NO301520B1

NO301520B1 - Fremgangsmåte for fremstilling av et system for regulert frigjöring av aktive stoffer

Info

Publication number: NO301520B1
Application number: NO900428A
Authority: NO
Inventors: Udo Wenzel; Juergen Metzner; Thomas Rosin; Halvor Jaeger; Zoser B Salama
Original assignee: Int Pharma Agentur
Priority date: 1989-01-31
Filing date: 1990-01-30
Publication date: 1997-11-10
Also published as: HU900591D0; AU641136B2; NO900428D0; DE69021405T2; JPH02282324A; IE69174B1; ATE126052T1; DE69021405D1; DK0381181T3; IE900336L; EP0381181B1; CA2009045A1; NO900428L; AU4898890A; HUT53284A; GR3017861T3; FI900470A0; ES2078251T3; EP0381181A2; HU205851B

Description

Oppfinnelsen vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av et system for regulert frigjøring av aktive midler og fremgangsmåte for deres fremstilling. Systemet passer for forskjellige typer aktive midler og vil bli forklart i det følgende ved å anvende en foretrukket utførelsesform, dvs. frigjøring av et farmasøytisk middel som et eksempel.

Systemet kan fordelaktig bli anvendt til orale administrer-bare farmasøytiske fremstillinger, særlig slike som er oppløselige, og opererer i hovedsak med en jevnt, regulert frigjøring av det farmasøytiske middel som blir utført ved konveksj onsprosesser.

Når det gjelder dens terapeutiske effektivitet, må den ideelle orale forsinkelsesfrigjøring av det farmasøytiske preparatet være tilsvarende i effektivitet som en intravenøs dråpe. Med andre ord blir det, på grunn av den jevne og full-stendige frigjøringen av det aktive midlet fra den farma-søytiske fremstillingen i en fysiologisk og terapeutisk praktisk tidsperiode, oppnådd et konstant, terapeutisk blodnivå. Dette nivået garanterer en langstidseffekt av medikamentet, mens det reduserer de omvendte effektene og forbedrer den lokale toleransen i mage- og tarmsystemet på samme tid.

Farmasøytiske fremstillinger der frigjøring av det aktive midlet blir regulert, blir vurdert som spesielt fordelaktige. Dette er fordi i slike farmasøytiske fremstillinger blir konstant aktiv middelfrigjøring sikret med en høy grad av nøyaktighet, og in vitro og in vivo frigjøringshastigheter er samsvarende.

Det er kjent kunnskap at frigjøring av aktive midler kan bli regulert ved innhylling av prosesser og/eller matriks, dekking eller omkapslingsprosesser, så vel som ved osmotisk drevne systemer.

Matriksprosesser som beskrevet f.eks. i DD-A-232 821, har den ulempen at de vanligvis ikke kan bli anvendt til å oppnå farmasøytisk middelfrigjøring i henhold til nulte-ordenskinetikk. Litteraturen på frigjøringssystemer på en matriks-basis er omfattende (f.eks. S.D. Bruck, Controlled Drug Delivery, Vol. I og II, CRC-Press (1983)).

Når det gjelder tildekkede farmasøytiske fremstillinger, er det nødvendig å finne et hensiktsmessig skall som vil regulere diffusjon av det oppløste farmasøytiske midlet i henhold til fysiske-kjemikalske egenskaper til det aktive midlet; idag er det nesten alltid polyakrylisk syreester-ko-metakrylsyreestere som blir anvendt til dette formål.

Selv om det er enklere og mer nøyaktig å realisere farmako-kinetisk gunstig frigjøring av nulte-orden ved å anvende tildekkede farmasøytiske fremstillinger, har de den ulempen at en hver skade på skallet resulterer i at hele dosen som er inkorporert i den farmasøytiske fremstillingen blir frigjort innenfor en kort tidsperiode (dosedumping). Dette fører i sin tur til betydelig omvendte effekter i pasienten og sikkerheten ved terapien settes i fare.

I et forsøk på å øke sikkerhetsnivået til en konvensjonell enkel enhetsforsinket frigjøringsfremstilling, blir den samlede dosen splittet opp i flere mindre partielt forsinkede frigjøringsdoser (multippel enhetsdoseformer) under aksep-tering av en ekstrem økning i teknologiske utgifter (S.D. Bruck, Controlled Drug Delivery, Vol. I og II, CRC-Press

(1983); R. Baker, Controlled Release of Bioactive Material, Acad. Press (1980); Y.W. Chien, Novel Drug Delivery Systems, Marcel Dekker (1982); J.R. Robinson, Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, Marcel Dekker (1978)).

De osmotisk drevne systemene som er beskrevet, f.eks. av Theeuws i J. Pharm. Sc. Vol. 64, 12, sidene 1987 til 1991 eller i DE-Å-26 40 193 og EP-A-0 169 105, utviser en nesten ideell frigjøringshastighet som er uavhengig av marginale forhold og tillater opprettholdelse av det ønskede serumnivå i en terapeutisk og fysiologisk praktisk tidsperiode.

I prinsippet har osmotiske systemer en eller flere frigjør-ingsåpninger der fremstillingen (f.eks. ved hjelp av laserdrill) vanligvis medfører høye teknologiske kostnader. En nøyaktig beskrivelse av fremstillingen av frigjørings-åpningene og deres minimum og maksimumdimens3oner kan finnes i US-A-3.845.770 og i 3.916.899 og figurene som de inneholder .

De alvorlige sideeffektene som forekom i medisinsk behandling med osmotiske systemer har ført til tilbaketrekking på disse osmotisk frigjørende farmasøytiske fremstillingene for Indomethacin (se Martin, A.N., Physikalische Pharmazie, Ed. H. Stricker, 3rd Edition, side 576, Stuttgart 1987). Sideeffektene ble beskrevet å være forårsaket av den konsentrerte frigjøringen av det farmasøytiske midlet fra frigjøringsåpningen eller åpningene (den såkalte flamme-klippereffekten).

Det er således et behov for frembringelse av en fremgangsmåte for fremstilling av et system for regulert frigjøring av høyoppløselige aktive midler.

Målet med oppfinnelsen er å frembringe en fremgangsmåte for fremstilling av et system for regulert frigjøring av aktive midler, i det tilfellet med et farmasøytisk middel, foregår frigjøringen av det aktive midlet gjennom en fysiologisk og terapeutisk praktisk tidsperiode under nulte-ordens kinetikk og, så langt som mulig, er uavhengig av de marginale betingelsene. Videre ved hjelp av passende mål, kan for-sinkelsestiden som vanligvis kjennetegner osmotiske fri-gjøringssystemer, selektivt bli justert, og frigjørings-mønsteret forblir uforandret, i det minste hovedsakelig til å med hvis reguleringsmembranen som regulerer frigjørings-hastigheten blir skadet.

Mer spesifikt er oppfinnelsen rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av et system for regulert frigjøring av aktive midler, bestående av en kjerne som inneholder minst et oppløselig aktivt middel og hjelpestoffer og av et skall bestående av et permeabelt eller semipermeabelt veggdannende materiale, som består av en filmdanner og et oppløselig, hydrofilt eller hydrofobt plastiseringsmiddel, kjennetegnet ved at minst et oppløselig aktivt middel blir blandet med minst en osmotisk aktiv substans og minst et polymerisk hjelpestoff som har evne til svelling, men mindre uttalt tendens til å hydratisere enn de aktive midlene og osmotisk aktive hjelpestoffene og vil utfelles i en vandig oppløsning av det osmotisk aktive hjelpestoffet og/eller aktive midlet, og blir eventuelt blandet med ytterligere hjelpestoffer, og blandingen blir presset sammen for å danne kjerner, som blir dekket med et skall laget av det veggdannende materialet.

Frigjøring foregår fortrinnsvis over hele overflaten av den farmasøytiske fremstillingen for å forhindre skader forårsaket av fremkomst av høyt konsentrerte famasøytiske fremstillings-hjelpestoffoppløsninger på en side. Den forsinkede frigjøring av det aktive midlet skal foregå ved hjelp av et passende hjelpestoff som er industrielt tilgjengelig, farmasøytisk og teknologisk enkelt å fremstille og ikke-toksisk.

I det tilfellet med andre aktive midler slik som anleggs-beskyttere, kunstgjødsel eller vekstregulatorer, blir de foran beskrevne fordelene realisert i henhold til det individuelle aktive midlet.

Disse målene blir oppnådd ved oppfinnelsen.

Oppfinnelsen vil bli forklart nærmere ved hjelp av de vedlagte figurer som viser følgende: Fig. 1 frigjøring av diltiazem fra farmasøytiske fremstil linger ifølge eksempel 2 ("frijøring K" ); Fig. 2 plasmanivå etterfulgt av administrering av diltiazem-farmasøytisk fremstilling ifølge eksempel 2 ("behandling K") sammenlignet med et kommersielt forsinket frigjøringsmedikament ("behandling U"); og Fig. 3 plasmanivået til den primære metabolitten, desacetyl-isk diltiazem, som etterfølger administrering av diltiazemfarmasøytisk fremstilling ifølge eksempel 2 ("behandling K") sammenlignet med et kommersielt forsinket frigjøringsmedikament ("behandling U").

Når det gjelder oppløselighet, er en høy oppløselig substans en som det må tilsettes mindre enn 30 massedeler oppløsnings-middel for å oppløse 1 massedel derav; se Arzneibuch der DDR, Akademie Verlag, Berlin 1985, 1/11/4,0.

I systemet som blir fremstilt ifølge oppfinnelsen blir frigjøring av de aktive midlene regulert ved å sammenpresse de med passende osmotisk aktive og med osmotisk nesten inaktive substanser (et polymerisk hjelpestoff som har evne til svelling) og deretter dekke den oppnådde kjernen med et hensiktsmessig veggmateriale. Forlikeligheten til egenskapene i vegg- og kjernematerialet er slik at i en forsinkelsesfase, strømmer vann gjennom membranen som har oppløselighets-bevarende egenskaper, nevnte vannstrøm blir bestemt ved den osmotiske aktiviteten til kjernematerialet.

Systemet som blir fremstilt i oppfinnelsen kan utvise minst en frigjøringsåpning fremstilt på vanlig måte til den aktive oppløsningen. Hvis ingen slik åpning er blitt fremstilt, vil det hydrostatiske trykket som bygges opp under forsinkelses-fasen selektivt løse opp veggstrukturen og indusere dannelse av mikroporer (porestørrelse i um-området). Dette i sin tur vil føre til at oppløsningen med det aktive midlet (som blir dannet ved at fluid entrer kjernen som et resultat av osmose for å oppløse det aktive midlet) blir pumpet ut i hovedsak ved hjelp av konvektive prosesser. Det hydrostatiske trykket er årsak til frigjøring av det aktive midlet.

Eksempler på hensiktsmessige hjelpestoffer med nok osmotisk aktivitet er laktose, fruktose, dekstrose, sukrose, mannitol, natriumklorid, kaliumklorid, kaliumsulfat og mono-, di- og trinatirumfosfat og blandinger av disse.

De osmotisk aktive hjelpestoffene kan være en substans med bufferaktivitet. Hvis det aktive midlet er tilstrekkelig osmotisk aktivt i seg selv, kan det ta over funksjonen til dette hjelpestoffet. I dette tilfellet er det ikke noe krav om et ytterligere osmotisk aktivt hjelpestoff. 1 systemet som blir fremstilt i oppfinnelsen blir det osmotisk aktive hjelpestoffet benyttet i en konsentrasjon fra 2 til 98 masseprosent, basert på total hjelpestoffmasse i kjernen.

Eksempler på hensiktsmessige polymere hjelpestoffer som har evne til svelling er polyvinylalkoholer, fortrinnsvis med et restacetatinnhold på 6 til 18 mol-% og en gjennomsnittlig molar masse på 20.000 til 70.000, og cellulosederivater slik som metylcellulose, etylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og karboksymetylcellulose. Disse polymere hjelpestoffene som har evne til svelling, viser en mindre uttalt tendens til å hydratisere enn de benyttede aktive midlene eller kombinasjoner av de benyttede aktive midlene eller kombinasjoner av de benyttede aktive midlene med de osmotiske aktive hjelpestoffene. Hvis de er hensiktsmessige, vil de felle ut i en mettet vandig oppløsning med det osmotisk aktive hjelpestoffet og/eller aktive midlet. Det er også mulig å anvende konvensjonelle pelleterende hjelpe stoffer slik som hensiktsmessige bindemidler, fyllstoffer og smøremidler.

I systemet i oppfinnelsen blir det polymere hjelpestoffet som har evne til svelling, anvendt i en konsentrasjon fra 5 til 90, fortrinnsvis 5 til 60 masseprosent, basert på total hjelpestoffmasse i kjernen.

Skallet er sammensatt av hensiktsmessige filmdannere kjent i seg selv slik som celluloseacetat, etylcellulose, polyvinylacetat eller polyakrylisk syrekopolymere og oppløselige, hydrofile (f.eks. polyetylenglykoler) eller hydrofobe (f.eks. rinseed-olje) plastiseringsmidler. Et foretrukket plastiseringsmiddel er en polyetylenglykol som har en gjennomsnittlig molekylmasse fra 400 til 20.000. Plastiseringsmidlet blir benyttet i en mengde fra 2 til 30 masseprosent basert på filmdannerne.

Tildekkingen er slik at den beholder de saltbevarende egenskapene, og vil bli referert til som semipermeable egenskaper til skallet i systemet.

Hvis hensiktsmessige osmotisk aktive substanser med bufferaktivitet blir anvendt (f.eks. mono- eller bi-basiske salter av fosforsyre), kan et passende pH-miljø fordelaktig bli justert i kjernen i systemet på en måte som er kjent innenfor fagområdet. Dette blir gjort også for å frembringe optimale oppløsningsforhold og ved å anvende konvektive prosesser, frigjøringsforhold til pH-avhengige oppløselige aktive midler eller for å påvirke på ønsket måte pH-avhengig svelling av det polymere hjelpestoffet som har evne til svelling.

Ifølge oppfinnelsen foregår den regulerte frigjøringen av det aktive midlet via minst tre forskjellige mekanismer: 1. Via egenskapene til skallet (reguleringsmembran) slik som tykkelse, overflate, vannpermeabilitet, poreantall og størrelse, der alle kan bli regulert på en måte som er

kjent i seg selv,

2. via egenskapene til kjernematerialene der sammensetningen bestemmer det osmotiske trykket og viskositeten til det

formede aktive midlet/hjelpestoffoppløsning, og

3. via forholdet mellom metningsoppløseligheten til de oppløselige aktive midlene og hjelpestoffene i bruk.

Det polymere hjelpestoffet som har evne til svelling som blir inkorporert inn i kjernematerialet, er tilstede under vanlige forhold (intakt skall) i et "utsaltet" forhold - dvs. for det meste svakt hydratisert og således for det meste svakt oppløst. Hvis skallet blir skadet, er det et overskudd med vann som den osmotisk aktive substansen ikke lenger kan binde fullstendig, og dette vil forårsake at hjelpestoffet sveller. Hjelpestoffet motvirker således den ukontrollerte innstrøm-ming av vann og uhemmet utstrømming av raskt oppløsende farmasøytisk middel. Dette i sin tur forårsaker en nedgang i mengden av fritt tilgjengelig vann, og vannet blir igjen primært bundet av den osmotisk aktive substansen som har høyere affinitet til vann. Som et resultat er hjelpestoffet som har evne til svelling, minst delvis dehydratisert og således går tilbake til sin faststofform.

For en fagperson er det overraskende og uforutsigbart at inkorporering av hydrofile, polymere hjelpestoffer med evne til svelling i kjernematerialet til systemet ifølge oppfinnelsen, ikke førte til en svelling av polymeren som er beskrevet i EP-A-0 277 092. Den blir der anvendt til å regulere frigiving av lavoppløselig farmasøytiske midler, og førte ikke til en markert økning i viskositeten til den aktive middel/hjelpestoffoppløsningen i rommet fremstilt ved det semipermeable skallet fremstilt ifølge konvensjonelle og kjente fremgangsmåter. En fagperson vil ha forventet at dette ble tydelig ved en vesentlig senkning i frigjøring av den aktive middel/hjelpestoffoppløsning gjennom porene til det semipermeable skallet. Det var heller tilfellet at i tillegg til den fordelaktige effekten med forbedret pelletiserbarhet av kjernematerialet forårsaket ved anvendelse av hydrofile, polymere hjelpestoffer som har evne til svelling og som har gode bindingsegenskaper (hvis skallet er intakt) kan påvirkning på den aktive middelfrigjøring fra systemet neglisjeres.

Systemet som blir fremstilt i oppfinnelsen innbefatter også tildekking av kjernen med en membran som er permeabel for aktivt middel og/eller oppløst osmotisk aktivt hjelpestoff. Det har overraskende blitt funnet at kjernesammensetningen, hvis den er dekket med en permeabel membran, garanterer også funksjonaliteten og således sikkerheten i systemet.

I det tilfellet med et skadet skall som vil nullstille funksjonen, og således sikkerheten av dagens kjente, konvensjonelle membran regulert/membranporøsitetsregulert frigjøringssystemer for farmasøytiske midler, ble det overraskende funnet at sammensetningen i oppfinnelsen garanterte funksjonalitet, og således sikkerheten til systemet. For fagpersoner har dette klare påvisbare fordeler når det gjelder terapeutisk sikkerhet og teknologisk enkelhet og rimelige fremstillinger av systemet ifølge oppfinnelsen. Fagpersonen kan forvente at frigjøringsmønsteret av det aktive midlet eller midlene varierer hvis man varierer lagtykkelsen av skallet når man utfører en konvensjonell prosedyre. Det er også kjent kunnskap at laget må ha en minimumtykkelse for å oppnå tilstrekkelig lang retardasjon, og særlig en linearisering av frigjøringskurven (referert til som en frigjøring i henhold til nulte-ordens kinetikk i denne beskrivelsen). Det er typisk for en forsinkelsesfase som forekommer under frigjøring og varer i en lengre eller kortere tidsperiode og der ingen aktive midler, eller bare terapeutiske ubetydelige mengder blir frigjort (K. Eeilmann, Therapeutische Systeme, Georg Thieme, Stuttgart 1978). Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen og sammensetningen med den farmasøytiske fremstillingen kan oppnå fordelaktig lineari sering av frigjøringsmønstere også i tilfelle med minimal tykkelse på laget.

Systemet som blir fremstilt i oppfinnelsen kan være tilstede i form av konvensjonelle formuleringer slik som tabletter eller kapsler (enkle enhetsmedikamentdoseringsformer). Den kan også være av mangekammerform, eller deler av dette og f.eks. være fylt inn i en kapsel. Med mangekammerformen menes å oppdele den samlede dosen i flere små enheter (mikrofonner slik som mikrokapsler, pelleter og mikrotabletter; mindre mikroenheter som vanligvis har en størrelse under 3 mm, oppnådd ved forskjellige fremstillingsprosesser, f.eks. koazervering, ektrudering, kompresjon, tablettdannelse).

Spesifikke eksempler på høyoppløselige aktive midler som er oppløselige for frigjøringssystemet er foledrinsulfat og diltiazem. Ifølge beskrivelsen i denne søknaden muliggjør hver av disse aktive midlene fremstillingen av fordelaktige regulerte frigjøringssystemer hvis hjelpestoffene blir anvendt i definerte forhold.

I det følgende blir oppfinnelsen forklart med eksempelet av det aktive midlet foledrinsulfat (som blir anvendt som et oppløselig farmasøytisk middel), den osmotisk aktive forbindelsen kaliumklorid (som et eksempel på et stort antall mulige osmotisk aktive forbindelser) og den oppløselige polymerpolyvinylalkohol (PVA) som har evne til svelling, type 55/12, VEB Chem. Verke Buna, Schkopau, DDR (som et eksempel på et polymerisk hjelpestoff som har evne til svelling og som har mindre uttalt tendens til å hydratisere enn osmotisk aktiv komponent(er)), som kjernekomponenter, cellulose-2,5-acetat som filmformeren og polyetylenglykol PEG 600 som det hydrofile plastiseringsmidlet: Eksempel 1

Skal1 sammensetning:

blir plassert 1 en acetonisk oppløsning påført på kjernen til en skalltykkelse på 60 um ved å anvende konvensjonelle metoder.

K. ierneresept la

blir presset sammen til formede legemer som har en diameter på 7 mm ved å anvende konvensjonelle prosedyrer.

K. ierneresept lb

K. ierneresept lc

blir presset sammen til formede legemer som har en diameter på 7 mm ved å anvende konvensjonelle prosedyrer. K. ierneresept ld

Frigjøringsmønstre av de farmasøytiske fremstillingene ifølge reseptene fra eksempel 1 som den frigjorte mengden av foledrinsulfat (wt) ± standard avvik (s) i n = 6 bestemmelser (ifølge TJSP XXI, Paddle Method, frigjøringsmedium = vann):

For det første er det ingen foledrinsulfatfrigjøring, i det minste bare i en meget kort tidsperiode i henhold til den ønskede nulte ordenskinetikk ved denne lagtykkelse (60um). Dette skyldes det faktum at den minimale lagtykkelsen som er nødvendig for funksjonaliteten til et osmotisk frigjørings-system ennå ikke har blitt oppnådd.

Dess høyere mengde med PVA, dess større blir imidlertid lineariseringen av kurvene. Resept ld inneholder 25% polyvinylalkohol og kommer således meget nær ideell frigjør-ingsprofil for nulte ordenskinetikk.

Det er imidlertid overraskende for en fagperson at den store mengden med kald vannoppløselig polyvinylalkohol med evnen til svelling ikke forårsaker at det tynne skallet brister eller initierer en ekstrem nedgang i frigjøringshastigheten til det inkorporerte farmasøytiske midlet.

Det følgende vil beskrive frigjøringsmønstre i resept ld etter at det 60 um tykke skallet har blitt skadet. Ytterligere åpninger som har en diameter opp til 3000 pm, fremstilt i skallet hadde en sterk effekt på eller null-stillelse av funksjonaliteten til det farmasøytiske fri-gjøringssystemet, som bare er 7 mm i diameter. Dette kan bli bevist i kontrolltester ved å anvende kjente osmotisk frigjøringssystemer eller farmasøytiske fremstillinger som ikke blir fremstilt ifølge fremgangsmåten i oppfinnelsen.

Frigjøringsmønstre av farmasøytiske fremstillinger ifølge resept ld i eksempel 1 som frigjort mengde foledrinsulfat (vt) ± standardavvik i n 0 = 6:

Uten frigjøringsåpning:

Med membranskade 640 um:

Med membranskade 3000 um:

Disse data viser at i løpet av 8 timer mottok organismen som gis et farmasøytisk middelfrigjøringssystem ifølge oppfinnelsen bare 8 mg av samlet tidligere dosering på 60 mg tidligere. De følgende figurene er gitt for å gi en ennå klarere evidens på disse omstendighetene:

Begynnende og gjennomsnittlig frigjøringshastighet fra farmasøytiske fremstillinger ifølge eksempel 1, resept ld, membrantykkelse 60 um, n = 6

I systemet ifølge oppfinnelsen vil til og med storskala skade i skallet bli kompensert for, og dette øker sikkerheten for administreringen av det farmasøytiske midlet.

Det er en ytterligere fordel at den aktive transporten av det inkorporerte aktive midlet(er) ut av den farmasøytiske fremstillingen gjør frigjøringen av det aktive midlet mer fullstendig, og således er tilgjengeligheten av det aktive midlet høyere enn i f.eks. matriksfarmasøytiske fremstillinger .

Effektiviteten av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er understreket ved in vitro og in vivo oppførsel av det farmasøytiske midlet diltiazem illustrert i eksempel 2. Dette eksemplet vil også tjene til å bevise in vivo funksjonaliteten til systemet fra oppfinnelsen.

Eksempel 2

Tabletter med følgende struktur har blitt fremstilt:

Skal1sammensetning

blir plassert i en acetonisk oppløsning og påført på kjernen til en skalltykkelse på 30 um ved å anvende konvensjonelle metoder.

Kjerneresept

blir presset sammen i henhold til konvensjonelle prosedyrer til formede legemer som har en diameter på 9 mm.

I et åpent, randomisert, dobbelt kryssoverstudium, ble de farmakokinetiske parametrene som forekom etter administrering av en diltiazemforsinket frigjøringsformulering som inneholder 90 mg og en som inneholder 180 mg med aktivt middel undersøkt:

Referensmedikament/"behandling U":

90 mg med forsinket frigjøringstablett (kommersielt

medikament)

Mengde med aktivt middel 90 mg diltiazem

Testmedikament/"behandling K":

Diltiazem retard 180 mg, tabletter,

Resept ifølge eksempel 2, mengde med aktivt middel 180 mg diltiazem

Den kvantitative bestemmelsen av diltiazem og dens primære metabolitt desacetylin diltiazem ble utført i plasma ved å anvende en spesiell, validert HPLC-metode. Det laveste kvantifiseringsnivået var 2 ng diltiazem/ml plasma og 1 ng desacetylindiltiazem/ml plasma.

Studiene innbefattet fire frivillige menn med alder mellom 18 og 40, og alle fullførte studier ifølge instruksjonene.

Testpersonene kom ved forskjellige anledninger slik det var bestemt ved randomiseringsplanen, separert i utvaskings-perioder på en uke, for å motta administreringer med diltiazem. Testpersonene hadde bundet seg til et redusert matinntak i 10 timer før og opptil 4 timer etter hver medikamentadministrering.

Umiddelbart før medikamentadministrering (predose) og etter 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 24, 30, 36 og 48 timer, ble 10 ml venøse blodprøver tatt og plasma oppnådd for å bestemme konsentrasjonen av diltiazem og desacetylindiltiazem.

Fig. 1 illustrerer in vitro frigjøringsmønstre av diltiazem som en middelverdi av seks bestemmelser med tabletter fremstilt ifølge eksempel 2. En f orsinkelsesfase der frigjøring av det aktive midlet er lavere, kan ses.

Plasamanivåene av diltiazem som følger administrering av de to fremstillingene vist i fig. 2 utviser en klar fordel av systemet ifølge oppfinnelsen i lys av både tilgjengelighet og varighet av de minimale terapeutiske konsentrasjonene, til tross for høyere dosering ifølge eksempel 2. De farmasøytiske fremstillingene ifølge eksempel 2 muliggjør enkle, daglige doser.

Plasmanivåene av desacetylindiltiazem vist i fig. 3 beviser den tilsynelatende riktigheten av analysemetoden og under-streker betydningen av resultatene.

I prinsippet kan de foran beskrevne systemene bli anvendt til forskjellige aktive midler. I tillegg til de aktive midlene som ble anvendt i landbrukskjemi, slik som kunstgjødsel, plantebeskyttere, f.eks. insekticider og vekstregulatorer, kan disse systemene bli anvendt med preferanse for farma-søytiske midler innenfor feltet med human- og veterinærmedisin. Sannsynligheten for anvendelse av disse aktive midlene i et slikt system er begrenset av deres metnings-oppløselighet og deponeringsdosering. Med hensyn til dette er det forholdet mellom de mettede oppløselighetene til den osmotisk aktive forbindelse og det aktive midlet eller aktiv middelblanding som er av betydning. Dette er fordi den bestemmer den nødvendige mengden med hjelpestoffer og således den samlede massen av systemet og dens anvendbarhet. Hvis de aktive midlene har meget høy oppløselighet, er det også mulig å inkorporere meget store doser derav.

Hvis oppløseligheten er dårlig, kan denne formen av aktivt middel bare bli inkorporert i relativt små doser.

Anvendelse av lavere oppløselighetsbærere (f.eks. kaliumsulfat) forbedrer anvendbarheten av lavoppløselige aktive midler.

Claims

1. Fremgangsmåte for fremstilling av et system for regulert frigjøring av aktive midler, bestående av en kjerne som inneholder minst et oppløselig aktivt middel og hjelpestoffer og av et skall bestående av et permeabelt eller semipermeabelt veggdannende materiale, som består av en filmdanner og et oppløselig, hydrofilt eller hydrofobt plastiseringsmiddel,karakterisert vedat minst et oppløselig aktivt middel blir blandet med minst en osmotisk aktiv substans og minst et polymerisk hjelpestoff som har evne til svelling, men mindre uttalt tendens til å hydratisere enn de aktive midlene og osmotisk aktive hjelpestoffene og vil utfelles i en vandig oppløsning av det osmotisk aktive hjelpestoffet og/eller aktive midlet, og blir eventuelt blandet med ytterligere hjelpestoffer, og blandingen blir presset sammen for å danne kjerner, som blir dekket med et skall laget av det veggdannende materialet.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det aktive midlet er et farmasøytisk middel til anvendelse i human- eller veterinærmedisin.

3. Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det aktive midlet er en plantebeskytter, kunst-gjødsel eller en vekstregulator.

4. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3,karakterisert vedat det semipermeable skallet utviser minst en frigjøringsåpning for det aktive midlet.

5 . Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4,karakterisert vedat det semipermeable skallet utviser en porestruktur som blir fremstilt ved oppbygning av hydrostatisk trykk i kjernen.

6. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 5,karakterisert vedat det osmotisk aktive hjelpestoffet er en substans med bufferaktivitet.

7. Fremgangsmåte ifølge krav 1 eller 6,karakterisert vedat det osmotisk aktive hjelpestoffet omfatter laktose, fruktose, dekstrose, sukrose, mannitol, natriumklorid, kaliumklorid, kaliumsulfat, mono-, di- og trinatriumfosfat eller blandinger av de samme.

8. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7,karakterisert vedat det inneholder det osmotisk aktive hjelpestoffet i en konsentrasjon fra 2 til 98 masseprosent, basert på den totale hjelpestoffmassen.

9. Fremgangsmåte ifølge kravene 1 til 8,karakterisert vedat det polymere hjelpestoffet som har evne til svelling er en polyvinylalkohol, fortrinnsvis med et resterende acetatinnhold fra 6 til 18% og en gjennomsnittlig molar masse på 20 000 til 70 000, og/eller et cellulosederi-vat eller et salt derav.

10. Fremgangsmåte ifølge krav 9,karakterisertved at cellulosederivatet er metylcellulose, etylcellulose, hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller karboksymetylcellulose.

11. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 10,karakterisert vedat det inneholder det polymere hjelpestoffet som har evne til svelling i en konsentrasjon fra 2 til 90 masseprosent, basert på total hjelpestoffmasse.

12. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 11,karakterisert vedat filmformeren for det semipermeable skallet er celluloseacetat, etylcellulose, polyvinylacetat eller en polyakrylisk syrekopolymer.

13. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 12,karakterisert vedat plastiseringsmidlet til det semipermeable skallet er en polyetylenglykol som har en gjennomsnittlig molar masse fra 400 til 20 000 og blir anvendt i en mengde fra 2 til 30 masseprosent basert på filmformeren.

14. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13,karakterisert vedat systemet er i det minste delvis i mangekammerform.

15. Fremgangsmåte ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 13,karakterisert vedat systemet er en mikrofonn.