=S로 치환시킴으로써 계산될 수 있는 작은 분자에 대한 분자 당 전리될 수 있는 종류 또는 부위의 수이다.
물과 일반적으로 혼화성이 있는 친수성 중합체에 대하여, 삼투 포텐셜은 바람직하게는 물 흡수에 의하여 측정되고, 여기에서 중합체의 중량 획득은 상기한 반투과성 컵 내에 포함된다. 특정 물 수화도에서의 삼투 중합체의 삼투압의 하기 방정식(3)에 따라 반투과성 컵의 공지된 수투과도로부터 계산된다.
상기 식에서, (dv/dt)는 수흡수율이고, h는 막 두께이고, A는 막 면적이고, K는 막의 수투과도이다.
첨부되는 제5도는 특정 삼투 중합체에 대한 삼투 프로파일을 나타낸다. 방정식 1에 따른 삼투 포텐셜은 중합체 사슬 중의 전리될 수 있는 기에 비례한다. 만일 C2가 모든 혼화성 중합체에 대하여 대략 동일하다면, 그때 전리 밀도(i/MWC2)는 상이한 친수성 중합체에 대한 삼투 포텐셜에서의 결정 인자이다. 제5도에 있어서, 원이 있는 선은 분자량 5,000,000으로 이루어진 산화폴리에틸렌을 나타내고, X로 연결된 선은 H가 고점도를 나타내고, F가 식품 등급 셀룰로오스(NaCMC·7HF)을 나타내는 소듐 카르복시메텔셀룰로오스를 나타내고, 삼각형으로 연결된 선은 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 나타내고, 정사각형으로 연결된 선은 히드록시프로필셀룰로오스를 나타내고, 다이아몬드로 연결된 선은 전분을 나타낸다. 첨부되는 표 Ⅱ는 제5도에 나타낸 바와 같이, 중합체에 대한 전리 밀도가 클수록 동일한 상대 파라미터에 따른 그의 삼투 포텐셜은 높아진다는 것을 나타내는 삼투 중합체의 군에 대한 i/MW2값을 비교한다. 제5도에 있어서, 수화 계수는 WH/WP비이고, 여기에서 WH는 삼투 중합체에 흡수되는 물의 중량이고, WP는 건조 삼투 중합체의 중량이다. 제5도에서, 클루셀이에프(KlucelEF)란 단어는 히드록시프로필셀룰로오스를 나타내고, HPMC란 문자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 나타내고, 플리옥스(Plyox)응고제는 분자량이 5,000,000인 산화폴리에틸렌을 나타낸다.
제1층(18)은 일반적으로 제형(10)이 35 내지 45℃의 동물 온도에서 사용되는 경우에 약 100 내지 10,000,000 센티포이즈(Centipoise)의 점도를 나타낸다. 예를들면, 제1층(18)은 1% 용액에 대하여 분자량이 10,000 내지 7,000,000인 산화폴리에틸렌으로 이루어질 수 있고, 점도는 일반적으로 23℃의 실온에서 5 내지 20,000 센티포이즈이고, 10% 용액에 대하여 분자량이 10,000 내지 500,000인 폴리비닐 피롤리돈으로 이루어진 제1층(18)에 대하여, 점도는 일반적으로 25℃에서 5 내지 5,000 센티포이즈이고, 수성 매질 중의 2% 용액에 대하여 분자량이 9,000 내지 241,000인 히드록시프로필메틸셀룰로오스에 대하여는, 점도는 20℃에서 약 3 센티포이즈의 우벨로드(ubbelohde) 점도 내지 20℃에서 100,000 센티포이즈의 우벨로드 점도이다. 제1층의 점도 또는 다른 조성물의 점도는 통상적인 측정에 의하여 확인된다. 조성물이 강도에 적용되는 경우에 조성물이 유동하도록 하는 점도, 또는 저항성은 웰-브룩필드(Well-Brookfield) 점도계를 사용하여 측정될 수 있다. 점도를 측정하기 위한 장치에 관한 방법은 문헌[레밍톤, Pharmaceutical Science 제14판, 제359-71 페이지(1970년), 펜실베니아주 이스톤 소재의 맥 퍼블리싱 코.(Mack Publishing Co.)에 의하여 출판]에 공지되어 있다.
제3도에 나타낸 도형(10)은 제2층 또는 약물층(22)로 이루어진다. 약물층(22)는 점으로 표시된 약물(15)로 이루어진다. 본 명세서에 사용된 약물이란 용어에는 온혈 동물; 사람 및 영장류; 조류; 가정, 스포츠 및 농장용 동물; 실험용 동물; 어류; 파충류 및 동물원 동물을 포함하는 동물에서 국소 또는 전신적 효과를 나타내는, 특정의 생리학상 또는 약리학상 유효 성분이 포함된다. 본 명세서에서 사용되는 생리학상이란 용어는 일반적으로 정상적인 수준 및 기능을 나타내는 약물의 투여를 나타낸다. 본 명세서에서 사용되는 약리학상이란 용어는 일반적으로 숙주에 투여되는 약물의 양에 대한 변화를 나타낸다.[Stedman's Medical Dictionary, 1966년, 메릴랜드주 볼티모어 소재의 윌리암스 앤드 윌킨스(Williams and Wilkins)에 의하여 출판 참조].
전달될 수 있는 유효 약물(15)에는 말초 신경, 아드레날린 작동 수용체, 콜린 작동 수용체, 신경게, 골격근, 심장 혈관계, 평활근, 혈액 순환계, 시냅스 부위, 신경 효과 인자 결합 부위, 내분비계, 호르몬계, 면역계, 생식계, 골격계, 오오타코이드(autacoid)계, 소화 및 배출계, 오오타코이드계 소화계 및 배출계의 억제, 오오타코이드 및 히스타민계의 억제에 작용한 약물을 포함하여, 제한없이 무기 및 유기 화합물이 포함된다. 이러한 수용체에 작용하기 위하여 전달될 수 있는 유효 약물에는 경련 억제제, 진통제, 파킨스씨병 억제제, 염증 억제제, 칼슘 길항제, 마취제, 항균제, 항말라리아제, 항기생충제, 고혈압 억제제, 항히스타민제, 발열 억제제, 알파-아드레날린 작동 효능제, 알파 차단제, 살균제, 살세균제, 기관지 확장제, 베타-아드레날린 작동 차단제, 임신 조절제, 심장 혈관 약물, 칼슘 채널 억제제, 우울증 억제제, 분석제, 이뇨제, 전해질, 최면제, 호르몬제, 과혈당제, 근육수축제, 근육 이완제, 안제, 정신 활력제, 부교감신경 자극 흥분제, 진정제, 교감신경 자극 흥분제, 안정제, 요도관 약물, 질용 약물, 비타민, 비(非)스테로이드계 염증 억제제, 안지오텐신 전환 효소, 및 폴리펩티드 약물이 포함된다.
물 중에서 매우 용해성이 있고, 본 발명의 제형(10)에 의하여 전달될 수 있는 대표적인 약물(15)에는 프로클로르페라진 에디실레이트, 황산철, 아미노카프론산, 염화칼륨, 메카밀아민 히드로클로리드, 프로카인아미드 히드로클로리드, 암페타민 술페이트, 벤즈페타민 히드로클로리드, 이소프로테레놀 술페이트, 메탐페타민 히드로클로리드, 펜메트라진 히드로클로리드, 베탄콜 클로리드, 메타콜린 클로리드, 필로카프핀 히드로클로리드, 아트로핀 술페이트, 스코폴라민 브로마드, 요오드화 이소프로파미드, 트리헥스에틸 클로리드, 펜포르민 히드로클로리드, 메틸페니데이트 히드로클로리드, 세메티딘 히드로클로리드, 테오필린 콜리네이트 및 세팔렉신 히드로클로리드 등이 포함된다.
물 중에서 불량하게 용해되고 본 발명의 제형(10)에 의하여 전달될 수 있는 대표적인 약물(15)에는 디페니돌, 메클리진히드로클로리드, 프로클로르페라진 말레이트, 페녹시벤자민, 티에틸페라진 말레이트, 아니신디온, 디페나디온 에리트리틸 테트라니트레이트, 디곡신, 이소플루로페이트, 아세트아졸아미드, 메트아졸아미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르프로프아미드, 톨라즈마이드, 클로르마디논아세테이트, 페나글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 술피속사졸, 에리트로마이산, 프로게스틴, 에스트로겐, 프로게스테론, 코르티코스테로이드, 히드로코르티존, 히드로코르티코스테론 아세테이트, 코르디존 아세테이트, 트리암시놀론, 메틸에스테론, 17 베타-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프레드나솔론, 17 베타-히드록시프로게스테론 아세테이트, 19-노르프로게스테론, 노르게스트렐, 노르에틴드론, 노르에티스테론, 노르에티데론, 프로게스테론, 노르게스테론 및 노르에티노드렐 등이 포함된다.
제형(10)에 의하여 전달될 수 있는 다른 약물(15)의 예에는 아스피린, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 술린닥, 인도프로펜, 니트로글리세린, 이소소르비드 디니트레이트, 프로프란올올, 티몰올, 아텐올올, 알프레놀올, 시메티딘, 클로니딘, 아미프라민, 레보도파, 클로로프로막신, 메틸도파, 디히드록시페닐알라닌, 알파-메틸도파 히드로클리드의 피발옥시에틸 에스테르, 테오필린, 칼슘 글루코네이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 에리트로마이신, 할로페리돌, 조메피락, 락트산 철, 빈카민, 베라파밀, 미다졸람, 디아제팜, 페녹시벤자민, 딜티아젬, 밀리논, 만돌, 구아나벤즈, 히드로클로로티아지드, 라니티딘, 플루르비프로펜, 펜부펜, 플루프로펜, 톨메틴, 알클로페낙, 메펜나믹, 플루펜나믹, 디플루니살, 니모디핀, 니트레디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 리도플라진, 티아파밀, 갈로파밀, 암로디핀, 미오플라진, 리시노프릴, 에날라프릴, 캡토프릴, 라미프릴, 엔드라프리애트 ,파모티딘, 니자티딘, 수크랄페이트, 에틴티딘, 테트타톨올, 미녹시딜, 클로로디아제폭시드, 히드로클로리드, 아민트립틸린 히드로클로리드, 이미프라민 히드로클로리드 및 이미프라민 파모에이트 등이 포함된다.
본 발명의 목적을 위하여 사용되는 약물(15)란 용어는 또한 치료 효과를 얻기 위하여 결장으로 투여되는 약물을 포함한다. 약물에는 대장염, 궤양성 대장염, 크론병, 특발성 직장염 및 결장의 다른 질환의 치료에 통상적으로 사용되는 약물이 포함된다. 대표적인 약물에는 술파살라진으로서도 공지되는 살리실라조술 파피리딘 및 살라조피린; 히드로코르티존, 프레드니솔론, 프레드니솔론 포스페이트, 프레드니솔론 술페이트, 프레드니손, 프레드니솔론 메타술포-벤조에이트 소듐, 및 프레드니솔론 소듐 포스페이트와 같은 아드레노코르티코스테로이드; 베클로메타손, 베클로메타손 아세테이트, 베클로메타손 발레레이트, , 베클로메타손 프로피오네이트 및 , 베클로메타손 디프로프리오네이트 등과 같은 코르티코스테로이드; 및 시클로스포린 등이 포함된다. 또 다른 면에 있어서, 약물(15)에는 칼슘채널 차단제, 오피아드(opiad), 콜린 작동 억제제 및 벤조디아제피드와 같은 자극성 설사증의 치료용 약물 또는 내장 운동성 및 유체 흡수를 변경하는 약물(15)가 포함된다.
대표적인 약물(15)에는 비스테로이드계 염증 진통제가 포함된다. 비스테로이드계 염증 억제 진통제에는 비스테로이드계 프로피온산 유도체, 비스테로이드계 아세트산 유도체, 비스테로이드계 페남산 유도체, 비스테로이드계 비페닐카르복시산 유도체 및 비스테로이드계 옥시캄 유도체로 이루어진 군 중에서 선택된 것이 포함된다. 프로피온산 유도체에는 베녹사프로펜, 카프로펜, 플루르비프로펜, 페노프로펜, 펜부펜, 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 나프록센, 미로프로펜, 옥사프로진, 프라노프로펜, 피르프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 알미노프로펜 및 부클록스산 등이 포함된다. 아세트산 유도체에는 알클로페낙 아세마타신, 아스피린, 디클로페낙, 인도메타신, 이부페낙, 이속세팍, 푸로페낙, 펜티아작, 클리다낙, 옥스피낙, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 지도메타신, 텐클로페낙, 및 티오피낙 등으로 이루어진 군 중에서 선택된 것이 포함된다. 페남산 비스테로이드계 약물에는 메페남산, 플루페남산, 니플룸산, 메클로페남산 및 톨페남산 등으로 이루어진 군 중에서 선택된 것이 포함된다. 대표적인 비페닐카르복실카르복실산 비스테로이드 약물에는 디플루니살, 및 플루페니살 등이 포함된다. 대표적인 비스테로이드계 옥시캄 약물에는 이속시캄, 피록시캄, 수독시캄 등이 포함된다. 다른 약물에는 염화칼륨 및 탄산칼륨 등이 포함된다.
약물(15)는 비하전 분자, 분자 복합체, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 라우르산염, 팔미트산염, 인산염, 질산염, 붕산염, 아세트산염, 말레산염, 타르트르산염, 올레산염 및 살리실산염 등의 약리학상 허용되는 염과 같은 다양한 형태로 제2층(22) 중에 존재할 수 있다. 산성 약물에 대하여는, 금속염, 아민 또는 유기양이온, 예를 들면 4급 암모늄이 사용될 수 있다. 에스테르, 에테르 및 아미드와 같은 약물 유도체가 사용될 수 있다. 또한 수용물성 약물은 용질로서 역할을 하기 위하여 그의 수용성 유도체인 형태로 사용될 수 있고, 장치로부터 방출됨에 따라 효소에 의하여 전환되고, 신체의 pH 또는 다른 대사 방법에 의하여 가수 분해되어 원래의 생물학상 활성 형태로 된다. 제형(10) 중의 유효 약물(15)의 양은 개별적인 장치에 따라 약 0.05 ng 내지 5 g 이상, 예를 들면 25 ng, 1 ㎎, 5 ㎎, 10㎎, 25㎎, 125㎎, 500㎎, 750㎎, 1.0 g, 1.2 g 및 1.5 g이다. 제형(10)은 일일 1회, 2회 또는 3회 투여될 수 있다. 치료적으로 허용되는 약물은 문헌[Pharmaceutical Sciences, 제14판, 레밍톤(Remington) 편집, (1979년), 펜실바니아주 이스톤 소재의 맥 퍼블리싱 코. 출판; 팔코너(Falconer) 등, The Drug, The Nurse, The Patient, Including Current Drug Handbook 1974-1976년, 펜실바이나주 필라델피아 소재의 선더 캄파니(Saunder Company) 출판; 버거(Burger), Medicinal Chemisry, 제3판, 제1권 및 2권, 뉴욕 소재의 윌리-인터사이언스(Wiley-Interscience) 출판; 및 Physician's Desk Reference, 제38판(1984년), 뉴저지주 오라델 소재의 메디칼 이코노믹스 코.(Medical Economics Co.) 출판]에 기재된 기술에 공지되어 있다.
약물(15)는 대시(23)에 의하여 표시된 조성물 또는 층 형성 성분(23)을 갖는 제2층(22) 중에 존재한다. 조성물 형성 성분은 카라게난, 푸코이단, 가티 검, 트라가칸틴. 아라비노글락틴, 펙틴 및 잔탄과 같은 수용성 검; 알긴산 나트륨, 소듐 트라가칸틴, 및 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 알킬이 1 내지 7개 탄소의 직쇄 또는 분지쇄인 히드록시알킬셀룰로오스와 같은 다당류의 수용성 염; 메틸 셀룰로오스, 및 히드록시에틸 메틸셀룰로오스 ,히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 히드록시부틸 메틸셀룰로오스로 이루어진 군 중에서 선택된 것과 같은 히드록시 알킬 메틸셀룰로오스 및 일반적으로 25 중량% 이하의 폴리옥시에틸렌 농도에서 50,000 내지 8,000,000의 분자량으로 이루어진 폴리옥시에틸렌 등과 같은 합성 수용성 셀룰로오스 기재 충 형성제; 및 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 다른 셀룰로오스 중합체로 이루어진다.
제2층(22)는 폴리비닐 피롤리돈, 젤라틴 및 폴리비닐 피롤리돈의 블렌드, 글루코스, 팔미트산 아연, 스테아르산 알루미늄, 올레산 마그네슘, 분쇄한 테플론, 할로겐화 식물성 오일, 및 '분쇄화 탈크와 같은 다른 층 형성제로 이루어질 수 있다. 제2층(22)는 중합체 캐리어의 0 내지 95 중량%로 이루어진다. 제2층(22)는 스테아르산 마그네슘, 옥수수 전분, 감자 전분, 벤토나이트, 감귤류 펄프, 스테아르산 칼슘, 및 스테아르산과 같은 윤활제 0 내지 5 중량%로 이루어진다. 제2층(22)는 임의로 용해화제 및 윤활제로서 폴리에틸렌 글리콜 0 내지 15 중량%를 포함할 수 있다. 제2층(22)는 임의로 황산마그네슘, 염화마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨, 염화나트륨, 염화칼륨으로 이루어진 군 중에서 선택된 것과 같은 삼투제 0 내지 20 중량%를 포함할 수 있다. 제2층(22)중의 삼투제는 제형(10)으로부터 삼투제의 투여를 증진시키기 위하여 유체를 층 내에 흡수한다. 제2층(22) 중의 모든 성분의 양은 100 중량%이다.
제형(10)은 제3층(24) 또는 추진층으로 이루어진다. 제3 추진층(24)는 제3 삼투 추진층(24)를 형성하기에 적합한 삼투 중합체로 이루어진다. 제3 층은 유기흡수성을 나타내는 삼투 중합체로 이루어진다. 삼투 중합체는 물 및 수성 생물학적 유체와 상호 작용하고, 평형 상태로 팽윤 또는 팽창하는 팽윤성 친수성 중합체이다. 삼투 중합체는 물 중에서 팽윤하고, 중합체 구조 내에 흡수된 물의 주요한 부분을 유지시키는 능력을 나타낸다. 삼투 중합체는, 일반적으로 2 내지 60내 부피 증가를 나타내면서 매우 높은 정도로 팽윤 또는 팽창한다. 삼투 중합체는 가교 결합되지 않거나 또는 가교 결합될 수 있다. 팽윤성, 친수성 중합체는 팽윤후에 공유 이온 결합 또는 잔기 결정 영역에 의하여 형성되는 약간 가교 결합되는 최근의 하나의 바람직한 실시 태양이다. 삼투 중합체는 식물, 동물 또는 합성원일 수 있다. 삼투 중합체는 친수성 중합체이다. 본 발명의 목적을 위하여 적합한 친수성 중합체에는 분자량이 30,000 내지 5,000,000인 폴리(히드록시-알킬 메타크릴레이트); 분자량이 10,000 내지 360,000인 폴리(비닐-피롤리돈); 음이온 및 양이온성 히드로겔; 다전해질 복합체; 글리옥살, 포름 알데히드, 또는 글루타르알데히드와 가교 결합된 낮은 함량의 아세테이트 잔기를 갖고, 200 내지 30,000의 중합도를 갖는 폴리(비닐알코올); 메틸 셀룰로오스; 가교 결합된 아가 및 카르복시메틸 셀룰로오스의 혼합물; 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 소듐 카르복시메틸셀룰로오스의 혼합물; 공중합체 중의 말레산 무수물 1 몰 당 포화 가교 결합제 0.001 내지 약 0.5 몰과 가교 결합된 스티렌, 에틸렌, 프로필렌, 부틸렌 또는 이소부틸렌과 말레산 무수물의 미분 공중합체의 분산물을 형성함으로써 환원되는 수불용성, 수팽윤성, 공중합체; N-비닐 락탐의 수행윤성 중합체; 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 겔; 폴리옥시부틸렌-폴리에틸렌 블록 공중합체 겔; 카르보 검, 폴리아크릴 겔; 폴리에스테르 겔; 폴리우리아 겔; 폴리에테르 겔; 콜리아미드 겔; 폴리펩티드 겔; 폴리아민산, 겔; 폴리셀룰로오스 겔; 폴리검 겔, 및 유리형 히드로겔을 침투하고, 그의 유리 전이 온도를 저하시키는 물을 일반적으로 흡수 및 흡입하는 최초의 약물 히드로겔 등이 포함된다.
다른 삼투 중합체에는 카르보폴산성 카르복시 중합체, 카르복시폴리메틸렌으로서도 공지된 폴리알킬 수크로오스와 가교 결합된 아크릴산의 중합체 및 분자량이 250,000 내지 4,000,000인 카르복시비닐 중합체; 시아나머(Cynamer)폴리아크릴아미드; 가교 결합된 수팽윤성 인덴-말레산 무수물 중합체; 분자량이 80,000 내지 200,000인 굳-라이트폴리아크릴산; 분자량이 100,000 내지 8,500,000 및 그 이상인 폴리옥스(Polyox) 산화 폴리에틸렌 중합체; 전분 그래프트 공중합체; 및 디에스테르 가교 결합된 폴리글루칸 등과 같은 축합된 글루코오스 단위로 이루어진 아쿠아-킵스아크릴레이트 중합체 다당류와 같은 히드로 겔을 형성하는 중합체가 포함된다. 히드로겔을 형성하는 대표적인 중합체는 하르톱의 미합중국 특허 제3,865,108호; 매닝의 미합중국 특허 제4,002,173호; 마이클의 미합중국 특허 제4,207,893호; 및 스코트 및 로프의 Handbook of Common Polymers(오하이오주 클리브랜드 소재의 케미칼 러버 캄파니에 의하여 출판)에 기재된 선행 기술에 공지되어 있다. 제3 또는 추진 삼투 조성물 중의 삼투 중합체의 양은 약 0.01 내지 90 %이다. 최근의 바람직한 작용 배열에 있어서, 제3층(24)로 이루어진 삼투 중합체는 제2층(2) 및 제1층(18)보다 더 낮은 삼투압을 나타낸다. 제형(10)이 작용하는 동안에, 유체는 제형(10)에 흡수되어 제1층(18)보다 더 큰 점도를 나타내는 제2층(22)의 점도보다 더 큰 제3층(24)의 점도를 생성한다. 본 발명은 연속적인 삼투압(π) 및 하기 방정식(4)에 따른 점도 구배(N)를 제공한다.
상기 식에서, (1)은 제1층(18)을 나타내고, (2)은 약물 층(22)를 나타내고, (3)은 제3층(24)를 나타낸다.
제3 추진층(24)는 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 칼륨, 스테아르산 리튬 및 스테아르산 등과 같은 윤활제 0 내지 5 중량%; 산화 적철과 같은 착색제 0 내지 3 중량%; 황산 마그네슘, 염화 마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 인산칼륨, 만니톨, 우레아, 숙신산 마그네슘, 타르타르산, 라피노스, 수크로스, 글루코스, 및 염화나트륨과 같은 탄수화물로 이루어진 군 중에서 선택된 본 발명의 목적을 위하여 사용되는 삼투적으로 유효한 화합물 0 내지 40 중량%; 및 히드록시프로필셀룰로오스 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 및 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 결합체 0 내지 30 중량%를 추가로 포함한다. 제3층(24) 중에 존재하는 모든 성분의 조성은 100 중량%이다.
제4도에 나타낸 것과 같은 제형(10)은 1개 이상의 통로(13) 또는 1개 초과의 통로(13)으로 이루어진다. 1개 이상의 통로란 표현에는 구경(apeture), 오리피스(orifice), 보어(bore), 소공(pore), 약물이 펌프되고, 확산되고, 전달 또는 이동될 수 있는 다공성 요소, 중공 섬유, 모세관 튜브, 다공성 오버레이(overlay), 다공성 삽입체 및 미세 다공성 부재가 포함된다. 이 표현에는 또한 제형(10)중에 1개 이상의 통로를 생성하개 위하여 사용 유체 환경 중에서 벽(12)를 침식시키거나 또는 벽(12)로부터 용해되는 물질이 포함된다. 1개 이상의 통로 또는 다수 통로를 형성하기에 적합한 대표적인 물질에는 벽 중의 부식성 폴리(글리콜)산 또는 폴리(락트)산 부재; 젤라틴성 필라멘트; 폴리(비닐 알코올); 유체 제거형 소공 형상 다당류, 염 또는 산화물 등과 같은 용해성 물질이 포함된다. 하나의 통로 또는 다수의 통로는 소르비톨, 수크로스, 락토오스 및 푸룩토스와 같은 물질을 용해시킴으로써 형성될 수 있다. 통로는 제형(10)으로부터 약물의 측정된 방출을 보조하기 위하여 원형, 삼각형, 정사각형 및 타원형과 같은 특정 형상을 갖을 수 있다. 제형(10)은 제형의 1개 이상의 표명에 관하여 공간이 떨어진 1개 이상의 통로를 갖도록 설계될 수 있다. 통로를 형성하기 위한 통로 및 장치는 티우웨즈 및 히구치 등의 미합중국 특허 제3,845,770호 및 동 제3,916,899호; 선더스 등의 미합중국 특허 제4,036,064호, 및 티우웨즈 등의 미합중국 특허 제4,0188,864호에 기재되어 있다. 조절된 삼투 방출 속도의 약물 방출 소공을 제공하기 위하여 용해함으로써 형성되는 약물 방출 소공으로서 조절된 약물 방출 치수, 크기, 모양 및 용도의 삼투 경로는 아이에르(Ayer) 및 티우웨즈의 미합중국 특허 제4,200,098호; 및 아이에르 및 티우웨즈의 미합중국 특허 제4,285,987호에 기재되어 있다. 제4도에 있어서, 층(18)은 제형(10)의 무투약 기간을 증가시킴으로써 증가된 두께를 갖도록 제조된다.
삼투 제형(10)의 벽(12)는 공기 현탁 방법을 사용하는 기법으로 형성될 수 있다. 이 방법은 벽이 약물 형성 격실에 사용될 때 까지 공기 흐름 중의 압축된 라미네이트 및 벽 형성 조성물을 현탁시키고 혼합시키는 것으로 이루어진다. 공기 현탁 방법은 독립적으로 벽을 형성하기 위하여 적합하다. 공기 현탁 방법은 미합중국 특허 제2,799,241호; J. Am, Pherm, Assoc. 제48권, 제451 내지 459페이지(1959년); 및 동 제49권, 제82 내지 84 페이지(1960년) 중에 기재되어 있다. 삼투 제형은 또한 메틸렌 디클로리드-메탄올 공용매, 80:20, (중량:중량), 또는 2.5 내지 5 % 고체를 사용하는 아세톤-물 공용메, 84:15 또는 90:10 또는 95:5(중량:중량)을 사용하여 부르스터(Wurster) 공기 현탁 코터 중에서 벽 형성 조성물로 피복될 수 있다. 메틸렌 디클로라이드-메탄올 공용매, 87:13(중량:중량)을 사용하는 에어로매틱(airomatic) 공기 현탁 코터는 벽을 도포시키기 위하여 사용될 수 있다. 팬 코팅 시스템과 같은 다른 벽 형성 기법에서, 벽 형성 조성물은 회전 팬 중에서 텀블링(tumbling)함으로써 수반되는, 3층 라미네이트 격실 상에 조성물의 연속적인 분무에 의하여 침지된다. 팬코터는 더 두꺼운 벽을 제조하기 위하여 사용된다. 메탄올과 같은 대량 부피의 용매는 더 얇은 벽을 제조하기 위하여 공용매 중에서 사용될 수 있다. 최종적으로, 용매로부터 제형을 유리시키기 위하여 벽으로 피복된 격실은 30 내지 50℃에서 최대 1주일 동안 강제 공기 오븐 중에서 건조되거나, 또는 50 R.H 및 50℃에서 2 내지 5일 동안 습도 조절된 오븐 중에서 건조된다. 일반적으로, 이러한 기법으로 형성된 벽은 2내지 20 밀(mil)의 두께, 최근에 바람직하게는 4 내지 10 밀의 두께를 갖는다.
본 발명의 제형(10)은 표준 제조 기술에 의하여 제조된다. 예를 들면, 하나의 제품에 있어서, 배출 수단에 직면하는 약물층으로 이루어진 유효 약물 및 다른 성분을 블렌드하고 고체 층으로 압착시킨다. 약물 및 다른 성분을 또한 용매와 혼합시킬 수 있고, 보울 밀링(ball-milling), 캐린더 조작(calendering), 교반 또는 롤 밀링(rollimlling)과 같은 통상적인 방법에 의하여 형성되는 고체 또는 반고체로 혼합시킬 수 있고, 이어서 미리 선택된 형상으로 압축시킬 수 있다. 층은 면적의 내부 치수와 대응하는 치수를 갖고, 층은 제형 중에서 점유되고, 또한 제형과의 접촉 배열을 형성하기 위한 제2 층과 대응하는 치수를 소유한다. 다음에, 삼투 중합체, 히드로겔 또는 추진층을 약물층과 접촉하여 놓는다. 삼투 중합체층은 약물 층을 제공하기 위한 기술을 사용하여 제조된다. 지연 층은 유사한 방법을 사용하여 제조된다. 약물 층, 삼투 중합체 층 및 지연층의 충상화는 통상적인 압착 층상화 기법에 의하여 제조될 수 있다. 최종적으로, 3층 격실 형성 부재는 외부 벽으로 둘러싸여 있고 피복되어 있다. 미리 선택된 표면 상에서 통로를 형성하기 위하여 레이저 장치에 의하여 자동적으로 광학 회전된 제형과 지연층을 접촉시키기 위하여, 통로를 벽을 통하여 레이저 드릴(laser-drill) 시킨다.
또 다른 제품에 있어서, 제형은 습윤 조립 기법에 의하여 제조된다. 습윤과립 기법에 있어서, 예를 들면 약물 층으로 이루어진 약물 및 성분을 과립 유체로서 이소프로필 알코올-에틸렌 디클로라이드 80:20(부피:부피)와 같은 유기 용매를 사용하여 블렌드시킨다. 100 % 변성 알코올과 같은 다른 과립 유체는 이러한 목적을 위하여 사용될 수 있다. 약물 층을 형성하는 성분을 40 메쉬 스크린을 통하여 독립적으로 통과시킨 후에, 혼합기 중에서 철저히 블렌드 시킨다. 다음에, 약물 층으로 이루어진 다른 성분은 상기한 공용매와 같은 과립 유체의 일부 중에 용해된다. 이어서, 제조된 습윤 블렌드를 블랜더 중에서 연속적으로 혼합하여 약물 블렌드에 천천히 첨가시킨다. 과립 유체를 습윤 블렌드가 생성될 때 까지 첨가시키고, 여기서 습윤 질량은 20 메쉬 스크린을 통하여 오븐 트레이 상에서 통과된다. 블렌드를 30℃ 내지 50℃에서 18-24시간 동안 건조시킨다. 이어서, 건조과립은 20 메쉬 스크린을 사용하여 크기가 정해진다. 다음에, 윤활제를 80 메쉬 스크린을 통하여 통과시키고, 건조 스크린 과립 블렌드에 첨가시킨다. 과립물을 밀링 자아(milling jar) 내에 넣고, 1-15분 동안 자아 밀 상에서 혼합시킨다. 지연층 및 추진층은 동일한 습윤 과립화 기술에 의하여 제조된다. 조성물은 마네스티(Manesty)압착-층 중에서 그들의 개별적인 층으로 압착된다.
격실 형성 조성물 층을 제공하기 위하여 사용될 수 있는 또 다른 제조 방법은 유동화 베드 과립기 중에서 독립적을 각각의 층에 대한 분말 성분을 블렌드하는 것으로 이루어진다. 분말 성분을 과립기 중에서 건조 블렌드시킨 후에, 과립화 유체, 예를 들면 물, 또는 변성 알코올, 또는 95:5 에틸 알코올/물, 또는 에탄올 및 물의 혼합물 중의 폴리(비닐-피롤리돈)을 분말 상에 분무시킨다. 임의로, 성분을 과립화 유체 중에 용해시키거나 또는 현탁시킬 수 있다. 이어서, 피복된 성분을 과립기 중에 건조시킨다. 이 방법은 과립화 유체를 첨가하는 동안에 그 중에 존재하는 모든 성분을 과립화한다. 과립을 건조시킨 후에 ,스테아르산 또는 스테아르산 마그네슘과 같은 윤활제를 과립기에 첨가시킨다. 이어서 각각의 분리 층을 위한 과립은 상기한 방법으로 압착시킨다.
본 발명의 삼투 장치는 약물을 조성물 형성 성분과 혼합시키고, 조성물을 격실의 내부 치수와 대응하는 고체 라미나 함유 치수로 압착시킴으로써 또 다른 실시 태양으로 제조된다. 또 다른 실시 태양에 있어서, 약물 및 다른 약물 조성물 형성 성분, 및 용매는 캘린더링, 교반 또는 롤 밀링과 같은 통상적인 방법에 의하여 고체, 또는 반고체로 혼합되고, 이어서 미리선택된 라미나 형성 형상으로 압착된다. 다음에, 삼투 중합체 및 임의의 삼투제로 이루어진 주성물의 라미나는 약물 라미나로 이루어진 라미나와 접촉되어 위치한다. 이어서, 약물이 없는 라미나로 이루어진 조성물의 라미나는 약물 라미나 및 반투과성 벽으로 둘러싸인 삼충라미나로 이루어진 3개의 라미나와 접촉하여 위치한다. 중간 약물 라미나, 제1지연 라미나 및 삼투 중합체, 및 임의의 삼투제 조성물로 이루어진 제3 라미나는 통상적인 층 테이블 압측 기법을 사용하여 이루어질 수 있다. 벽은 압착된 형성을 벽 형성 물질로 성형, 분무 또는 침지시킴으로써 형성될 수 있다. 벽을 형성하기 위하여 사용될 수 있는 또 다른 현재의 바람직한 기법은 공기 현탁 코팅 방법이다. 이 방법은 벽 형성 조성물이 라미네이트를 둘러쌀 때 까지 기류 중에서 2층의 라미나를 현탁시키고, 텀블링시크는 것으로 이루어진다. 공기 현탁 방법은 미합중국 특허 제2,799,241호 J. Am, Pharm, Assoc., 제48권 제451-459 페이지(1979년), 및 제49권, 제82-84 페이지(1960년) 중에 기재되어 있다. 다른 표준방법은 문헌[Modern Plastics Encyclopedia, 제46권, 제62-70페이지(1969년); 및 Pharmaceutical Science, 레밍톤 저서, 제14판, 제1626-1979페이지(1970년), 펜실바이아주 이스톤 소재의 맥 퍼블리싱 코. 출판]에 기재되어 있다.
벽, 라미네이트 및 라미나를 제조하기 위하여 적합한 대표적인 용매에는 최종 라미네이트화된 벽을 위한 불활성 무기 및 유기 용매가 포함된다. 이 용매에는 광범위하게 수성 용매, 알코올, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 지환족, 방향족, 헤테로시클릭 용매 및 그의 혼합물로 이루어진 군중에서 선택된 것이 포함된다. 통상적인 용매에는 아세톤, 디아세톤 알코올, 메탄올, 에탄올, 이스프로필 알코올, 부틸 알코올, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄 에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이드, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 사염화탄소, 클로로포름, 나트로에탄, 니트로프로판, 테트라클로로에탄, 에틸에테르, 이소프로필 에테르, 시클로헥산, 시클로옥탄, 벤젠, 톨루엔, 나프타, 테트라히드로푸란, 디글림, 아세톤 및 물, 아세톤 및 메탄올, 아세톤 및 에틸 알코올, 메틸렌 디클로라이드 및 메탄올, 및 에틸렌 디클로라이드 및 메탄올과 같은 수성 및 비수성 혼합물로 이루어진 군 중에서 선택된 것이 포함된다.
다음의 실시예는 단지 본 발명을 예시하는 것이고, 어떤 방법으로든지 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않아야 한다. 본 발명의 이러한 실시예 및 다른 그의 동일한 내용은 본 발명의 설명, 도면 및 첨부되는 청구 범위에 비추어 볼 때 당업자에게 지명할 것이다.
[실시예 1]
삼투 약물 전달 시스템으로서 사용, 설계 및 형상화된 제형은 다음과 같이 제조된다. 우선, 약 100,000의 분자량을 갖는 산화폴리에틸렌 4,000 g을 호바르트(Hobart) 및 혼합기 중에서 소르비톨 5,950 g과 느린 속도로 20분 동안 혼합시켰다. 이어서, 변성 에탄올 4를 상기 혼합기에 천천히 첨가하고, 추가로 5분 동안 연속적으로 혼합시켜서 습윤 과립물을 얻었다. 다음에, 습윤 과립물을 오븐중의 31 ℃에서 16 시간 동안 건조시키고, 실온으로 냉각시킨 후에 20 메쉬 스크린을 통하여 통과시켰다. 최종적으로 스테아르산 마그네슘 50 g을 과립물에 첨가시키고, 모든 성분을 로울러 밀 중에서 1 내지 3분 동안 혼합시켜서 약물이 없는 조성물을 얻었다.
다음에, 베라파밀 HCL 7,000 g, 분자량이 약 5,000,000인 산화폴리에틸렌 2,500g 및 폴리비닐 피롤리돈 500 g을 호바르트혼합기 중에서 느린 속도로 30분 동안 혼합시켰다. 이어서, 무수 에탄올 3.6를 상기 혼합기에 천천히 첨가시키고, 추가로 4분 동안 연속하여 혼합시켜 습윤 과립물을 얻었다. 다음에, 습윤 과립물을 플뤼드-에어(Fluid-Air)밀 중에서 600 rpm에서 7 메쉬 스크린을 통과 시킨 후에 강제 공기 오븐 중에서 30℃에서 18시간 동안 고랍을 건조시켰다. 다음에, 건조 과립을 550 rpm 에서 냉각수(4℃)로 채워진 플뤼드-에어밀 중에서 7 메쉬 스크린을 통과시켰다. 최종적으로, 스테아르산 마그네슘 50 g을 과립물에 첨가하고, 모든 성분을 V-블렌더 중에서 3분 동안 혼합시켜 약물 조성물을 얻었다.
다음에, 분자량이 700,000인 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스 8,470 g, 분자량이 60,000이 히드록시프로필 셀룰로오스 940 g, 염화나트륨 470 g 및 산화철 100 g을 40 메쉬 스크린을 통하여 분리하여 통과시킴으로써 제조하였다. 이어서 선별된 모든 성분을 혼합기 중에서 철저하게 혼합시켜서 균질한 혼합물을 얻었다. 이어서, 연속적으로 혼합시키면서 변성 부수 에탄올 40 ml를 천천히 첨가하고, 2분 동안 연속적으로 혼합시켜서 습윤 과립물을 얻었다. 다음에, 습윤 과립물을 20 메쉬 스크린을 통과시키고, 실온에서 16 시간 동안 건조시키고, 다시 20 메쉬 스크린을 통과시켰다. 최종적으로, 스테아르산 마그네슘 20g을 과립물에 첨가하고, 성분을 롤러 밀 중에서 3분 동안 혼합시켜서 삼투 조성물을 얻었다.
3층 마네스티 정제 압착기를 3층 라미네이트를 형성하기 위하여 사용하였다.
압착기를 7/16 직경 다이 및 표준 요면 펀치를 갖도록 고정하였다. 우선, 약물이 없는 조성물 200㎎을 다이에 첨가하고 굳힌 후에, 제3 또는 삼투 조성물 120㎎을 다이에 첨가하고, 3개의 라미나를 3톤 압착력으로 압착시켜 라미네이트화된 배열이 접촉된 3개의 라미나를 얻었다.
다음에, 라미네이트를 반투과성 벽으로 둘러쌌다. 벽형성 조성물은 아세틸 함량이 39.8 %인 셀룰로오스 70 % 및 분자량이 60,000인 히드록시프로필셀룰로오스 30 %로 이루어진다. 벽형성 조성물을 염화메틸린:메탄올(80:20 중량:중량) 용매 중에 용해시켜서 4 % 공체 용액을 제조하였다. 벽 형성 조성물을 에어로메틱에어(Aeromat
ic Air) 현탁 코터 중에서 라미네이트 위 및 주위에 분무시켰다. 최종적으로, 피복된 라미네이트를 50 % 상대습도 및 50℃ 고정된 습도 오븐중에서 48 시간 동안 건조시켜서 코팅 용매를 증발시켰다. 라미네이트를 둘러싸는 피복된 벽은 28 ㎎이었다.
다음에, 40 밀의 2개의 배출구를 제형의 약물이 없는 편 또는 지연층 편 상에서 드릴시켰다. 첨부되는 제6도는 시간에 따른 방출 속도를 나타내고, 제7도는 무투약 기간 후에 방출되는 약물의 축적량을 나타낸다.
[실시예 2]
실시예1의 방법에 따라서, 삼투 장치를 소르비톨 92%, 분자량 5,000,000인 산화 폴리에틸렌 2.5 %, 폴리비닐 피롤리돈 4 % 및 스테아르산 마그네슘 1.5 %로 이루어진 제1 또는 약물이 없는 조성물로 이루어지도록 제조하였다. 첨부되는 제8도는 시간에 따른 약물 베라파밀 HCL의 방출 속도를 나타내고, 첨부되는 제9도는 무투약 기간 후에 방출되는 약물의 축적량을 나타낸다.
[실시예 3]
실시예1의 방법에 따라서, 삼투 장치를 니카르디핀 40%, 분자량 300,000인 산화 폴리에틸렌 58.5 %, 폴리비닐 피롤리돈 1 % 및 스테아르산 마그네슘 0.5 %로 이루어진 약물 조성물로 제조하였다. 다음 방법에 따라, 최종 삼투 장치는 250 ㎎의 제1 약물이 없는 층, 100 ㎎의 제2 또는 약물층, 250 ㎎의 제3 삼투층으로 이루어졌다. 삼투장치의 벽은 아세틸 함량이 39.8 %인 셀룰로오스 아세테이트 95 % 및 분자량이 4,000인 폴리에틸렌 글리콜 5 %로 이루어지고, 두께가 3 밀이었다.첨부되는 도면 제10도는 삼투 장치로부터 시간에 따른 니카르디핀의 방출 속도를 나타내고, 제11도는 약물이 없는 기간에 따른 약물 방출의 축적량을 나타낸다.
[실시예 4]
위장관 내로 경구 투여하기 위한 형상, 크기 및 용도의 삼투 정제의 외관으로 제조되는 삼투 전달 장치는 다음과 같다; 우선, 약물이 없는 조성물을 분자량이 150,000인 산화 폴리에틸렌 205 g을 40 메쉬 스크리닝을 통하여 스크린시키고 만니톨 및 푸룩토스 315 g을 40 메쉬 스크린을 통하여 스크린시킨 후에, 두 개의 성분을 15분 동안 블렌더 중에서 혼합시킴으로써 제조하였다. 다음에, 에탄올 200 ml을 블렌더에 첨가시키고, 5분 동안 연속하여 혼합시켜서 습윤 과립물을 얻었다. 다음에, 습윤 과립물을 공기 오븐 중에서 12 시간 동안 37 ℃에서 건조시키고, 건조 과립물을 20 메쉬 스크린을 통하여 통과시켰다. 최종적으로, 스테아르산 5 g을 과립물에 첨가하고 모든 성분을 로울러 밀 중에서 4분 동안 철저하게 블렌드시켜서 약물이 없는 조성물을 얻었다.
다음에, 약물 조성물을 다음과 같이 제조하였다. 우선, 대략의 분자량이 300,000인 산화 폴리에틸렌 105 g을 40 메쉬 스테인레스 강 스크린을 통하여 스크린시킨 후에 딜티아젬 HCL 200 g을 40 메쉬 스크린을 통하여 스크린시키고, 다음에 히드록시프로필셀룰로오스 25 g을 스크린을 통하여 통과시키고, 염화칼륨 2 g을 40 메쉬 스크린을 통하여 통과시키고, 최종적으로, 소르비톨 5 g40 메쉬 스크린을 통하여 통과시켰다. 다음에, 모든 스크린된 성분을 블렌더의 사발에 첨가하고, 성분을 15 내지 20분 동안 건조 블렌드시켜서 균질성 블렌드를 얻었다. 이어서, 에탄올 250 ml 및 이소프로필 알코올 250 ml로 이루어진 과립 유체를 제조하고, 과립 유체를 블렌딩 사발에 첨가시켰다. 우선, 과립 유체 50 ml를 일정하게 블렌드시켜서 사발 내에 분무시킨 후에, 과립 유체 1000 ml를 사발에 천천히 첨가시키고, 습윤 중량을 15 내지 20분 동안 블렌드시켰다. 이어서, 습윤 과립을 16 메쉬 스크린을 통과시키고, 실온에서 24 시간 동안 건조시켰다. 다음에, 스테아르산 칼슘 10 g을 건조 과립에 첨가시키고, 모든 성분을 표준 2-로올 밀 상에서 20-30분 동안 혼합시켰다.
다음에, 제3 또는 삼투 조성물을 다음과 같이 제조하였다. 우선, 분자량이 5,000,000인 폴리(산화 에틸렌) 170 g을 40 메쉬 스크린을 통하여 스크린시키고, 이어서, 염화나트륨 10 g을 40 메쉬 스크린을 통과시키고, 성분을 혼합 사발에 첨가시키고 10 내지 25분 동안 블렌드시켰다. 이어서, 과립 유체를 에탄올 350 ml 및 이소프로필 알코올 150 ml를 혼합시켜서 제조하고, 과립물을 블렌딩 사발에 2단계로 첨가하였다. 우선, 과립 유체 50 ml를 일정하게 블렌드시키면서 사발 내에 분무시키고, 이어서 과립 유체 110 ml를 사발에 천천히 첨가시키고, 습윤 블렌드를 균질한 블렌드로 15-20분 동안 혼합시켰다. 이어서, 습윤 블렌드를 16 메쉬 스크린을 통과시키고, 스테인레스 강 트레이 상에 분무시키고, 22.5℃의 신론에서 24 시간 동안 건조시켰다. 건조된 블렌드를 16 메쉬 스크린을 통과시킨 후에 2-로울 밀 상에서 20-30분 동안 스테아르산 마그네슘 2 g을 사용하여 혼합 로울시켰다.
많은 3층 건조 코어를 마네스티 3층 압착기 상에서 3개의 조성물을 압착시킴으로써 제조하였다. 약물이 없는 조성물을 압착기의 캐비티 성형 내에 공급하고, 고체 층 내에서 압착시킨 후에 약물 조성물을 압착기의 캐비티 성형 내에 공급하고, 고체 층 내에 압착시킨 후에 제3 또는 삼투 조성물을 압착되는 2개의 층을 덮어 씌우는 캐비티 내에 공급하고, 고체 층 내에 압착시켜 3층 약물 코어를 형성시켰다. 다음에, 약물 코어를 염화메틸렌 1960 ml 및 메탄올 820 ml로 이루어진 용매 중의 분자량이 200,000인 39.8 %인 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트 35g, 32%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트 25 g을 히드록시프로필-셀룰로오스 10 g으로 이루어진 반투과성 벽 형성 조성물로 피복시켰다. 벽이 약물 코어를 둘러쌀 때 까지 약물 코어를 반투과성 벽형성 조성물로 피복시켰다.
부르스터공기 현탁 코어를 사용하여 반투과성 벽을 형성시켰다. 이어서 피복된 코어를 트레이 상에서 분무시키고, 용매를 50 ℃에서 65 시간 동안 순환공기 중에서 증발시켰다. 실온으로 냉각시킨 후에, 삼투 장치의 외부를 약물이 없는 조성물과 연결시키는 반투과성 벽을 통하여, 0.85㎜ 직경의 3개의 통로를 레이저 드릴시켰다. 무투약 기간 후에 제형은 연장된 기간 동안 약물을 전달하였다.
[실시예 5]
삼투 제형을 지연 간격 후에 치료적 유효량을 니모디핀, 니트레디핀, 니솔디핀, 펠로디핀, 리도플라진, 트라페밀, 이스라디민, 갈로파밀, 암로디핀, 미오플라진, 닐바디핀 및 카로베르린으로 이루어진 군 중에서 선택된 것을 투여하기 위하여 실시예4에 따라 제조하였다.
[실시예 6]
삼투 제형 제4항에 따라서 치료적 유효량을 아밀 니트레이트, 글리세릴 트리니트레이트, 옥틸리트라이트, 아질산나트륨, 에리트리틸 테트라니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 만니톨 헥사니트레이트, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트, 펜트리톨, 트리에탄올아민 트리니트레이트 및 트롤니트레이트 포스페이트로 이루어진 군 중에서 선택된 혈관 확장제의 지연 투여를 위하여 제조하였다.
[실시예 7]
사람의 위장관으로 경우 투여하기 위한 삼투 장치로서의 크기, 형상 및 용도의 제형을 다음과 같이 제조하였다. 우선, 약물이 없는 조성물을 염화 칼륨 결정, 만니톨, 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈 및 스테아르산 칼슘을 40메쉬 스크린을 통하여 개별적으로 스크린시킴으로써 제조하였다. 염화칼륨 결정을 습기를 제거하기 위하여 과립화 전에 50℃에서 4시간 동안 오븐 중에서 건조시켰다.
다음에, 가교 결합되지 않은 폴리비닐 피롤리돈을 변성 알코올 중에서 용해시켜서 결합제 용액을 제조하였다. 다음에, 조성물 형성 부형제를 포준 호바르트혼합기 중에서 혼합시켜서 일정한 습윤 혼합물을 얻었다. 습윤 과립의 습윤 질량을 16메쉬 스크린을 통하여 통과시키고 편평한 팬 위에 분무시키고, 대략 24시간 동안 강제 공기와 주위 습도가 50℃에서 건조시켜서 과립 에탄올 용매를 제거하였다. 건조된 과립을 16메쉬 스크린을 통하여 통과시키고 2분 동안 블렌더 중에서 스테아르산 칼슘과 블렌드시켜서 약물이 없는 조성물을 얻었다.
고혈압 치료를 위한 구아나벤즈 아세테이트로 이루어진 약물 조성물을 60메쉬 스크린을 통하여 스크린시킨 후에, 40메쉬 스크린을 통하여 개별적으로 미세결정 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 및 만니톨을 스크린시킴으로써 제조하였다.
다음에, 모든 성분을 약 20분 동안 블렌드시켜서 균질한 블렌드를 얻었다. 다음에, 실리콘 디옥사이드를 80메쉬 스크린을 통하여 스크린시킨 후에, 스테아르산 마그네슘을 80메쉬 스크린을 통하여 스크린시켰다. 선별된 실리콘 디옥사이드 및 스테아르산 마그네슘을 블렌드에 첨가하고, 모든 성분을 5분 동안 블렌드시켰다.
다음에, 분자량이 5,000,000인 페닐렌 옥사이드, 히도록시프로필메틸셀룰로오스, 산화철 및 에틸 알코올로 이루어진 추진 층을 습윤 과립에 블렌드시켰다. 습윤 과립을 16메쉬 스크린을 통하여 스크린시키고, 오븐 중의 50℃에서 일야 건조시켰다. 건조된 과립을 16메쉬 스크린을 통하여 스크린시켰다. 이어서, 스테아르산 마그네슘을 스크린시키고, 건조된 과립에 첨가하였다. 최종적으로, 모든 성분을 5분 동안 블렌트시켜서 균일성 블렌드를 얻었다.
제1의 약물이 없는 층, 약물 층 및 추진 층으로 이루어진 제형을 약 0.64㎝(1/4인치) 표준 요면 다이를 사용하여 카르버(Carver) 압착기 중에서 제조하였다. 우선 양물이 없는 층을 다이 중에 놓고, 과립을 압착시키기 위하여 핀치(pinch)시켰다. 다음에, 약물 형성 중간층을 약물이 없는 층의 상부에 놓고, 압착시켜 연속 중간 층을 얻었다. 이어서, 제3형성층을 중간 층의 상부에 놓고 2.5톤의 힘을 사용하여 압착시켰다.
3층 라미네이트를 에어로매틱코터 중에서 벽으로 둘러쌌다. 벽 형성 조성물은 43.5%의 아세틸 함량을 갖는 셀룰로오스 아세테이트 51ｇ, 히드록시크로필셀룰로오스 9ｇ 및 염화메틸렌 1,170㎖ 및 메탄올 490㎖를 함유하는 공용매로 이루어진다. 벽 형성 과정 동안에, 벽 형성 용액 960㎖를 사용하여 각각의 3층 제형 상에 12.3㎎ 벽을 사용하였다. 제형을 50℃에서 오븐 중에서 일야 건조시켜서 제형 당 10.4㎎의 최종 건조 벽을 얻었다. 단일 0.325㎜(5밀)의 통로를 제형의 외부를 제1층과 연결시키는 벽을 통하여 드릴시켰다. 자동 레이저 드릴 기법으로, 제1층을 층의 광 조사 장치에 의하여 선택하였다. 제형은 구아나벤즈 아세테이트 4㎎으로 이루어졌다.
다음에, 외부의 신속한 방출형 구아나벤즈 아세테이트 라미나 및 히드록시프로필 셀룰로오스, 산화 폴리에틸렌 및 적은 비율의 히드록시프로필-메틸셀룰로오스로 이루어진 다른 외부 형성 라미나 성분을 증류수 및 스테아르산 마그네슘을 함유하는 움직이는 기류 중에서 첨가하고 블렌드시켜서 제형 둘레에 압착되는 즉시 방출층을 얻었다. 최종적으로, 라미나 벽으로 피복된 격실을 건조하여 최종 제형을 얻었다. 외부 즉시 방출층은 4㎎의 구아나벤즈 아세테이트로 이루어진다. 이 실시예에 의하여 제공되는 제헝은 1일 2회(b.i.d)치료로 표시된다. 위장관에 유입되는 제형은 구아나벤즈 아세테이트를 즉시 전달하고(제1 투여), 수시간 후에 구아나벤즈 아세테이트를 전달하기 시작한다(제2 투여). 즉시 제1 투여량은 고혈압 억제 작용을 제공하고, 그의 치료적 정점에 도달하여 혈압이 기준선 값에 근접하게 할 수 있다. 따라서 제형은 편리하게 순응-증가 b.i.d. 제형과 같은 양호한 치료 지수를 제공한다.
본 발명의 최근의 바람직한 실시 태양은 사람의 위장관에 약물 전달을 지연한 후에 조절된 속도로 연속적으로 약물을 전달하기 위한 방법에 사용하는 제형에 관한 것으로, 이 방법에 사용하기 위한 제형은,
(A) (1) 벽을 통하여 투약 장치 내로 외부의 수성 유체를 흡수하기 위한 수단으로 이루어지고, 내부 격실을 둘러싸서 형성하는 벽;
(2) 투약 장치의 내부에서 격실로부터 최대 6½시간 동안 약물 전달을 지연하기 위한 약물이 없는 조성물로 이루어진 격실중의 제1 조성물;
(3) 약물의 단위 투여량으로 이루어진 격실중의 제2 조성물;
(4) 격실로부터 약물을 추진하기 위한 격실중의 제3 조성물;
(5) 약물을 장치로부터 전달하기 위한 벽 중의 배출 수단으로 이루어진 투약 장치를 사람의 위장관 내에 경구 투여하고;
(B) 제1조성물이 전달되고 동시에 약물의 전달을 격실로부터 지연하기 위하여 유체를 벽을 통하여 격실 내로 흡수하고;
(C) 유체를 제3 조성물 내에 흡수시켜 약물을 장치로부터 팽창 및 추진시키고;
(D) 유효 약물을 결실로부터 연속적으로 팽창하는 제3 조성물에 의하여 전달하여 약물이 배출구를 통하여 일정 기간의 시간 동안 조절된 속도로 치료적 유효량으로 사람에게 전달되도록 하는 단계로 이루어진다. 본 발명의 실시 태양 중의 전달 장치는 b.i.d. 약물 전달을 제공하기 위한 즉시의 외부 방출 투여량으로 이루어진다.
상기의 명세서는 본 발명의 바람직한 실시 태양으로 이루어지기 때문에, 본 명세서 중의 변이 및 변형은 본 발명의 핵심을 벗어남이 없이 설명된 본 발명의 원칙에 따라 이루어질 수 있다.

Claims (7)

  1. (i) 격실(17); (ii) 유체의 통과에 투과성인 조성물로 이루어진, 격실(17)를 둘러싸서 형성하는 벽(12); (iii) 격실로부터 약물을 투여하기 전에 무투약 기간을 제공하기 위한 격실 중의 약물이 없는 제1 조성물(18); (iv) 치료 효과를 제공하기 위한 투여량의 약물로 이루어진 격실 중의 제2 조성물(22); (v) 제형에 유입되는 유체의 존재 하에 팽창하는 격실 중의 제3 조성물(24); 및 (vi) 제형의 외부와 격실을 연결하기 위한 벽(12) 중의 배출수단(13)으로 이루어지며, 유체가 격실내로 흡수되어 제3 조성물을 약물이 없는 제1 조성물 다음에 격실로부터 방출되는 약물로 이루어진 제2 조성물에 대하여 팽창 및 추진시켜 제형의 투여 및 약물의 방출 사이에 지연성을 제공하는 것을 특징으로 하는, 온혈 동물의 위장관에 약물을 투여하는 방법에 사용되는 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 약물이 베라파밀, 니모디핀, 니트레디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 틸티아젬, 리도플라진, 티아파밀, 구아나벤즈, 이스라디핀, 갈로파밀, 암로디핀, 미오플라진, 카로베렌 및 딜티아젬 히드로클로라이드 미다졸람으로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 제형.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 약물이 아밀 니트레이트, 글리세릴 트리니트레이트, 옥틸 니트라이트, 아질산 나트륨, 에리트리틸 테트라니트레이트, 이소소르비드 디니트레이트, 만니톨 헥사니트레이트, 펜타에리트리톨 테트라니트레이트, 펜트리톨, 트리에탄올아민 트리니트레이트 및 트롤니트레이트 포스페이트로 이루어진 군 중에서 선택된 것인 제형.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 배출 수단이 사용 환경 중에서 벽으로부터 용해되도록 제조된 예비 형성제에 의하여 밀폐된 제형.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 벽의 외부 표면 상에 실제적을 즉시 방출 투여량의 약물(14)를 추가로 함유하고; 그럼으로써 온혈 동물의 위장관 내에 제형을 위치시킬 때, 벽의 외부 상의 약물의 투여량이 위장관 유체와 접촉되고; 그럼으로써 격실 내로 유체가 통과되어 제3 조성물을 제2 조성물에 대하여 팽창 및 추진시키는 동안에, 제1 투여량의 약물이 제공되고; 그럼으로써 약물이 없는 제1 조성물이 격실로부터 방출된 후에 제2 투여량의 약물을 투여하도록 하는 것을 특징으로 하는 제형.
  6. 제5항에 있어서, 상기 벽의 외부 표면 상의 제1 약물 및 제2 조성물의 약물이 동일한 제형.
  7. 제5항에 있어서, 상기 벽의 외부 표면 상의 제1 약물 및 제2 조성물의 약물이 상이한 제형.
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