NO311403B1 - Leveringsinnretning med innkapslede eksipienser og fremgangsmåte for avgivelse av et middel - Google Patents

Description

Denne oppfinnelse angår innretninger som er egnet for avgivelse av et gunstig middel til et bruksmiljø og fremgangsmåte for avgivelse derav.

Det finnes forskjellige avgivelsesinnretninger som innbefatter osmosemidler i innretningens kjerne. Osmosemidlene gir en osmotisk trykkgradient over innretningens vegg og suger fluid inn i innretningen. Slike avgivelsesinnretninger frigjør sine aktive midler enten ved osmotisk pumping eller ved diffusjon, eller ved en kombinasjon av de to mekanismer. Siden det aktive middel frigjøres fra innretningen som en vandig løsning, er frigjøringshastigheten avhengig av løse-ligheten av det aktive middel i vann. Denne frigjøringshastighets-avhengighet av løseligheten av det aktive middel kan være et hinder for oppnåelse av en foretrukket frigjøringshastighetsprofil. For oppnåelse av en egnet frigjøringsprofil for gunstige midler med dårlig vannløselighet, kan det tilsettes et løselighetsforøkende middel til innretningens kjerne. For oppnåelse av en egnet frigjøringsprofil for aktive midler med høy vannløselighet, kan det til innretningens kjerne tilsettes en eksipiens som nedsetter løseligheten av det aktive middel.

US-patent 4 755 180 ('180) beskriver slike løselighets-modifiserende eksipienser og beskriver belegging av eksipiensene med et polymerbelegg for regulering av frigjøringen av eksipiensen. Patentet '180 beskriver "osmosemidler"

(løselighetsmodifiserende midler for gunstige virkemidler) med forskjellig form så som partikler, pulver og liknende. Vanligvis har den frigjøringshastighets-regulerende film en tykkelse på fra 0,025 til 0,508 mm, og ved en foretrukket utførelsesform en tykkelse på fra 0,0508 til 0,254 mm. Dessuten har Gregory A. McClelland, Steven C.Sutton, Karen Engle og Gaylen M. Zentner i "The Solubility-Modulated Osmotic Pump: In Vitro/in Vivo Release of Diltiazem Hydrochloride", Pharmaceutical Research, vol. 8, nr. 1 (1991) beskrevet utforming og vurdering av en løselighets-modulert osmotisk pumpe med regulert porøsitet for avgivelse av det meget vannløselige legemiddel diltiazem-hydroklorid. Spesifikt innbefattet undersøkelsen belagte natriumkloridkrystaller (d.v.s. mikroosmotiske pumper) i kjernetablett-preparatet av en osmotisk pumpe med regulert porøsitet, for diltiazem-hydroklorid. Denne pumpe-i-pumpe-utformning forhindret hurtig uttømming og stor tilknyttet konsentrasjonsvariasjon av det løselighetsmodulerende middel (natriumklorid) i tablett-omgivelsene for diltiazemhydroklorid-kjernen. Frigjøring av løselighetsmodulatoren var således regulerbar og var utformet for tilveiebringelse av modulering av legemiddel-løseligheten for et forlenget tidsrom.

Ved et annet aspekt av avgivelsesinnretninger er det blitt beskrevet anvendelse av en asymmetrisk membran til belegging av innretningens kjerne (EPO patentpublikasjon nr. 0357369). Denne publikasjon beskriver en asymmetrisk membran med to områder eller membransjikt. Understrukturen har en forholdsvis tykk og meget porøs beskaffenhet. Denne understruktur understøtter den andre del av membranen, en tett, tynn hud.

Skjønt det har vært et betydelig fremskritt på området regulerte avgivelsesinnretninger, er det en stadig søking etter andre avgivelsesinnretninger, spesielt slike som gir dårlig vannløselige eller meget vannløselige gunstige midler.

Denne oppfinnelse er rettet mot en avgivelsesanordning med asymmetrisk membran, med belagte, makropartikkelformige løselighets-modifiseringsmidlerfor gunstige midler, for anvendelse til fordeling av et gunstig middel til et vandig

bruksområde. Innretningen omfatter et gunstig middel, et osmosemiddel, et makropartikkelformig løselighets-modifiserende middel og en asymmetrisk membran som omgir innretnings-komponentene. Løselighets-modifiseringsmidlet er belagt. Løselighets-modifiseringsmidlet eller det gunstige middel kan være det osmotiske middel, eller det kan være et atskilt osmotisk middel.

Foreliggende oppfinnelse ved rører følgelig innretning for avgivelse av et gunstig middel til et vandig miljø, kjennetegnet ved at den omfatter:

a. et gunstig middel,

b. et osmosemiddel,

c. et makropartikkelformig løselighetsmodifiserende middel, med evne til å modifisere løseligheten til det gunstige middelet, hvori løselighets-modifiserende middel er valgt fra sukker så som sucrose, lactose, manitol, maltose, sorbitol og fruktose; naturlige salter så som natriumklorid, magnesiumsulfat, magnesiumklorid, kaliumsulfat, natriumkarbonat, natriumsulfit, kaliumsyrefosfat, natriumacetat; sure komponenter så som fumarsyre, maleinsyre, adipinsyre, sitronsyre og ascorbinsyre; alkaliske komponenter så som tris(hydroksy-metyl)aminometane (TRIS), meglumin, tribasiske og dibasiske fosfater av natrium og kalium; aminosyrer så som glycin og arinin; og urea; d. idet nevnte makropartikkelformig materiale har en diameter på 0,16

cm til 1,27 cm og har et belegg derpå;

e. en asymmetrisk membran som omgir det gunstige middel,

osmosemidlet og makropartikkelformig materialet.

Et annet aspekt ved denne oppfinnelse er en fremgangsmåte for avgivelse av et gunstig middel til et bruksmiljø, som omfatter anbringelse av ovennevnte innretning i bruksmiljøet.

Disse innretninger muliggjør regulering av frigjøringsprofilen for det gunstige middel. De belagte eksipienser med stor størrelse gir spesielt betydelige fordeler fremfor belagte eksipienser med mindre størrelse, så som at de letter anvendelse av belegningsmaterialer i større variasjon. De utgjør således en betydelig fordel på området avgivelsesinnretninger. Andre formål, trekk og fordeler ved oppfinnelsen vil være mer åpenbare for fagfolk på området ut fra den følgende detaljerte beskrivelse, i forbindelse med figurene og de medfølgende krav.

Det vil nå bli gitt en kort beskrivelse av tegningene.

Fig. 1 beskriver et skjematisk tverrsnitt av en innretning som er et eksempel ifølge oppfinnelsen. Fig. 2 er et diagram over gunstig middel frigjort fra en kapsel belagt med asymmetrisk membran, med ubelagte eksipienser. Fig. 3 er et diagram over frigjøring av gunstig middel fra en kapsel belagt med asymmetrisk membran, med belagte eksipienser. Fig. 4 er et diagram over frigjøring av gunstig middel fra en kapsel belagt med asymmetrisk membran, med ubelagte eksipienser, som illustrerer forskjellige frigjøringsprofiler. Fig. 5 er et diagram over frigjøring av gunstig middel fra en kapsel belagt med asymmetrisk membran, med en kombinasjon av belagte og ubelagte eksipienser. Fig. 6 er et diagram over frigjøring av gunstige virkemidler fra en kapsel belagt med asymmetrisk membran, med belagte eksipienser med forskjellige tidsforsinkelser.

Det kan anvendes hvilket som helst materiale som er hensiktsmessig for den foreslåtte anvendelse av avgivelsesinnretning, til modifisering av løseligheten av det gunstige middel. Dette materiale kan også funksjonere som osmosemidlet, eller det kan anvendes et atskilt osmosemiddel. Løselighetsforandringen kan skyldes pH, d.v.s. når eksipiensen er et surt eller alkalisk middel eller en buffer, eller den kan skyldes en felles-ionevirkning eller hvilken som helst annen mekanisme. Løselighets-modifiseringsmidlet øker fortrinnsvis løseligheten (i det vandige miljø) av et gunstig middel som viser lav løselighet (d.v.s. mindre enn ca. 5 mg/ml) eller nedsetter løseligheten (i det vandige miljø) av et gunstig middel som viser høy løselighet (d.v.s. større enn ca. 300 mg/ml). Det er særlig foretrukket at det anvendes et løselighets-modifiserende middel som gir en for-bestemt løselig-het av det gunstige middel og følgelig en for-bestemt frigjøringsprofil for det gunstige middel (d.v.s. regulert frigjøring).

Det kan anvendes hvilket som helst osmosemiddel som er hensiktsmessig for den ønskede anvendelse. Som angitt ovenfor, kan det løselighets-modifiserende middel også virke som osmosemiddel, eller det kan være et atskilt osmosemiddel. Det gunstige middel (beskrevet nedenfor) kan faktisk også virke som osmosemidlet i seg selv, eller i kombinasjon med det løselighets-modifiserende middel. Det løselighets-modifiserende middel kan for eksempel forandre løseligheten av det gunstige middel, idet det bevirkes at det virker som osmosemiddel. Det er påtenkt at ovennevnte utførelsesformer er innenfor oppfinnelsens ramme. Osmosemidlet er en substans som i løsning oppviser et visst osmotisk trykk som er den drivende kraft for inntrenging av vann i innretningen (dette øker det indre hydrostatiske trykk, som resulterer i frigjøring av en substans gjennom en barrieremembran). Osmosemidlet øker fortrinnsvis det osmotiske trykk til over ca. syv atmosfærer, som er det normale trykk i kroppsfluider hos pattedyr. Som angitt før, kan én komponent funksjonere både som osmosemiddel og løselighets-modifiserende middel, eller det kan være en kombinasjon av komponenter. For eksempel påvirkes pH, og derved løseligheten av det gunstige middel, av visse substanser så som magnesiumkarbonat-hydroksyd, men disse er i seg selv ikke løselige i noen vesentlig grad i den vandige løsning, og således påvirker de ikke i noen vesentlig grad det osmotiske trykk. Eksempler på osmosemidler/løselighets-modifiserende midler innbefatter: sukkerarter så som sakkarose, laktose, mannitol, maltose, sorbitol og fruktose; nøytrale salter så som natriumklorid, magnesiumsulfat, magnesiumklorid, kaliumsulfat, natriumkarbonat, natriumsulfitt, surt kaliumfosfat, natriumacetat og etylacetat; sure komponenter så som fumarsyre, maleinsyre, adipinsyre, citronsyre og askorbinsyre; alkaliske komponenter så som tris(hydroksymetyl)aminometan (TRIS), meglumin, tribasiske og dibasiske fosfater av natrium og kalium; aminosyrer så som glycin og arginin; og andre forbindelser så som urea. De sammenbindende egenskaper hos disse substanser så som osmotisk trykk og andre fysisk-kjemiske egenskaper så som løselighet, pKa o.s.v., er oppgitt i flere håndbøker og referansebøker (f.eks. Handbook of Chemistry and Physics, The Merck Index, o.s.v.).

Foretrukkede osmosemidler/løselighetsmodifiserings-midler innbefatter sure og alkaliske midler så som fumarsyre, citronsyre, TRIS og meglumin.

Med makropartikkelmaterialer menes at de belagte eksipienser har en diameter på fra 0,16 til 1,27 cm. Disse størrelser skiller de belagte eksipienser fra de fine pulver eller krystaller som er blitt anvendt tidligere, som beskrevet i forbindelse med bakgrunnen for oppfinnelsen. Makropartikkelmaterialene kan omfatte innretningens kjerne. Det anvendes fortrinnsvis fra to til fire makropartikkelmaterialer. Disse størrelser gir forskjellige fordeler, så som at valget av mange forskjellige polymerbelegg gjøres lettere. Det kan for eksempel anvendes bare noen få typer belegg for tilveiebringelse av belegg med langvarig (f.eks. med en varighet på tolv timer) frigjøring ut fra meget små kjernepartikler, på grunn av at beleggene vil måtte ha meget lav gjennomtrengelighet. Hvis det videre anvendes et meget tykt belegg for oppnåelse av den lave gjennomtrengelighet, er det mulig at en del av eksipiensen i løselighetsmodifiseringskjernen vil adsorberes til belegget og ikke frigjøres. Alternativt angitt, kan det for et materiale med større makropartikler, på grunn av den iboende geometri, anvendes et tynnere belegg i forhold til et materiale med mindre partikler, for oppnåelse av langvarig frigjøring, med mindre sannsynlighet for at eksipiensen oppfanges i det tykke belegg. En annen fordel med makropartikkel-materialene er at de er betydelig lettere å belegge enn de mindre granuler som anvendes ifølge teknikkens stand. Enda en annen fordel er at på grunn av overflateareal/volum-hensyn, muliggjør anvendelse av makropartikkelmaterialer anvendelse av belegg med lavere vekt, hvorved materialer bevares, idet beleggingsoperasjonen kan fullføres innen et rimelig tidsrom (d.v.s. fremstillbarhet), og det tilveiebringes mer fleksibilitet med hensyn til dosen og mengden eksipienser som kan innarbeides i en innretning med rimelig størrelse. En annen fordel som fås ved makropartikkel-materialene, er at det faste uoppløste løselighets-modifiserende middel holder seg i lengre tidsrom i makropartik-kelmaterial-kjernen, hvilket gir en konstant gradient når det gjelder vanninntak eller vann-inntrenging i kjernen av makropartikkelmaterialet, så vel som legemiddel-frigjøring i et lengre tidsrom. Dette resulterer således i mer effektiv utnyttelse av eksipiensen.

Det kan anvendes hvilket som helst belegg (f.eks. film, membran) til å omslutte løselighetsmodifiseringsmidlet/osmosemidlet som er hensiktsmessig for den ønskede anvendelse. Belegget tilveiebringer fortrinnsvis en for-bestemt fri-gjøringsprofil for løselighets-modifiseringsmidlet. Det er foretrukket at eksipiens-belegget gir en frigjøringsprofil med en for-bestemt tidsforsinkelse. Spesielt foretrukkede tidsforsinkelser er fra 1 til 10 timer. Dette er spesielt fordelaktig for de innretninger hvor preparatet i seg selv vil være ufullstendig frigjort, men med løselighets-modifiseringsmidlet tilstede i løpet av det endelige frigjørings-tidsrom, oppnås fullstendig frigjøring av det gunstige middel. Dette er også fordelaktig når en tidsforsinkelse før legemiddelfrigjøring er ønskelig. For eksempel kan en tidsforsinkelse før igangsettelse av legemiddel-frigjøring være fordelaktig, på grunn av at det vil beskytte et legemiddel som er utsatt for nedbrytning i det sure miljø i magesekken. En slik innretning vil også være egnet til tilveiebringelse av gjentatt virkning eller pulserende avgivelse, d.v.s. tidsrom med ingen legemiddel-frigjøring mellom tidsrom med legemiddel-frigjøring ved en for-bestemt hastighet og med en for-bestemt varighet. To eller flere løselighetsmodifiseringsmiddel-belagte makropartikkelmaterialer med forskjellige tidsforsinkelser kan kombineres under oppnåelse av den ønskede frigjøringsprofil for det fordelaktige middel. Dette kan selvfølgelig innbefatte anvendelse av belegg med to forskjellige løselighetsmodifiserende forbindelser under oppnåelse av de ønskede tidsforsinkelser. Belegg for forsinket frigjøring er kjent på området og kan oppnås ved hjelp av en rekke mekanismer. Tidsforsinkelsen kan for eksempel bevirkes ved anvendelse av tradisjonelle enteriske belegg eller polymerer som oppløses langsomt. De kan også, i det minste delvis, bevirkes ved forsinkelse av vanngjennomtrenging inn i innretningen gjennom innretningens belegg og deretter inn i det belagte makropartikkelformige eksipienspreparat gjennom eksipiensbelegget. Dette belegg må således ikke nødvendigvis oppløses ved høy pH, hvilket er tilfellet med de "tradisjonelle" enteriske polymerer. Belegg med forsinket frigjøring kan også oppnås ved anvendelse av andre mekanismer så som osmotisk sprengning og kjemisk nedbrytning av belegget (f.eks. hydrolyse). Belegg med forsinket frigjøring kan oppnås ved variering av beleggtykkelsen, beleggsammensetningen, overflateareal og størrelse, belegg-gjennomtrengelighet og/eller vektforhold mellom makropartikkelmateriale og innretningens kjerne. Ved at for eksempel forholdet mellom polymer og hydrofilt plastifiseringsmiddel (poredanner) økes, økes tidsforsinkelsen (f.eks. jo høyere forholdet er mellom celluloseacetat og polyetylenglykol, dess lengre vil tidsforsinkelsen være).

Det er også foretrukket at eksipiens-belegget gir en frigjøringsprofil som gir en for-bestemt varighet av eksipiens-frigjøring. Spesielt foretrukkede varigheter av eksipiens-frigjøring er fra 4 til 24 timer. Dette er spesielt fordelaktig for de innretninger hvor preparatet i seg selv vil være ufullstendig frigjort, men hvor fullstendig frigjøring av det gunstige middel vil skje med løselighets-modifi-seringsmidlet tilstede i løpet av det endelige frigjørings-tidsrom. Denne varighets-modifisering kan oppnås på måter analoge til den som anvendes for oppnåelse av tidsforsinkelsen.

Det er også foretrukket at eksipiens-belegget gir en frigjøringsprofil som gir en for-bestemt eksipiens-frigjøringshastighetsprofil (f.eks. konstant, økende, minkende). Dette vil i sin tur gi den tilsvarende for-bestemte frigjø-ringshastighetsprofil for det aktive middel (f.eks. konstant, økende eller minkende). I de fleste tilfeller er en konstant frigjøringshastighetsprofil for det gunstige middel ønskelig for maksimalisering av varigheten av terapeutiske konsentrasjoner. I noen tilfeller kan imidlertid minkende eller økende frigjøringsprofiler være foretrukket, for eksempel for utnyttelse av kronofarmakokinetikk eller, avhengig av den naturlige utvikling av sykdommen for hvilken behandling tilstrebes, eller i innretninger hvor det er innarbeidet en bio-tilbakevirknings-sirkulasjon.

Det er også foretrukket at det anvendes en kombinasjon av belagte eksipienser, så som slike som er beskrevet ovenfor, og ubelagte eksipienser, siden dette muliggjør videre tilpassing av frigjøringsprofilen for det gunstige middel. I dette tilfelle vil således den ubelagte eksipiens være tilgjengelig til utførelse av sin funksjon på tidlige tidspunkt uten noen tidsforsinkelse, mens eksipiensen som belegges, vil være tilgjengelig på senere tidspunkt, eller i løpet av et langvarig tidsrom.

En for-bestemt frigjøringsprofil (f.eks. frigjøringskinetikk, tidsforsinkelse og frigjøringsomfang) for løselighets-modifiseringsmidlet kan også oppnås med andre hjelpemidler enn belagte makropartikkelmaterialer. Løselighets-modi-fiseringsmidlet kan således utformes som en matriks-tablett med hydrofile polymerer (f.eks. hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose o.s.v.) som opererer ved en diffusjons-oppløsings- og/eller erosjonsmekanisme. Andre frigjøringsmekanismer, så som diffusjon gjennom barrierer i serie, osmotisk sprengning o.s.v., kan også anvendes til påvirking av frigjøringsprofilen for løselighets-modifiseringsmidlet. Polymerer som har en pH-avhengig løselighet (f.eks. celluloseacetat-ftalat, hydroksypropylmetylcelluloseftalat o.s.v.) og slike (f.eks. poly(ortoestere), polyanhydrider o.s.v.) som nedbrytes kjemisk (f.eks. ved hydrolyse og oksydasjon), kan også anvendes for oppnåelse av en for-bestemt frigjøringsprofil for løselighets-modifiseringsmidlet med hjelpemidler som er velkjente på området regulert frigjøring.

Hastigheten for frigjøring av løselighets-modifiseringsmiddel kan bestemmes ved hjelp av teknikker kjent på området, så som beskrevet i US-patent nr. 4 755 180.

Makropartikkel-belegget lages fortrinnsvis av en filmdannende polymer med hensiktsmessige gjennomtrengelighetsegenskaper (f.eks. vann-uløselige filmdannende polymerer så som cellulosederivater). Molekylvekten eller molekylvektfordelingen av polymerene er slik at belegg laget av disse polymerer har passende mekaniske egenskaper for den ønskede anvendelse. Typiske polymertyper innbefatter olefin- og vinyl-polymertyper, kondensasjons-polymertyper, addisjons-polymertyper, organosilisium-polymerer o.s.v. Spesielt foretrukkede polymerer innbefatter polyakrylforbindelser, polyetylener, polysulfoner, polyamider, polyuretaner, polypropylen, etylen-vinylacetat, polyvinylklorid, polyvinylalkohol, etylenvinylalkohol, polyvinylidenfluorid, glykoler, polyetylenglykol og polymetylmetakrylat. Kopolymerer av ovennevnte polymerer så som kopolymerer av akryl- og metakrylsyre (Eudragit-polymerlinje, Rohm Pharma, Tyskland), kan også anvendes. Polymerene kan også innbefatte fettarter, voksarter og silikon-elastomerer. Det er særlig foretrukket at cellulose-esterne og cellulose-eterne anvendes. Eksempler innbefatter celluloseacetater (acetylinnhold som varierer fra 31 til 43,9%, svarende til en substitusjonsgrad på fra 2,1 til 2,9) og celluloseacetat-butyrater (butylinnhold fra 17 til 50%) og blandinger av celluloseacetater og celluloseacetat-butyrater. Disse er generelt kommersielt tilgjengelige fra Eastman Chemicals, Kingsport, TN, FMC Corporation, Philadelphia, PH, og Dow Chemicals, Midland, Ml. Dessuten er cellulose-etere så som etylcellulose, og blandinger av cellulose-etere og cellulose-estere så som metylcellulose, etylcellulose-celluloseacetat og etylcelluloseacetat-butyrat foretrukket. Andre løselige polymerer så som hydroksypropylmetylcellulose (HPMC), hydroksypropylcellulose (HPC), hydroksyetylcellulose, natriumkarboksymetylcellulose og polyvinylpyrrolidon kan også anvendes. Molekylvekten (typisk målt ved hjelp av viskositeten) av polymeren er fortrinnsvis tilstrekkelig til tilveiebringelse av de mekaniske egenskaper som er hensiktsmessige for den spesielle anvendelse.

I tillegg til den filmdannende polymer, kan makropartikkel-belegget også inneholde andre materialer så som plastifiseringsmidler, poredanningsmidler, fargestoffer o.s.v. Plastifiseringsmidler reduserer polymerfilmers sprøhet og øker fleksibiliteten og den mekaniske styrke hos disse, og forandrer gjennomtrengeligheten. Plastifiseringsmidler kan velges blant følgende hydrofile og hydrofobe materialer: glycerol, polyetylenglykoler (leveres som Carbowax fra Union Carbide, Danbury, CT, med nominell molekylvekt i området fra 200 til 8000), polypropylenglykoler, polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, glycerylstearat, trietylcitrat, tributylcitrat, dibutylsebacat, dietylftalat, acetyltributylacetat, triacetin, acetylerte monogly-cerider, ricinusolje og soyaolje.

Skjønt løselighetsmodifiseringsmiddel-belegget kan ha hvilken som helst struktur, eller være laget av hvilket som helst materiale som regulerer løselighetsmodifiseringsmidlets frigjøringsprofil, er det foretrukket at belegget er et polymer-belegg som blir gjennomtrengelig overfor eksipiensen når det utsettes for det vandige miljø. Ved én utførelsesform kan for eksempel den vannløselige komponent som tilsettes til den filmdannende polymer, uttas, hvorved det blir tilbake en porøs membran. Alternativt kan makropartikkel-belegget være asymmetrisk (som beskrevet nedenfor) eller tett. Avhengig av fremgangsmåten som anvendes for fremstilling av belegget, kan det generelt ha en laglagt (lagdelt) struktur, som for lag av asymmetriske membraner eller lag av tette membraner. Belegget kan også være halvgjennomtrengelig, d.v.s. gjennomtrengelig forvann, men ikke for løselighets-modifiseringsmidlet. Dette resulterer hovedsakelig i en osmose-avgivelsesmåte. Belegget kan også ha ett eller flere huller (mellom 100 //m og 2 mm) eller mange makro- (1-100 /vm) og mikro- (mindre enn 1 /<y>m) porer. Belegg med en kombinasjon av mikro- og makroporer kan også funksjonere ved osmotisk pumping, siden vann-inntrenging i innretningen kan skje via mikroporene og gjennom polymeren, mens eksipiensen pumpes ut av makroporene. Videre kan belegget bestå av et nettverk av innbyrdes forbundne vannfylte porer gjennom hvilke eksipiensen frigjøres ved diffusjon. Vanligvis er det slik at jo større antallet av større porer er, dess større er bidraget av diffusjons-avgivelse i forhold til osmose-avgivelse. Porene kan dannes som en del av framstillingsprosessen. De kan også dannes etter utsettelse av den belagte eksipiens for vann på grunn av utluting av en fase-separert vannløselig komponent (fast eller flytende) i eksipiens-belegget eller ved sublimering av en komponent fra filmen, typisk under tørkeoperasjonen. Porene kan også dannes ved "osmotisk sprengning" ved innarbeidelse av en svellbar komponent (f.eks. hydrogel) i innretningen eller ved sprengning av en svak del av belegget. Den svake del kan med hensikt være innbygd i belegget som en del av fremstillingsprosessen.

Fortrinnsvis er 5-45% av makropartikkel-kjernevekten belegg. Makropartikkel-belegget har typisk en tykkelse på omtrent 1 /<y>m -1 mm. Makropartikkel-belegget har fortrinnsvis en tykkelse på omtrent 10 //m - 300 /<y>m. Porestørrelsen har fortrinnsvis en diameter på 1-100 //m, og porøsitets-tomroms-volumet kan variere fra 20 til 95%. Hullstørrelsen er fortrinnsvis mellom 100 //m og 1,5 mm.

Den asymmetriske membran som omgir innretnings-kjernekomponentene, kan være hvilken som helst asymmetrisk membran som gir den ønskede frigjøringsprofil for den spesielle valgte anvendelse. Asymmetriske membraner er beskrevet i "The Use of Asymmetric Membranes in Delivery Devices" E.P.O. Pub. nr. 0 357 369, hvis US-ekvivalent er US-patentsøknad nr. 391 741, hvis beskrivelse er medtatt i det foreliggende som referanse. Kort angitt, består en asymmetrisk membran av to områder av membran-lag. Understrukturen har forholdsvis tykk og meget porøs beskaffenhet. Denne understruktur understøtter den andre del av membranen, en meget tett, tynn hud. Vanligvis er den tette hud på den asymmetriske membran 3-6 //m, og understrukturen er 4-300 /<y>m. Vanligvis er den totale tykkelse fra 10 til 300 /<y>m. Dette svarer typisk til 5-30 vekt%, basert på kjernevekten. Typiske polymerer som anvendes ved fremstilling av asymmetriske membraner, er cellulosederivater, polysulfoner, polyamider, polyuretaner, polypropylen-etylen-vinylacetat-polyvinylklorid, polyvinylalkohol, etylenvinylalkohol, polyvinylidenfluorid og polymetylmetakrylat.

De gunstige midler som anvendes i innretningene ifølge denne oppfinnelse, innbefatter for eksempel hvilken som helst fysiologisk eller farmakologisk aktiv substans som frembringer en lokalisert eller systemisk effekt hos dyr innbefattende pattedyr (f.eks. mennesker). De gunstige midler, deres terapeutiske egenskaper og løseligheten av dem er kjent innenfor legemiddeldispenserings-området i Pharmaceutical Sciences, av Remington, 15. utg., 1975, publisert av Mack Publishing Co., Easton, Penn.; og i USAN og USP Dictionary of Drug Names, Mary G. Griffiths Ed., 1985, publisert av USP Convention Inc., Rockville, Md.

Eksempler på aktive midler innbefatter uorganiske og organiske forbindelser så som legemidler som virker på de perifere nerver, adrenergiske reseptorer, kolinerge reseptorer, nervesystemet, skjelettmuskulator, kardiovaskulær glatt muskulatur, blodsirkulasjonssystemet, synaptiske seter, neuroeffektorforbindelsessteder, endokrin- og hormonsystemer, det immunologiske system, reproduksjons-systemet, autoacoid-systemer, fordøyelsessystemet og det ekskretoriske system, inhibitorer for autocoider og histamin-systemer. Det farmasøytiske middel som kan avgis for å virke på disse systemer, innbefatter antidepressiva, sovemidler, avslappingsmidler, psyko-styrkemidler, beroligende midler, anti-krampemidler, muskelavslappende midler, antisekretoriske midler, anti-parkinsonmidler, smertestillende midler, anti-inflammatoriske midler, lokalbedøvelsesmidler, muskelsammentrekningsmidler, antibiotika, anti-mikrobielle midler, markmidler, anti-malariamidler, hormon-midler, befruktningshindrende midler, histaminer, antihistaminer, adrenergiske midler, diuretika, antiskabb-midler, anti-lusmidler, anti-parasittmidler, anti-neoplastiske midler, hypoglykemi-midler, elektrolytter, vitaminer, diagnostiske midler og kardiovaskulære farmasøytiske midler.

I slike aktive substanser inngår også pro-legemidler for de ovenfor beskrevne legemidler. Slike legemidler eller pro-legemidler kan være i forskjellige former så som de farmasøytisk akseptable salter av dem.

Betegnelsen gunstig middel er også ment å innbefatte andre substanser for hvilke det er ønskelig og/eller fordelaktig å regulere avgivelsen til et bruksmiljø. Eksempler på slike substanser innbefatter gjødningsstoffer, algemidler, reaksjonskatalysatorer og enzymer.

I tillegg til de ovennevnte mulige bestanddeler i innretningene ifølge denne oppfinnelse, kan det være tilstede andre vanlige farmasøytiske eksipienser. Eksempler innbefatter viskositetsmodifiserende midler, antioksydanter, stabili-satorer, smaksmidler, bindemidler, tablettoppløsingsmidler, smøremidler, glidemidler, adsorpsjonsmidler, inerte fortynningsmidler, overflateaktive midler o.s.v. Typiske eksempler er: bindemidler så som karboksymetylcellulose, hydroksyetylcellulose, akasiegummi, guargummi, mikrokrystallinsk cellulose, stivelsesnatrium, polyetylenglykoler, maissirup, sakkarose, laktose, mannitol, kalsiumfosfat og etylcellulose; tablettnedbrytingsmidler så som stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, leirarter og natriumalginat; smøremidler så som talk, polyetylenglykol, maisstivelse, natriumbenzoat og natriumacetat; glidemidler så som mikrofine silika-arter, maisstivelse, mikrokrystallinsk cellulose og talk; adsorpsjonsmidler så som silika-arter og stivelsestyper; og inerte fortynningsmidler så som laktose, glukose, stivelse, mikrokrystallinsk cellulose, kalsiumfosfat, kalsiumsulfat, sakkarose, mannitol, kaolin og magnesiumaluminiumsulfat.

Innretningene ifølge denne oppfinnelse kan også administreres i en kapsel omfattende en vannløselig vegg. Innretningene kan for eksempel fremstilles slik at den har en passende størrelse for innlemming, enten enkeltvis eller flere, i en gelatinkapsel slik at når kapselen oppløses, frigjøres innretningen(e) i bruksmiljøet. Skjønt innretningene som skal innlemmes i en kapsel, kan ha forskjellige former, er en foretrukket form for slike innretninger sfærisk eller hovedsakelig sfærisk. Det nøyaktige antall og størrelse av slike innretninger kan, og vil bli, bestemt i henhold til forskjellige velkjente faktorer. For eksempel er bruksmiljøet, det gunstige middel eller de gunstige midler, mengden av gunstig middel og frigjøringshastigheten, alle faktorer som må tas i betraktning ved bestemmelse av størrelse, form og antall innretninger som skal innlemmes i slike kapsler, så vel som kapselens sammensetning.

Formen og dimensjonene av dispenseringsinnretningen kan variere basert på den spesielle anvendelse (f.eks. tablett). Vanlige form-eksempler er sfæriske, sylindriske, tablettformer og kapselformer. Dimensjonene av dispenseringsinnretningen kan variere med den ønskede anvendelse (f.eks. kveg-tabletter, tabletter for mennesker). Formen og størrelsen kan også variere avhengig av anvendelsen, slik at tabletten for eksempel er egnet avhengig av mengden og hastigheten for avgivelse av det gunstige middel, som varierer i henhold til anvendelsen. Tabletten har fortrinnsvis en størrelse på fra 0,16 til 1,27 cm, og perlene har en størrelse på fra 0,2 til 2,5 mm. Typiske kapseldimensjoner er i området med en lengde på fra ca. 1 til ca. 2,54 cm og en diameter på fra ca. 0,25 til ca. 1,1 cm for anvendelse til helbredelse av mennesker. For dyre-anvendelser, så som for rumen-avgivelse til kveg, er typiske dimensjoner en lengde i området fra ca. 5,1 til ca. 10,2 cm og en diameter i området fra ca. 1,3 til ca. 3,1 cm.

Det gunstige middel omfatter typisk opp til 50% av vekten av innretningen, løselighets-modifiseringsmiddel-makropartikkelmaterialet omfatter opp til 90% av vekten av innretningen, osmosemidlet omfatter opp til 90% av vekten av innretningen og de andre eksipienser omfatter opp til 50% av vekten av innretningen. Makropartikkel-belegget omfatter typisk fra 5 til 45% av vekten av det gunstige middel og makropartikkelformig løselighets-modifiseringsmiddel. Den asymmetriske membran omfatter typisk fra 5 til 30% av vekten av alle innretnings-komponenter.

Det kan fås en klarere forståelse av innretningene ifølge denne oppfinnelse ved henvisning til fig. 1. På fig. 1 er det gunstige middel og andre eksipienser 3 omgitt av kapsel-halvdeler 6 av asymmetrisk membran. Utenfor innretningen 1 er bruksmiljøet 15 innbefattende den vandige løsning. Inne i kapselhalvdelene 6 er ett komprimert makropartikkelmateriale 9 med et belegg 12 på dette, og et annet komprimert makropartikkelmateriale 18, som er ubelagt.

Foretrukkede innretninger innbefatter slike som har et asymmetrisk membranbelegg omfattende celluloseacetat/glycerol og eventuelt trietylcitrat som omgir det gunstige middel, celluloseacetat/polyetylenglykol-belagte makropartikkelmaterialer og andre eksipienser. Det er særlig foretrukket at makropartikkelmaterialene omfatter meglumin (N-metylglukamin). Det er også foretrukket at vektforholdet mellom celluloseacetat og polyetylenglykol er fra ca. 1/1 til 10/1 og at vektforholdet mellom belegget og makropartikkel-kjernen er fra ca. 5 til ca. 30%. Det er særlig foretrukket at det er 1-4 makropartikkelmaterialer med en størrelse på ca. 0,48-0,64 cm.

Innretningene ifølge denne oppfinnelse med de ovenfor beskrevne ønskede egenskaper kan fremstilles under anvendelse av de ovenfor beskrevne materialer ved anvendelse av følgende prosesser og andre vanlige metoder.

De belagte makropartikkelmateriale-partikler ifølge denne oppfinnelse fremstilles ved hjelp av standardmetoder så som våt- eller tørr-granulering av det ønskede preparat, fulgt av kompresjon til en tablett. Alternativt kan komprimerte tabletter av det ønskede preparat fremstilles ved direkte komprimering, d.v.s. uten et granuleringstrinn før komprimering. Makropartikkelmaterialer (i form av perler, kuler eller avrundede former) kan også fremstilles ved hjelp av en ekstrusjons-kuledannelsesprosess hvor den ønskede blanding våt-massedannes, ekstruderes i en ekstruderingsanordning (f.eks. Luwa EXKS-1-ekstruderingsanordning, LCI, Charlotte, NC eller Caleva-ekstruderingsanordningen modell 40, G.B. Caleva Ltd., Dorset, England), dannes til kuler i en kuledannelsesanordning (f.eks. Luwa QJ-230 marumeriseringsanordning, LCI, Charlotte, NC, eller kuledannelsesanordningen av typen Caleva, modell 15, G.B. Caleva Ltd., Dorset, England), og de resulterende makropartikkelmaterialer tørkes ved trautørking i en trykkluft-konveksjonsovn, virvelsjiktstørker eller vakuumtørker. Andre tørkemetoder så som mikrobølgetørking kan også anvendes.

Makropartikkelmaterialene blir så eventuelt filmbelagt ifølge standardmetoder med det ønskede belegg ved at de gjentatte ganger dyppes i en belegningsløsning og tørkes mellom dyppingene, eller i større målestokk ved anvendelse av vanlige eller side-ventilerte beleggingspanner (f.eks. Accela-Cota, Thomas Engineering, Hoffman Estates, IL, Vector-Freund Hi-Coater, Marion, IA, og Driacoater, Driam USA, Spartanburg, SC). Alternativt kan virvelsjikt-belegningsutstyr med toppsprøyting (granulator), bunnsprøyting (Wurster) og tangential-sprøyting (rotor-prosessor) også anvendes til påføring av filmbelegget på makropartikkelmaterialene. Slikt virvelsjikts-belegningsutstyr leveres fra forhandlere så som Glatt Air Techniques, Ramsey, NJ og fra Aeromatic Inc., Columbia, NJ, og Vector Corporation, Marion, IA.

Preparatet av det aktive middel ved den foreliggende oppfinnelse kan ganske enkelt være en homogen blanding av det aktive middel og andre eksipienser oppnådd ved blanding, eller det kan granulerings-fremstilles ved hjelp av tørr- eller våtgranulerings-standardteknikker. Ved en våtgranuleringsteknikk våt-massedannes en blanding av tørrkomponentene med vann eller med ikke-vandige løsningsmidler. Den våte masse tørkes deretter og males under oppnåelse av den ønskede partikkelstørrelsesfordeling.

Kapselpreparater kan fremstilles ved dannelse av en topp og hoveddel av de ovenfor beskrevne polymerer. Polymerer kan formes på vanlig måte til de ønskede former og sintres, fulgt av dyppebelegging med en asymmetrisk membran. Alternativt kan harde gelatinkapsler belegges med den asymmetriske membran. Disse halvgjennomtrengelige kapsel-hoveddeler og

-topper fylles så med det gunstige middel, makropartikkelmaterialer og andre

eksipienser under anvendelse av standard-kapselfyllingsteknikker. Deretter forsegles kapselen og settes sammen ifølge standardteknikker. Dette kan utføres under anvendelse av vanlig kapselforseglingsutstyr. Det kan fremstilles tabletter ved anvendelse av vanlige fremgangsmåter og vanlig tablettfremstillings- og

tablettbeleggingsutstyr. Tablettkjernene kan fremstilles ved direkte komprimering av det gunstige middel, makropartikkelmaterialer og andre ønskelige eksipienser eller andre vanlige tablettfremstillingsmetoder.

Det kan anvendes flere forskjellige fasevendingsmetoder for påføring av et asymmetrisk belegg på kapslene eller tablettene (f.eks. E.P.O. 0 357 369). Disse fasevendingsmetoder innbefatter dampslukkingsprosessen, tørrprosessen, væskeslukkingsprosessen og den termiske prosess. Asymmetriske membranbelegg kan også lages ved grenseflate-polymerisering (f.eks. E.P.O. pub. nr. 0 357 369).

Ved dampslukkingsprosessen utføres membrandannelsen ved gjennomtrenging av et utfellingsmiddel for polymeren i løsningsfilmen fra dampfasen, som kan være mettet med det anvendte løsningsmiddel. Det fremstilles en porøs membran uten hud og med jevn fordeling av porer over membrantykkelsen.

Ved tørrprosessen oppløses polymeren i en blanding av et løsningsmiddel og et dårlig løsningsmiddel, hvorav det førstnevnte løsningsmiddel er mest flyktig. Polymeren utfelles når sammensetningen av blandingen forandres i løpet av inndamping til et høyere innhold av ikke-løsningsmiddel. En huddekket eller ikke-huddekket mikroporøs membran kan være resultatet.

Ved væskeslukkingsprosessen bevirkes filmdannelse ved nedsenking av den støpte polymerfilm i et ikke-løsningsmiddelbad. Polymeren utfelles som et resultat av løsningsmiddeltap og ikke-løsningsmiddelgjennomtrenging (utskifting av løsningsmidlet med ikke-løsningsmiddel). En huddekket eller ikke-huddekket membran kan være resultatet.

Ved den termiske prosess bringes en løsning av polymer i et blandet løsningsmiddel, som er på grensen til utfelling, til faseseparasjon ved et kjøletrinn. Når inndamping av løsningsmidlet ikke er blitt forhindret, kan membranen ha hud.

Mikroporøse asymmetriske belegg kan også lages ved innlemming av en utlutbar komponent i belegningspreparatet. For eksempel kan en lav-molekylær sukkerart, et salt eller vannløselige polymerpartikler suspenderes eller oppløses i belegningsløsningen. Når belegget er blitt påført, kan de vannløselige materialer utlutes ved nedsenking i vann, under dannelse av et mikroporøst asymmetrisk belegg.

Fksempel 1

Regulering av hftgynntflses-frigjøringshastighfit og maksimalt

omfang av legemidrielfrigjøring

Det ble laget kapsler med asymmetriske membran ved en fasevendings-fremgangsmåte hvor membranen ble utfelt på en formingspinne ved at formingspinnen ble dyppet i en belegningsløsning, fulgt av bråslukking i en vandig løsning. Det ble således anvendt sylindriske formingspinner av rustfritt stål, med en lengde på ca. 5,1 cm og diametere som muliggjorde at de støpte halvdeler passet tett til hverandre. De ble først smurt med et silikonfluid (Dow MDX4 Medical Grade Fluid, Dow Chemicals, Midland, Ml) fortynnet i metylenklorid. Silikonfluidet tjente som frigjøringsmiddel, d.v.s. at det understøttet avdriving av kapsel-halvdelen etter tørking. Formingspinnene ble så dyppet i en løsning som besto av celluloseacetat/aceton/etylalkohol/glycerolcitrat

(15/49/28/8). Dette ble fulgt av langsom uttrekking av formingspinnene fra løsningen og rotering av dem to ganger for jevn fordeling av polymeren rundt pinnene. Etter hvert som polymerløsningen ble viskøs i økende grad på grunn av faseseparasjon, dannet den en kapselform over formingspinnene. Deretter ble formingspinnene nedsenket i en 90/10 blanding av vann/glycerol for slukking. Etter ca. 15 minutter i slukkebadet, ble pinnene uttrukket og fikk tørke ved romtemperatur. Etter tørking, ble kapselskallene avdrevet fra pinnene ved hjelp av en avdrivingsmansjett, trimmet til riktig størrelse med barberblad, og de to halvdelene ble sammenføyd. Syklustiden fra dypping til avdriving var ca. 45-55 minutter.

Hoveddelen av kapslene med asymmetriske membran ble fylt med 20 mg glipizid (ca. 12%), blandinger av TRIS(trometamin,

tris(hydroksymetyl)aminometan, eller THAM) og fruktose i de forhold som er oppført i tabell 1, og 0,5% magnesiumstearat. Frigjøringsprofilen for glipizid i 0,004 M TRIS oppnådd med disse preparater, merket l-VI, er vist på fig. 2. På fig.

2 er det vist et diagram over prosent (%) glipizid frigjort (Y) mot tiden i timer (X) for de forskjellige preparater, knyttet til tabell 1.

Glipizid ble fullstendig frigjort fra preparat I inneholdende TRIS som hoved-komponent (ingen fruktose) i løpet av et tidsrom på 2-3 timer. Etter hvert som andelen av TRIS i kapselpreparatet med asymmetrisk membran ble redusert (og andelen av fruktose ble øket), ble begynnelses-frigjøringshastigheten av glipizid redusert. Omfanget av frigjøring var også progressivt lavere. Det maksimale omfang av frigjort glipizid minket således med en minking i TRIS-innholdet i preparatet.

I tabell 2 er oppregnet begynnelses-frigjøringshastigheten (beregnet ut fra begynnelses-helningen av frigjøringsprofilen), det maksimale omfang av frigjort glipizid og tiden for frigjøring av 90% av det maksimale omfang.

Dette eksempel viser regulering av begynnelses-frigjøringshastigheten og det maksimale omfang av glipizid-frigjøring fra kapsler med asymmetrisk membran ved utvelgelse av det riktige fyllpreparat.

Fksempel ?

Rftgulfiring av tidsfnrsinkfilsfi feir start av lagftmidriel-

frigjøring

Kapsler med asymmetrisk membran ble fremstilt som beskrevet i eksempel 1, og de ble fylt med granuleringsmateriale på 60-100 mesh bestående av glipizid/laktose/Klucel EF 15/80/5 (Klucel EF Hydroksypropylcellulose, Aqualon, Wilmington, DE). Granuleringen ble utført ved hjelp av en vandig standard-våtgranuleringsprosess. I tillegg til dette granuleringsmateriale, ble kapslene fylt med 0,48 cm meglumin- (noen ganger omtalt som N-metylglukamin-) tabletter som i noen tilfeller var filmbelagt med en membran av celluloseacetat/polyetylenglykol 1000 (molekylvekt) (CA/PEG). De belagte meglumintabletter ble fremstilt ved våtgranulering av en 95/5-blanding av meglumin/Klucel-EF. En 9/1-blanding av magnesiumstearat/natriumlaurylsulfat og kolloidalt silisiumdioksyd ble tilsatt til meglumin-granuleringsmaterialet, og denne blanding ble komprimert til 0,48 cm

tabletter under anvendelse av tablettfremstillingsmaskin av type F (Manesty,

Liverpool, England). Meglumintablettene ble sprøyte-filmbelagt på kjernenivået 10 vekt% eller 20 vekt% med 9/1 CA/PEG 1000.

Glipizid-frigjøring fra disse kapsler viste en reproduserbar tidsforsinkelse før start av frigjøring. Lengden av denne tidsforsinkelse var avhengig av beleggnivået i forhold til kjernen og av forholdet mellom CA og PEG i filmbelegget som ble påført på meglumin-tablettene (fig. 3). På fig. 3 er det vist et diagram over prosent (%) glipizid-frigjøring (Y) mot tiden i timer (X) for de forskjellige preparater knyttet til tabell 3. Etter den reproduserbare tidsforsinkelse, skjedde legemiddelfrigjøring med forholdsvis hurtig hastighet som var karakteristisk for et kapselpreparat inneholdende glipizid og meglumin. Tidsforsinkelsesdataene er oppsummert i tabell 3.

Tahfill 3

Oppsummering av tidsforsinkelse observert før glipizid-

frigjøring fra kapsler med asymmetrisk membran inneholdende

et glipizid-granuleringsmateriale og belagte meglumintabletter

Dette eksempel viser at tidsforsinkelse kan reguleres før start av legemiddelfrigjøring fra kapsler med asymmetrisk membran ved at kapslene fylles med et legemiddelgranuleringsmateriale så vel som et preparat med innkapslet eksipiens. Lengden av tidsforsinkelsen kan reguleres ved velging av belegnings-

nivået og filmbelegget som omgir eksipiens-tabletten.

Eksempel 3

Re gulering av fnrnrmn av fr<i>g<j>nr<i>ngs<p>rofilfin

Kapsler med asymmetrisk membran bestående av celluloseacetat/aceton/etylalkohol/glycerol/trietylcitrat 15/49/28/3/5 ble laget ved hjelp av fremgangsmåten beskrevet i eksempel 1. De ble så fylt med preparater betegnet I-l 11 vist i tabell 4. Preparat I ble laget ved hjelp av en vanlig vandig våtgranu-leringsmetode og størrelses-sortert til 60-100 mesh, mens preparater II og III ble laget ved blanding, sikting og blanding på nytt.

Diagrammet over glipizid-frigjøringsprofilen observert med disse preparater i løpet av størstedelen av avgivelsestidsrommet var henholdsvis konkav nedover, lineær og konkav oppover, for disse preparater l-lll (fig. 4). På fig. 4 er det vist et diagram over prosent (%) glipizid frigjort (Y) mot tiden i timer (X) for preparatene knyttet til tabell 4. Glipizid-frigjøringshastighetene ble beregnet som en funksjon av tiden ut fra frigjøringsprofilene. Disse viser minkende, konstant og økende hastighet for glipizid-frigjøring, avhengig av det anvendte preparat.

Dette eksempel viser at formen av legemiddelfrigjøringsprofilen er avhengig av fyllpreparatet anvendt i kapsler med asymmetrisk membran. Således er minkende, forholdsvis konstante og økende frigjøringshastigheter mulig.

Eksempel 4

Komh<i>nflring av ufullstendig frigjøring ng tidsforsinkelse»

før start av frigjøring

Kapsler med asymmetrisk membran ble laget som i eksempel 3 og fylt med følgende:

(1) et glipizid-granuleringsmateriale inneholdende 9,5%

glipizid, 20% TRIS, 70% laktose og 0,5% magnesium-

stearat, og

(2) én 0,48 cm meglumintablett belagt med et 9/1 celluloseacetat/polyetylenglykol-1000 (CA/PEG)-belegg ved et nivå på 10% (på vektbasis av kjerne).

Meglumintabletten i seg selv ble laget ved blanding

og komprimering av et meglumin-granuleringsmateri-

ale (93%), 9/1 magnesiumstearat/natriumlaurylsulfat (5%) og kolloidalt silisiumdioksyd (Cabosil) (2%). Meglumin-granuleringsmaterialet ble fremstilt ved

våtgranulering av meglumin (95%) og hydroksypro-

pyl cellulose (Klucel) (5%).

Basert på resultatene omtalt i tidligere eksempler, var det ventet at glipizid-granuleringen i seg selv ville gi følgende frigjøringsegenskaper: begynnende frigjøringshastighet 16,5% pr. time; maksimalt omfang av glipizid-frigjøring 46%; tid for frigjøring av 90% av glipizidet i dette preparat 4.1/2 time. Det var ventet at det innkapslede eksipiens-preparat i seg selv ville gi en tidsforsinkelse på 4 timer før start av legemiddelfrigjøring. Ved blanding av disse preparater ble det oppnådd en vedvarende og fullstendig frigjøring av glipizid i løpet av et langvarig tidsrom. Den virkelige glipizid-frigjøringsprofil oppnådd med dette preparat er vist på fig. 5. På fig. 5 er det vist et diagram over prosent (%) glipizid frigjort (Y) mot tiden i timer. Dette eksempel viser at de forskjellige elementer ved programmert avgivelse kan blandes i en doseringsform under oppnåelse av frigjørings-egenskaper som ikke ellers var mulig. Ved at man i en kapsel med asymmetrisk membran kombinerer et preparat som i seg selv ville ha blitt frigjort ufullstendig, men uten tidsforsinkelse, og et annet preparat som i seg selv ville ha gitt en tidsforsinkelse, men ville ha frigjort all legemiddelmengden, er det mulig å oppnå langvarig frigjøring av legemidlet.

Eksempel 5

Komhinasjnn av to forskjellige tidsforsinkelser

Kapsler med asymmetrisk membran ble laget som i eksempel 3 og fylt med følgende:

(1) et glipizid-granuleringsmateriale inneholdende 15%

glipizid, 80% laktose og 5% hydroksypropylcellulose (Klucel),

(2) én 0,48 cm meglumin-tablett belagt med et belegg av 6/4 celluloseacetat/polyetylenglykol 1000

(CA/PEG) ved et nivå på 10% (på vektbasis i forhold til kjerne). Selve meglumintabletten ble laget ved blanding og komprimering av et meglumin-granuleringsmateriale (93%), 9/1 magnesiumstearat/natriumlaurylsulfat (5%) og kolloidalt sili-

siumdioksyd (Cabosil) (2%). Meglumingranulerings-

materialet ble fremstilt ved våtgranulering av meglumin (95%) og hydroksypropylcellulose (Klucel)

(5%), og

(3) én 0,48 cm meglumintablett belagt med et belegg av 9/1 celluloseacetat/polyetylenglykol-1000

(CA/PEG) ved et nivå på 20% (på vektbasis i for-

hold til kjerne). Selve meglumintabletten ble laget ved blanding og komprimering av et meglumin-granuleringsmateriale (93%), 9/1 magnesiumstearat/natriumlaurylsulfat (5%) og kolloidalt sili-

siumdioksyd (Cabosil) (2%). Meglumin-granulerings-

materialet ble fremstilt ved våtgranulering av

meglumin (95%) og hydroksypropylcellulose (Klucel)

(5%).

Den virkelig glipizid-frigjøringsprofil oppnådd med dette preparat er vist på fig. 6. På fig. 6 er det vist diagram over prosent (%) glipizid frigjort (Y) mot tiden i timer (X). Dette eksempel viser at forskjellige elementer ved programmert avgivelse kan blandes i en doseringsform under oppnåelse av frigjøringsegenskaper på en mer effektiv måte.

Claims (17)

1. Innretning for avgivelse av et gunstig middel til et vandig miljø, karakterisert ved at den omfatter: a. et gunstig middel, b. et osmosemiddel, c. et makropartikkelformig løselighetsmodifiserende middel, med evne til å modifisere løseligheten til det gunstige middelet, hvori løselighets-modifiserende middel er valgt fra sukker så som sucrose, lactose, manitol, maltose, sorbitol og fruktose; naturlige salter så som natriumklorid, magnesiumsulfat, magnesiumklorid, kaliumsulfat, natriumkarbonat, natriumsulfit, kaliumsyrefosfat, natriumacetat; sure komponenter så som fumarsyre, maleinsyre, adipinsyre, sitronsyre og ascorbinsyre; alkaliske komponenter så som tris(hydroksymetyl)aminometane (TRIS), meglumin, tribasiske og dibasiske fosfater av natrium og kalium; aminosyrer så som glycin og arinin; og urea; d. idet nevnte makropartikkelformige materiale har en diameter på 0,16 cm til 1,27 cm og har et belegg derpå; e. en asymmetrisk membran som omgir det gunstige midlet, osmosemidlet og makropartikkelformig materiale.

2. Innretning ifølge krav 1, karakterisert ved at løselighets-modifiseringsmidlet er et osmosemiddel.

3. Innretning ifølge krav 1, karakterisert ved at løselighets-modifiseringsmidlet er osmosemidlet.

4. Innretning ifølge krav 1, karakterisert ved at det gunstige middel er osmosemidlet.

5. Innretning ifølge krav 1, karakterisert ved at den innbefatter et atskilt løselighets-modifiseringsmiddel og et osmosemiddel.

6. Innretning ifølge krav 1, karakterisert ved at makropartiklene er komprimerte makropartikler og innretningen innbefatter ubelagt løselighets-modifiseringsmiddel.

7. Innretning ifølge krav 6, karakterisert ved at de komprimerte makropartikler har en diameter på fra 0,16 til 1,27 cm.

8. Innretning ifølge krav 7, karakterisert ved at makropartikkel-belegget er et polymerbelegg som er gjennomtrengelig for det vandige miljø.

9. Innretning ifølge krav 8, karakterisert ved at det gunstige middel er dårlig løselig eller godt løselig i det vandige miljø.

10. Innretning ifølge krav 9, karakterisert ved at det gunstige middel er et farmasøytisk eller veterinærmedisinsk middel.

11. Innretning ifølge krav 10, karakterisert ved at innretningen er en kapsel.

12. Innretning ifølge krav 1, karakterisert ved at makropartikkel-belegget har en varighet som er tilstrekkelig til oppnåelse av frigjøring av hovedsakelig alt av det gunstige middel.

13. Innretning ifølge krav 1, karakterisert ved at innretningen innbefatter to makropartikkelmaterialer, idet makropartikkelmaterialene har vesentlig forskjellige frigjørings-tidsforsinkelser.

14. Innretning ifølge krav 11, karakterisert ved at makropartikkel-belegget er en blanding av en polymer og poredanner.

15. Innretning ifølge krav 14, karakterisert ved at makropartikkel-belegget er en blanding av celluloseacetat og polyetylenglykol.

16. Innretning ifølge krav 15, karakterisert ved at makropartikkel-materialene inneholder en blanding av N-metylglukamin og hydroksypropylcellulose.

17. Fremgangsmåte for avgivelse av et gunstig middel til et vandig bruksmiljø, karakterisert ved at den omfatter at innretningen ifølge krav 1 anbringes i det vandige bruksmiljø