CN1090488A - 带有胶囊化赋形剂的传送器件 - Google Patents

带有胶囊化赋形剂的传送器件 Download PDF

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Abstract

具有涂层的大颗粒溶解度调节剂非对称膜的渗 透性传送器件。该器件中包括有效制剂，渗透剂，被 涂层大颗粒溶解度调节剂和包裹器件中这些组分的 非对称膜。该器件可用来将有效制剂送到含水使用 环境中。被涂层的大颗粒可调节有效制剂的溶解度， 从而使其释放可控。更大尺寸的溶解度调节剂大颗 粒比较小尺寸的颗粒可提供例如更长释放时间。

Description

本发明涉及用于将有效制剂传送到使用环境的器件。
已有各种将渗透剂（osmagents）掺入其心部的传送器件，这些渗透剂可在器件壁中造成渗透压梯度并将流体吸入器件，而这类传送器件可通过渗透泵送或扩散或这两种机理组合释放其活性剂。由于活性制剂以水溶液从器件中释放出来，所以释放速度取决于活性制剂在水中的溶解度，而这种依赖性可能阻止达到优选释放速度曲线。为了使水难溶的有效制剂达到有用的释放曲线，可将提高溶解度的试剂加入器件心部。另一方面，为了使水易溶的活性制剂达到有效的释放曲线，可将降低活性制剂溶解度的赋形剂加入器件心部。
US4755180（′180）描述了这种改进溶解度的赋形剂并公开了用聚合物涂料赋形剂涂层以控制赋形剂的释放，其中公开的“渗透剂”（改进有效制剂溶解度的试剂）可有各种形态如颗粒和粉末等。一般来说，控制释放速度的膜厚1-20密耳，优选2-10密耳。另外，McClelland，Gregory A.，Sutton，Steven C.，Engle，Karen和Zentner，Gaylen，M.，“The Solubility-Modulated Osmotic Pump：In Vitro/in Vivo Release of Diltiazem Hydrochloride”，Pharmaceutical Research，Vol.8，No.1（1991）公开了溶解性可调且孔隙率可控的渗透泵设计方案和评估，该渗透泵用于传送水易溶的药物硫氮
Figure 931145295_IMG2
酮盐酸盐。更具体地讲，这种研究过程中将涂层氯化钠晶体（即微渗透泵）加入可控孔隙率渗透泵的硫氮 酮盐酸盐的心片配方中。这种泵中泵的设计方案可防止溶解度调节剂（氯化钠）在硫氮
Figure 931145295_IMG4
酮盐酸盐心片环境中迅速贫化以及出现大的助剂浓度变化。因此，溶解度调节剂的释放是可控的并且被设计成用来长期调节药物溶解度。
在另一些传送器件之中，已公开了用非对称膜对器件心部涂层（见E.P.O.公告号0357369）。该文献公开了具有两个区域或膜层的非对称膜。结构相当厚并且实质上极其多孔。这种结构支持膜的其它部分，即致密的薄膜。
尽管在可控传送器件领域已出现明显的进展，但仍在不断寻求其它传送器件，尤其是可传送水溶性差或高的有效制剂的传送器件。
本发明涉及非对称膜传送器件，它具有涂层的大颗粒状有效制剂溶解度调节剂，其目的旨在将有效制剂送到含有水的使用环境。该器件包括有效制剂，渗透剂，大颗粒状溶解度调节剂以及封装器件中这些组分的非对称膜。溶解度调节剂被进行涂层。溶解度调节剂或有效制剂可为渗透剂或也可加单独的渗透剂。
本发明另一方面是提供了将有效制剂传送到应用环境的方法，其中包括将上述器件放入使用环境。
这些器件可控制有效制剂释放曲线。更具体地讲，大尺寸的涂层赋形剂明显优于小尺寸的涂层赋形剂，如易于使用各种涂料。因此，在传送器件领域，本发明器件达到了显著的进步。从以下详细的说明书以及附图及所附的权利要求书，本发明领域的普通技术人员可清楚地看出本发明的其它目的，特点和优越性。
图1为本发明典型器件截面示意图。
图2为有效制剂从含有未涂层赋形剂的非对称膜涂层胶囊中释放的曲线图。
图3为有效制剂从含有涂层赋形剂的非对称膜涂层胶囊中释放的曲线图。
图4为有效制剂从含有未涂层赋形剂的非对称膜涂层胶囊中释放的曲线图，其中示出了不同的释放曲线。
图5为有效制剂从含有涂层和未涂层赋形剂的非对称膜涂层胶囊中释放的曲线图。
图6为有效制剂从经过不同时滞的含有涂层赋形剂的非对称膜涂层胶囊中释放的曲线图。
可用任何物料调节宜用于要求传送器件用途的有效制剂溶解度。该物料亦可作为渗透剂或可用单独的渗透剂。在赋形剂为酸或碱性试剂或缓冲液时，溶解度的变化可能因为pH变化所致，或者可能因为共离子效应所致或根据任何其它机理发生。该溶解度调节剂优选提高溶解度差（即低于约5mg/ml）的有效制剂的溶解度（在含水环境中）或降低溶解度高（即高于约300mg/ml）的有效制剂的溶解度（在含水环境中）。特别优选的是应用该溶解度调节剂达到预定的有效制剂溶解度并因此达到预定的有效制剂释放曲线（即受控释放）。
可用任何宜于要求用途的渗透剂。如上所述，溶解度调节剂也可作为渗透剂或可加单独的渗透剂。事实上，有效制剂（如下所述）本身或与溶解度调节剂结合也可作为渗透剂。例如，溶解度调节剂可改变有效制剂的溶解度，使其作为渗透剂。当然，上述方案亦在本发明范围内。渗透剂为呈溶液态时可显示一定程度渗透压的物质，而渗透压为水进入器件的驱动力（水进入器件后使内部静压升高，从而使内部物质通过阻挡膜释放）。渗透剂优选使渗透压提高到约7个大气压以上，该压力为哺乳动物体液的正常压力。如上所述，一种组分既可作渗透剂，又可作溶解度调节剂，当然可由组分混合达到这一目的。例如，某些物质如碳酸镁或氢氧化镁会影响pH并因此影响有效制剂的溶解度，但其本身基本上不溶于水溶液，因此不会明显影响渗透压。渗透剂/溶解度调节剂包括：糖如蔗糖，乳糖，甘露糖醇，麦芽糖，山梨糖醇和果糖;中性盐如氯化钠，硫酸镁，氯化镁，硫酸钾，碳酸钠，亚硫酸钠，酸式磷酸钾，乙酸钠和乙酸乙酯;酸性组分如富马酸，马来酸，己二酸，柠檬酸和抗坏血酸;碱性组分如三（羟甲基）氨基甲烷（TRIS），葡甲胺，磷酸三和二钠及磷酸三和二钾;氨基酸如甘氨酸和精氨酸;以及其它化合物如尿素。这些物质的依赖性如渗透压及其它物化性能如溶解度，pKa等已见于数本手册和参考书（如Handbook        of        Chemistry        and        Physics，The        Merck        Index，etc.）中。
优选渗透剂/溶解度调节剂包括酸性和碱性试剂如富马酸，柠檬酸，TRIS和葡甲胺。
所谓“大颗粒”指被涂层赋形剂直径为0.16-1.27cm，特别优选约0.48-0.64cm。这些尺寸使被涂层赋形剂区别于如以上背景技术部分所述以前应用的细粉或晶体。而且，优选的是这些大颗粒占器件心部的约10%-约90%重量。优选应用2-4个大颗粒。这些尺寸大小带来了各种优越性如易于选用各种聚合物涂料。例如，只能选用几种类型的涂料给极小心部颗粒进行长期（如12小时）释放涂层，因为这些涂料的渗透性极低。而且，若用极厚涂层而达到低渗透性，就可能使溶解度调节剂心部中的一些赋形剂被吸附到涂层上，使其不能释放。换句话说，由于其特有的几何特性，与更小的颗粒相比，更大的颗粒可应用更薄的涂层而达到长期释放，同时赋形剂被捕集在重质涂层中的可能性大为减小。大颗粒的另一优点是，与现有技术中所用小颗粒相比，这些大颗粒明显易于涂层。又一优点是，由于表面积/体积因素，应用这些大颗粒时可使用更低的涂料重量，因此节约了原料，并使涂层操作在合理的时间内完成（即易制造性），同时亦使加入合理尺寸的器件中的赋形剂的配比和计量具有更大的灵活性。大颗粒带来的再一优点是固体不溶的溶解度调节剂在大颗粒心部停留更长时间，这使水吸入或渗入大颗粒心部的过程保持恒定梯度并且使药物释放更长时间。所以说，这些可更有效地利用赋形剂。
可用任何涂层（如薄膜，膜片）来包裹符合要求用途的溶解度调节剂/渗透剂。优选地，涂层应使溶解度调节剂达到预定的释放曲线。优选赋形剂涂层达到具有预定时滞效果的释放曲线。特别优选时滞为1-10小时。就配方本身释放不完全，但在最后释放阶段有溶解度调节剂存在时可使有效制剂完全释放的那些器件而言，这是特别有效的。在要求药物释放之前存在时滞时，这也很有效。例如，在药物释放开始前的时滞就可能很有效，因为这样可保护易在胃酸环境中降解的药物。这样的器件也可用于提供重复释放或脉冲传送，即在以预定速度释放药物期间和经历预定期间中的无药物释放期间。可将具有不同时滞的两种或多种溶解度调节剂涂层的大颗粒组合而达到要求的有效制剂释放曲线。当然，这可能包括使用两种不同的溶解度调节剂化合物进行涂层以达到要求时滞。时滞释放涂层在本技术领域是已知的并且可按照许多机理而实现。例如，应用传统的肠溶衣或缓溶聚合物可引起时滞。延迟水穿透器件涂层而进入器件以及后续穿过赋形剂涂层而进入涂层大颗粒赋形剂配方的时间亦可至少部分达到时滞。因此，这种涂料不必象“传统”肠溶聚合物那样需在高pH下溶解。时滞释放涂层也可按其它机理如按涂层渗透崩裂和化学降解（如水解）机理形成。还可通过改变涂层厚度，涂料组成，表面面积和尺寸，涂层渗透性和/或大颗粒加入器件心部的重量比例而达到时滞释放涂层。例如，通过提高聚合物与亲水增塑剂（多孔成型体）可增大时滞（如乙酸纤维素与聚乙二醇之比越高，则时滞就越长）。
同样优选的是，赋形剂涂层提供了产生预定赋形剂释放时间的释放曲线。特别优选的赋形剂释放时间为4-24小时。就配方本身释放不完全，但在最后释放阶段有溶解度调节剂存在时可完全释放有效制剂的那些器件而言，这是特别有效的。这种时间的改变可按类似于用来达到时滞的方式完成。
而且同样优选的是，赋形剂涂层提供了可产生预定赋形剂释放速度曲线（如恒定，提高或降低）的释放曲线。这进而提供了活性成分的相应预定的释放速度曲线（如恒定，提高或降低）。在大多数情况下，要求有效制剂的恒定释放速度曲线应使保持治疗剂浓度的时间达到最大。但是，在某些情况下，如为了利用药物动力学或根据接受治疗的疾病的自然进展或在加入生物反馈环的器件中，优选提高或降低的释放曲线。
还优选使用被涂层赋形剂如上述被涂层赋形剂和未被涂层赋形剂的组合，因为这样可进一步调整有效制剂释放曲线。因此，在这种情况下，未被涂层的赋形剂可在早期发挥其作用而不出现任何时滞，而被涂层赋形剂则在晚些时候或长期发挥作用。
采用除被涂层大颗粒之外的办法也可使溶解度调节剂达到预定的释放曲线（如释放动力学，时滞和释放广度）。因此，溶解度调节剂可与亲水聚合物（如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素等）配制成基片，这可按扩散-溶解和/或腐蚀机理操作。其它释放机理如经过一系列挡壁扩散，渗透崩裂等机理亦可用来影响溶解度调节剂的释放曲线。还可用溶解度受pH影响的聚合物（如乙酸邻苯二甲酸纤维素，邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素等）和可化学降解（如经过水解和氧化）的聚合物（如聚原酸酯，聚酐等）并采用受控释放技术领域众所周知的方法，达到预定的溶解度调节剂释放曲线。
溶解度调节剂释放速度可由本技术领域已知的技术如US4755180所述技术测定。
优选大颗粒涂层用具有适宜渗透性的成膜聚合物（如水不溶性成膜聚合物如纤维素衍生物）。聚合物的分子量或分子量分布应使用这些聚合物形成的涂层具有宜于要求用途的机械性能。典型聚合物类型包括烯烃和乙烯类型聚合物，缩聚类型聚合物，加聚类型聚合物，有机硅聚合物等。特别优选聚合物包括聚丙烯酸，聚乙烯，聚砜，聚酰胺，聚氨酯，聚丙烯，乙烯-乙酸乙烯酯共聚物，聚氯乙烯，聚乙烯醇，乙烯-乙烯醇共聚物，聚偏二氟乙烯，二醇聚合物，聚乙二醇和聚甲基丙烯酸甲酯。也可用上述聚合物的共聚物如丙烯酸和甲基丙烯酸的聚合物（Eudragit        polyner        line，Rohm        Pharma，Germany）。聚合物也可包括脂肪，蜡和硅氧烷高弹体。特别优选应用纤维素酯和纤维素醚，例如包括乙酸纤维素（乙酰基含量31%-43.9%，相当于取代程度为2.1-2.9）和乙酸丁酸纤维素（丁基含量17%-50%）以及乙酸纤维素和乙酸丁酸纤维素的共混物。这些物料一般可从Eastman        Chemicals，Kingsport，TN.，FMC        Corporation，Philadelphia，PA.和Dow        Chemicals，Midland，ML购得。另外，优选纤维素醚如乙基纤维素以及纤维素醚和纤维素酯的共混物如甲基纤维素、乙基纤维素-乙酸纤维素和乙基纤维素-乙酸丁酸纤维素。亦可用其它可溶性聚合物如羟丙基甲基纤维素（HPMC），羟丙基纤维素（HPC），羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钠和聚乙烯基吡咯烷酮。聚合物的分子量（通常用粘度测定）优选足以提供宜于具体用途的机械性能。
除了成膜聚合物外，大颗粒涂层也含有其它物料如增塑剂，多孔形成剂，染料等。增塑剂可降低聚合物膜的脆性，并提高其柔软性和机械强度，而且可改变其渗透性。增塑剂可选自以下亲水性和疏水性物料：甘油，聚乙二醇（可以商品名Carbowax从Union        Carbide，Danbury，CT购得，其标称分子量为200-8000），聚丙二醇，聚乙烯基吡咯烷酮，甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，硬脂酸甘油酯，柠檬酸三乙基酯，柠檬酸三丁基酯，癸二酸二丁酯，邻苯二甲酸二乙基酯，三丁基乙酸乙酰基酯，三醋精乙酰化单酸甘油酯，蓖麻油和大豆油。
虽然溶解度调节剂涂层可具有任何结构或由可控制溶解度调节剂的释放曲线的任何材料制成。但优选的涂层为在暴露于含水环境时可使赋形剂渗透的聚合物涂层。例如，在一个实施方案中，加入成膜聚合物中的水溶性组分可留下多孔膜。另一方面，大颗粒涂层可为非对称的（如以下所述）或致密的。一般来说，根据用于制备涂层的工艺，该涂层可为层化（分层）结构如呈非对称膜层或致密膜层。涂层也可为半透膜，即可使水渗透过，但不让溶解度调节剂渗透过。这样形成了主要为渗透的传送方式。该涂层亦可具有一或多个孔（为100μm-2mm）或许多大孔（1-100μm）和微孔（小于1μm）。具有微孔和大孔组合的涂层还可通过渗透泵发挥作用，因为水进入器件可经过微孔并经过聚合物实现，而同时赋形剂可从大孔泵送出来。而且，涂层可由互连的充水孔网组成，通过这些孔可使赋形剂通过扩散释放。一般而言，大孔数量越大，则扩散传送与渗透传送之分配比就更大。成孔工艺为制造方法的一部分。当然，也可在将被涂层赋形剂暴露于水中后因赋形剂涂层中的相分离的水溶性组分（固体或液体）的沥滤或通过一组分从膜中升华并通常在干燥操作过程中形成孔。还可在器件中加可溶胀组分（如水凝胶）而通过“渗透崩裂”或经过涂层的弱区域崩裂形成孔。在涂层中有意识地形成弱区域亦是制造工艺的一部分。
优选的是，大颗粒心部重量的5-45%为涂层。大颗粒涂层通常为约1μm-1mm厚，优选约10μm-300μm厚。优选孔尺寸为直径1μm-100μm，孔隙体积可为20%-95%。孔尺寸优选为100μm-1.5mm。
包裹器件心部组分的非对称膜可为任何宜于提供选定具体用途所要求释放曲线的非对称膜。非对称膜已被描述于“The        Use        of        Asymmetric        Membranes        in        Delivery        Devices”，E.P.O.Pub.No.0357369，其对应美国专利申请为U.S.申请号391，741，其公开内容在此引入作为参考。总而言之，非对称膜由两段膜层区域组成。其底层结构相当厚并且实质上极具多孔。这种底层结构支撑着膜的其它部分，即极其致密的薄皮层。一般来说，非对称膜致密皮层为3-6μm，而底层为4-300μm，而总厚度一般为10-300μm。这通常对应于心部重量的5-30%重量。用于制备非对称膜的典型聚合物为纤维素衍生物，聚砜，聚酰胺，聚氨酯，聚丙烯-乙酸乙烯酯，聚氯乙烯，聚乙烯基醇，乙烯-乙烯基醇共聚物，聚偏二氟乙烯和聚甲基丙烯酸甲酯。
用于本发明器件的有效制剂包括使用任何可在动物，包含哺乳动物（如人类）体内产生局部或全身效果的生理或药物活性物质。有效制剂，其治疗性质和其溶解性在药物配制领域是众所周知的，已见于Pharmaceutical        Sciences，Remington，15th.Ed.，1975，the        Mack        Publishing        Co.，Easton，Penn.以及USAN和USP        Dictionary        of        Drug        Names，Mary        G.Griffiths        Ed.，1985，USP        Convention        Inc.，Rockville，Md.。
活性制剂例子包括无机和有机化合物如作用于下列系统的药物：周围神经，肾上腺素能受体，胆碱能受体，神经系统，骨骼肌，心血管平滑肌，血液循环系统，突触部位，神经效应器结合部位，内分泌和激素系统，免疫系统，生殖系统，自体有效物质系统，消化和排泄系统，自体有效物质抑制剂和组胺系统。可被传送而作用于这些系统的药物制剂包括抗抑郁药，催眠药，镇静剂，精神兴奋药，安定药，抗惊厥药，肌肉松弛剂，分泌抑制剂，抗帕金森氏病的制剂，镇痛剂，消炎剂，局部麻醉剂，肌肉收缩剂，抗生素，抗菌剂，驱肠虫剂，抗
Figure 931145295_IMG5
药，激素制剂，避孕药，组胺，抗组胺剂，肾上腺素能制剂，利尿剂，抗疥剂，灭虱剂，抗寄生物剂，抗肿瘤剂，降血糖药，电解质，维生素，诊断制剂和心血管药物。
这些活性物质中还可包括上述药物的药用前体。这些药物或前体可呈各种形式如为其药用盐。
术语“有效制剂”还包括需要和或有利于控制向使用环境的传送的其它物质，其例子包括肥料，灭藻剂，反应催化剂和酶。
本发明器件中除上述可能的成分之外，可存在其它常见药物赋形剂，其例子包括粘度改进剂，抗氧化剂，稳定剂，香味料，粘合剂，崩片剂，润滑剂，滑动剂，吸附剂，惰性稀释剂，表面活性剂等。典型例子为：粘合剂如羧甲基纤维素，羟乙基纤维素，金名欢胶，瓜耳胶，微晶纤维素，淀粉聚乙二醇钠，玉米糖浆，蔗糖，乳糖，甘露糖醇，磷酸钙和乙基纤维素;崩片剂如淀粉，微晶纤维素，粘土和藻酸钠;润滑剂如滑石粉，聚乙二醇，玉米淀粉，苯甲酸钠和乙酸钠;滑动剂如二氧化硅微粒，玉米淀粉，微晶纤维素和滑石粉;吸附剂如二氧化硅和淀粉;以及惰性稀释剂如乳糖，右旋糖，淀粉，微晶纤维素，磷酸钙，硫酸钙，蔗糖，甘露糖醇，高岭土和硫酸镁铝。
本发明器件也可放在由水溶性壁构成的胶囊中服用。例如，器件可制成适宜的尺寸，使其既可单个，又可多个放入明胶胶囊中，从而在胶囊溶解器件时使其释放到使用环境中。尽管待放入胶囊中的器件可为各种形状，但优选器件形状为球形或基本上球形。这些器件的准确数目和尺寸可以并且将会参照各种众所周知的因素确定。例如，使用环境，一种或多种有效制剂及其量和其释放速度均为确定待放入这类胶囊中的器件尺寸，形状和数量以及胶囊组成时应考虑的因素。
配制器件形状和尺寸可根据具体应用（如片剂）而变化。常见的形状例子为球形，柱形，片形和胶囊形状。配制器件尺寸也可随要求用途（如家畜用片剂，人用片剂）而变化。形状和尺寸亦可按用途变化而使片适应按用途变化的有效制剂传送量和速度。优选的是，片尺寸为0.16-1.27cm，珠尺寸0.2-2.5mm。典型人类保健用胶囊尺寸为长约1-2.54cm，直径约0.25-1.1cm，而对于动物给药如反刍传送给家畜而言典型尺寸为长约5.1-10.2cm，直径约1.3-3.1cm。
通常，有效制剂占器件重量的至多50%，溶解度调节剂大颗粒最多占器件重量的90%，渗透剂最多占器件重量的90%，而其它赋形剂最多占器件重量的50%。一般来说，大颗粒涂层占有效制剂和溶解度调节剂大颗粒重量的5-45%。一般地，非对称膜占器件所有组分重量的5-30%。
参见图1可更为清楚地理解本发明器件。在图1中，有效制剂和其它赋形剂3被非对称膜胶囊两半部分6包裹。器件1外面为使用环境15，其中包括水溶液。在胶囊两半部分6内部为一个压制大颗粒9，其表面上有涂层12，以及另一个压制大颗粒18，其表面上没有涂层。
优选器件包括带有非对称膜涂层的那些器件，其中包括包裹有效制剂的乙酸纤维素/甘油及任选的柠檬酸三乙酯，乙酸纤维素/聚乙二醇涂层的大颗粒以及其它赋形剂。尤其优选的是，大颗粒包括葡甲胺（N-甲基葡糖胺）。同样优选的是，乙酸纤维素与聚乙二醇之重量比为约1/1至10/1并且涂层与大颗粒心部的重量比为约5-30%。特别优选的是有1-4个尺寸为约0.48-0.64cm的大颗粒。
具有上述要求特性的本发明器件可按以下工艺和其它常用的方法用上述物料制成。
按常规方法如将要求配方湿法或干法造粒后压制成片即可得到本发明被涂层大颗粒。另一方面，直接压制即压制前不进行造粒步骤亦可制成要求配方的压片。大颗粒（呈珠，球或圆形）还可采用挤出-球化工艺得到，其中，要求的共混物经湿法聚集，用挤出机挤出（用例如Luwa        EXKS-1挤出机，LCI，Charlotte，NC或the        Caleva        Model40挤出机，G.B.Caleva        Ltd.，Dorset，England），用球化机球化（用例如Luwa        QJ-230        marumerizer，LCI，challotte，NC或the        Caleva        Model        15        spheronizer，G.B.Caleva        Ltd.，Dorset，England），并将所得大颗粒放入强制空气对流炉，流化床干燥器或真空干燥器中经干燥法干燥。当然，也可采用其它干燥法如微波炉干燥法。
然后必要时按常规方法用要求涂料将大颗粒涂膜，其中将大颗粒重复浸入涂料液中并在浸渍操作之间进行干燥或在大规模情况下用常用的或侧面通风涂层盘（用例如the        Accela-Cota，Thomas        Engineering，Hoffman        Estates，IL，the        Vector-Freund        Hi-Coater，Marion，IA以及the        Driacoater，Driam        USA，Spartanburg，SC）。另一方面，也可采用带顶喷嘴（造粒机），底喷嘴（Wurster）和切向喷嘴（转动处理器）的流化床涂层设备来将大颗粒涂膜。这种流化床涂层设备可从销售商如Glatt        Air        Techniques，Ramsey，NJ和从Aeromatic        Inc.，Columbia，NJ和Vector        Corporation，Marion，IA购得。
本发明中的活性剂配方可以是通过简单混合而得到的活性制剂与其它赋形剂的简单均匀共混物，或经过常规干法或湿法造粒技术而得的造粒体。在湿法造粒技术中，干燥组分的掺和物用水或非水溶剂湿法聚集。该湿聚集体然后干燥并研磨而达到要求粒径分布。
可通过形成上述聚合物的帽和体而得到胶囊配剂。按常用方式，聚合物模塑成要求形状并烧结后用非对称膜浸涂。另一方面，硬明胶胶囊可用非对称膜涂层。这些半透胶囊体和帽中充入有效制剂，大颗粒和其它赋形剂，可采用常规胶囊填充技术完成。之后，按常规技术将胶囊密封并组装起来，这可用常见的胶囊密封设备完成。采用常规的工艺及常用的压片和涂片设备可得到片剂。将有效制剂，大颗粒及其它要求赋形剂直接压制或用其它常见压片方法可制成片心。
可采用几种不同的倒相方法来对胶囊或片进行非对称涂层（见例如E.P.O.0357369）。这些倒相方法包括汽相急熄法，干燥法，液相急熄法和加热法。非对称膜涂层也可按界面聚合法得到（见例如E.P.O.0357369）。
在汽相急熄方法中，让聚合物沉淀剂从汽相中穿行进入溶液膜即可完成成膜操作，所用溶液膜可由所用溶解饱和。可制成无外皮多孔膜并且在膜厚中孔分布均匀。
在干燥方法中，聚合物溶于溶剂和贫溶剂混合物中，前一溶剂挥发性更高。在蒸发过程中混合物组成转化而达到更高非溶剂含量时聚合物即沉淀出来。这样可得到有外皮或无外皮微孔膜。
在液相急熄方法中，将流延聚合物膜浸入非溶剂浴中即可引发成膜操作。由于溶剂损失和非溶剂的穿透（溶剂与非溶剂交换）即可使聚合物沉淀出来。这样得到有外皮或无外皮膜。
在加热法中，聚合物在混合溶剂中的溶液处于沉淀临界条件下，将其进行冷却步骤即可进行相分离。在未阻止溶剂蒸发情况下，膜具有外皮。
在涂料配方中加入可浸出组分也可制得微孔非对称涂层。例如，低分子量糖，盐或水溶性聚合物粒子可悬浮在或溶于涂料溶液中。一旦进行涂层，那么水溶性物料就可通过浸入水中而浸出，从而形成微孔非对称涂层。
应当注意到的是，本发明并不仅限于本文所描述的特殊实施方案，而是可在权利要求书所定义的本发明构思和保护范围内作出各种各样的变化和改进。
实施例1
药物释放的初始释放速度和最大释放量的控制
非对称膜胶囊用倒相法制得，其中将模具柱浸入涂料液后在水溶液中急熄即可使膜沉积到模具柱上。因此，可采用长约5.1cm并且直径可使流延两半部分彼此紧密配合的圆柱形不锈钢模具柱。这些柱体先用以二氯甲烷稀释的硅氧烷流体（该流体可为Dow        MDX4        Medical        Grade        Fluid，Dow        Chemicals，Midland，MI）润滑。该硅氧烷流体作为脱模剂，即用其帮助胶囊半膜在干燥后脱落。然后将膜具柱浸入由乙酸纤维素/丙酮/乙醇/甘油柠檬酸酯（15/49/28/8）组成的溶液中。之后从溶液中缓慢抽出模具柱并使其转动两次，以使聚合物在柱体周围均匀分布。随着聚合物溶解固相分离而变得越来越粘，在模具柱上就会形成胶囊形体。然后将模具柱放入90/10的水/甘油混合物中，使其急熄。在急熄浴中约15分钟后，抽出柱体并使其在室温下干燥。干燥后用脱模柱环将胶囊壳体从柱体上剥下来，用刀片修边定尺寸后将两半部分结合在一起。从浸涂到脱模的循环时间为约45-55分钟。
非对称膜胶囊体中充入20mg的吡磺环己脲（大致为12%），TRIS（缓血酸胺），三羟甲基氨基甲烷或THAM）和果糖按表1所列比例的混合物以及0.5%硬脂酸镁。用这些（标为Ⅰ至Ⅵ）得到的吡磺环己脲在0.004M        TRIS中的释放曲线示于图2。图2示出了对表1所列各种配方的释放吡磺环己脲%（Y）对时间小时（X）的关系。
表1
实施例1的非对称膜胶囊配方
组分        I        II        III        IV        V        VI
吡磺环己脲        12        12        12        12        12        12
TRIS        87.5        70        50        35        25        15
果糖        0        17.5        37.5        52.5        62.5        72.5
硬脂酸镁        0.5        0.5        0.5        0.5        0.5        0.5
100%        100%        100%        100%        100%        100%
在2-3小时内吡磺环己脲可从含有TRIS作为主要组分（无果糖）的配方I中完全释放出来。随着TRIS在非对称膜胶囊配方中的比例的降低（和糖比例的增加），吡磺环己脲的初始释放速度会降低。而且，释放量也逐渐降低。因此，吡磺环己脲的最大释放量随配方中TRIS含量的减少而降低。
表2列出了初始释放速度（用释放曲线的初始斜率计算），吡磺环己脲的最大释放量以及达到最大释放量的90%所需时间。
表2
实施例1的吡磺环己脲配方的计算释放特性
配方        %TRIS        初始释放        释放量(初始        90%药物释放的
速度(%/hr)        值的%)        时间(hr)
I        87.5        44.8        100        2.6
II        70        32.2        97.5        4.0
III        50        29.4        82.5        4.5
IV        35        21.7        57.3        5.7
V        25        18.7        52.5        5.0
VI        15        13.9        39.2        4.0
该实施例表明，通过选自合适的填料配方可控制吡磺环己脲从非对称膜胶囊中释放的初始释放速度和最大释放量。
实施例2
药物释放开始前的时滞的控制
非对称膜胶囊如实施例1所述制成后，将其用由吡磺环己脲/乳糖/Klucel EF 15/80/5（Klucel EF羟丙基纤维素，Aqualon，Wilmington，DE）组成的＃60-100目造粒体填充。该造粒体是用普通含水湿法造粒方法得到的。除了这种造粒体外，胶囊中充入0.48cm葡甲胺（有时亦称为N-甲基葡糖胺）片，该片在某些情况下用乙酸纤维素/聚丙二醇1000（M.W.）（CA/PEG）膜涂膜。涂层葡甲胺片是将95/5的葡甲胺/Klucel-EF混合物湿法造粒而得。将硬脂酸镁/十二烷基硫酸钠的9/1混合物和胶体二氧化硅加入葡甲胺造粒体中，该掺和物用Type F（Manesty，Liverpool，England）压片机压制成0.48cm片。该葡甲胺片用9/1        CA/PEG        1000以10%        w/w心部或20%        W/W心部比例喷雾涂膜。
从这些胶囊中释放吡磺环己脲时在释放开始前出现可重现的时滞。这种时滞的幅度取决于相对于心部的涂层的量以及盖在葡甲胺片上的膜涂层中CA/PEG之比（见图3）。图3示出了表3所列各种配方的释放吡磺环己脲%（Y）对时间小时（X）的关系。在重现时滞之后，药物释放速度相当快，这也是含吡磺环己脲和葡甲胺的胶囊配方的特征。时滞数据列于表3。
表3
在吡磺环己脲从含有吡磺环己脲造粒体和被涂层的葡甲胺片的非对称膜酸囊中释放之前观察到的时滞数据
胶囊化葡甲胺配方        时滞(hr)
I        未被涂层葡甲胺片        1
II        用6/4    CA/PEG膜以10%        2
(w/w心部)量涂层的2个葡甲胺片
III        用9/1    CA/PEG膜以10%        4
(w/w心部)量涂层的2个葡甲胺片
IV        用9/1    CA/PEG膜以20%        6
(w/w心部)量涂层的2个葡甲胺片
该实施例表明，通过用药物造粒体以及胶囊化赋形剂配方填充胶囊，可在药物开始从不对称膜胶囊中释放之前控制时滞。而且，通过选择涂层量和围绕赋形剂片的涂膜可控制时滞幅度。
实施例3
释放曲线的形状的控制
按实施例1所述方法制成由乙酸纤维素/丙酮/乙醇/甘油/柠檬酸三乙基酯15/49/28/3/5组成的非对称膜胶囊。然后向其中填入表4所列配方Ⅰ至Ⅲ。配方Ⅰ用常规的含水湿法造粒技术制成并筛选达到＃60-100目，而配方Ⅱ和Ⅲ经过掺和，筛选和再掺和而制得。
表4
实施例3的非对称膜胶囊配方
组分        I        II        III
吡磺环己胺        8.5        6.0        4.7
葡甲胺        86.9        56.1
Klucel        4.6
碳酸氢钠        37.4
磷酸三钠        32.6
氯化钠        62.7
硬脂酸镁        0.5
总量        100%        100%        100%
工艺说明        湿法造粒        掺和-研磨-掺和        掺和-研磨-掺和
并筛选达到
60-100目
在大部分传送时间内用这些配方Ⅰ至Ⅲ观察到的吡磺环己脲释放曲线图分别为向下凹，直线和向上凹（见图4）。图4示出了对表4所列各种配方的释放吡磺环己脲%（Y）对时间小时（X）的关系。由这些释放曲线可根据时间计算吡磺环己脲释放速度。这些表明，随着所用配方的不同，吡磺环己脲释放速度呈现出降低，恒定和升高。
该实施例表明，药物释放曲线的形状取决于用于非对称膜胶囊中的填料配方。因此，可以达到降低，相对恒定和升高的释放速度。
实施例4
非完全释放和开始释放之前时滞的组合
非对称膜胶囊按实施例3制成后填入以下物料：
（1）吡磺环己脲造粒体，其中含9.5%吡磺环己脲，20%TRIS，70%乳糖和0.5%硬脂酸镁，和
（2）一个0.48cm葡甲胺片，其表面上涂有9/1乙酸纤维素/聚乙二醇1000（CA/PEG）涂层，涂层量为10%（w/w心部）量，将葡甲胺造粒体（93%），9/1硬脂酸镁/十二烷基硫酸钠（5%）和胶体二氧化硅（Cabosil）（2%）混合并压片即可制成葡甲胺片本身。将葡甲胺（95%）和羟丙基纤维素（Klucel）（5%）进行湿法造粒即可得到葡甲胺造粒体。
基于前述实施例中所述结果，吡磺环己脲造粒体本身可望达到以下释放特征：初始释放速度16.3%/hr;吡磺环己脲最大释放量46%;配方中吡磺环己脲释放90%所需时间4.5小时。胶囊化赋形剂配方本身可望在药物释放开始之前达到4小时时滞。将这些配方组合起来，可实现吡磺环己脲持续和完全释放并历经延长的时间。用这种配方得到的实际的吡磺环己脲释放曲线示于图5。图5示出了释放的吡磺环己脲%（Y）对时间小时（X）的关系。该实施例表明，可在剂型中组合程序化传送的不同成分以获得按其它方式不能达到的释放特性。因此，通过在非对称膜胶囊中将本身释放不完全但没有时滞的配方和本身已显示时滞但可释放所有药物负载的另一配方组合起来，便可达到药物的延时释放。
实施例5
两种不同时滞的组合
非对称膜胶囊按实施例3制成后填充入以下物料：
（1）吡磺环己脲造粒体，其中含有15%吡磺环己脲，80%乳糖和5%羟丙基纤维素（Klucel）
（2）一个0.48cm葡甲胺片，其表面上涂有6/4乙酸纤维素/聚乙二醇1000（CA/PEG）涂层，涂层量为10%（w/w心部）量，将葡甲胺造粒体（93%），9/1硬脂酸镁/十二烷基硫酸钠（5%）和胶体二氧化硅（Cabosil）（2%）混合并压片即可制成葡甲胺片本身。将葡甲胺（95%）和羟丙基纤维素（Klucel）（5%）进行湿法造粒即可得到葡甲胺造粒体，和
（3）一个0.48cm葡甲胺片，其表面上涂有9/1乙酸纤维素/聚乙二醇1000（CA/PEG）涂层，涂层量为20%（w/w心部）量，将葡甲胺造粒体（93%），9/1硬脂酸镁/十二烷基硫酸钠（5%）和胶体二氧化硅（Cabosil）（2%）混合并压片即可制成葡甲胺片本身。将葡甲胺（95%）和羟丙基纤维素（Klucel）（5%）进行湿法造粒即可制成葡甲胺造粒体。
用该配方得到的实际吡磺环己脲释放曲线示于图6。图6示出了释放的吡磺环己脲%（Y）对时间小时（X）的关系。该实施例表明，可在剂型中组合程序化传送的不同成分以便按更为有效的方式获得释放特性。

Claims (17)

1、将有效制剂传送到含水环境中的器件，其中包括：
a.有效制剂；
b.渗透剂
c.大颗粒溶解度调节剂；
d.具有涂层的大颗粒；和
e.包裹该有效制剂，渗透剂和大颗粒的非对称膜。
2、根据权利要求1的器件，其中该溶解度调节剂为一种渗透剂。
3、根据权利要求1的器件，其中该溶解度调节剂为渗透剂。
4、根据权利要求1的器件，其中该有效制剂为渗透剂。
5、根据权利要求1的器件，其中包括单独的溶解度调节剂和渗透剂。
6、根据权利要求1的器件，其中该大颗粒为压制的大颗粒并且该器件包括未被涂层溶解度调节剂。
7、根据权利要求6的器件，其中压制的大颗粒直径为0.16-1.27cm。
8、根据权利要求7的器件，其中该大颗粒涂层为可被穿透至含水环境中的聚合物涂层。
9、根据权利要求8的器件，其中该有效制剂在含水环境中溶解度高或低。
10、根据权利要求9的器件，其中该有效制剂为药物或兽用制剂。
11、根据权利要求10的器件，其中该器件为胶囊。
12、根据权利要求1的器件，其中该大颗粒涂层具有足以使基本上所有有效制剂释放持续时间。
13、根据权利要求1的器件，其中该器件包括两个大颗粒，这两个大颗粒具有大不相同的释放时滞。
14、根据权利要求11的器件，其中该大颗粒涂层为聚合物和孔成型剂的混合物。
15、根据权利要求14的器件，其中该大颗粒涂层为乙酸纤维素和聚乙二醇的混合物。
16、根据权利要求15的器件，其中该大颗粒涂层为N-甲基葡糖胺和羟丙基纤维素的混合物。
17、将有效制剂传送到含水使用环境中的方法，其中包括将权利要求1的器件放入含水使用环境中。
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