NO311403B1 - Leveringsinnretning med innkapslede eksipienser og fremgangsmåte for avgivelse av et middel - Google Patents
Leveringsinnretning med innkapslede eksipienser og fremgangsmåte for avgivelse av et middel Download PDFInfo
- Publication number
- NO311403B1 NO311403B1 NO19951996A NO951996A NO311403B1 NO 311403 B1 NO311403 B1 NO 311403B1 NO 19951996 A NO19951996 A NO 19951996A NO 951996 A NO951996 A NO 951996A NO 311403 B1 NO311403 B1 NO 311403B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- agent
- coating
- solubility
- release
- beneficial agent
- Prior art date
Links
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 title claims abstract description 99
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 title description 46
- 239000012528 membrane Substances 0.000 claims abstract description 54
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims abstract description 53
- 239000003607 modifier Substances 0.000 claims abstract description 33
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 76
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 63
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 54
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 40
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 34
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 claims description 31
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 14
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 14
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 claims description 10
- 239000011148 porous material Substances 0.000 claims description 9
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 8
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 8
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 8
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 claims description 7
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 claims description 6
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 claims description 6
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 claims description 6
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 6
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 6
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001934 delay Effects 0.000 claims description 6
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 5
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 4
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 4
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 4
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 3
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims description 3
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 3
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 claims description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 claims description 3
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- 150000008163 sugars Chemical group 0.000 claims description 3
- GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M potassium dihydrogen phosphate Chemical compound [K+].OP(O)([O-])=O GNSKLFRGEWLPPA-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 abstract description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 33
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 29
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 17
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 17
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 8
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 7
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 7
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 6
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 6
- -1 poly(orthoesters) Polymers 0.000 description 6
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 2-[(6-oxo-1h-pyridazin-3-yl)oxy]acetic acid Chemical compound OC(=O)COC=1C=CC(=O)NN=1 FEDJGPQLLNQAIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 4
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 238000007598 dipping method Methods 0.000 description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 4
- 229940113116 polyethylene glycol 1000 Drugs 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009172 bursting Effects 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 229960005316 diltiazem hydrochloride Drugs 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 3
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 229920002523 polyethylene Glycol 1000 Polymers 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 2
- 229920000219 Ethylene vinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 2
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 2
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 241000212342 Sium Species 0.000 description 2
- ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N Tributyl citrate Chemical compound CCCCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCCCC)CC(=O)OCCCC ZFOZVQLOBQUTQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L calcium sulfate Chemical compound [Ca+2].[O-]S([O-])(=O)=O OSGAYBCDTDRGGQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Natural products CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 2
- 239000004715 ethylene vinyl alcohol Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- RZXDTJIXPSCHCI-UHFFFAOYSA-N hexa-1,5-diene-2,5-diol Chemical compound OC(=C)CCC(O)=C RZXDTJIXPSCHCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 2
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 2
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 2
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 2
- 229920006254 polymer film Polymers 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 2
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 2
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 2
- 229920000915 polyvinyl chloride Polymers 0.000 description 2
- 239000004800 polyvinyl chloride Substances 0.000 description 2
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 238000005086 pumping Methods 0.000 description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N Dibutyl decanedioate Chemical compound CCCCOC(=O)CCCCCCCCC(=O)OCCCC PYGXAGIECVVIOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- 241001082241 Lythrum hyssopifolia Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000002679 ablation Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCC(O)=O UGZICOVULPINFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003619 algicide Substances 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- LYUDWCGKBDSWET-UHFFFAOYSA-L aluminum;magnesium;sulfate Chemical compound [Mg+2].[Al+3].[O-]S([O-])(=O)=O LYUDWCGKBDSWET-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000939 antiparkinson agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000011132 calcium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 229960001777 castor oil Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007809 chemical reaction catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000008199 coating composition Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000007771 core particle Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003618 dip coating Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000010981 drying operation Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229940037395 electrolytes Drugs 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940075529 glyceryl stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- UOVKYUCEFPSRIJ-UHFFFAOYSA-D hexamagnesium;tetracarbonate;dihydroxide;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.[OH-].[OH-].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O.[O-]C([O-])=O UOVKYUCEFPSRIJ-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000012633 leachable Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940031958 magnesium carbonate hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000013563 matrix tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229940035363 muscle relaxants Drugs 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000003758 neuroeffector junction Anatomy 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920001558 organosilicon polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000004767 rumen Anatomy 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000002731 stomach secretion inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009492 tablet coating Methods 0.000 description 1
- 239000002700 tablet coating Substances 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 239000012808 vapor phase Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004034 viscosity adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011800 void material Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Filling Or Discharging Of Gas Storage Vessels (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Pigments, Carbon Blacks, Or Wood Stains (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
- Inductance-Capacitance Distribution Constants And Capacitance-Resistance Oscillators (AREA)
- Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
Description
Denne oppfinnelse angår innretninger som er egnet for avgivelse av et gunstig middel til et bruksmiljø og fremgangsmåte for avgivelse derav.
Det finnes forskjellige avgivelsesinnretninger som innbefatter osmosemidler i innretningens kjerne. Osmosemidlene gir en osmotisk trykkgradient over innretningens vegg og suger fluid inn i innretningen. Slike avgivelsesinnretninger frigjør sine aktive midler enten ved osmotisk pumping eller ved diffusjon, eller ved en kombinasjon av de to mekanismer. Siden det aktive middel frigjøres fra innretningen som en vandig løsning, er frigjøringshastigheten avhengig av løse-ligheten av det aktive middel i vann. Denne frigjøringshastighets-avhengighet av løseligheten av det aktive middel kan være et hinder for oppnåelse av en foretrukket frigjøringshastighetsprofil. For oppnåelse av en egnet frigjøringsprofil for gunstige midler med dårlig vannløselighet, kan det tilsettes et løselighetsforøkende middel til innretningens kjerne. For oppnåelse av en egnet frigjøringsprofil for aktive midler med høy vannløselighet, kan det til innretningens kjerne tilsettes en eksipiens som nedsetter løseligheten av det aktive middel.
US-patent 4 755 180 ('180) beskriver slike løselighets-modifiserende eksipienser og beskriver belegging av eksipiensene med et polymerbelegg for regulering av frigjøringen av eksipiensen. Patentet '180 beskriver "osmosemidler"
(løselighetsmodifiserende midler for gunstige virkemidler) med forskjellig form så som partikler, pulver og liknende. Vanligvis har den frigjøringshastighets-regulerende film en tykkelse på fra 0,025 til 0,508 mm, og ved en foretrukket utførelsesform en tykkelse på fra 0,0508 til 0,254 mm. Dessuten har Gregory A. McClelland, Steven C.Sutton, Karen Engle og Gaylen M. Zentner i "The Solubility-Modulated Osmotic Pump: In Vitro/in Vivo Release of Diltiazem Hydrochloride", Pharmaceutical Research, vol. 8, nr. 1 (1991) beskrevet utforming og vurdering av en løselighets-modulert osmotisk pumpe med regulert porøsitet for avgivelse av det meget vannløselige legemiddel diltiazem-hydroklorid. Spesifikt innbefattet undersøkelsen belagte natriumkloridkrystaller (d.v.s. mikroosmotiske pumper) i kjernetablett-preparatet av en osmotisk pumpe med regulert porøsitet, for diltiazem-hydroklorid. Denne pumpe-i-pumpe-utformning forhindret hurtig uttømming og stor tilknyttet konsentrasjonsvariasjon av det løselighetsmodulerende middel (natriumklorid) i tablett-omgivelsene for diltiazemhydroklorid-kjernen. Frigjøring av løselighetsmodulatoren var således regulerbar og var utformet for tilveiebringelse av modulering av legemiddel-løseligheten for et forlenget tidsrom.
Ved et annet aspekt av avgivelsesinnretninger er det blitt beskrevet anvendelse av en asymmetrisk membran til belegging av innretningens kjerne (EPO patentpublikasjon nr. 0357369). Denne publikasjon beskriver en asymmetrisk membran med to områder eller membransjikt. Understrukturen har en forholdsvis tykk og meget porøs beskaffenhet. Denne understruktur understøtter den andre del av membranen, en tett, tynn hud.
Skjønt det har vært et betydelig fremskritt på området regulerte avgivelsesinnretninger, er det en stadig søking etter andre avgivelsesinnretninger, spesielt slike som gir dårlig vannløselige eller meget vannløselige gunstige midler.
Denne oppfinnelse er rettet mot en avgivelsesanordning med asymmetrisk membran, med belagte, makropartikkelformige løselighets-modifiseringsmidlerfor gunstige midler, for anvendelse til fordeling av et gunstig middel til et vandig
bruksområde. Innretningen omfatter et gunstig middel, et osmosemiddel, et makropartikkelformig løselighets-modifiserende middel og en asymmetrisk membran som omgir innretnings-komponentene. Løselighets-modifiseringsmidlet er belagt. Løselighets-modifiseringsmidlet eller det gunstige middel kan være det osmotiske middel, eller det kan være et atskilt osmotisk middel.
Foreliggende oppfinnelse ved rører følgelig innretning for avgivelse av et gunstig middel til et vandig miljø, kjennetegnet ved at den omfatter:
a. et gunstig middel,
b. et osmosemiddel,
c. et makropartikkelformig løselighetsmodifiserende middel, med evne til å modifisere løseligheten til det gunstige middelet, hvori løselighets-modifiserende middel er valgt fra sukker så som sucrose, lactose, manitol, maltose, sorbitol og fruktose; naturlige salter så som natriumklorid, magnesiumsulfat, magnesiumklorid, kaliumsulfat, natriumkarbonat, natriumsulfit, kaliumsyrefosfat, natriumacetat; sure komponenter så som fumarsyre, maleinsyre, adipinsyre, sitronsyre og ascorbinsyre; alkaliske komponenter så som tris(hydroksy-metyl)aminometane (TRIS), meglumin, tribasiske og dibasiske fosfater av natrium og kalium; aminosyrer så som glycin og arinin; og urea; d. idet nevnte makropartikkelformig materiale har en diameter på 0,16
cm til 1,27 cm og har et belegg derpå;
e. en asymmetrisk membran som omgir det gunstige middel,
osmosemidlet og makropartikkelformig materialet.
Et annet aspekt ved denne oppfinnelse er en fremgangsmåte for avgivelse av et gunstig middel til et bruksmiljø, som omfatter anbringelse av ovennevnte innretning i bruksmiljøet.
Disse innretninger muliggjør regulering av frigjøringsprofilen for det gunstige middel. De belagte eksipienser med stor størrelse gir spesielt betydelige fordeler fremfor belagte eksipienser med mindre størrelse, så som at de letter anvendelse av belegningsmaterialer i større variasjon. De utgjør således en betydelig fordel på området avgivelsesinnretninger. Andre formål, trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil være mer åpenbare for fagfolk på området ut fra den følgende detaljerte beskrivelse, i forbindelse med figurene og de medfølgende krav.
Det vil nå bli gitt en kort beskrivelse av tegningene.
Fig. 1 beskriver et skjematisk tverrsnitt av en innretning som er et eksempel ifølge oppfinnelsen. Fig. 2 er et diagram over gunstig middel frigjort fra en kapsel belagt med asymmetrisk membran, med ubelagte eksipienser. Fig. 3 er et diagram over frigjøring av gunstig middel fra en kapsel belagt med asymmetrisk membran, med belagte eksipienser. Fig. 4 er et diagram over frigjøring av gunstig middel fra en kapsel belagt med asymmetrisk membran, med ubelagte eksipienser, som illustrerer forskjellige frigjøringsprofiler. Fig. 5 er et diagram over frigjøring av gunstig middel fra en kapsel belagt med asymmetrisk membran, med en kombinasjon av belagte og ubelagte eksipienser. Fig. 6 er et diagram over frigjøring av gunstige virkemidler fra en kapsel belagt med asymmetrisk membran, med belagte eksipienser med forskjellige tidsforsinkelser.
Det kan anvendes hvilket som helst materiale som er hensiktsmessig for den foreslåtte anvendelse av avgivelsesinnretning, til modifisering av løseligheten av det gunstige middel. Dette materiale kan også funksjonere som osmosemidlet, eller det kan anvendes et atskilt osmosemiddel. Løselighetsforandringen kan skyldes pH, d.v.s. når eksipiensen er et surt eller alkalisk middel eller en buffer, eller den kan skyldes en felles-ionevirkning eller hvilken som helst annen mekanisme. Løselighets-modifiseringsmidlet øker fortrinnsvis løseligheten (i det vandige miljø) av et gunstig middel som viser lav løselighet (d.v.s. mindre enn ca. 5 mg/ml) eller nedsetter løseligheten (i det vandige miljø) av et gunstig middel som viser høy løselighet (d.v.s. større enn ca. 300 mg/ml). Det er særlig foretrukket at det anvendes et løselighets-modifiserende middel som gir en for-bestemt løselig-het av det gunstige middel og følgelig en for-bestemt frigjøringsprofil for det gunstige middel (d.v.s. regulert frigjøring).
Det kan anvendes hvilket som helst osmosemiddel som er hensiktsmessig for den ønskede anvendelse. Som angitt ovenfor, kan det løselighets-modifiserende middel også virke som osmosemiddel, eller det kan være et atskilt osmosemiddel. Det gunstige middel (beskrevet nedenfor) kan faktisk også virke som osmosemidlet i seg selv, eller i kombinasjon med det løselighets-modifiserende middel. Det løselighets-modifiserende middel kan for eksempel forandre løseligheten av det gunstige middel, idet det bevirkes at det virker som osmosemiddel. Det er påtenkt at ovennevnte utførelsesformer er innenfor oppfinnelsens ramme. Osmosemidlet er en substans som i løsning oppviser et visst osmotisk trykk som er den drivende kraft for inntrenging av vann i innretningen (dette øker det indre hydrostatiske trykk, som resulterer i frigjøring av en substans gjennom en barrieremembran). Osmosemidlet øker fortrinnsvis det osmotiske trykk til over ca. syv atmosfærer, som er det normale trykk i kroppsfluider hos pattedyr. Som angitt før, kan én komponent funksjonere både som osmosemiddel og løselighets-modifiserende middel, eller det kan være en kombinasjon av komponenter. For eksempel påvirkes pH, og derved løseligheten av det gunstige middel, av visse substanser så som magnesiumkarbonat-hydroksyd, men disse er i seg selv ikke løselige i noen vesentlig grad i den vandige løsning, og således påvirker de ikke i noen vesentlig grad det osmotiske trykk. Eksempler på osmosemidler/løselighets-modifiserende midler innbefatter: sukkerarter så som sakkarose, laktose, mannitol, maltose, sorbitol og fruktose; nøytrale salter så som natriumklorid, magnesiumsulfat, magnesiumklorid, kaliumsulfat, natriumkarbonat, natriumsulfitt, surt kaliumfosfat, natriumacetat og etylacetat; sure komponenter så som fumarsyre, maleinsyre, adipinsyre, citronsyre og askorbinsyre; alkaliske komponenter så som tris(hydroksymetyl)aminometan (TRIS), meglumin, tribasiske og dibasiske fosfater av natrium og kalium; aminosyrer så som glycin og arginin; og andre forbindelser så som urea. De sammenbindende egenskaper hos disse substanser så som osmotisk trykk og andre fysisk-kjemiske egenskaper så som løselighet, pKa o.s.v., er oppgitt i flere håndbøker og referansebøker (f.eks. Handbook of Chemistry and Physics, The Merck Index, o.s.v.).
Foretrukkede osmosemidler/løselighetsmodifiserings-midler innbefatter sure og alkaliske midler så som fumarsyre, citronsyre, TRIS og meglumin.
Med makropartikkelmaterialer menes at de belagte eksipienser har en diameter på fra 0,16 til 1,27 cm. Disse størrelser skiller de belagte eksipienser fra de fine pulver eller krystaller som er blitt anvendt tidligere, som beskrevet i forbindelse med bakgrunnen for oppfinnelsen. Makropartikkelmaterialene kan omfatte innretningens kjerne. Det anvendes fortrinnsvis fra to til fire makropartikkelmaterialer. Disse størrelser gir forskjellige fordeler, så som at valget av mange forskjellige polymerbelegg gjøres lettere. Det kan for eksempel anvendes bare noen få typer belegg for tilveiebringelse av belegg med langvarig (f.eks. med en varighet på tolv timer) frigjøring ut fra meget små kjernepartikler, på grunn av at beleggene vil måtte ha meget lav gjennomtrengelighet. Hvis det videre anvendes et meget tykt belegg for oppnåelse av den lave gjennomtrengelighet, er det mulig at en del av eksipiensen i løselighetsmodifiseringskjernen vil adsorberes til belegget og ikke frigjøres. Alternativt angitt, kan det for et materiale med større makropartikler, på grunn av den iboende geometri, anvendes et tynnere belegg i forhold til et materiale med mindre partikler, for oppnåelse av langvarig frigjøring, med mindre sannsynlighet for at eksipiensen oppfanges i det tykke belegg. En annen fordel med makropartikkel-materialene er at de er betydelig lettere å belegge enn de mindre granuler som anvendes ifølge teknikkens stand. Enda en annen fordel er at på grunn av overflateareal/volum-hensyn, muliggjør anvendelse av makropartikkelmaterialer anvendelse av belegg med lavere vekt, hvorved materialer bevares, idet beleggingsoperasjonen kan fullføres innen et rimelig tidsrom (d.v.s. fremstillbarhet), og det tilveiebringes mer fleksibilitet med hensyn til dosen og mengden eksipienser som kan innarbeides i en innretning med rimelig størrelse. En annen fordel som fås ved makropartikkel-materialene, er at det faste uoppløste løselighets-modifiserende middel holder seg i lengre tidsrom i makropartik-kelmaterial-kjernen, hvilket gir en konstant gradient når det gjelder vanninntak eller vann-inntrenging i kjernen av makropartikkelmaterialet, så vel som legemiddel-frigjøring i et lengre tidsrom. Dette resulterer således i mer effektiv utnyttelse av eksipiensen.
Det kan anvendes hvilket som helst belegg (f.eks. film, membran) til å omslutte løselighetsmodifiseringsmidlet/osmosemidlet som er hensiktsmessig for den ønskede anvendelse. Belegget tilveiebringer fortrinnsvis en for-bestemt fri-gjøringsprofil for løselighets-modifiseringsmidlet. Det er foretrukket at eksipiens-belegget gir en frigjøringsprofil med en for-bestemt tidsforsinkelse. Spesielt foretrukkede tidsforsinkelser er fra 1 til 10 timer. Dette er spesielt fordelaktig for de innretninger hvor preparatet i seg selv vil være ufullstendig frigjort, men med løselighets-modifiseringsmidlet tilstede i løpet av det endelige frigjørings-tidsrom, oppnås fullstendig frigjøring av det gunstige middel. Dette er også fordelaktig når en tidsforsinkelse før legemiddelfrigjøring er ønskelig. For eksempel kan en tidsforsinkelse før igangsettelse av legemiddel-frigjøring være fordelaktig, på grunn av at det vil beskytte et legemiddel som er utsatt for nedbrytning i det sure miljø i magesekken. En slik innretning vil også være egnet til tilveiebringelse av gjentatt virkning eller pulserende avgivelse, d.v.s. tidsrom med ingen legemiddel-frigjøring mellom tidsrom med legemiddel-frigjøring ved en for-bestemt hastighet og med en for-bestemt varighet. To eller flere løselighetsmodifiseringsmiddel-belagte makropartikkelmaterialer med forskjellige tidsforsinkelser kan kombineres under oppnåelse av den ønskede frigjøringsprofil for det fordelaktige middel. Dette kan selvfølgelig innbefatte anvendelse av belegg med to forskjellige løselighetsmodifiserende forbindelser under oppnåelse av de ønskede tidsforsinkelser. Belegg for forsinket frigjøring er kjent på området og kan oppnås ved hjelp av en rekke mekanismer. Tidsforsinkelsen kan for eksempel bevirkes ved anvendelse av tradisjonelle enteriske belegg eller polymerer som oppløses langsomt. De kan også, i det minste delvis, bevirkes ved forsinkelse av vanngjennomtrenging inn i innretningen gjennom innretningens belegg og deretter inn i det belagte makropartikkelformige eksipienspreparat gjennom eksipiensbelegget. Dette belegg må således ikke nødvendigvis oppløses ved høy pH, hvilket er tilfellet med de "tradisjonelle" enteriske polymerer. Belegg med forsinket frigjøring kan også oppnås ved anvendelse av andre mekanismer så som osmotisk sprengning og kjemisk nedbrytning av belegget (f.eks. hydrolyse). Belegg med forsinket frigjøring kan oppnås ved variering av beleggtykkelsen, beleggsammensetningen, overflateareal og størrelse, belegg-gjennomtrengelighet og/eller vektforhold mellom makropartikkelmateriale og innretningens kjerne. Ved at for eksempel forholdet mellom polymer og hydrofilt plastifiseringsmiddel (poredanner) økes, økes tidsforsinkelsen (f.eks. jo høyere forholdet er mellom celluloseacetat og polyetylenglykol, dess lengre vil tidsforsinkelsen være).
Det er også foretrukket at eksipiens-belegget gir en frigjøringsprofil som gir en for-bestemt varighet av eksipiens-frigjøring. Spesielt foretrukkede varigheter av eksipiens-frigjøring er fra 4 til 24 timer. Dette er spesielt fordelaktig for de innretninger hvor preparatet i seg selv vil være ufullstendig frigjort, men hvor fullstendig frigjøring av det gunstige middel vil skje med løselighets-modifi-seringsmidlet tilstede i løpet av det endelige frigjørings-tidsrom. Denne varighets-modifisering kan oppnås på måter analoge til den som anvendes for oppnåelse av tidsforsinkelsen.
Det er også foretrukket at eksipiens-belegget gir en frigjøringsprofil som gir en for-bestemt eksipiens-frigjøringshastighetsprofil (f.eks. konstant, økende, minkende). Dette vil i sin tur gi den tilsvarende for-bestemte frigjø-ringshastighetsprofil for det aktive middel (f.eks. konstant, økende eller minkende). I de fleste tilfeller er en konstant frigjøringshastighetsprofil for det gunstige middel ønskelig for maksimalisering av varigheten av terapeutiske konsentrasjoner. I noen tilfeller kan imidlertid minkende eller økende frigjøringsprofiler være foretrukket, for eksempel for utnyttelse av kronofarmakokinetikk eller, avhengig av den naturlige utvikling av sykdommen for hvilken behandling tilstrebes, eller i innretninger hvor det er innarbeidet en bio-tilbakevirknings-sirkulasjon.
Det er også foretrukket at det anvendes en kombinasjon av belagte eksipienser, så som slike som er beskrevet ovenfor, og ubelagte eksipienser, siden dette muliggjør videre tilpassing av frigjøringsprofilen for det gunstige middel. I dette tilfelle vil således den ubelagte eksipiens være tilgjengelig til utførelse av sin funksjon på tidlige tidspunkt uten noen tidsforsinkelse, mens eksipiensen som belegges, vil være tilgjengelig på senere tidspunkt, eller i løpet av et langvarig tidsrom.
En for-bestemt frigjøringsprofil (f.eks. frigjøringskinetikk, tidsforsinkelse og frigjøringsomfang) for løselighets-modifiseringsmidlet kan også oppnås med andre hjelpemidler enn belagte makropartikkelmaterialer. Løselighets-modi-fiseringsmidlet kan således utformes som en matriks-tablett med hydrofile polymerer (f.eks. hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose o.s.v.) som opererer ved en diffusjons-oppløsings- og/eller erosjonsmekanisme. Andre frigjøringsmekanismer, så som diffusjon gjennom barrierer i serie, osmotisk sprengning o.s.v., kan også anvendes til påvirking av frigjøringsprofilen for løselighets-modifiseringsmidlet. Polymerer som har en pH-avhengig løselighet (f.eks. celluloseacetat-ftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat o.s.v.) og slike (f.eks. poly(ortoestere), polyanhydrider o.s.v.) som nedbrytes kjemisk (f.eks. ved hydrolyse og oksydasjon), kan også anvendes for oppnåelse av en for-bestemt frigjøringsprofil for løselighets-modifiseringsmidlet med hjelpemidler som er velkjente på området regulert frigjøring.
Hastigheten for frigjøring av løselighets-modifiseringsmiddel kan bestemmes ved hjelp av teknikker kjent på området, så som beskrevet i US-patent nr. 4 755 180.
Makropartikkel-belegget lages fortrinnsvis av en filmdannende polymer med hensiktsmessige gjennomtrengelighetsegenskaper (f.eks. vann-uløselige filmdannende polymerer så som cellulosederivater). Molekylvekten eller molekylvektfordelingen av polymerene er slik at belegg laget av disse polymerer har passende mekaniske egenskaper for den ønskede anvendelse. Typiske polymertyper innbefatter olefin- og vinyl-polymertyper, kondensasjons-polymertyper, addisjons-polymertyper, organosilisium-polymerer o.s.v. Spesielt foretrukkede polymerer innbefatter polyakrylforbindelser, polyetylener, polysulfoner, polyamider, polyuretaner, polypropylen, etylen-vinylacetat, polyvinylklorid, polyvinylalkohol, etylenvinylalkohol, polyvinylidenfluorid, glykoler, polyetylenglykol og polymetylmetakrylat. Kopolymerer av ovennevnte polymerer så som kopolymerer av akryl- og metakrylsyre (Eudragit-polymerlinje, Rohm Pharma, Tyskland), kan også anvendes. Polymerene kan også innbefatte fettarter, voksarter og silikon-elastomerer. Det er særlig foretrukket at cellulose-esterne og cellulose-eterne anvendes. Eksempler innbefatter celluloseacetater (acetylinnhold som varierer fra 31 til 43,9%, svarende til en substitusjonsgrad på fra 2,1 til 2,9) og celluloseacetat-butyrater (butylinnhold fra 17 til 50%) og blandinger av celluloseacetater og celluloseacetat-butyrater. Disse er generelt kommersielt tilgjengelige fra Eastman Chemicals, Kingsport, TN, FMC Corporation, Philadelphia, PH, og Dow Chemicals, Midland, Ml. Dessuten er cellulose-etere så som etylcellulose, og blandinger av cellulose-etere og cellulose-estere så som metylcellulose, etylcellulose-celluloseacetat og etylcelluloseacetat-butyrat foretrukket. Andre løselige polymerer så som hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksypropylcellulose (HPC), hydroksyetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og polyvinylpyrrolidon kan også anvendes. Molekylvekten (typisk målt ved hjelp av viskositeten) av polymeren er fortrinnsvis tilstrekkelig til tilveiebringelse av de mekaniske egenskaper som er hensiktsmessige for den spesielle anvendelse.
I tillegg til den filmdannende polymer, kan makropartikkel-belegget også inneholde andre materialer så som plastifiseringsmidler, poredanningsmidler, fargestoffer o.s.v. Plastifiseringsmidler reduserer polymerfilmers sprøhet og øker fleksibiliteten og den mekaniske styrke hos disse, og forandrer gjennomtrengeligheten. Plastifiseringsmidler kan velges blant følgende hydrofile og hydrofobe materialer: glycerol, polyetylenglykoler (leveres som Carbowax fra Union Carbide, Danbury, CT, med nominell molekylvekt i området fra 200 til 8000), polypropylenglykoler, polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, glycerylstearat, trietylcitrat, tributylcitrat, dibutylsebacat, dietylftalat, acetyltributylacetat, triacetin, acetylerte monogly-cerider, ricinusolje og soyaolje.
Skjønt løselighetsmodifiseringsmiddel-belegget kan ha hvilken som helst struktur, eller være laget av hvilket som helst materiale som regulerer løselighetsmodifiseringsmidlets frigjøringsprofil, er det foretrukket at belegget er et polymer-belegg som blir gjennomtrengelig overfor eksipiensen når det utsettes for det vandige miljø. Ved én utførelsesform kan for eksempel den vannløselige komponent som tilsettes til den filmdannende polymer, uttas, hvorved det blir tilbake en porøs membran. Alternativt kan makropartikkel-belegget være asymmetrisk (som beskrevet nedenfor) eller tett. Avhengig av fremgangsmåten som anvendes for fremstilling av belegget, kan det generelt ha en laglagt (lagdelt) struktur, som for lag av asymmetriske membraner eller lag av tette membraner. Belegget kan også være halvgjennomtrengelig, d.v.s. gjennomtrengelig forvann, men ikke for løselighets-modifiseringsmidlet. Dette resulterer hovedsakelig i en osmose-avgivelsesmåte. Belegget kan også ha ett eller flere huller (mellom 100 //m og 2 mm) eller mange makro- (1-100 /vm) og mikro- (mindre enn 1 /<y>m) porer. Belegg med en kombinasjon av mikro- og makroporer kan også funksjonere ved osmotisk pumping, siden vann-inntrenging i innretningen kan skje via mikroporene og gjennom polymeren, mens eksipiensen pumpes ut av makroporene. Videre kan belegget bestå av et nettverk av innbyrdes forbundne vannfylte porer gjennom hvilke eksipiensen frigjøres ved diffusjon. Vanligvis er det slik at jo større antallet av større porer er, dess større er bidraget av diffusjons-avgivelse i forhold til osmose-avgivelse. Porene kan dannes som en del av framstillingsprosessen. De kan også dannes etter utsettelse av den belagte eksipiens for vann på grunn av utluting av en fase-separert vannløselig komponent (fast eller flytende) i eksipiens-belegget eller ved sublimering av en komponent fra filmen, typisk under tørkeoperasjonen. Porene kan også dannes ved "osmotisk sprengning" ved innarbeidelse av en svellbar komponent (f.eks. hydrogel) i innretningen eller ved sprengning av en svak del av belegget. Den svake del kan med hensikt være innbygd i belegget som en del av fremstillingsprosessen.
Fortrinnsvis er 5-45% av makropartikkel-kjernevekten belegg. Makropartikkel-belegget har typisk en tykkelse på omtrent 1 /<y>m -1 mm. Makropartikkel-belegget har fortrinnsvis en tykkelse på omtrent 10 //m - 300 /<y>m. Porestørrelsen har fortrinnsvis en diameter på 1-100 //m, og porøsitets-tomroms-volumet kan variere fra 20 til 95%. Hullstørrelsen er fortrinnsvis mellom 100 //m og 1,5 mm.
Den asymmetriske membran som omgir innretnings-kjernekomponentene, kan være hvilken som helst asymmetrisk membran som gir den ønskede frigjøringsprofil for den spesielle valgte anvendelse. Asymmetriske membraner er beskrevet i "The Use of Asymmetric Membranes in Delivery Devices" E.P.O. Pub. nr. 0 357 369, hvis US-ekvivalent er US-patentsøknad nr. 391 741, hvis beskrivelse er medtatt i det foreliggende som referanse. Kort angitt, består en asymmetrisk membran av to områder av membran-lag. Understrukturen har forholdsvis tykk og meget porøs beskaffenhet. Denne understruktur understøtter den andre del av membranen, en meget tett, tynn hud. Vanligvis er den tette hud på den asymmetriske membran 3-6 //m, og understrukturen er 4-300 /<y>m. Vanligvis er den totale tykkelse fra 10 til 300 /<y>m. Dette svarer typisk til 5-30 vekt%, basert på kjernevekten. Typiske polymerer som anvendes ved fremstilling av asymmetriske membraner, er cellulosederivater, polysulfoner, polyamider, polyuretaner, polypropylen-etylen-vinylacetat-polyvinylklorid, polyvinylalkohol, etylenvinylalkohol, polyvinylidenfluorid og polymetylmetakrylat.
De gunstige midler som anvendes i innretningene ifølge denne oppfinnelse, innbefatter for eksempel hvilken som helst fysiologisk eller farmakologisk aktiv substans som frembringer en lokalisert eller systemisk effekt hos dyr innbefattende pattedyr (f.eks. mennesker). De gunstige midler, deres terapeutiske egenskaper og løseligheten av dem er kjent innenfor legemiddeldispenserings-området i Pharmaceutical Sciences, av Remington, 15. utg., 1975, publisert av Mack Publishing Co., Easton, Penn.; og i USAN og USP Dictionary of Drug Names, Mary G. Griffiths Ed., 1985, publisert av USP Convention Inc., Rockville, Md.
Eksempler på aktive midler innbefatter uorganiske og organiske forbindelser så som legemidler som virker på de perifere nerver, adrenergiske reseptorer, kolinerge reseptorer, nervesystemet, skjelettmuskulator, kardiovaskulær glatt muskulatur, blodsirkulasjonssystemet, synaptiske seter, neuroeffektorforbindelsessteder, endokrin- og hormonsystemer, det immunologiske system, reproduksjons-systemet, autoacoid-systemer, fordøyelsessystemet og det ekskretoriske system, inhibitorer for autocoider og histamin-systemer. Det farmasøytiske middel som kan avgis for å virke på disse systemer, innbefatter antidepressiva, sovemidler, avslappingsmidler, psyko-styrkemidler, beroligende midler, anti-krampemidler, muskelavslappende midler, antisekretoriske midler, anti-parkinsonmidler, smertestillende midler, anti-inflammatoriske midler, lokalbedøvelsesmidler, muskelsammentrekningsmidler, antibiotika, anti-mikrobielle midler, markmidler, anti-malariamidler, hormon-midler, befruktningshindrende midler, histaminer, antihistaminer, adrenergiske midler, diuretika, antiskabb-midler, anti-lusmidler, anti-parasittmidler, anti-neoplastiske midler, hypoglykemi-midler, elektrolytter, vitaminer, diagnostiske midler og kardiovaskulære farmasøytiske midler.
I slike aktive substanser inngår også pro-legemidler for de ovenfor beskrevne legemidler. Slike legemidler eller pro-legemidler kan være i forskjellige former så som de farmasøytisk akseptable salter av dem.
Betegnelsen gunstig middel er også ment å innbefatte andre substanser for hvilke det er ønskelig og/eller fordelaktig å regulere avgivelsen til et bruksmiljø. Eksempler på slike substanser innbefatter gjødningsstoffer, algemidler, reaksjonskatalysatorer og enzymer.
I tillegg til de ovennevnte mulige bestanddeler i innretningene ifølge denne oppfinnelse, kan det være tilstede andre vanlige farmasøytiske eksipienser. Eksempler innbefatter viskositetsmodifiserende midler, antioksydanter, stabili-satorer, smaksmidler, bindemidler, tablettoppløsingsmidler, smøremidler, glidemidler, adsorpsjonsmidler, inerte fortynningsmidler, overflateaktive midler o.s.v. Typiske eksempler er: bindemidler så som karboksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, akasiegummi, guargummi, mikrokrystallinsk cellulose, stivelsesnatrium, polyetylenglykoler, maissirup, sakkarose, laktose, mannitol, kalsiumfosfat og etylcellulose; tablettnedbrytingsmidler så som stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, leirarter og natriumalginat; smøremidler så som talk, polyetylenglykol, maisstivelse, natriumbenzoat og natriumacetat; glidemidler så som mikrofine silika-arter, maisstivelse, mikrokrystallinsk cellulose og talk; adsorpsjonsmidler så som silika-arter og stivelsestyper; og inerte fortynningsmidler så som laktose, glukose, stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumfosfat, kalsiumsulfat, sakkarose, mannitol, kaolin og magnesiumaluminiumsulfat.
Innretningene ifølge denne oppfinnelse kan også administreres i en kapsel omfattende en vannløselig vegg. Innretningene kan for eksempel fremstilles slik at den har en passende størrelse for innlemming, enten enkeltvis eller flere, i en gelatinkapsel slik at når kapselen oppløses, frigjøres innretningen(e) i bruksmiljøet. Skjønt innretningene som skal innlemmes i en kapsel, kan ha forskjellige former, er en foretrukket form for slike innretninger sfærisk eller hovedsakelig sfærisk. Det nøyaktige antall og størrelse av slike innretninger kan, og vil bli, bestemt i henhold til forskjellige velkjente faktorer. For eksempel er bruksmiljøet, det gunstige middel eller de gunstige midler, mengden av gunstig middel og frigjøringshastigheten, alle faktorer som må tas i betraktning ved bestemmelse av størrelse, form og antall innretninger som skal innlemmes i slike kapsler, så vel som kapselens sammensetning.
Formen og dimensjonene av dispenseringsinnretningen kan variere basert på den spesielle anvendelse (f.eks. tablett). Vanlige form-eksempler er sfæriske, sylindriske, tablettformer og kapselformer. Dimensjonene av dispenseringsinnretningen kan variere med den ønskede anvendelse (f.eks. kveg-tabletter, tabletter for mennesker). Formen og størrelsen kan også variere avhengig av anvendelsen, slik at tabletten for eksempel er egnet avhengig av mengden og hastigheten for avgivelse av det gunstige middel, som varierer i henhold til anvendelsen. Tabletten har fortrinnsvis en størrelse på fra 0,16 til 1,27 cm, og perlene har en størrelse på fra 0,2 til 2,5 mm. Typiske kapseldimensjoner er i området med en lengde på fra ca. 1 til ca. 2,54 cm og en diameter på fra ca. 0,25 til ca. 1,1 cm for anvendelse til helbredelse av mennesker. For dyre-anvendelser, så som for rumen-avgivelse til kveg, er typiske dimensjoner en lengde i området fra ca. 5,1 til ca. 10,2 cm og en diameter i området fra ca. 1,3 til ca. 3,1 cm.
Det gunstige middel omfatter typisk opp til 50% av vekten av innretningen, løselighets-modifiseringsmiddel-makropartikkelmaterialet omfatter opp til 90% av vekten av innretningen, osmosemidlet omfatter opp til 90% av vekten av innretningen og de andre eksipienser omfatter opp til 50% av vekten av innretningen. Makropartikkel-belegget omfatter typisk fra 5 til 45% av vekten av det gunstige middel og makropartikkelformig løselighets-modifiseringsmiddel. Den asymmetriske membran omfatter typisk fra 5 til 30% av vekten av alle innretnings-komponenter.
Det kan fås en klarere forståelse av innretningene ifølge denne oppfinnelse ved henvisning til fig. 1. På fig. 1 er det gunstige middel og andre eksipienser 3 omgitt av kapsel-halvdeler 6 av asymmetrisk membran. Utenfor innretningen 1 er bruksmiljøet 15 innbefattende den vandige løsning. Inne i kapselhalvdelene 6 er ett komprimert makropartikkelmateriale 9 med et belegg 12 på dette, og et annet komprimert makropartikkelmateriale 18, som er ubelagt.
Foretrukkede innretninger innbefatter slike som har et asymmetrisk membranbelegg omfattende celluloseacetat/glycerol og eventuelt trietylcitrat som omgir det gunstige middel, celluloseacetat/polyetylenglykol-belagte makropartikkelmaterialer og andre eksipienser. Det er særlig foretrukket at makropartikkelmaterialene omfatter meglumin (N-metylglukamin). Det er også foretrukket at vektforholdet mellom celluloseacetat og polyetylenglykol er fra ca. 1/1 til 10/1 og at vektforholdet mellom belegget og makropartikkel-kjernen er fra ca. 5 til ca. 30%. Det er særlig foretrukket at det er 1-4 makropartikkelmaterialer med en størrelse på ca. 0,48-0,64 cm.
Innretningene ifølge denne oppfinnelse med de ovenfor beskrevne ønskede egenskaper kan fremstilles under anvendelse av de ovenfor beskrevne materialer ved anvendelse av følgende prosesser og andre vanlige metoder.
De belagte makropartikkelmateriale-partikler ifølge denne oppfinnelse fremstilles ved hjelp av standardmetoder så som våt- eller tørr-granulering av det ønskede preparat, fulgt av kompresjon til en tablett. Alternativt kan komprimerte tabletter av det ønskede preparat fremstilles ved direkte komprimering, d.v.s. uten et granuleringstrinn før komprimering. Makropartikkelmaterialer (i form av perler, kuler eller avrundede former) kan også fremstilles ved hjelp av en ekstrusjons-kuledannelsesprosess hvor den ønskede blanding våt-massedannes, ekstruderes i en ekstruderingsanordning (f.eks. Luwa EXKS-1-ekstruderingsanordning, LCI, Charlotte, NC eller Caleva-ekstruderingsanordningen modell 40, G.B. Caleva Ltd., Dorset, England), dannes til kuler i en kuledannelsesanordning (f.eks. Luwa QJ-230 marumeriseringsanordning, LCI, Charlotte, NC, eller kuledannelsesanordningen av typen Caleva, modell 15, G.B. Caleva Ltd., Dorset, England), og de resulterende makropartikkelmaterialer tørkes ved trautørking i en trykkluft-konveksjonsovn, virvelsjiktstørker eller vakuumtørker. Andre tørkemetoder så som mikrobølgetørking kan også anvendes.
Makropartikkelmaterialene blir så eventuelt filmbelagt ifølge standardmetoder med det ønskede belegg ved at de gjentatte ganger dyppes i en belegningsløsning og tørkes mellom dyppingene, eller i større målestokk ved anvendelse av vanlige eller side-ventilerte beleggingspanner (f.eks. Accela-Cota, Thomas Engineering, Hoffman Estates, IL, Vector-Freund Hi-Coater, Marion, IA, og Driacoater, Driam USA, Spartanburg, SC). Alternativt kan virvelsjikt-belegningsutstyr med toppsprøyting (granulator), bunnsprøyting (Wurster) og tangential-sprøyting (rotor-prosessor) også anvendes til påføring av filmbelegget på makropartikkelmaterialene. Slikt virvelsjikts-belegningsutstyr leveres fra forhandlere så som Glatt Air Techniques, Ramsey, NJ og fra Aeromatic Inc., Columbia, NJ, og Vector Corporation, Marion, IA.
Preparatet av det aktive middel ved den foreliggende oppfinnelse kan ganske enkelt være en homogen blanding av det aktive middel og andre eksipienser oppnådd ved blanding, eller det kan granulerings-fremstilles ved hjelp av tørr- eller våtgranulerings-standardteknikker. Ved en våtgranuleringsteknikk våt-massedannes en blanding av tørrkomponentene med vann eller med ikke-vandige løsningsmidler. Den våte masse tørkes deretter og males under oppnåelse av den ønskede partikkelstørrelsesfordeling.
Kapselpreparater kan fremstilles ved dannelse av en topp og hoveddel av de ovenfor beskrevne polymerer. Polymerer kan formes på vanlig måte til de ønskede former og sintres, fulgt av dyppebelegging med en asymmetrisk membran. Alternativt kan harde gelatinkapsler belegges med den asymmetriske membran. Disse halvgjennomtrengelige kapsel-hoveddeler og
-topper fylles så med det gunstige middel, makropartikkelmaterialer og andre
eksipienser under anvendelse av standard-kapselfyllingsteknikker. Deretter forsegles kapselen og settes sammen ifølge standardteknikker. Dette kan utføres under anvendelse av vanlig kapselforseglingsutstyr. Det kan fremstilles tabletter ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter og vanlig tablettfremstillings- og
tablettbeleggingsutstyr. Tablettkjernene kan fremstilles ved direkte komprimering av det gunstige middel, makropartikkelmaterialer og andre ønskelige eksipienser eller andre vanlige tablettfremstillingsmetoder.
Det kan anvendes flere forskjellige fasevendingsmetoder for påføring av et asymmetrisk belegg på kapslene eller tablettene (f.eks. E.P.O. 0 357 369). Disse fasevendingsmetoder innbefatter dampslukkingsprosessen, tørrprosessen, væskeslukkingsprosessen og den termiske prosess. Asymmetriske membranbelegg kan også lages ved grenseflate-polymerisering (f.eks. E.P.O. pub. nr. 0 357 369).
Ved dampslukkingsprosessen utføres membrandannelsen ved gjennomtrenging av et utfellingsmiddel for polymeren i løsningsfilmen fra dampfasen, som kan være mettet med det anvendte løsningsmiddel. Det fremstilles en porøs membran uten hud og med jevn fordeling av porer over membrantykkelsen.
Ved tørrprosessen oppløses polymeren i en blanding av et løsningsmiddel og et dårlig løsningsmiddel, hvorav det førstnevnte løsningsmiddel er mest flyktig. Polymeren utfelles når sammensetningen av blandingen forandres i løpet av inndamping til et høyere innhold av ikke-løsningsmiddel. En huddekket eller ikke-huddekket mikroporøs membran kan være resultatet.
Ved væskeslukkingsprosessen bevirkes filmdannelse ved nedsenking av den støpte polymerfilm i et ikke-løsningsmiddelbad. Polymeren utfelles som et resultat av løsningsmiddeltap og ikke-løsningsmiddelgjennomtrenging (utskifting av løsningsmidlet med ikke-løsningsmiddel). En huddekket eller ikke-huddekket membran kan være resultatet.
Ved den termiske prosess bringes en løsning av polymer i et blandet løsningsmiddel, som er på grensen til utfelling, til faseseparasjon ved et kjøletrinn. Når inndamping av løsningsmidlet ikke er blitt forhindret, kan membranen ha hud.
Mikroporøse asymmetriske belegg kan også lages ved innlemming av en utlutbar komponent i belegningspreparatet. For eksempel kan en lav-molekylær sukkerart, et salt eller vannløselige polymerpartikler suspenderes eller oppløses i belegningsløsningen. Når belegget er blitt påført, kan de vannløselige materialer utlutes ved nedsenking i vann, under dannelse av et mikroporøst asymmetrisk belegg.
Fksempel 1
Regulering av hftgynntflses-frigjøringshastighfit og maksimalt
omfang av legemidrielfrigjøring
Det ble laget kapsler med asymmetriske membran ved en fasevendings-fremgangsmåte hvor membranen ble utfelt på en formingspinne ved at formingspinnen ble dyppet i en belegningsløsning, fulgt av bråslukking i en vandig løsning. Det ble således anvendt sylindriske formingspinner av rustfritt stål, med en lengde på ca. 5,1 cm og diametere som muliggjorde at de støpte halvdeler passet tett til hverandre. De ble først smurt med et silikonfluid (Dow MDX4 Medical Grade Fluid, Dow Chemicals, Midland, Ml) fortynnet i metylenklorid. Silikonfluidet tjente som frigjøringsmiddel, d.v.s. at det understøttet avdriving av kapsel-halvdelen etter tørking. Formingspinnene ble så dyppet i en løsning som besto av celluloseacetat/aceton/etylalkohol/glycerolcitrat
(15/49/28/8). Dette ble fulgt av langsom uttrekking av formingspinnene fra løsningen og rotering av dem to ganger for jevn fordeling av polymeren rundt pinnene. Etter hvert som polymerløsningen ble viskøs i økende grad på grunn av faseseparasjon, dannet den en kapselform over formingspinnene. Deretter ble formingspinnene nedsenket i en 90/10 blanding av vann/glycerol for slukking. Etter ca. 15 minutter i slukkebadet, ble pinnene uttrukket og fikk tørke ved romtemperatur. Etter tørking, ble kapselskallene avdrevet fra pinnene ved hjelp av en avdrivingsmansjett, trimmet til riktig størrelse med barberblad, og de to halvdelene ble sammenføyd. Syklustiden fra dypping til avdriving var ca. 45-55 minutter.
Hoveddelen av kapslene med asymmetriske membran ble fylt med 20 mg glipizid (ca. 12%), blandinger av TRIS(trometamin,
tris(hydroksymetyl)aminometan, eller THAM) og fruktose i de forhold som er oppført i tabell 1, og 0,5% magnesiumstearat. Frigjøringsprofilen for glipizid i 0,004 M TRIS oppnådd med disse preparater, merket l-VI, er vist på fig. 2. På fig.
2 er det vist et diagram over prosent (%) glipizid frigjort (Y) mot tiden i timer (X) for de forskjellige preparater, knyttet til tabell 1.
Glipizid ble fullstendig frigjort fra preparat I inneholdende TRIS som hoved-komponent (ingen fruktose) i løpet av et tidsrom på 2-3 timer. Etter hvert som andelen av TRIS i kapselpreparatet med asymmetrisk membran ble redusert (og andelen av fruktose ble øket), ble begynnelses-frigjøringshastigheten av glipizid redusert. Omfanget av frigjøring var også progressivt lavere. Det maksimale omfang av frigjort glipizid minket således med en minking i TRIS-innholdet i preparatet.
I tabell 2 er oppregnet begynnelses-frigjøringshastigheten (beregnet ut fra begynnelses-helningen av frigjøringsprofilen), det maksimale omfang av frigjort glipizid og tiden for frigjøring av 90% av det maksimale omfang.
Dette eksempel viser regulering av begynnelses-frigjøringshastigheten og det maksimale omfang av glipizid-frigjøring fra kapsler med asymmetrisk membran ved utvelgelse av det riktige fyllpreparat.
Fksempel ?
Rftgulfiring av tidsfnrsinkfilsfi feir start av lagftmidriel-
frigjøring
Kapsler med asymmetrisk membran ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, og de ble fylt med granuleringsmateriale på 60-100 mesh bestående av glipizid/laktose/Klucel EF 15/80/5 (Klucel EF Hydroksypropylcellulose, Aqualon, Wilmington, DE). Granuleringen ble utført ved hjelp av en vandig standard-våtgranuleringsprosess. I tillegg til dette granuleringsmateriale, ble kapslene fylt med 0,48 cm meglumin- (noen ganger omtalt som N-metylglukamin-) tabletter som i noen tilfeller var filmbelagt med en membran av celluloseacetat/polyetylenglykol 1000 (molekylvekt) (CA/PEG). De belagte meglumintabletter ble fremstilt ved våtgranulering av en 95/5-blanding av meglumin/Klucel-EF. En 9/1-blanding av magnesiumstearat/natriumlaurylsulfat og kolloidalt silisiumdioksyd ble tilsatt til meglumin-granuleringsmaterialet, og denne blanding ble komprimert til 0,48 cm
tabletter under anvendelse av tablettfremstillingsmaskin av type F (Manesty,
Liverpool, England). Meglumintablettene ble sprøyte-filmbelagt på kjernenivået 10 vekt% eller 20 vekt% med 9/1 CA/PEG 1000.
Glipizid-frigjøring fra disse kapsler viste en reproduserbar tidsforsinkelse før start av frigjøring. Lengden av denne tidsforsinkelse var avhengig av beleggnivået i forhold til kjernen og av forholdet mellom CA og PEG i filmbelegget som ble påført på meglumin-tablettene (fig. 3). På fig. 3 er det vist et diagram over prosent (%) glipizid-frigjøring (Y) mot tiden i timer (X) for de forskjellige preparater knyttet til tabell 3. Etter den reproduserbare tidsforsinkelse, skjedde legemiddelfrigjøring med forholdsvis hurtig hastighet som var karakteristisk for et kapselpreparat inneholdende glipizid og meglumin. Tidsforsinkelsesdataene er oppsummert i tabell 3.
Tahfill 3
Oppsummering av tidsforsinkelse observert før glipizid-
frigjøring fra kapsler med asymmetrisk membran inneholdende
et glipizid-granuleringsmateriale og belagte meglumintabletter
Dette eksempel viser at tidsforsinkelse kan reguleres før start av legemiddelfrigjøring fra kapsler med asymmetrisk membran ved at kapslene fylles med et legemiddelgranuleringsmateriale så vel som et preparat med innkapslet eksipiens. Lengden av tidsforsinkelsen kan reguleres ved velging av belegnings-
nivået og filmbelegget som omgir eksipiens-tabletten.
Eksempel 3
Re gulering av fnrnrmn av fr<i>g<j>nr<i>ngs<p>rofilfin
Kapsler med asymmetrisk membran bestående av celluloseacetat/aceton/etylalkohol/glycerol/trietylcitrat 15/49/28/3/5 ble laget ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. De ble så fylt med preparater betegnet I-l 11 vist i tabell 4. Preparat I ble laget ved hjelp av en vanlig vandig våtgranu-leringsmetode og størrelses-sortert til 60-100 mesh, mens preparater II og III ble laget ved blanding, sikting og blanding på nytt.
Diagrammet over glipizid-frigjøringsprofilen observert med disse preparater i løpet av størstedelen av avgivelsestidsrommet var henholdsvis konkav nedover, lineær og konkav oppover, for disse preparater l-lll (fig. 4). På fig. 4 er det vist et diagram over prosent (%) glipizid frigjort (Y) mot tiden i timer (X) for preparatene knyttet til tabell 4. Glipizid-frigjøringshastighetene ble beregnet som en funksjon av tiden ut fra frigjøringsprofilene. Disse viser minkende, konstant og økende hastighet for glipizid-frigjøring, avhengig av det anvendte preparat.
Dette eksempel viser at formen av legemiddelfrigjøringsprofilen er avhengig av fyllpreparatet anvendt i kapsler med asymmetrisk membran. Således er minkende, forholdsvis konstante og økende frigjøringshastigheter mulig.
Eksempel 4
Komh<i>nflring av ufullstendig frigjøring ng tidsforsinkelse»
før start av frigjøring
Kapsler med asymmetrisk membran ble laget som i eksempel 3 og fylt med følgende:
(1) et glipizid-granuleringsmateriale inneholdende 9,5%
glipizid, 20% TRIS, 70% laktose og 0,5% magnesium-
stearat, og
(2) én 0,48 cm meglumintablett belagt med et 9/1 celluloseacetat/polyetylenglykol-1000 (CA/PEG)-belegg ved et nivå på 10% (på vektbasis av kjerne).
Meglumintabletten i seg selv ble laget ved blanding
og komprimering av et meglumin-granuleringsmateri-
ale (93%), 9/1 magnesiumstearat/natriumlaurylsulfat (5%) og kolloidalt silisiumdioksyd (Cabosil) (2%). Meglumin-granuleringsmaterialet ble fremstilt ved
våtgranulering av meglumin (95%) og hydroksypro-
pyl cellulose (Klucel) (5%).
Basert på resultatene omtalt i tidligere eksempler, var det ventet at glipizid-granuleringen i seg selv ville gi følgende frigjøringsegenskaper: begynnende frigjøringshastighet 16,5% pr. time; maksimalt omfang av glipizid-frigjøring 46%; tid for frigjøring av 90% av glipizidet i dette preparat 4.1/2 time. Det var ventet at det innkapslede eksipiens-preparat i seg selv ville gi en tidsforsinkelse på 4 timer før start av legemiddelfrigjøring. Ved blanding av disse preparater ble det oppnådd en vedvarende og fullstendig frigjøring av glipizid i løpet av et langvarig tidsrom. Den virkelige glipizid-frigjøringsprofil oppnådd med dette preparat er vist på fig. 5. På fig. 5 er det vist et diagram over prosent (%) glipizid frigjort (Y) mot tiden i timer. Dette eksempel viser at de forskjellige elementer ved programmert avgivelse kan blandes i en doseringsform under oppnåelse av frigjørings-egenskaper som ikke ellers var mulig. Ved at man i en kapsel med asymmetrisk membran kombinerer et preparat som i seg selv ville ha blitt frigjort ufullstendig, men uten tidsforsinkelse, og et annet preparat som i seg selv ville ha gitt en tidsforsinkelse, men ville ha frigjort all legemiddelmengden, er det mulig å oppnå langvarig frigjøring av legemidlet.
Eksempel 5
Komhinasjnn av to forskjellige tidsforsinkelser
Kapsler med asymmetrisk membran ble laget som i eksempel 3 og fylt med følgende:
(1) et glipizid-granuleringsmateriale inneholdende 15%
glipizid, 80% laktose og 5% hydroksypropylcellulose (Klucel),
(2) én 0,48 cm meglumin-tablett belagt med et belegg av 6/4 celluloseacetat/polyetylenglykol 1000
(CA/PEG) ved et nivå på 10% (på vektbasis i forhold til kjerne). Selve meglumintabletten ble laget ved blanding og komprimering av et meglumin-granuleringsmateriale (93%), 9/1 magnesiumstearat/natriumlaurylsulfat (5%) og kolloidalt sili-
siumdioksyd (Cabosil) (2%). Meglumingranulerings-
materialet ble fremstilt ved våtgranulering av meglumin (95%) og hydroksypropylcellulose (Klucel)
(5%), og
(3) én 0,48 cm meglumintablett belagt med et belegg av 9/1 celluloseacetat/polyetylenglykol-1000
(CA/PEG) ved et nivå på 20% (på vektbasis i for-
hold til kjerne). Selve meglumintabletten ble laget ved blanding og komprimering av et meglumin-granuleringsmateriale (93%), 9/1 magnesiumstearat/natriumlaurylsulfat (5%) og kolloidalt sili-
siumdioksyd (Cabosil) (2%). Meglumin-granulerings-
materialet ble fremstilt ved våtgranulering av
meglumin (95%) og hydroksypropylcellulose (Klucel)
(5%).
Den virkelig glipizid-frigjøringsprofil oppnådd med dette preparat er vist på fig. 6. På fig. 6 er det vist diagram over prosent (%) glipizid frigjort (Y) mot tiden i timer (X). Dette eksempel viser at forskjellige elementer ved programmert avgivelse kan blandes i en doseringsform under oppnåelse av frigjøringsegenskaper på en mer effektiv måte.
Claims (17)
1. Innretning for avgivelse av et gunstig middel til et vandig miljø, karakterisert ved at den omfatter: a. et gunstig middel, b. et osmosemiddel, c. et makropartikkelformig løselighetsmodifiserende middel, med evne til å modifisere løseligheten til det gunstige middelet, hvori løselighets-modifiserende middel er valgt fra sukker så som sucrose, lactose, manitol, maltose, sorbitol og fruktose; naturlige salter så som natriumklorid, magnesiumsulfat, magnesiumklorid, kaliumsulfat, natriumkarbonat, natriumsulfit, kaliumsyrefosfat, natriumacetat; sure komponenter så som fumarsyre, maleinsyre, adipinsyre, sitronsyre og ascorbinsyre; alkaliske komponenter så som tris(hydroksymetyl)aminometane (TRIS), meglumin, tribasiske og dibasiske fosfater av natrium og kalium; aminosyrer så som glycin og arinin; og urea; d. idet nevnte makropartikkelformige materiale har en diameter på 0,16 cm til 1,27 cm og har et belegg derpå; e. en asymmetrisk membran som omgir det gunstige midlet, osmosemidlet og makropartikkelformig materiale.
2. Innretning ifølge krav 1, karakterisert ved at løselighets-modifiseringsmidlet er et osmosemiddel.
3. Innretning ifølge krav 1, karakterisert ved at løselighets-modifiseringsmidlet er osmosemidlet.
4. Innretning ifølge krav 1, karakterisert ved at det gunstige middel er osmosemidlet.
5. Innretning ifølge krav 1, karakterisert ved at den innbefatter et atskilt løselighets-modifiseringsmiddel og et osmosemiddel.
6. Innretning ifølge krav 1, karakterisert ved at makropartiklene er komprimerte makropartikler og innretningen innbefatter ubelagt løselighets-modifiseringsmiddel.
7. Innretning ifølge krav 6, karakterisert ved at de komprimerte makropartikler har en diameter på fra 0,16 til 1,27 cm.
8. Innretning ifølge krav 7, karakterisert ved at makropartikkel-belegget er et polymerbelegg som er gjennomtrengelig for det vandige miljø.
9. Innretning ifølge krav 8, karakterisert ved at det gunstige middel er dårlig løselig eller godt løselig i det vandige miljø.
10. Innretning ifølge krav 9, karakterisert ved at det gunstige middel er et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk middel.
11. Innretning ifølge krav 10, karakterisert ved at innretningen er en kapsel.
12. Innretning ifølge krav 1, karakterisert ved at makropartikkel-belegget har en varighet som er tilstrekkelig til oppnåelse av frigjøring av hovedsakelig alt av det gunstige middel.
13. Innretning ifølge krav 1, karakterisert ved at innretningen innbefatter to makropartikkelmaterialer, idet makropartikkelmaterialene har vesentlig forskjellige frigjørings-tidsforsinkelser.
14. Innretning ifølge krav 11, karakterisert ved at makropartikkel-belegget er en blanding av en polymer og poredanner.
15. Innretning ifølge krav 14, karakterisert ved at makropartikkel-belegget er en blanding av celluloseacetat og polyetylenglykol.
16. Innretning ifølge krav 15, karakterisert ved at makropartikkel-materialene inneholder en blanding av N-metylglukamin og hydroksypropylcellulose.
17. Fremgangsmåte for avgivelse av et gunstig middel til et vandig bruksmiljø, karakterisert ved at den omfatter at innretningen ifølge krav 1 anbringes i det vandige bruksmiljø
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US97972792A | 1992-11-20 | 1992-11-20 | |
PCT/US1993/009582 WO1994012152A1 (en) | 1992-11-20 | 1993-10-13 | Delivery device having encapsulated excipients |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO951996D0 NO951996D0 (no) | 1995-05-19 |
NO951996L NO951996L (no) | 1995-05-19 |
NO311403B1 true NO311403B1 (no) | 2001-11-26 |
Family
ID=25527106
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO19951996A NO311403B1 (no) | 1992-11-20 | 1995-05-19 | Leveringsinnretning med innkapslede eksipienser og fremgangsmåte for avgivelse av et middel |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5697922A (no) |
EP (1) | EP0668755B1 (no) |
JP (1) | JP2842944B2 (no) |
KR (1) | KR950703931A (no) |
CN (1) | CN1090488A (no) |
AT (1) | ATE168886T1 (no) |
AU (1) | AU5353694A (no) |
CA (1) | CA2148837C (no) |
DE (1) | DE69320056T2 (no) |
DK (1) | DK0668755T3 (no) |
ES (1) | ES2118263T3 (no) |
FI (1) | FI113940B (no) |
GR (1) | GR3027676T3 (no) |
IL (1) | IL107567A0 (no) |
MX (1) | MX9307256A (no) |
MY (1) | MY134742A (no) |
NO (1) | NO311403B1 (no) |
NZ (1) | NZ257239A (no) |
TW (1) | TW235239B (no) |
WO (1) | WO1994012152A1 (no) |
ZA (1) | ZA938656B (no) |
Families Citing this family (27)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6514533B1 (en) * | 1992-06-11 | 2003-02-04 | Alkermas Controlled Therapeutics, Inc. | Device for the sustained release of aggregation-stabilized, biologically active agent |
IN186245B (no) | 1997-09-19 | 2001-07-14 | Ranbaxy Lab Ltd | |
US6391336B1 (en) * | 1997-09-22 | 2002-05-21 | Royer Biomedical, Inc. | Inorganic-polymer complexes for the controlled release of compounds including medicinals |
US6555139B2 (en) | 1999-06-28 | 2003-04-29 | Wockhardt Europe Limited | Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization |
US6448323B1 (en) * | 1999-07-09 | 2002-09-10 | Bpsi Holdings, Inc. | Film coatings and film coating compositions based on polyvinyl alcohol |
US6936275B2 (en) | 1999-12-20 | 2005-08-30 | Scolr, Inc. | Amino acid modulated extended release dosage form |
WO2003024427A1 (en) | 1999-12-20 | 2003-03-27 | Temple University Of The Commonwealth System Of Higher Education | Tableted oral extended release dosage form |
US6599532B2 (en) * | 2000-01-13 | 2003-07-29 | Osmotica Corp. | Osmotic device containing alprazolam and an antipsychotic agent |
US20030175349A1 (en) * | 2001-01-30 | 2003-09-18 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pharmaceutical compostion for extended/sustained release of a therapeutically active ingredient |
PT1424997E (pt) * | 2001-09-14 | 2008-02-28 | Scolr Inc | Forma de dosagem de libertação prolongada modulada por aminoácidos |
JP2004075582A (ja) * | 2002-08-13 | 2004-03-11 | Takeda Chem Ind Ltd | 固形医薬組成物に処方される有効成分以外の成分の安定化方法 |
US8980870B2 (en) * | 2002-09-24 | 2015-03-17 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Solid telmisartan pharmaceutical formulations |
US6893660B2 (en) * | 2002-11-21 | 2005-05-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Stable pharmaceutical compositions without a stabilizer |
US20050053669A1 (en) * | 2003-09-05 | 2005-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Administration form for the oral application of poorly soluble acidic and amphorteric drugs |
US7611728B2 (en) * | 2003-09-05 | 2009-11-03 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Osmotic delivery of therapeutic compounds by solubility enhancement |
WO2005124931A1 (en) * | 2004-06-08 | 2005-12-29 | Paricon Technologies Corporation | Apparatus for applying a mechanically-releasable balanced compressive load to an assembly such as a compliant anisotropic conductive elastomer electrical connector |
US20060068010A1 (en) * | 2004-09-30 | 2006-03-30 | Stephen Turner | Method for improving the bioavailability of orally delivered therapeutics |
US8637078B2 (en) * | 2005-11-24 | 2014-01-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Bilayer tablet comprising telmisartan and diuretic |
EP1837364A1 (fr) * | 2006-03-20 | 2007-09-26 | A. Weber (Société Anonyme) | Procédé de neutralisation de l'acidité résiduelle contenue dans les composés phénoliques |
US8747897B2 (en) | 2006-04-27 | 2014-06-10 | Supernus Pharmaceuticals, Inc. | Osmotic drug delivery system |
CA2612989A1 (en) * | 2006-05-08 | 2007-11-08 | Mcneil-Ppc, Inc. | Osmotic dosage form |
EP2344183B1 (en) * | 2008-10-10 | 2015-02-25 | Alvine Pharmaceuticals, Inc. | Dosage forms that facilitate rapid activation of zymogen |
US20100266682A1 (en) * | 2008-12-10 | 2010-10-21 | Nipun Davar | Polyethylene glycol-coated sodium carbonate as a pharmaceutical excipient and compositions produced from the same |
US20100143486A1 (en) * | 2008-12-10 | 2010-06-10 | Nipun Davar | Polyethylene glycol-coated sodium carbonate as a pharmaceutical excipient and compositions produced from the same |
EP2228066A1 (en) * | 2009-03-03 | 2010-09-15 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Pharmaceutical compositions of sulphonylurea-based active pharmaceutical ingredient with excellent dissolution properties |
CN102113961B (zh) * | 2011-01-25 | 2013-11-13 | 浙江工业大学 | 一种不对称膜渗透泵胶囊壳的制备方法 |
KR20160065205A (ko) * | 2013-10-07 | 2016-06-08 | 모노졸, 엘엘씨 | 수용성 지연 방출 캡슐, 관련된 방법, 및 관련된 제품 |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4111201A (en) * | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system for delivering selected beneficial agents having varying degrees of solubility |
US4111203A (en) * | 1976-11-22 | 1978-09-05 | Alza Corporation | Osmotic system with means for improving delivery kinetics of system |
US4608048A (en) * | 1984-12-06 | 1986-08-26 | Alza Corporation | Dispensing device with drug delivery patterns |
US4755180A (en) * | 1986-06-16 | 1988-07-05 | Alza Corporation | Dosage form comprising solubility regulating member |
IL91398A (en) * | 1988-08-30 | 1994-05-30 | Pfizer | A device for the controlled release of pneumatic substances, including the active substance, surrounded by an asymmetric membrane |
US5120548A (en) * | 1989-11-07 | 1992-06-09 | Merck & Co., Inc. | Swelling modulated polymeric drug delivery device |
US5225202A (en) * | 1991-09-30 | 1993-07-06 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Enteric coated pharmaceutical compositions |
US5260068A (en) * | 1992-05-04 | 1993-11-09 | Anda Sr Pharmaceuticals Inc. | Multiparticulate pulsatile drug delivery system |
-
1993
- 1993-10-08 TW TW082108360A patent/TW235239B/zh active
- 1993-10-13 JP JP6513114A patent/JP2842944B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 ES ES93923796T patent/ES2118263T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-13 AT AT93923796T patent/ATE168886T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-13 AU AU53536/94A patent/AU5353694A/en not_active Abandoned
- 1993-10-13 DK DK93923796T patent/DK0668755T3/da active
- 1993-10-13 CA CA002148837A patent/CA2148837C/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 EP EP93923796A patent/EP0668755B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-13 DE DE69320056T patent/DE69320056T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 US US08/424,476 patent/US5697922A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-13 NZ NZ257239A patent/NZ257239A/en unknown
- 1993-10-13 WO PCT/US1993/009582 patent/WO1994012152A1/en active IP Right Grant
- 1993-11-11 IL IL10756793A patent/IL107567A0/xx unknown
- 1993-11-19 MX MX9307256A patent/MX9307256A/es unknown
- 1993-11-19 CN CN93114529A patent/CN1090488A/zh active Pending
- 1993-11-19 MY MYPI93002433A patent/MY134742A/en unknown
- 1993-11-19 ZA ZA938656A patent/ZA938656B/xx unknown
-
1995
- 1995-05-19 KR KR1019950702025A patent/KR950703931A/ko not_active Application Discontinuation
- 1995-05-19 FI FI952461A patent/FI113940B/fi active
- 1995-05-19 NO NO19951996A patent/NO311403B1/no not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-08-19 GR GR980401855T patent/GR3027676T3/el unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH07508762A (ja) | 1995-09-28 |
AU5353694A (en) | 1994-06-22 |
ES2118263T3 (es) | 1998-09-16 |
US5697922A (en) | 1997-12-16 |
MX9307256A (es) | 1994-05-31 |
EP0668755B1 (en) | 1998-07-29 |
ATE168886T1 (de) | 1998-08-15 |
NO951996D0 (no) | 1995-05-19 |
EP0668755A1 (en) | 1995-08-30 |
FI952461A0 (fi) | 1995-05-19 |
KR950703931A (ko) | 1995-11-17 |
DE69320056T2 (de) | 1998-12-10 |
ZA938656B (en) | 1995-05-18 |
MY134742A (en) | 2007-12-31 |
FI952461A (fi) | 1995-05-19 |
IL107567A0 (en) | 1994-02-27 |
DE69320056D1 (de) | 1998-09-03 |
JP2842944B2 (ja) | 1999-01-06 |
NZ257239A (en) | 1996-08-27 |
NO951996L (no) | 1995-05-19 |
CN1090488A (zh) | 1994-08-10 |
DK0668755T3 (da) | 1998-11-02 |
CA2148837C (en) | 1998-07-14 |
FI113940B (fi) | 2004-07-15 |
WO1994012152A1 (en) | 1994-06-09 |
TW235239B (no) | 1994-12-01 |
CA2148837A1 (en) | 1994-06-09 |
GR3027676T3 (en) | 1998-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO311403B1 (no) | Leveringsinnretning med innkapslede eksipienser og fremgangsmåte for avgivelse av et middel | |
EP0711146B1 (en) | Osmotic device having a vapor-permeable coating | |
CA1338552C (en) | Use of asymmetric membranes in delivery devices | |
JP2862222B2 (ja) | pH作動性浸透破裂放出用製剤 | |
US5612059A (en) | Use of asymmetric membranes in delivery devices | |
EP0670717B1 (en) | Supported liquid membrane delivery devices | |
NO20130984L (no) | Forlenget frigjøring - farmasøytisk tablett av metformin | |
NO301520B1 (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av et system for regulert frigjöring av aktive stoffer | |
BE900824A (fr) | Composition de comprimes. | |
MXPA05000206A (es) | Forma de dosificiacion oral que comprende una formulacion liquida de agente activo y liberacion controlada de la misma mediante una composicion osmotica expansible. | |
JPS63115812A (ja) | 持続性定量薬剤徐放システム | |
DK175608B1 (da) | Hidtil ukendt doseringsform | |
EP1686974A1 (en) | Extended release dosage forms of bupropion hydrochloride |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |