MXPA01012456A - Proceso y sistema para liberacion controlada de suministro de droga. - Google Patents

Abstract

Una forma de dosis de liberacion controlada de un agente farmaceuticamente activo que comprende un nucleo, en el cual el agente se dispersa circundado por una camisa que limita la difusion. El agente se libera a un orden cero o aproximadamente a velocidad lineal debido a que la velocidad de liberacion del agente estara regida totalmente por la erosion de las superficies expuestas del nucleo; el area superficial del mismo no cambia substancialmente durante el proceso de liberacion. Tal producto puede ser fabricado mediante co-extrusion del nucleo y el material de la camisa y la division del extruido.

Description

PROCESO Y SISTEMA PARA LIBERACIÓN CONTROLADA DE SUMINISTRO DE DROGA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una forma de dosis farmacéutica co-extruida, de liberación controlada y un método para manufacturar tal forma de dosis.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Un objetivo común y conveniente en el tratamiento médico es proporcionar un agente farmacéuticamente activo en una matriz y/o en un recubrimiento total o parcialmente circundante que controla la liberación de la difusión del agente farmacéuticamente activo en un fluido corporal circundante mediante medios químicos y/o mecánicos, proporcionando una dosis uniforme durante un periodo prolongado posterior a una sola administración.

La patente de E.U.A. número 3,113,176 de Jacobs describe un medicamento de liberación controlada en forma de una tableta que comprende "una mezcla substancialmente uniforme" de un ingrediente activo y un vehículo farmacéutico. La tableta tiene al menos una abertura para controlar las áreas superficiales interior y exterior del medicamento para controlar las características de liberación. La tableta puede estar recubierta para además, liberar lentamente el ingrediente activo. La tableta se forma mediante compresión, moldeo y/o extrusión.

La patente de E.U.A número 4,755,180 de Ayer et al describe una forma de dosis osmótica recubierta con un polímero con una perforación de salida (u otro pasaje) para la liberación directa de un ingrediente activo desde el interior del recubrimiento polimérico. La forma de dosis comprende además una pared semipermeable (recubrimiento polimérico impermeable al ingrediente activo) circundante a un núcleo de ingrediente activo combinado con un "soluto osmóticamente efectivo" que controla la migración osmótica del fluido y del ingrediente activo dentro y fuera del cierre de la membrana semipermeable.

La patente de E.U.A número 4,816,262 de McMullen describe una tableta de liberación controlada que tiene un núcleo de droga activa recubierto de un material hidrofóbico. Una perforación de dimensión variable a través del centro de la tableta proporciona un mecanismo controlable para la liberación del ingrediente activo. El recubrimiento exterior se aplica a la tableta mediante recubrimiento por inmersión.

La patente de E.U.A. número 4,839,177 de Columbo et al describe un sistema para la liberación a velocidad controlada que comprende un "núcleo de depósito" de una forma geométrica definida que contiene un ingrediente activo adyacente a la plataforma de soporte impermeable al agua que recubre parcialmente al "núcleo de depósito". Un material polimérico inflable, combinado en el "núcleo de depósito" con el ingrediente activo, controla la entrada de agua mediante la inflación. El recubrimiento no permite la liberación del ingrediente activo. Todo el ingrediente' activo se libera de la porción expuesta del "núcleo de depósito" durante la inflación del polímero inflable con el que se combina. La plataforma de soporte se forma mediante la compresión del material polimérico, la inmersión en una solución de material polimérico, o por la aspersión de la solución de material polimérico en el núcleo.

La patente de E.U.A. número 5,681 ,568 de Goldin et al describe una membrana microporosa para la liberación de macromoléculas a un objetivo terapéutico. La membrana contiene un refuerzo microporoso, una micropiel y una(s) macromolécula(s) en forma de una fibra hueca. Se utiliza la co-extrusión para formar la fibra hueca. El material fibroso se extruye como la capa superior y una solución polimérica se extruye en el interior del material fibroso, de modo que se obtiene una forma anular hueca.

La solicitud de patente Europea número 0 891 769 A1 describe un método en el cual se usa un dispositivo de co-extrusión para producir una forma de dosis farmacéutica de liberación controlada. El recubrimiento exterior ext ruido circunda aparentemente de manera completa a un núcleo que contiene el agente farmacéutico.

La co-extrusión se utiliza por sí misma en otras aplicaciones, por ejemplo, en la patente de E.U.A. número 5,147,992 se describe la fabricación de productos alimenticios en donde un relleno de queso es circundado por una composición exterior de pasta o material inflado.

La presente invención desarrolla una forma de dosis de liberación controlada más simple y posiblemente más consistente, así como un método mejorado para manufacturar tal forma de dosis.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN De conformidad con la presente invención, se proporciona una forma de dosis de droga de liberación controlada que comprende un núcleo, que incluye un agente farmacéutico, en una matriz portadora, generalmente una composición de liberación controlada. El núcleo tiene dos superficies terminales opuestas expuestas y una superficie periférica en un borde exterior del núcleo extendiéndose entre las superficies terminales. Dicha superficie periférica está circundada por una camisa que limita la difusión o por un recubrimiento. La camisa que limita la difusión es substancialmente impermeable al agua o a los fluidos corporales, de modo que la velocidad de liberación del agente farmacéutico en el núcleo es regida totalmente por la erosión o disolución en las superficies expuestas. El área superficial de cada una de las caras expuestas permanece substancialmente constante durante el período de liberación de la droga. Por lo general, el núcleo y la camisa son cilindricos.

La presente invención también comprende un método de manufactura de una forma de dosis de liberación controlada como una dosis unitaria única o múltiple mediante la co-extrusión de los productos compuestos, que comprende un núcleo de agente farmacéutico de alta o baja solubilidad en agua, preferiblemente en una matriz de una composición de liberación controlada y una camisa circundante de una composición que limita la difusión. El co-extruído es dividido axialmente para producir una pluralidad de formas de dosis, cada una comprendiendo un núcleo en el cual el agente farmacéutico tiene dos superficies expuestas opuestas cara a cara y está circundada por la camisa que limita la difusión de un co-extruído exterior. Preferiblemente, las superficies expuestas opuestas cara a cara son paralelas una con respecto a la otra.

Como se utiliza en el presente documento, el término "liberación controlada" implica la liberación controlada de una substancia o droga en sitios específicos en el tracto gastrointestinal de un mamífero, e incluye la liberación inmediata, prolongada, pulsátil, entérica y colónica.

La liberación controlada de otros ingredientes activos y productos veterinarios también puede efectuarse mediante la incorporación de tales ingredientes activos en un núcleo y en una camisa circundante en productos análogos a los descritos en este documento.

Para una mejor comprensión de la presente invención, puede hacerse referencia a la siguiente descripción detallada y a las reivindicaciones anexas, tomadas conjuntamente con los dibujos que le acompañan.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es una vista esquemática de un aparato de co-extrusión que puede ser utilizado en el método de la presente invención.

La Figura 2 es una vista en sección transversal de la boquilla común 7 del aparato de co-extrusión mostrado en la Figura 1.

La Figura 3 es una vista en perspectiva de una forma de dosis farmacéutica de la presente invención.

Las Figuras 4 y 5 son vistas esquemáticas de los diseños de tambor giratorio y tornillo para utilizarse en los extrusores útiles en el método de la presente invención.

La Figura 6 es una representación gráfica de la velocidad lineal de liberación de una substancia o droga a partir de una formulación de ejemplo manufacturada de conformidad con la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Las formas solubles de dosis de liberación controlada en forma de pastillas, discos, etc., mediante las cuales los agentes farmacéuticos (o ingredientes activos tales como los pesticidas o herbicidas) son liberados de manera controlada para su disolución en fluidos circundantes, son perfectamente conocidos. Por lo general, el agente farmacéuticamente activo está dispuesto en un material matriz y/o material de recubrimiento que controla la liberación del agente farmacéuticamente activo mediante el control ya sea, del acceso de los fluidos corporales circundantes al mismo, o de la liberación hacia el exterior del material matriz o recubrimiento del agente farmacéuticamente activo.

La presente forma de dosis co-extruida de liberación controlada puede utilizar cualquier agente farmacéuticamente activo, preferiblemente aquellos agentes activos que son apropiados para el consumo humano y composiciones de material matriz de liberación controlada en los cuales tales agentes (u otros ingredientes activos) pueden estar incluidos. Además, el agente o ingrediente está encastrado en una matriz comestible. Adicionalmente, la presente invención abarca esencialmente a cualquier ingrediente activo que resulte adecuado, que puede ser o no ser soluble en agua, que puede ser formulado en una forma de dosis sólida para la cinética deseada de liberación, tal como una cinética de orden cero de liberación controlada. Ejemplos de ingredientes activos específicos que pueden ser útiles y preferiblemente, son adecuados para el consumo humano, se listan a continuación: 1.- Agentes antipiréticos, analgésicos y anti-inflamatorios, tales como la indometacina, la aspirina, el diclofenaco de sodio, el cetoprofeno, el ibuprofeno, el ácido mefenámico, la dexametasona, la hidrocortisona, la prednisolona, el acetaminofen, la fenilbutasona, el ácido flufenámico, el salicilato de sodio, el hídrocloruro de tramadol, el oxaprozin y el etodolac. 2. - Agentes anti-ulcerosos, tales como el omeprazol, la cimetidina, el lansoprasol, el hídrocloruro de ranitidina, la famotidina y la nazatidina. 3. - Vasodilatadores coronarios, tales como la nifedipina, el dinitrato de isosorbibe, el hídrocloruro de diltizem, el dipiridamol, el mononitrato de isosorbide, el verapamil, la nícardipina, la nifedipina y la nitroglicerina. 4. - Vasodilatadores periféricos, tales como el citrato de sildenafil, el maleato de cinepazida, el ciclandelato y la pentoxifilína. 5. - Antibióticos tales como la ampicilina, la amoxicilina, el cefalexin, la claritromicína, el axetil de cefuroxima, el cefropzil, el etil succinato de eritromicina, el hídrocloruro de bacampicilina, el hídrocloruro de minociclina, el cloramfenicol, la tetraciclina y la eritromicina. 6. - Agentes sintéticos anti-microbianos, tales como el ácido nalidixico, el enoxacin, el cinoxacin, el levofloxacín, el ofioxacin, el norfloxacin, el hídrocloruro de ciprofloxacin y el sulfametoxazol-trimoetoprim. 7.- Agentes anti- espasmóticos, tales como el bromuro de propantelina, el sulfato de atropina y la escopolamina. 8. - Agentes antitusivos y anti-asmaticos, tales como la teofilina, la aminofilina, el fosfato de codeína, el dextrometorfano, el hídrocloruro de efedrina y la noscapina. 9. - Broncodilatadores, tales como el sulfato de salbutamol, el hídrocloruro de pirbuterol, el mesilato de bitolterol, el hídrocloruro de clenbuterol, el sulfato de terbutalina, el hídrocloruro de mabuterol, el hidrobromuro de fenoterol y el hídrocloruro de metoxifenamina. 10. - Diuréticos tales como la furosemida, la acetazolamida, la triclormetiazida, la ciclotiazida, la hídroclorotiazida, la hidroflumetiazida, la espironolactona y el triamtereno. 11. - Relajantes musculares tales como el hídrocloruro de tolperisona, el hídrocloruro de eperisona, el hídrocloruro de tizanidina, el mefenesin, la clorzoxazona, el fenprobamato, el metocabamol, el baclofen y el dantroleno sódico. 12. - Agentes mejoradores del metabolismo cerebral, tales como el hídrocloruro de meclofenato. 13.- Tranquilizantes como el oxazolam, el diazepam, el temazepam, el meprobamato, el nitrazepam, el clordiazepóxido, la sulpirida, el hidrocloruro de clocapramina, la zotepina, la cloropromazina y el haloperidol. 14.- Beta-bloqueadores, como el pindolol, el hidrocloruro de propranolol, el tartrato de metroprolol, el hidrocloruro de labetalol, el hidrocloruro de oxprenolol, el hidrocloruro de acebutolol, el succinato de metoprolol, el hidrocloruro de bufetolol, el hidrocloruro de alprenolol y el nadolol. 15. - Agentes anti-arrítmicos, tales como el hidrocloruro de procainamida, la disopiramida, el sulfao de quinidina, el hidrocloruro de propafenona y el hidrocloruro de mexiletina. 16. - Agentes para evitar la acumulación del ácido úrico, tales como el alopurinol, la probenecida, la colchicina, el waríarin sódico y la sulfinpirazona. 17. - Anticoagulantes, tales como el hidrocloruro de ticlopidina, el dicoumarol y el warfarin potásico. 18. - Antiepilépticos, tales como el gabapentin, pregabalin, la fenitoína, el divalproex sódico, el valproato sódico y el metarbital. 19.- Antihistáminicos, tales como la loratadina, el hidrocloruro de cetirizina, el maleato de clorfeniramina, el hidrocloruro de fexofenade, el fumarato de celmastina y el hidrocloruro de ciproheptadina. 20. - Anti-eméticos, tales como el hidrocloruro de difenidol, la metoclopramida y el maleato de trimebutina. 21. - Agentes anti-hipertensivos, tales como la metildopa, el hidrocloruro de prazosin, el hidrocloruro de bunazosin, el hidrocloruro de clonidina, la budralasina, el fumarato de bisporolol, la hidroclorotiazida, el hidrocloruro de terazosin y el urapidil. 22. - Agentes simpatomimétricos, tales como el mesilato de dihidroergotamina, el hidrocloruro de isoproterenol y el hidrocloruro de etilefrina. 23.- Expectorantes, tales como el hidrocloruro de bromhexina, la carbocisteína y el hidrocloruro de metil éster de cisteína. 24.- Agentes orales antidiabéticos, tales como la glubenclamida, la glimepirida, la gliprizida, el hidrocloruro de metformin, la troglitazona, la rosiglitazona, la pioglitasona, la tolbutamida y la glimidina sódica. 25.- Preparaciones de hierro, tales como el sulfato ferroso y el sulfato anhidro de hierro. 26.- Vitaminas, tales como la vitamina B12, la vitamina B6, la vitamina C y el ácido fótico. 27. - Agentes terapéuticos para la polaquiuria, tales como el hidrocloruro de flavoxato, el hidrocloruro de oxibutinin y el hidrocloruro de terolidina. 28. - Inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina, tales como el maleato de enalapril, el enalaprilat, el fosinopril sódico, el alacepril, el lisinopril, el hidrocloruro de quinapril, el ramipril y el hidrocloruro de delapril. 29.- Otros tipos de ingredientes activos que pueden ser formulados de conformidad con la presente invención incluyen a la acetohexamida, la ajamalina, el alendronato sódico, el besilato de amlodipina, la amilobarbitona, el atorvastatin cálcico, el simvastatin, el pravastatin, el fluvastatin, el rosuvastatin, la bendrofluozida, la benzbromarona, el benzoato, el bencilbenzoato, la betametarzona, el hidrocloruro de paroxetina, el hidrocloruro de buproprion, el hidrocloruro de buspirona, el cloramfenicol, la clorpropamida, la clortalidona, el clofibrato los estrógenos conjugados, los corticosteroides, el diazepam, el dicumerol, el digitoxin, el digoxin, la dihidroxipropilteofilina, el hidrocloruro de diltiazem, el mediato de doxazosin, los ergot alcaloides, el etotion, la felodipina, el hidrocloruro de fluoxetina, el fluconazol, el fluvastatin sódico, la frusemida, la glutetímida, el griseofulvin, la hidroclorotiazida, la hidrocortesona, la hidroflumetiazida, la hidroquinona, las hidroalquilxantinas, la indometacina, el hidrocloruro de isoxsuprina, el cetoprofen, el quelin, la levotiroxina sódica, el losartan potásico, el lovastatin, el meprobamato, la nabilona, el hidrocloruro de nefazodona, la nicotinamida, la nifedipina, la nitrofurantoína, el novalgin, el nistatin, la papaverina, el paracetamol, la fenilbutazona, la fenobarbitona, el pravastin sódico, la prednisolona, la prednisona, el primadonel, la reserpina, la risperidona, la romglizona, el ácido salicílico, el salmeterol xinafoato, el hidrocloruro de sertralina, el simvastatin, la espironolactona, la sulfabenzamida, la sulfadiamadina, la sulfametoxidiazina, la sulfamerazína, el succinílsulfatiazol, el suífametízol, el sulfametoxazol, el sulfatiazol, el sulfisoxazol, el succinato de sumatriptain, la testosterona, la tolazolina, la toibutamida, la trifluoperazina, el trimetoprim, el valsartan, el tartrato de zolpidem y otros ingredientes activos insolubles o solubles en agua.

Los materiales de matriz típicos con los cuales los agentes farmacéuticamente activos se combinan, pueden seleccionarse de polietilenglicol 400, alcohol polivinilico, polimetacrilatos, ftalato acetato de celulosa, polivinilpirrolidona, ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa, acetato succinato de hidroxipropilmetilcelulosa y polisorbato 80. También pueden incorporarse en tales materiales de matriz la hidroxipropilcelulosa y la hidroxipropilmetilcelulosa, así como polietilenglicoles de varios pesos moleculares, mismos que van desde 400 o más hasta 8,000 y menos. El material matriz también puede incluir otros excipientes comunes, aditivos y compuestos para control de solubilidad, etc.

De conformidad con la presente invención, un núcleo, incluyendo un agente farmacéuticamente activo en un material matriz de liberación controlada, S típicamente incluye dos superficies terminales planas paralelas expuestas, con los bordes del núcleo extendiéndose entre aquellas superficies circundadas por un recubrimiento que es esencialmente impermeable al agua. La liberación controlada del agente farmacéuticamente activo de una forma de dosis de esta configuración ocurre solamente en una área transversal substancialmente 0 constante de las superficies expuestas. De manera alternativa, las superficies expuestas pueden ser sesgadas, curvas o en forma angular, o una combinación de las mismas.

Los materiales adecuados para el recubrimiento exterior esencialmente 5 impermeable al agua de la forma de dosis de esta invención incluyen al polimetacrilato o la etilcelulosa. Los plastificantes, tales como el dibutilsebacato, la glicerina y el tributilcitrato, también pueden incorporarse en la formulación del recubrimiento. 0 Para el método de la presente invención y para la manufactura del producto de la misma, puede utilizarse un aparato como el mostrado esquemáticamente en las Figuras 1 y 2. Este aparato comprende un primer extrusor 12 que produce una capa exterior 11 y un segundo extrusor 15 para producir el núcleo interior 10 de un producto co-ext ruido. Los componentes de la capa exterior, incluyendo al agente 5 farmacéuticamente activo, son alimentados, por ejemplo, en el primer extrusor 12 utilizando puertos de alimentación de polvos y/o líquidos apropiados (13 y 14, respectivamente), mientras los componentes del núcleo interior son alimentados en un segundo extrusor 15 a través de puertos apropiados de alimentación de polvos 13a y/o puertos de alimentación de líquidos (no mostrados). Cada extrusor puede ser un extrusor de tornillos gemelos que tienen tornillos 16 (mostrados esquemáticamente) girando en la misma dirección o en la opuesta. Ejemplos de tales tornillos de extrusores de tornillos gemelos son descritos posteriormente con referencia a las Figuras 4 y 5. Para fundir o suavizar los materiales que se mezclan y se extruyen en ios extrusores 12 y 15, elementos de calentamiento (no mostrados) pueden ser provistos con suficiente capacidad para fundir o suavizar los materiales en los extrusores, por ejemplo, a una temperatura dentro del rango de 30°C a 250°C preferiblemente 40°C a 200°C.

Como se muestra en la Figura 2, que es una vista en sección transversal inferior de las boquillas de mezclado en las salidas de los extrusores 12 y 15, el pasaje de salida 19 del primer extrusor 12 y el pasaje de salida 21 del segundo extrusor 15, se íntersectan en un ángulo de 90° en la boquilla de co-extrusión 20, la que gira en dirección a una corriente abajo de la salida 23 al núcleo central y una salida de camisa circundante 24 y a partir de ese punto a la boquilla de salida 22, a partir de la cual se extruye el producto de liberación de droga co-ext ruido de liberación controlada. La camisa de salida circundante 24 se extiende completamente alrededor de la periferia de la guía interna 25.

La forma de dosis co-extruída de la presente invención puede ser dividida a lo largo de planos diametrales para formar una tableta o pastilla de liberación controlada, tal como la pastilla cilindrica 30 mostrada en la Figura 3. Dicha división puede ocurrir antes o después del endurecimiento del co-extruído producido en el aparato como se muestra en las Figuras 1 y 2. Típicamente, la división se logra mediante sesgado mecánico o sesgado por láser. Esta forma de dosis incluye un núcleo 32 que contiene el agente farmacéuticamente activo, circundado por una camisa de recubrimiento exterior 34 esencialmente impermeable al agua o fluido corporal. El núcleo 32, en los extremos de la pastilla cilindrica 30, incluye dos superficies terminales expuestas planas opuestamente paralelas 36, a partir de las cuales el agente farmacéuticamente activo puede ser disuelto, consumido, difundido o de otro modo liberado; de una manera substancialmente uniforme, al mamífero al cual se administra. Cuando la camisa exterior 34 es impermeable y no comestible, al menos en el tiempo de liberación de la droga, las superficies expuestas 36 proporcionan una superficie constante para la liberación de la droga (por ejemplo, el área superficial de la cual la droga se libera permanece constante durante todo el período de liberación de la droga).

Las pastillas cilindricas de liberación controlada pueden introducirse en una cápsula, tal como una cápsula de gelatina, cápsula suave de gel, cápsula dura de gel y similares.

Una forma de dosis en pastilla, preferiblemente teniendo una longitud total de menos de la suma de los dos diámetros, más preferiblemente un diámetro de la forma de dosis en pastilla, como se muestra en la Figura 3, puede producirse a partir d los siguientes materiales de ejemplo, como se muestra en la Tabla 1 y Tabla 2.

Tabla 1. Composición del Material Ejemplo del Recubrimiento Función Polímero Plastificante Nombre Cantidad (%) Nombre Cantidad (%) Recubrimiento Eudragit RS 95.0 Trietilcitrato 5.0 Recubrimiento Acetato de Celulosa 95.0 Trietilcitrato 5.0 Recubrimiento Etilcelulosa 95.0 Trietilcitrato 5.0 Recubrimiento Acetato de Celulosa 80.0 Trietilcitrato 20.0 Tabla 2. Composición del Material Ejemplo del Núcleo Función Polímero Plastificante Nombre Cantidad Nombre Cantidad Nombre Cantidad (%) (%) (%) Núcleo PVP 60.0 PEG 400 10.0 Fenitoína de Sodio 30 Núcleo PVP 43.5 PEG 400 10.0 Troglitazona 43.5a API = Ingrediente Activo Farmacéutico a La última muestra también incluye Tween 80 a 3.0% Las pastillas hechas de conformidad con esta invención, comprenden un núcleo compuesto de una matriz cristalina en la cual el ingrediente farmacéuticamente activo (API) (tal como se establece en la Tabla 2) se dispersa molecularmente o como un material en partículas dentro de un material de recubrimiento, tal como se establece en la Tabla 1. Debido a que el núcleo está por lo general, compuesto de una matriz cristalina, agua y otros fluidos; no penetra profundamente en las superficies expuestas del núcleo. Por lo tanto, la forma de las superficies expuestas del núcleo se mantiene substancialmente durante todo el período de liberación de la droga (como el área superficial, arriba descrita), proporcionando un perfil de liberación aproximadamente lineal, como se muestra en la Figura 6. Preferiblemente, el perfil de liberación permanece aproximadamente lineal hasta que aproximadamente el 80% de la cantidad total de API en el núcleo ha sido liberada.

Será aparente para los expertos en la técnica que también puede utilizarse un amplio rango de otros materiales tanto para el núcleo como para la camisa exterior del producto co-extruído y la forma co-extruída de dosis de liberación controlada producida. También se apreciará que el método de esta patente puede ser implementado por los expertos en la técnica con un amplio rango de equipo y parámetros variables de proceso, todo ellos diseñados especialmente para la producción del producto específico co-extruído. La preparación de las formas co-extruídas de dosis de liberación controlada se ilustra además mediante los siguientes ejemplos. Los ejemplos son solamente ilustrativos y no pueden ser llevados a cabo de una manera que limite la invención en ningún aspecto.

EJEMPL0 1 Utilizando los materiales listados en la Tabla 1 , se preparó una formulación de troglitazona en PVP utiizando un extrusor de tornillos gemelos 40D 18 GL Leistritz Micro (Leistriz Inc, Somerville, NJ) con el diseño de tornillo mostrado en la Figura 4 (mostrando un tambor giratorio y un tornillo de un equipo compuesto de dos tambores giratorios y dos tornillos) para extruir la capa exterior. El material polimérico de recubrimiento se introdujo en el extrusor vía un alimentador gravimétrico K-Tron y el plastificante de recubrimiento se introdujo vía una bomba peristáltica. Los materiales alimentados se mezclaron y calentaron a medida que se procesaron progresivamente en los segmentos del tambor giratorio 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 y 100 mediante los segmentos de tornillo 120, 130, 140, 150, 160, 170, 80, 190, 200, 210 y 220 localizados en el tambor giratorio. La longitud de dichos segmentos de tambor giratorio fue 90, 90, 60, 30, 30, 20, 30, 20, 90, 90 y 90 mm, respectivamente y los diámetros internos de los dos tambores giratorios fueron 18 milímetros. El punto de calentamiento y la temperatura de proceso para las zonas 10-50, como se muestra en la parte izquierda de la Figura 4, fue de 150°C y de 145°C para las zonas 60-100. Un puerto de inyección (no mostrado) se localiza en el segmento de tambor giratorio 40 encima del segmento de tornillo 140. Un puerto de ventilación 110 se localiza en el segmento de tambor giratorio 80. La velocidad de alimentación del polvo de Eudragit RS (acrilato de polietilo, metacrilato de metilo, cloruro de trimetilamoniohetil metacrilato, en una proporción 1 :2:0.1) fue de 2.72 kg/h, mientras que la velocidad de alimentación del trietilcitrato líquido (TEC) fue de 2.72 ml/min.

Un extrusor de tornillos gemelos 40D 27/GL Leistritz Micro con el diseño de los tornillos como se muestra en la Figura 5, se utilizó para extruir el núcleo (comprendido por los materiales mostrados en la Tabla 2). Los materiales (troglitazona/PVP) se introdujeron en el extrusor vía un alimentador de tomillos gemelos K-Tron en el puerto 240 y la mezcla de PEG 400/Tween 80 se introdujo vía una bomba peristáltica Masterflex vía un puerto de inyección localizado en un segmento del tambor giratorio 260. A medida que los materiales alimentados se mezclaron, atravesaron los tomillos de la Figura 5, después de ser alimentados a través de una entrada principal de alimentación 240 localizada en el segmento de S tambor giratorio 230, a través de los segmentos de tambor giratorio 230, 250, 260, 270, 280, 290, 300, 310, 320 y 330, con diámetros internos de tambor giratorio de 27 mm y segmentos de tornillo 340, 350, 360, 370, 380, 390, 400, 410, 420, 430, 440, 450 y 460. La longitud de los segmentos de tornillo fue 90, 90, 150, 180, 30, 30, 30, 30, 30, 10, 90, 90 y 120 mm, respectivamente. Los puertos de inyección 10 fueron localizados en los segmentos de tambor giratorio 260 y 290 encima de los segmentos de tornillo 360 y 390, respectivamente. En este ejemplo, no se añadió nada vía el puerto de inyección localizado en el segmento de tambor giratorio 290. Los puertos de ventilación estaban localizados en los segmentos de tambor giratorio 310 y 320. En este aparato, los puertos de alimentación adicional de ^ 15 inyección pueden estar localizados en los segmentos de tambor giratorio 270 y 280. El punto de control de temperatura y la temperatura de proceso para la zonas 230 y 250-280 fue de 150°C y para las zonas 290-330 fue de 145°C. La troglitazona se mezcló uniformemente con el polímero PVP y la velocidad de alimentación del polvo de troglitazona / PVP fue de 9.53 kg/h, mientras que la 20 velocidad de alimentación de la mezcla de PEG 400 líquido / Tween 80 fue de 24 ml/minuto. v Los extruídos de dichos extrusores respectivos (el núcleo y el recubrimiento) se combinaron en una boquilla común con una proporción 9:1 25 (núcleo: recubrimiento) que se conectaron a los dos extrusores en un ángulo de 90°C como se muestra en la Figura 2. Otras alineaciones angulares, como por ejemplo, de 180°, también son posibles. Se utilizó un túnel de enfriado por ventilación (enfriamiento) Dornier (Domier Manufacturing, Inc., Hartland, Wl) para enfriar el material co-extruído. El co-extruído enfriado se formó en tabletas como se describió anteriormente utilizando un tableteador Conair (Conair Inc, Pittsburg, PA) para producir las tabletas como se muestra en la Figura 3.

Generalmente, los tornillos gemelos en los extrusores de las Figuras 4 y 5 se operan a 314 y 264 rpm, respectivamente. Sin embargo, las velocidades de dichos tornillos pueden variarse dentro de un amplio rango, por ejemplo, desde aproximadamente 10 hasta aproximadamente 1500 rpm, pero preferiblemente entre 100 y 400 rpm.

A manera de ejemplo se probó una composición, era una dispersión sólida compuesta de 42.5% de troglitazona, 3.5% de Tween 80 y 11.5% de PEG 400 con una capa de recubrimiento exterior de etilcelulosa. La muestra en forma de tableta era de 12 mm de longitud y 7 mm de diámetro. Los estudios de disolución se llevaron a cabo en 900 mi de un medio de disolución (solución reguladora de fosfato 0.1 con SLS al 0.5%, pH 8) mantenido a 37°C utilizando un aparato de disolución USP II a 75 rpm. Después de introducir la muestra en el medio de disolución, la solución fue periódicamente muestreada (alícuotas de 10 mi) durante 8 horas. Las muestras de prueba se filtraron a través de un cojinete de filtración de 0.45-µ?t? Gelman Acrodisc® (Pall Life Sciences, Ann Arbor, MI) y el filtrado se colectó después de descartar los primeros 2ml. Las muestras se diluyeron mediante un factor de dos (v/v) con metanol antes del análisis La cantidad de droga disuelta en el medio de disolución se determinó utilizando un espectrofotómetro con arreglo de diodos HP 8453 a 284 nm.

Las muestras recubiertas con etilcelulosa y núcleo de troglitazona se obtuvieron dividiendo porciones de un hilo de longitud. Las muestras fueron recubiertas, como se describió anteriormente, en todos los lados excepto en las caras transversales. La integridad del recubrimiento se mantuvo durante la corrida de disolución. Esta muestra se probó para determinar el porcentaje disuelto y la velocidad de liberación del ingrediente activo (API). El material recubierto era de apariencia comestible y el núcleo de la superficie transversal expuesta era de apariencia disoluble. Se obtuvo para esta muestra un perfil de disolución lineal (R=0.99447) indicando que en 8 horas, se lograba un perfil de orden cero de liberación controlada con una liberación del 100%. Esto se ilustra gráficamente en la Figura 6. EJEMPLO 2 Siguiendo el procedimiento general establecido en el Ejemplo 1 , se preparo una tableta que comprende un agente útil para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El API fue el compuesto 1-aza-biciclo[2.2.1]heptan-3-ona-[3-(3-metoxifenil)-prop-2-inil]-oxima, también referido como CI-1017 (ver Patente de Estados Unidos No. 5,346,91 1). Se prepararon tabletas que tenían dos diferentes concentraciones de los componentes, como sigue: API (% peso/peso) PVP (% peso/peso) PEG 400 (% peso/peso) 17.6 70.4 12.0 72.8 18.2 9.0 En ambos casos, los extrusores de tornillos gemelos fueron operados para el núcleo y el recubrimiento a 150 rpm. La velocidad de co-extrusión en ambos casos fue de 4.54 kg/h. La polivinilpirrolidona K-30 (PVP) y el API (CI-1017) se mezclaron hasta uniformidad durante 20 minutos en una mezcladora-V de 16 cuartos. La velocidad de recubrimiento se mantuvo constante a 0.45 kg/h de Eudragit RSPO, que contenía 5% (peso/peso) de trietilcitrato (TEC). La mezcla de recubrimiento se extruyó usando una temperatura de fusión entre aproximadamente 157°C a aproximadamente161 °C. El núcleo CI-1017 se extruyó a 100°C y a una presión de fusión de 260 psi cuanndo el nivel PEG era del 12% (peso/peso). Una presión ligeramente inferior se utilizó para el nivel de 9.0% de PEG. Las tabletas de cada concentración eran uniformes y se disolvieron uniformemente durante períodos prolongados.

EJEMPLO 3 Siguiendo los procedimientos generales de los Ejemplos 1 y 2, se prepararon las siguientes formas co-extruidas de dosis de CI-101 1 : Ingredientes Velocidad de Extrusión API (% peso/peso) PVP (% peso/peso) PEG 400 (% peso/peso) (Kg/hr) 17.0 68.1 14.9 2.27 17.3 69.1 13.6 3.17 17.3 69.1 13.6 4.5 El CI-1011 es un agente útil para la regulación de los lípidos en los mamíferos. Se conoce genéricamente como Avasimibe y químicamente es el 2,6-diisopropilfenil éster del ácido [2,4,6-triisopropil-fenil)-acetil]-sulfánico (ver Patente de E.U.A. No. 5,491 ,172). Las tabletas se prepararon con una disolución de CI-1011 de despliegue uniforme durante períodos prolongados.

EJEMPLO 4 Se preparó una formulación de CI-1027 de conformidad con los métodos de los Ejemplos 1-3. El CI-1027 es un agente útil para tratar la diabetes y para elevar el colesterol-HDL en los mamíferos y químicamente es el ácido 6,6'-oxibis[2,2-dimetil]-hexanoico (ver Patente de E.U.A. No. 5,783,600). El núcleo para la mezcla de CI-1027 se extruyó a una temperatura de fusión de 195°C, con una presión de fusión de 1200 psi. Se aplicó vacío a la ventilación (en un segmento de tambor giratorio 310 en la Figura 5) para reducir el número de burbujas que se formaron durante el proceso de extrusión. La mezcla de recubrimiento fue co-extruída y el extruído fue dividido en pastillas. Las pastillas tenían una composición del 17.6% (peso/peso) de CI-1027, 70.4% (peso/peso) de PVP y 12.0% (peso/peso) de PRG 400. La co-extrusión se condujo para 4.5 Kg de extruído por hora.

Si bien la invención ha sido descrita con respecto a modalidades específicas de la misma, no se limita a ellas. Ni está limitada a los ejemplos mostrados. Pueden realizarse varias modificaciones en los detalles de la invención y en sus diferentes modalidades según han sido descritas y ejemplificadas, sin apartarse del espíritu y alcance de la invención.

Claims (15)

1. REIVINDICACIONES 1. Forma de dosis farmacéutica que comprende un núcleo que incluye un agente farmacéutico en una composición de liberación controlada, dicho núcleo tiene dos superficies terminales opuestas expuestas y una superficie periférica en una borde exterior de dicho núcleo extendiéndose entre dichas dos superficies terminales opuestas, dicha borde periférico circundado por una camisa de limitación de la difusión, en donde dicha camisa limita la difusión de los fluidos dentro de dicho núcleo.
2. 2. Forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde la longitud de dicha camisa es menor al diámetro de dicha camisa.
3. 3. Forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicho agente farmacéutico comprende un agente seleccionado de troglitazona, rosiglitazona, o proglitazona, o en donde dicho material de la camisa que limita la difusión comprende al menos un compuesto de etilcelulosa y polimetacrilato (Eudragit RS), o en donde dicha composición se introduce en una cápsula, o en donde el núcleo de dicha composición se libera por erosión, o en donde dicho agente farmacéutico comprende troglitazona y en donde dicho núcleo además comprende un material de matriz que comprende polivinilpirrolidona y polietilenglicol 400, o en donde dicho núcleo además comprende una material de matriz, o en donde dicho núcleo y dicha camisa son cilindricos y dichas superficies opuestas son circulares.
4. 4. Forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , que además comprende un plastificante.
5. 5. Forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, en donde dicho plastificante comprende al menos un compuesto de trietilcitrato, dibutilsebacato, glicerina y tributilcitrato.
6. 6. Forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 3, en donde dicho material de matriz comprende al menos un material seleccionado del grupo que consiste de polietilenglicol, alcohol polivinílico, polimetacrilato, ftalato acetato de celulosa, polivinilpirrolidona, ftalato de hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, succiinato acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropiletilcelulosa y polisorbato 80.
7. 7. Forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, en donde dicho material de matriz comprende polivinilpirrolidona y polietilenglicol.
8. 8. Forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 7, en donde dicho polietilenglicol comprende un polietilenglicol que tiene un peso molecular dentro de un rango de 400 a 8000.
9. 9. Forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dichas superficies opuestas son planas y son paralelas una con respecto a la otra.
10. 10. Forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , en donde dicho material de camisa que limita la difusión comprende un material seleccionado del grupo que consiste de al menos un compuesto de etilcelulosa y polimetacrilato.
11. 11. Forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , que además comprende un plastificante.
12. 12. Forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 11 , en donde dicho plastificante comprende al menos un compuesto de trietilcitrato, dibutilsebacato, glícerina y tributilcitrato.
13. 13. Método para fabricar una forma de dosis farmacéutica que comprende la co-extrusión de una longitud indefinida de un núcleo que incluye un agente farmacéutico dispuesto en una composición de liberación controlada, circundada por una composición que limita la difusión y la división de dicho co-extruído a través del eje longitudinal del mismo.
14. 14. Método para fabricar una forma de dosis farmacéutica de conformidad con la reivindicación 13, en donde dicho co-extruído se endurece antes de que sea dividido a través del eje longitudinal del mismo, o en donde dicho co-extruído se divide a través del eje longitudinal del mismo, en forma paralela o perpendicular a dicho eje longitudinal, o en donde dicho co-extruído se calienta a una temperatura dentro del rango de 30°C a 250°C o de 40°C a 200°C.
15. 15. Método para fabricar una forma de dosis de conformidad con la reivindicación 13, en donde dicho co-extruído se divide con un rayo láser a través del eje longitudinal del co-extruído en forma paralela o perpendicular a dicho eje longitudinal.