JP2005521706A - 体積効果的放出制御製剤 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ある活性剤が所望の放出速度または放出速度特徴で制御された様式で放出されることを助長する製剤を包含する。各態様における本発明の製剤は2層膜系および浸透圧性コアを含有する。前記2層膜系は半透膜および浸透圧感受性膜を含有していて、前記浸透圧性コアが占める内部室を形成している。本発明の製剤の浸透圧性コアは活性剤組成物および軽圧力層を含有する。本発明の製剤は追加的に通路も含有し、これを、これが前記2層膜系を貫きかつ前記活性剤組成物が作用中に本製剤から放出されるように形成させる。本発明の製剤に含める2層膜系および浸透圧性コアをこの浸透圧性コアの活性剤組成物に入れておいた活性剤が制御された様式で放出されるように配合して成形すると同時に、前記浸透圧性コアは、圧力層を含有する従来の浸透圧性製剤に比べて所定寸法の製剤の中に入る活性剤の充填量を多くしかつそのような活性剤の送出効率を高くすることを助長する。
Description
本発明は放出制御製剤(controlled−release dosage form)に関する。具体的には、本発明は可溶性活性剤(active agents)、ならびに不溶性活性剤を送り出すに適した放出制御製剤、即ち所定寸法の製剤が向上した薬剤充填効率(drug loading efficiency)を示すように配合および加工された浸透圧性コア(osmotic core)と2層膜系(bi−layer membrane system)を含有する製剤に関する。
経口投与薬剤を制御様式で放出する製剤は本技術分野で公知であり、放出制御製剤の利点は薬学および医学の両方で充分に理解されている。放出制御製剤は、投与された薬剤の血漿濃度を長期間に渡って制御する度合が高い。そのような制御によってしばしば薬剤治療の治療利益が向上すると同時に薬剤の血漿濃度の最高値または最低値が大きいことでもたらされるか或はそれによって強調される可能性のある副作用が低くなる。その上、放出制御製剤は一般に投与された薬剤を長期間に渡って放出することから、放出制御製剤は患者の服薬を向上させる傾向があると同時に被験体に投与すべき薬剤の投与回数が少なくなる。
所望活性剤の制御放出を可能にするいろいろな放出制御製剤が特許文献1、2、3、4、5、6、7、8に教示されている。前記特許文献に開示されている製剤では、一般に、浸透圧性コア(ある体積の活性剤組成物を含有)に接している半透膜と膨張性層を用いることで活性剤組成物の制御された放出を達成している。前記半透膜は水性液が前記浸透圧性コアの中に所望の速度で入り込むことを可能にし、それによって、前記膨張性層が水和される。前記膨張性層が水和されると、これが膨張して、前記活性剤組成物の中に入っている活性剤が放出される。所望の放出速度または放出速度特徴を達成する目的で、放出制御製剤に含有させる活性剤組成物に、活性剤がいろいろな濃度で入っている配合層(formulation layers)を複数組み込むことも可能である。公知の浸透圧性製剤を用いて被験体に活性剤を制御された速度で経時的に送り込むことは可能であるが、そのような製剤は一般に体積効果的(volume efficient)ではなく、前記膨張性層が前記浸透圧性コアを占める割合は典型的にそれの重量の1/3以上である。その上、公知の浸透圧性製剤(osmotic dosage forms)の加工は複雑でありかつ特殊な製造機を用いる必要があり、特に所望の放出速度特徴を達成しようとして複数の層を用いて活性剤組成物を配合すべき時にそれが必要であり得る。
可溶性もしくは不溶性の活性剤を制御様式で放出する製剤が特許文献9に教示されている。特許文献9の製剤は、活性剤組成物をある体積で有する浸透圧性コアが入る内部室(internal compartment)を形成している2層の膜を含有する。特許文献9に教示されている製剤は、有利に、活性剤の制御された放出を達成しようとして膨張性層もある体積の活性剤組成物が入る複数の配合層も必要としない。しかしながら、特許文献9に開示されている製剤に膨張性層を含めないと、その製剤の中に残存薬剤が放出されないまま有意な量で残存する可能性があることから、薬剤が所望量で送り出されるようにする目的で活性剤組成物に薬剤を過剰量で入れておく必要がある。前記2層の膜で生じさせた室の中に膨張性層を含めてもよいことが特許文献9に開示されてはいるが、そのような膨張性層を含める場合にそれが前記2層の膜で形成させた室の中に入る浸透圧性コアを占める割合は再びそれの重量の約1/3以上であることが特許文献9に教示されている。従って、特許文献9に開示されている放出制御製剤は有益ではあるが、また、その製剤の中に充填して放出させることができる活性剤の量が少ないと言った欠点も示す。
薬剤充填効率が低くなるように配合された製剤はかさ高くかつ非常に大きいことから、それを必要としている患者はそれを飲み込むのをいやがるか或は飲み込むことができない。活性剤の投与量が多くかつ活性剤の水溶性が低い場合、受け入れられる大きさの経口用製剤を提供するのは特に難しい難題である。その上、そのような製剤の律速膜(rate controlling membranes)の取り付けは、典型的に、被覆を受けさせるべき製剤の単位バッチ当たりの体積が一定の被覆装置を用いて行われており、被覆を受けさせるべき製剤の大きさが小さいと単位バッチ当たりに被覆すべき製剤の数が多くなり、それによって、処理量が多くなってしまう可能性がある。薬剤充填効率が相対的により高い製剤を提供することができれば、有意に、相対的により小さい製剤を用いて活性剤を所望投与量で被験体に送り込むことが可能になりかつそのように製剤の大きさが小さくなるとその製剤を投与する時の容易さが向上し得ると同時にその製剤の製造費用が低くなる。従って、製造が容易であり、所望の可溶性もしくは不溶性活性剤が所望の放出速度または放出速度特徴を示しかつ可溶性もしくは不溶性活性剤の充填効率を向上させる放出制御製剤を提供することができれば、これは本技術分野における改良になるであろう。
米国特許第3,845,770号
米国特許第3,916,899号
米国特許第4,008,719号
米国特許第4,014,334号
米国特許第4,058,122号
米国特許第4,116,241号
米国特許第4,160,452号
米国特許第5,160,744号
米国特許第6,245,357号
(発明の要約)
本発明は、ある活性剤が所望の放出速度または放出速度特徴で制御された様式で放出されることを助長する製剤を包含する。各態様における本発明の製剤は2層膜系および浸透圧性コアを含有する。前記2層膜系は半透膜および浸透圧感受性(osmosensitive)膜を含有していて、前記浸透圧性コアが占める内部室を形成している。本発明の製剤の浸透圧性コアをこれが浸透圧活性(osmotic activity)を示すように配合し、これは活性剤組成物および軽圧力層(light push layer)を含有する。本発明の製剤は追加的に通路も含有し、これを、これが前記2層膜系を貫きかつ前記活性剤組成物が作用(operation)中に本製剤から放出されるように形成させる。本発明の製剤の製造では、好適には、最初に前記浸透圧性コアを生じさせた後に前記浸透圧性コアを前記2層膜系で被覆することで製造を行う。望まれるならば、本発明の製剤に、更に、前記2層膜系の外側に位置する膜または層を1層以上与えてもよい。
本発明は、ある活性剤が所望の放出速度または放出速度特徴で制御された様式で放出されることを助長する製剤を包含する。各態様における本発明の製剤は2層膜系および浸透圧性コアを含有する。前記2層膜系は半透膜および浸透圧感受性(osmosensitive)膜を含有していて、前記浸透圧性コアが占める内部室を形成している。本発明の製剤の浸透圧性コアをこれが浸透圧活性(osmotic activity)を示すように配合し、これは活性剤組成物および軽圧力層(light push layer)を含有する。本発明の製剤は追加的に通路も含有し、これを、これが前記2層膜系を貫きかつ前記活性剤組成物が作用(operation)中に本製剤から放出されるように形成させる。本発明の製剤の製造では、好適には、最初に前記浸透圧性コアを生じさせた後に前記浸透圧性コアを前記2層膜系で被覆することで製造を行う。望まれるならば、本発明の製剤に、更に、前記2層膜系の外側に位置する膜または層を1層以上与えてもよい。
本発明の製剤に含める2層膜系および浸透圧性コアをこの浸透圧性コアの活性剤組成物に入れておいた活性剤が制御された様式で放出されるように配合して成形する。その上、本発明の製剤の構成および配合によって、本製剤の浸透圧性コアの中に入れる活性剤組成物の充填量を多くすることができ(即ち、活性剤組成物が占める割合を浸透圧性コアの総重量の約75%以上にすることができ)ると同時に、活性剤が所望投与量で送り込まれることを確保しようとしてそれを製剤の中に過剰量で入れておく必要もないか或は必要性が低い。本発明の製剤が有するそのような特徴によって、有利に、相対的により小さい寸法の装置(device)を用いて所定投与量の所望活性剤を制御様式で送り込むことができる。
(発明の詳細な説明)
本発明に従う典型的な製剤10を図1に示す。図1に示す製剤10で例示するように、本発明の製剤10は、外側の半透膜14と内側の浸透圧感受性膜16を包含する2層膜系12を含有する。本発明の製剤10の2層膜系12が内部室18を形成しており、この内部室18を、活性剤組成物22および軽圧力層24を含有する浸透圧性コア20が占める。本発明の製剤10はまた送出通路(delivery passageway)26も含有し、これを通って、活性剤組成物22に含まれている活性剤28が製剤10が作用している間に送出される。本発明の製剤10の2層膜系12と浸透圧性コア20の両方をこれらが協力して機能するように配合し、かつ活性剤組成物22に入っている活性剤28の制御送出を助長すると同時に2層膜系12が形成している内部室18の中に入る活性剤組成物22の充填効率が高くなるようにそれらを加工する。
(発明の詳細な説明)
本発明に従う典型的な製剤10を図1に示す。図1に示す製剤10で例示するように、本発明の製剤10は、外側の半透膜14と内側の浸透圧感受性膜16を包含する2層膜系12を含有する。本発明の製剤10の2層膜系12が内部室18を形成しており、この内部室18を、活性剤組成物22および軽圧力層24を含有する浸透圧性コア20が占める。本発明の製剤10はまた送出通路(delivery passageway)26も含有し、これを通って、活性剤組成物22に含まれている活性剤28が製剤10が作用している間に送出される。本発明の製剤10の2層膜系12と浸透圧性コア20の両方をこれらが協力して機能するように配合し、かつ活性剤組成物22に入っている活性剤28の制御送出を助長すると同時に2層膜系12が形成している内部室18の中に入る活性剤組成物22の充填効率が高くなるようにそれらを加工する。
本発明の製剤10の浸透圧性コア20に含有させる活性剤組成物22に入れる活性剤28は望まれる如何なる活性剤であってもよい。用語「活性剤」を本明細書で用いる場合、これには、薬剤または活性治療用化合物、治療用蛋白質、治療用ペプチド、栄養素、ビタミン、食品補充物、および動物(ヒト、農場の動物および動物園の動物を包含)に治療的利点を与える他の有益な作用剤のいずれも含まれる。そのような活性剤28は可溶性または不溶性であってもよい。用語「可溶性」を本明細書で用いる場合、これを、37℃に調節されている水に添加した時に溶解して少なくとも1ミリリットル当たり20ミリグラムである飽和濃縮液を生じる材料を特徴づける目的で用いる一方、用語「不溶性」は、37℃に調節されている水に添加した時に溶解して1ミリリットル当たり20ミリグラム未満の飽和濃縮液を生じる化合物を指す。「飽和濃縮液」は、当該溶液の水相の中の濃度が混合物の中に存在する不溶な固体状溶質と動的平衡状態にあることで水相の中に溶解している溶質の正味の質量が経時的に一定であることを指す。しかしながら、活性剤組成物22に含有させる活性剤28に関係なく、本発明の製剤10の浸透圧性コア20に含有させる活性剤組成物22が占める割合は好適には浸透圧性コア20(内部室18を占めている)の重量の3/4以上である。
活性剤組成物22を最初は固体もしくは半固体状の材料として配合するが、それを、本発明の製剤10の浸透圧性コア20を製造している間に処理または成形してもよい。しかしながら、活性剤組成物22に含めるいろいろな成分を、また、活性剤組成物22が水性液を作用環境(例えば水性胃腸液)から2層膜系12経由で吸収し、活性剤組成物22が溶液、液体、ゲルまたはゲル様物質に変化して、それに与えられている送出通路26を通って排出され得るように配合する。
活性剤組成物22に含有させることができる代表的な活性剤には、例えば免疫抑制および免疫反応薬、抗ウイルスおよび抗菌・カビ薬、抗腫瘍薬、鎮痛および抗炎症薬、抗生物質、抗てんかん薬、麻酔薬、睡眠薬、鎮静薬、抗精神病薬、神経安定薬、抗鬱薬、抗不安薬、抗痙攣薬、拮抗薬、ニューロン遮断薬、抗コリン作用薬およびコリン様作用薬、抗ムスカリンおよびムスカリン様作用薬、抗アドレナリン作用薬および抗不整脈薬、抗高血圧薬、ホルモンおよび栄養素が含まれる。本発明の製剤10の活性剤組成物22に含有させることができる前記および他の活性剤の詳細な説明がRemington’s Pharmaceutical Scieneces、18版、1990、Mack Publishing Co.(フィラデルフィア、米国)に見られる。
本発明の製剤10を用いて搬送可能な可溶活性剤の具体例には、例えばアセブトロール(acebutolol)、アセタゾラアミド(acetazolamide)、アセトフェナジン(acetophenazine)、アセチルカルナチン(acetylcarnatine)、アシクロビル(acyclovir)、アルブミン、アルブテロール(albuterol)、アマンタジン(amantadine)、アムベノイム(ambenoium)、アミロリド(amiloride)、アミトリプチリン(amitriptyline)、アモキシリン(amoxicillin)、アムペタメイン(ampetameine)、アムピシリン(ampicillin)、アニソトロピン(anisotropine)、アレコリン(arecoline)、アテノロール(atenolol)、アトラクリウム(atracurium)、アトロピン(atropine)、アザタジン(azatadine)、バシトラシン(bacitracin)、ベンズセプリル(benzsepril)、ベンズフェタミン(benzphetamine)、ベンズトロピン(benztropine)、ベラプロスト(beraprost)、ベタメタソン(betamethasone)、ベタキソロール(betaxolol)、ブレオマイシン(bleomycine)、ブロムフェニラミン(brompheniramine)、ブプレノルフィン(buprenorphine)、ブプロピオン(bupropion)、ブスピロン(buspirone)、カルシトニン(calcitonin)、カプトプリル(captopril)、カルビノキサミン(carbinoxamine)、カルボプラチン(carboplatin)、セファドロキシル(cefadroxil)、セファゾリン(cefazolin)、セフィキシム(cefixime)、セフォタキシム(cefotaxime)、セフォテタン(cefotetan)、セフォチキシン(cefotixin)、デフトリアキソン(deftriaxone)、セフロキシム(cefuroxime)、クロルジアゼポキシド(chlordiazepoxide)、クロルフェニラミン(chlorpheniramine)、クロルプロマジン(chlorpromazine)、シクロピロックス(ciclopirox)、シラスタチン(cilastatin)、シエチジン(cietidine)、クリジニウム(clidinium)、クリンダマイシン(clindamycin)、クロミプラミン(clomipramine)、クロニジン(clonidine)、クロラゼペート(clorazepate)、コデイン(codeine)、クロモリン(cromolyn)、シクロベンザプリン(cyclobenzaprine)、デプレニル(deprenyl)、デシプラミン(desipramine)、デスモプレシン(desmopressin)、デキサメタソン(dexamethasone)、デゾシン(dezocine)、ジクロフェナック(dclofenac)、ジシクロミン(dicyclomine)、ジエチルプロピオン(diethylpropion)、ジルチアゼム(diltiazem)、ジフェンヒドラミン(diphenhydramine)、ジピベフリン(dipivefrin)、ジソピラミド(disopyramide)、ドーパミン(dopamine)、ドテイピン(dotheipin)、ドキセピン(doxepin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、ドキシシクリン(doxycycline)、エンカイニド(encainide)、エフェドリン(ephedrine)、エピネフリン(epinephrine)、エポエチン−アルファ(epoetin−alpha)、エルゴノビン(ergonovine)、エリスロマイシン(erythromycin)、エストラジオール(estradiol)、接合エストロゲン(conjugated estrogens)、エステル化エストロゲン、フェンフルラミン(fenfluramine)、フェンタニル(fentanyl)、フルオキセチン(fluoxetine)、フルフェナジン(fluphenazine)、フルラゼパム(flurazepam)、ゲピロン(gepirone)、グリコピロレート(glycopyrrolate)、グラニセトロン(granisetron)、グアイフェネシン(guaifenesin)、グアナドレル(guanadrel)、グアネチジン(guanethidine)、ヘキソベンジン(hexobendine)、ヘキソプレナリン(hexoprenaline)、ヒスチジン(histidine)、ホマトロピン(homatropine)、ヒドラルジン(hydralzine)、ヒドロコドン(hydrocodone)、ヒドロコルチソン(hydrocortisone)、ヒドロキシクロロキン(hydroxychloroquine)、ヒドロキシジン(hydroxyzine)、ヒオシアミン(hyoscyamine)、イミプラミン(imipramine)、インドメタシン(indomethacin)、イプラトロピウムブロマイド(ipratropium bromide)、イソプロテレノール(isoproterenol)、イソソルビド(isosorbide)、ケトロラック(ketorolac)、ロイプロリド(leuprolide)、レボブノロール(levobunolol)、レボルファノール(levorphanol)、リドカイン(lidocaine)、リシノプリル(lisinopril)、リチウム、メカミルアミン(mecamylamine)、メフェナム酸、メノトロピンス(menotropins)、メペリジン(meperidine)、メフェンテルミン(mephentermine)、メタプロテレノール(metaproterenol)、メタムフェタミン(methamphetamine)、メスジラジン(methdilazine)、メチマゾール(methimazole)、メトトリメプラジン(methotrimeprazine)、メスコポラミン(methscopolamine)、メチルフェニデート(methylphenidate)、メチルプレドニソロン(methylprednisolone)、メトプロロール(metoprolol)、メトリフォネート(metrifonate)、メトロニダゾール(metronidazole)、メキシレチン(mexiletine)、ミダゾラム(midazolam)、ミノシクリン(minocycline)、モリドン(molidone)、モリフィネ(morphine)、モベルチプリル(moveltipril)、ナルブフィン(nalbuphine)、ナロキソン(naloxone)、ナルトレキソン(naltrexone)、ナプロキセン(naproxen)、ネオスチグミン(neostigmine)、ネチルマイシン(netilmicin)、ニコランジル(nicorandil)、ニトロフラナトイン(nitrofuranatoin)、ノルフェネフリン(norfenefrine)、オスララジン(oslalazine)、オンダンセトロン(ondansetron)、オキシブチニン(oxybutynin)、オキシコドン(oxycodone)、オキシモルフォン(oxymorphone)、オキシテトラシクリン(oxytetracycline)、パミドロネート(pamidronate)、パンコプリド(pancopride)、パラチロイドホルモン、ペニシリンG、ペントスタチン(pentostatin)、ペントキシフィリン(pentoxifyline)、フェネルジン(phenelzine)、フェンメトラジン(phenmetrazine)、フェノバルビタール(phenobarbital)、フェノキシベンザミン、フェンテルミン(phentermine)、フェニルエフリン(phenylephrine)、ピロカルピン(pilocarpine)、プラバスタチン(pravastatin)、プロバルビタール(probarbital)、プロクロルペラジン(prochlorperazine)、プロシクリジン(procyclidine)、プロメタジン(promethazine)、プロパンテリン(propantheline)、プロピオマジン(propiomazine)、プロプラノロール(propranolol)、プロトリプチリン(protryptyline)、プソイドエフェドリン(psuedoephedrine)、ピリドスチグミン(pyridostigmine)、キナプリル(quinapril)、キニジン(quinidine)、ラモプラニン(ramoplanin)、ラニジチン(ranitidine)、リルメニジン(rilmenidine)、リトドリン(ritodrine)、サララシン(saralasin)、スコポラミン(scopolamine)、スルファジアジン(sulfadiazine)、タクリン(tacrine)、テイコプラニン(teicoplanin)、テラゾシン(terazosin)、テルブタリン(terbutaline)、テルタトロール(tertatolol)、テトラカイン(tetracaine)、テトラシクリン(tetracycline)、テオフィリン(theophylline)、チエチルペラジン(thiethylperazine)、チオリダジン(thioridazine)、チオチキセン(thiothixene)、チクロピジン(ticlopidine)、チモロール(timolol)、トブラマイシン(tobramycin)、トルメチン(tolmetin)、トラニルシプロミン(tranylcypromine)、トラピジル(trapidil)、トリフルオペラジン(trifluoperazine)、トリメプラジン(trimeprazine)、トリメタジジン(trimetazidine)、トリメトベンザミド(trimethobenzamide)、トリプロリジン(triprolidine)、ツボクラリン(tubocurarine)、バルプロ酸、バンコマイシン(vancomycin)、ベラパミル(verapamil)、ワルファリン(warfarin)、ジドブジン(zidovudine)、および前記の可溶性誘導体、プロドラッグ(pro−drugs)、異性体および塩が含まれる。
本発明の製剤10を用いて搬送可能な不溶性活性剤の具体例には、例えばアセノクマロール(acenocoumarol)、アセタミノフェン(acetaminophen)、アセタゾラミンデ(acetazolaminde)、アセトフェナジン(acetophenazine)、アシクロヴィル(acyclovir)、アルブテロール(albuterol)、アロプリノール(allopurinol)、アプラゾラム(aprazolam)、アルテプレース(alteplase)、アマンチジン(amantidine)、アミノピリン(aminopyrine)、アミロリド(amiloride)、アミオダロン(amiodarone)、アミトリプチリン(amitriptyline)、アンロジピン(amlodipine)、アモキサピン(amoxapine)、アモキシシリン(amoxicillin)、アンフォテリシンB(amphotericin B)、アンピシリン(ampicillin)、アポモルフィン(apomorphine)、アスピリン、アステミゾール(astemizole)、アテノロール(atenolol)、アトラクリウム(atracurium)、アトロピン(atropine)、アウラノフィン(auranofin)、アザチオプリン(azathioprine)、アズトレオナム(aztreonam)、バシトラシン(bacitracin)、バクロフェン(baclofen)、ベクロメタソン(beclomethasone)、ベナゼプリル(benazepril)、ベンドロフルメチアジド(bendroflumethiazide)、ベタメタソン(betamethasone)、ビペリデン(biperiden)、ビトルテロール(bitolterol)、ブロモクリプチン(bromocriptine)、ブクリジン(buclizine)、ブメタニド(bumetanide)、ブプレノルフィン(buprenorphine)、ブスルファン(busulfan)、ブトルファノール(butorphanol)、ダドララジン(cadralazine)、カルシトリオール(calcitriol)、カルバマゼピン(carbamazepine)、カルビドパ(carbidopa)、カルボプラチン(carboplatin)、セファクロル(cefaclor)、セファゾリン(cefazolin)、セフォキシチン(cefoxitin)、セフタジジム(ceftazidime)、セファレキシン(cephalexin)、クロラムフェニコール(chloramphenicol)、クロルジアゼポキシド(chlordiazepoxide)、クロルフェニラミン(chlorpheniramin)、クロルプロマジン(chlorpromazine)、クロルプロパミド(chlorpropamide)、クロルタリドン(chlorthalidone)、クロルゾキサゾン(chlorzoxazone)、コレスチラミン(cholestyramine)、シメチジン(cimetidine)、シプロフロキサシン(ciprofloxacin)、シサプリド(cisapride)、シスプラチン(cisplatin)、クラリトロマイシン(clarithromycin)、クレマスチン(clemastine)、クロナゼパム(clonazepam)、クロトリマゾール(clotrimazole)、クロザピン(clozapine)、コデイン(codeine)、シクリジン(cyclizine)、シクロバルビタール(cyclobarbital)、シクロスポリン(cyclosporine)、シタラビン(cytarabine)、クロロチアジド(chlorothiazide)、シクロホスファミド(cyclophosphamide)、ダカルバジン(dacarbazine)、デフラザコルト(deflazacort)、デセルピジン(deserpidine)、デサノシド(desanoside)、デソゲストレル(desogestrel)、デソキシメタソン(desoximetasone)、デキサメタソン(dexamethasone)、デキストロメトルファン(dextromethorphan)、デゾシン(dezocine)、ジアゼパム(diazepam)、ジクロフェナック(diclofenac)、ジシクロミン(dicyclomine)、ジフルニサール(diflunisal)、ジギトキシン(digitoxin)、ジゴキシン(digoxin)、ジヒドロエルゴタミン(dihydroergotamine)、ジメンヒドリネート(dimenhydrinate)、ジフェノキシレート(diphenoxylate)、ジピリダモール(dipyridamole)、ジソピラミド(disopyramide)、ドブタミン(dobutamine)、ドンペリドン(domperidone)、ドペキサミン(dopexamine)、ドキサゾシン(doxazosin)、ドキソルビシン(doxorubicin)、ドキシシクリン(doxycycline)、ドロペリドール(droperidol)、エナラプリル(enalapril)、エノキシモン(enoximone)、エフェドリン(ephedrine)、エピネフリン(epinephrine)、エルゴトロド(ergotoloids)、エルゴビン(ergovine)、エリスロマイシン、エスタゾラム(estazolam)、エストラジオール(estradiol)、エチニルエストラジオール(ethinyl estradiol)、エトドラック(etodolac)、エトポシド(etoposide)、ファモチジン(famotidine)、フェロジピン(felodipine)、フェンフルラミン(fenfluramine)、フェノプロフェン(fenoprofen)、フェンタニル(fentanyl)、フィルグラスチム(filgrastim)、フィナステリド(finasteride)、フルコナゾール(fluconazole)、フルドロコルチゾン(fludrocortisone)、フルマゼニル(flumazenil)、フルニソリド(flunisolide)、フルオシノニド(fluocinonide)、フルオロウルシル(fluorourcil)、フルオキセチン(fluoxetine)、フルオキシメステロン(fluoxymesterone)、フルフェナジン(fluphenazine)、フルフェナジン(fluphenazine)、フルルビプロフェン(flurbiprofen)、フルタミド(flutamide)、フルチカソン(fluticasone)、フロセミド(furosemide)、ガンシクロヴィル(ganciclovir)、ゲムフィブリジル(gemfibrizil)、グリピジド(glipizide)、グリブリド(glyburide)、グラミシジン(gramicidin)、グラニセトロン(granisetron)、グアイフェネシン(guaifenesin)、グアナベンズ(guanabenz)、グアナドレル(guanadrel)、グアンファシン(guanfacine)、ハロペリドール(haloperidol)、ヘパリン、ホマトロピン(homatropine)、ヒドララジン(hydralazine)、ヒドロクロロチアジド(hydrochlorothiazide)、ヒドロコドン(hydrocodone)、ヒドロコルチソン(hydrocortisone)、ヒドロモルフォン(hydromorphone)、ヒドロキシジン(hydroxyzine)、ヒオシアミン(hyoscyamine)、イブジラスト(ibudilast)、イブプロフェン(ibuprofen)、イソソルビドジニトレート(isosorbide dinitrate)、プソイドエフェドリン(pseudoephedrine)、コルチシン(cholchicine)、セコベリン(secoverine)、プロゲステロン(progesterone)、ナロキソン(naloxone)、イミプラミン(imipramine)、インダパミド(indapamide)、インドメタシン(indomethacin)、インスリン、イプラトロピウム(ipratropium)、イソカルボキサジド(isocarboxazid)、イソプロパミド(isopropamide)、イソソルビド(isosorbide)イソトレチノイン(isotretinoin)、イスラジピン(isradipine)、イトラコナゾール(itraconazole)、ケトコナゾール(ketoconazole)、ケトプロフェン(ketoprofen)、レボノルゲストレル(levonorgestrel)、レボルファノール(levorphanol)、リドカイン(lidocaine)、リンダン(lindane)、リオチロニン(liothyronine)、リシノプリル(lisinopril)、リチウム、ロメフロキサシン(lomefloxacin)、ロペラミド(loperamide)、ロラタジン(loratadine)、ロラゼパム(lorazepam)、ロバスタチン(lovastatin)、ロキサピン(loxapine)、マブテロール(mabuterol)、マプロチリン(maprotiline)、マジンドール(mazindol)、メクリジン(meclizine)、メドロキシプロゲステロン(medroxyprogesteron)、メフェナム酸、メラトニン(melatonin)、メペリジン(meperidine)、メフェンテルミン(mephentermine)、メサラジン(mesalazine)、メストラノール(mestranol)、メスジラジン(methdilazine)、メトトリメプラジン(methotrimeprazine)、メトトレキセート(methotrexate)、メトキサレン(methoxsalen)、メトキシプソラレン(methoxypsoralen)、メチクロチアジド(methyclothiazide)、メチルフェニデート(methylphenidate)、メチルプレドニソロン(methylprednisolone)、メチルテストステロン(methyltestosterone)、メチセルギド(methysergide)、メトクリンヨージド(metocurine iodide)、メトラゾン(metolazone)、メトロニダゾール(metronidazole)、ミコナゾール(miconazole)、ミダゾラム(midazolam)、ミルリノン(milrinone)、ミノシクリン(minocycline)、ミノキシジル(minoxidil)、ミトマイシン(mitomycin)、モルシドミン(molsidomine)、モメタソン(mometasone)、モルフィン(morphine)、ムピロシン(mupirocin)、ムロクタシン(muroctasin)、ナブメトン(nabumetone)、ナドロール(nadolol)、ナルトレキソン(naltrexone)、ネオスチグミン(neostigmine)、ニカルジピン(nicardipine)、ニコランジル(nicorandil)、ニコチン、ニフェジピン(nifedipine)、ニモジピン(nimodipine)、ニトレンジピン(nitrendipine)、ニトロフラントイン(nitrofurantoin)、ニトログリセリン(nitroglycerin)、ノルフロキサシン(norfloxacin)、ニスタチン(nystatin)、オクトレオチド(octreotide)、オフロキサシン(ofloxacin)、オメプラゾール(omeprazole)、オキサプロジン(oxaprozin)、オキサゼパム(oxazepam)、オキシコドン(oxycodone)、オキシフェンシクリミン(oxyphencyclimine)、オキシテトラシクリン(oxytetracycline)、パクリタキセル(paclitaxel)、パラメタソン(par
amethasone)、パロキセチン(paroxetine)、ペモリン(pemoline)、ペニシリン、ペンタエリスリトール、ペンタミジン(pentamidine)、ペンタゾシン(pentazocine)、ペルゴリド(pergolide)、ペルフェナジン(perphenazine),fenazopirijinx(phenazopyridine)、フェネルジン(phenelzine)、フェノバルビトール(phenobarbitol)、フェノキシベンズアミン、フェニトイン(phenytoin)、フィソスチグミン(physostigmine)、ピモジド(pimozide)、ピンドロール(pindolol)、ポリチジド(polythizide)、プラゼパム(prazepam)、プラゾシン(prazosin)、プレドニソロン(prednisolone)、プレドニソン(prednisone)、プロブコール(probucol)、プロクロペラジン(prochloperazine)、プロシクリジン(procyclidine)、プロポフォール(propofol)、プロプラノロール(propranolol)、プロピルチオウラシル(propylthiouracil)、ピリメタミン(pyrimethamine)、キニジン(quinidine)、ラミプリル(ramipril)、レシンナミン(rescinnamine)、レセルピン(reserpine)、リファブチン(rifabutin)、リファペンチン(rifapentine)、レスピリドン(respiridone)、サルメテロール(salmeterol)、セルトラリン(sertraline)、シアゴシド(siagoside)、シムバスタチン(simvastatin)、スピロノラクトン(spironolactone)、スクラルフェート(sucralfate)、スルファジアジン(sulfadiazine)、スルファメトキサゾール(sulfamethoxazole)、スルファメチゾール(sulfamethizole)、スリンダック(sulindac)、スルピリド(sulpiride)、タモキシフェン(tamoxifen)、タンドスピロン(tandospirone)、テマゼパム(temazepam)、テラゾシン(terazosin)、テルビナフィン(terbinafine)、テルコナゾール(terconazole)、テルフェナジン(terfenadine)、テトラカイン(tetracaine)、テトラシクリン(tetracycline)、テオフィリン(theophylline)、チエチルペラジン(thiethylperazine)、チオリダジン(thioridazine)、チオチキセン(thiothixene)、チロキシン(thyroxine)、チモロール(timolol)、トピラメート(topiramate)、トラニルシプロミン(tranylcypromine)、トラゾドン(trazodone)、トレチノイン(tretinoin)、トリアムシノロン(triamcinolone)、トリメトプリム(trimethoprim)、トリアゾラム(triazolam)、トリクロルメチアジド(trichlormethiazide)、トリヘキセフェニジル(trihexphenidyl)、トリオキサレン(trioxsalen)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビタミンB、および前記の不溶性誘導体、プロドラッグ、異性体および塩が含まれる。
amethasone)、パロキセチン(paroxetine)、ペモリン(pemoline)、ペニシリン、ペンタエリスリトール、ペンタミジン(pentamidine)、ペンタゾシン(pentazocine)、ペルゴリド(pergolide)、ペルフェナジン(perphenazine),fenazopirijinx(phenazopyridine)、フェネルジン(phenelzine)、フェノバルビトール(phenobarbitol)、フェノキシベンズアミン、フェニトイン(phenytoin)、フィソスチグミン(physostigmine)、ピモジド(pimozide)、ピンドロール(pindolol)、ポリチジド(polythizide)、プラゼパム(prazepam)、プラゾシン(prazosin)、プレドニソロン(prednisolone)、プレドニソン(prednisone)、プロブコール(probucol)、プロクロペラジン(prochloperazine)、プロシクリジン(procyclidine)、プロポフォール(propofol)、プロプラノロール(propranolol)、プロピルチオウラシル(propylthiouracil)、ピリメタミン(pyrimethamine)、キニジン(quinidine)、ラミプリル(ramipril)、レシンナミン(rescinnamine)、レセルピン(reserpine)、リファブチン(rifabutin)、リファペンチン(rifapentine)、レスピリドン(respiridone)、サルメテロール(salmeterol)、セルトラリン(sertraline)、シアゴシド(siagoside)、シムバスタチン(simvastatin)、スピロノラクトン(spironolactone)、スクラルフェート(sucralfate)、スルファジアジン(sulfadiazine)、スルファメトキサゾール(sulfamethoxazole)、スルファメチゾール(sulfamethizole)、スリンダック(sulindac)、スルピリド(sulpiride)、タモキシフェン(tamoxifen)、タンドスピロン(tandospirone)、テマゼパム(temazepam)、テラゾシン(terazosin)、テルビナフィン(terbinafine)、テルコナゾール(terconazole)、テルフェナジン(terfenadine)、テトラカイン(tetracaine)、テトラシクリン(tetracycline)、テオフィリン(theophylline)、チエチルペラジン(thiethylperazine)、チオリダジン(thioridazine)、チオチキセン(thiothixene)、チロキシン(thyroxine)、チモロール(timolol)、トピラメート(topiramate)、トラニルシプロミン(tranylcypromine)、トラゾドン(trazodone)、トレチノイン(tretinoin)、トリアムシノロン(triamcinolone)、トリメトプリム(trimethoprim)、トリアゾラム(triazolam)、トリクロルメチアジド(trichlormethiazide)、トリヘキセフェニジル(trihexphenidyl)、トリオキサレン(trioxsalen)、ビンブラスチン(vinblastine)、ビタミンB、および前記の不溶性誘導体、プロドラッグ、異性体および塩が含まれる。
水性流体を吸収した時点で溶液、液体、ゲルまたはゲル様物質に変化する活性剤組成物22を生じさせる目的で、活性剤組成物22に、場合により、薬学的に受け入れられるヒドロゲル30(図1に水平なダッシュで示す)を含有させてもよい。活性剤組成物22に含有させるヒドロゲル30は、活性剤組成物22が水性流体を吸収した時に溶液、液体、ゲルまたはゲル様物質に変化する活性剤組成物22の生成を助長するばかりでなく活性剤組成物22に含めるヒドロゲル30はまた2層膜系12を横切る浸透圧勾配を作り出すことで水性流体が作用環境から製剤10の2層膜系12を通って活性剤組成物22に吸収されるようにもする。
本発明の製剤10の活性剤組成物22で用いるに多種多様な重合体ヒドロゲルが適する。典型的な重合体ヒドロゲルには下記が含まれる:式(C6H10O5)λ・H2O[式中、λは3から7,500である]から成るマルトデキストリン重合体[このマルトデキストリン重合体は1モル当たり500から1,250,000グラムの数平均分子量を有する];ポリ(アルキレンオキサイド)、例えば数平均分子量が7,000から750,000のポリ(エチレンオキサイド)またはポリ(プロピレンオキサイド)、より具体的には数平均分子量が少なくとも100,000、200,000、300,000または400,000の中の1つであるポリ(エチレンオキサイド);数平均分子量が10,000から175,000のアルカリカルボキシアルキルセルロース[このアルカリはナトリウム、リチウム、カリウムまたはカルシウムであり、そしてアルキルは炭素数が1から5であり、例えばメチル、エチル、プロピルまたはブチル基などである];またはエチレン−アクリル酸の共重合体、例えば数平均分子量が10,000から1,500,000のメタアクリル酸もしくはエタアクリル酸の共重合体など。また、重合体ではない化合物、例えば単糖類および二糖類なども活性剤組成物22に入れるヒドロゲル化合物として用いるに適する。活性剤組成物22に入れる重合体ヒドロゲル30の正確な量は、とりわけ、作用中の活性剤組成物22に望まれる粘度、搬送すべき活性剤28の種類、および2層膜系12を横切る浸透圧勾配の所望の大きさの要因に応じて多様であり、活性剤組成物22にヒドロゲル30を含める場合、その含めるヒドロゲル30の量を好適には約5mgから400mgの範囲にする。その上、1種類のみのヒドロゲル材料を用いて活性剤組成物22を配合してもよいが、また、異なる2種以上のヒドロゲルを活性剤組成物22で用いることも可能であり、それには、同じ種類であるが分子量が異なる重合体ヒドロゲルの混合物が含まれる。
活性剤組成物22にまた結合剤(binder)32(図1に垂直なダッシュで示す)を含有させることも可能である。このような結合剤32は活性剤組成物22に凝集性を与え、活性剤組成物22を調製する時にそれを溶液の形態または乾燥した形態で供給してもよい。活性剤組成物22に含有させてもよい結合剤には、例えば澱粉、ゼラチン、糖蜜、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびビニル重合体(5,000から350,000の数平均分子量を示す)、例えばポリ−n−ビニルアミド、ポリ−n−ビニルアセトアミド、ポリ(ビニルピロリドン)[またポリ−n−ビニルピロリドン)としても知られる]、ポリ−n−ビニルカプロラクトン、ポリ−n−ビニル−5−メチル−2−ピロリドンまたはポリ−n−ビニルピロリドン共重合体(例えば酢酸ビニル、ビニルアルコール、塩化ビニル、フッ化ビニル、酪酸ビニル、ラウリン酸ビニルおよびステアリン酸ビニルから選択される一員との)が含まれる。望まれるならば、活性剤組成物22に異なる2種以上の結合剤32を含有させてもよい。活性剤組成物22に1種以上の結合剤を含有させる場合、結合剤32または結合剤32の混合物が活性剤組成物22の約100mg以下、好適には約0.01mgから50mgの範囲を占めるようにしてもよい。
活性剤組成物22にまた錠剤成形用滑剤34(図1に文字「v」で示す)を含有させることも可能である。錠剤成形用滑剤34は活性剤組成物22を製造している間に使用する工具、例えばダイスの壁またはパンチの面または機械などと活性剤組成物22の粘着力を低くする。本発明の製剤10の活性剤組成物22で用いるに適した錠剤成形用滑剤には、例えばポリエチレングリコール、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸、オレイン酸カリウム、カプリル酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、パルミチン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸マグネシウム、オレイン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、セバシン酸ナトリウム、ラウリン酸カリウム、ステアリン酸、脂肪酸の塩、脂環式酸の塩、芳香族酸の塩、オレイン酸、パルミチン酸、脂肪、脂環式または芳香族酸の塩の混合物、およびステアリン酸マグネシウムとステアリン酸の混合物が含まれる。本発明の活性剤組成物22に錠剤成形用滑剤34を含める場合、それが好適には活性剤組成物22の約0.01mgから20mgの範囲を占めるようにする。
2層膜系12を横切る所望の浸透圧勾配を達成する目的で、活性剤組成物22にまた浸透圧剤(osmoagent)36[また、浸透圧的に有効な化合物または浸透圧的に有効な溶質としても知られる]を含有させることも可能である。浸透圧剤36(図1に「u」字線として示す)は、重合体ヒドロゲル30と同様に、2層膜系12を横切る浸透圧勾配を作り出すことで、周囲の水性流体が内部室18を占めている浸透圧性コア材料(即ち活性剤組成物22と軽圧力層24)の中に入り込むようにする。2層膜系12を横切る浸透圧勾配を作り出す能力を有すると同時に2層膜系12の性能にも機能にも活性剤組成物22の性能にも機能にも軽圧力層24の性能にも機能にも悪影響を与えない如何なる化合物も活性剤組成物22に入れる浸透圧剤36として使用可能である。活性剤組成物22に配合可能な浸透圧剤の例には、アジピン酸、アラニン、二塩基性燐酸アンモニウム、アルギニン、アスコルビン酸、ホウ酸、グルコン酸カルシウム、硝酸カルシウム、クエン酸、デキストロース、こはく酸ジアンモニウム、アジピン酸ジナトリウム、アジピン酸ジカリウム、こはく酸ジカリウム、こはく酸ジナトリウム、フルクトース、フマル酸、ガラクトース、グルコノデルタラクトン、グルタル酸、グリシン、ラクトース、リシン、安息香酸マグネシウム、硫酸マグネシウム、リンゴ酸、マレイン酸、マンニトール、グルタル酸モノナトリウム、アジピン酸モノカリウム、アジピン酸モノナトリウム、こはく酸モノカリウム、こはく酸モノナトリウム、重炭酸カリウム、塩化カリウム、クエン酸カリウム、二塩基性燐酸カリウム、一塩基性燐酸カリウム、こはく酸ジカリウム、重酒石酸カリウムナトリウム、硫酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、塩化ナトリウム、クエン酸ナトリウム、フマル酸ナトリウム、亜硝酸ナトリウム、グリセロ燐酸ナトリウム、グリシン酸ナトリウム、酒石酸ナトリウムカリウム、EDTAナトリウム、二塩基性燐酸ナトリウム、一塩基性燐酸ナトリウム、こはく酸ジナトリウム、燐酸ナトリウム、酒石酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、重酒石酸ナトリウム、ソルビトール、こはく酸、スクロース、スクロースアセテートイソブチレート、酒石酸、尿素、キシロース、キシリトール、そしてそのような浸透圧剤の群から選択される2種以上の混合物が含まれる。浸透圧剤36を活性剤組成物22に含有させる場合、それの正確な量は、とりわけ、活性剤組成物22および軽圧力層24の両方で用いる材料、搬送すべき活性剤28の量および種類、活性剤28の所望放出速度、および2層膜系12に含める浸透圧感受性膜16の性質の要因に応じて多様である。
本発明の製剤10の浸透圧性コア20に含める軽圧力層24を、これが2層膜系12を横切る浸透圧勾配を作り出しかつ水が使用環境から内部室18の中に入り込んだ時に膨張するように配合する。本発明の製剤10に含める軽圧力層24は、この軽圧力層24の中に含まれている材料が膨張した時に水和した活性剤組成物22を製剤10から追い出す働きをする。しかしながら、本発明の製剤10の浸透圧性コア20に含める軽圧力層24に含有させる材料の量は、この名称が暗示するように、以前の圧力層の場合よりも相対的に少なく、従って、それが占める割合は浸透圧性コア20の総重量未満である。本発明の製剤10の軽圧力層24が浸透圧性コア20を占める割合は、圧力型膨張性層(push−type expandable layer)を含有する以前の製剤で一般に必要であったように浸透圧性コア20の総重量の1/3以上を占めるのではなく、それの総重量の1/3未満、好適にはそれの重量の約1/4未満であり、それによって、活性剤組成物22が構成する浸透圧性コア20の比率が相対的に高くなる。従って、軽圧力層24は、大きさまたは重量が決まっている製剤が示す活性剤充填効率を高くすることを助長するものである。その上、我々は、驚くべきことに、本明細書に記述する如き2層膜系12と適切な浸透圧活性を示す軽圧力層24を組み合わせることで本発明の製剤10が所望の活性剤を長期間に渡って制御された速度で放出すると同時に追加的に非常に効率の良い活性剤送出をもたらすように本発明の製剤10を加工することができることを見いだし、これは予想外なことであった。
本発明の製剤10の浸透圧性コア20に含める軽圧力層24の相対的重量は、少なくともある程度ではあるが、浸透圧性コア20自身の形状および相対的比率に依存するであろう。一般的には、浸透圧性コア20を圧縮錠剤として成形するが、圧縮錠剤全体の相対的形状または相対的比率はしばしば錠剤幅と錠剤高の比率、即ち錠剤の「アスペクト比」で特徴づけられる。高さ寸法の測定では、上方のパンチチップ(punch tips)と下方のパンチチップ(これらは錠剤を形成する時に用いられる操作中に一緒になる)によって生じる2つの表面の間の距離として測定を行う。幅寸法は、錠剤を圧縮する時に用いられるダイスの空洞部の寸法を固定することで前以て設定する。例えば、図1に一般的に示す如き形状の錠剤が示すアスペクト比は1.0以上、最も典型的には約1.2から2.0であるが、図2に一般的に示す如き形状の錠剤(「縦方向に圧縮された錠剤」または「LCT」)が示すアスペクト比は1.0未満、最も典型的には約0.4から0.5であろう。本発明の製剤10をアスペクト比が約1.0以上の圧縮錠剤として設計する場合、一般に、軽圧力層24が最初に占める割合は製剤10の浸透圧性コア20の重量の約1/4であろう。しかしながら、製造技術が向上するにつれて、アスペクト比が約1.0以上の浸透圧性コア20の軽圧力層24が浸透圧性コア20の総重量を占める割合を更に低くすることができるであろう。その理由は、現在のところ浸透圧性コア20をアスペクト比が約1.0以上の圧縮錠剤として製造しているが軽圧力層24の最低重量は性能の考慮によるのではなく公知の圧縮層化方法における制限に左右されるからである。従って、製造工程が許す限り、本発明の製剤10で用いるに適した浸透圧性コアに含める軽圧力層24が浸透圧性コア20を占める割合がそれの総重量の有意に1/4未満であるようにそれを製造するができるが、それでもそれをアスペクト比が約1.0以上の圧縮錠剤として製造することも可能である。
アスペクト比が約1.0以上の圧縮錠剤に含める軽圧力層24の最低重量を現在のところ浸透圧性コア20の総重量の約1/4に限定しているが、本発明の製剤10を縦方向に圧縮された錠剤(図2に示す)として設計するならば、製剤10に含める軽圧力層24が占める割合を浸透圧性コア20の重量の約1/4から1/5またはそれ以下にすることができる。縦方向に圧縮した錠剤の場合には、アスペクト比が1.0未満の圧縮錠剤に含める材料の層の体積に対する直径の比率が相対的により小さいことから、所定体積の材料の層が一般により厚くなり、従って、アスペクト比が約1.0以上に圧縮された錠剤の場合に比べて、最新技術の圧縮層化方法を用いた加工が容易になるであろう。従って、本発明の製剤10の浸透圧性コア20をアスペクト比が小さい圧縮錠剤として設計すると、本発明の製剤10に入れる活性剤組成物22(これは所定寸法の装置を用いて充填および送り込み可能である)の量を更に多くすることができる。図1および図2は一般に丸型ダイスを用いて生じさせた錠剤を指しているが、本発明の浸透圧性コア20は、アスペクト比を大きくしても小さくしても加工可能でありかつ丸型以外の形状のダイスを用いることでも加工可能であり、そのような形状には楕円形、三角形、正方形、バナナ形状、腎臓形状、多角形、例えば五角形または六角形などが含まれる。
本発明の製剤10に含める軽圧力層24はまた他の明白な利点も与える。例えば、本発明の製剤10に含める軽圧力層は、本発明の製剤10を用いて選択した活性剤28を送り込む時の効率を、如何なる種類の圧力層も入っていない浸透圧性製剤を用いた時よりもまたより重い圧力層が入っている浸透圧性製剤を用いた時よりも高くする。如何なる種類の圧力層も入っていない浸透圧性製剤は、一般に、この製剤が作用を示さなくなった後でも製剤の中に活性剤がある量で残存したままである。しかしながら、本発明の製剤10では、軽圧力層24が膨張することで内部室18を埋め戻し、事実上、残存する活性剤28を内部室18から掃き出させることで、如何なる種類の圧力層も入っていない製剤に比べて送出効率がい。加うるに、より重い圧力層が入っている浸透圧性製剤が示す送出効率も充分でない傾向がある、と言うのは、その圧力層を構成している膨張性材料が活性剤配合物と混ざり合うか或はそれを貫く通路を形成するからである。そのような層間混合は、少なくともある程度ではあるが、圧力層の膨張性材料が膨潤する速度と活性剤組成物が水和する速度が釣り合わないことによって引き起こされる。そのような不釣り合いを補う目的で、以前の系では、長期間に渡る活性剤送出の間に加速されない連続的圧力層膨張を維持する目的で、より膨張し得る材料で構成されている重い圧力層を用いる必要があった。浸透圧性製剤に含める圧力層がより重いと、そのように圧力層がより重いことで活性剤組成物と圧力層が混ざり合うことで前記2層が接合しかつ前記圧力層の中に混ざり合った活性剤材料が製剤の内部に有効に捕捉されることで送出されなくなってしまう。本発明の製剤10に含める軽圧力層24は、より重い以前の圧力層とは対照的に、経時的に加速される速度で水和することで、活性剤組成物22と軽圧力層24の混合が実質的に低下するか或は全く混合が起こらない。本発明の製剤10を用いると、そのように活性剤組成物22と軽圧力層24が混ざり合う度合が低くなることで、活性剤28が達成する送出効率が高くなる。
本発明の製剤は、そのように向上した送出効率を示すことから、有利に、所定寸法の製剤を用いて送出することができる活性剤の量が更に多い。以前の浸透圧性放出制御製剤は送出効率が充分でないことから、一般に、所望投与量の活性剤の送出を達成しようとして、活性剤組成物を過剰量または余分、典型的には10%過剰量で含有させる必要があった。しかしながら、本発明の製剤10が示す送出は効率が良いことから、活性剤28をいくらか過剰量で含める必要性が低下またはなくなり、それによって、相対的により小さくかつより安価な製剤10を用いて所定投与量の活性剤28を搬送することが可能になる。従って、本発明の製剤10を用いると、所定寸法の製剤10に充填する活性剤組成物22の量を多くすることができるばかりでなく、本発明の製剤10が示す送出効率が高いことで本発明の製剤を用いるとこれに充填しておいた活性剤をより多い量で送出することが可能になることで所望投与量の活性剤を送出するに必要な製剤の大きさを更に小さくすることが可能になる。
浸透圧勾配を作り出しかつ水を吸収した時に膨張する材料の層を生じさせる目的で、軽圧力層24に好適にはオスモポリマー(osmopolymer)38(図1に四角で示す)を含める。この軽圧力層24に含めるオスモポリマー38材料に持たせる分子量の方が典型的に活性剤組成物22に含めるヒドロゲル30に持たせるそれよりも高い。その上、軽圧力層24に含有させるオスモポリマー38材料は、水性流体を吸収した時に膨張するばかりでなくまた本発明の製剤10の2層膜系12を横切る浸透圧勾配を生じさせる働きもする。好適には、オスモポリマー38を約10mgから約400mgの範囲で用いて軽圧力層24を生じさせる。
本発明の製剤10の軽圧力層24では適切な如何なるオスモポリマーも使用可能である。しかしながら、軽圧力層24に含有させるオスモポリマー38を好適にはポリアルキレンオキサイド、カルボキシアルキルセルロースまたはポリアクリレート材料から選択する。軽圧力層24で使用可能な代表的ポリアルキレンオキサイドには、例えば1モル当たり約1,000,000から10,000,000グラムの範囲の数平均分子量を有するポリアルキレンオキサイド、即ちポリメチレンオキサイド、ポリエチレンオキサイド、ポリプロピレンオキサイド、数平均分子量が1,000,000のポリエチレンオキサイド、数平均分子量が2,000,000のポリエチレンオキサイド、数平均分子量が3,000,000から8,000,000のポリエチレンオキサイド、数平均分子量が1,000,000の架橋したポリメチレンオキサイド、および数平均分子量が1,200,000のポリプロピレンオキサイドが含まれる。軽圧力層24で用いる典型的なカルボキシアルキルセルロース材料には、例えば数平均分子量が200,000から7,250,000のカルボキシアルキルセルロース材料が含まれる。軽圧力層24で用いる具体的なカルボキシアルキルセルロース材料には、置換度(DS)が0.38−0.55のナトリウムカルボキシメチルセルロース、DSが0.66−0.90のナトリウムカルボキシメチルセルロース、DSが0.80−0.95のナトリウムカルボキシメチルセルロース、およびDSが少なくとも1.20のナトリウムカルボキシメチルセルロースを包含する群から選択される員が含まれる。用語「置換度」を本明細書で用いる場合、これは、セルロース重合体に含まれるアンヒドログルコース単位上に元々存在していたヒドロキシル基が置換基に置き換わった平均数を示す。
軽圧力層24で用いる特に好適なナトリウムカルボキシメチルセルロース重合体は、DSが0.66−0.90で数平均分子量が700,000であることを特徴とする。本出願で用いるに適した他のカルボキシメチルセルロースには、カルシウムカルボキシメチルセルロース、マグネシウムカルボキシメチルセルロースおよびカリウムカルボキシメチルセルロースの群から選択される員が含まれる。他の典型的な重合体には、ナトリウムカルボキシメチル澱粉、アルギン酸塩、例えばアルギン酸ナトリウムなど、天然ゴム、例えば寒天、アラビアゴム、カラヤゴム、イナゴマメゴム、トラガカントゴム、ガッチゴム(gum ghatti)、グアーゴム、キサンタンゴム、ゼラチン、前以てゼラチン状にしておいた澱粉、カラゲナン、アクリレート、例えば線状ポリアクリル酸、架橋ポリアクリル酸、ポリアクリル酸ナトリウムおよびポリアクリル酸カリウムなどが含まれる。単一のオスモポリマー材料を用いて軽圧力層24を配合することも可能であるが、異なる2種以上のオスモポリマーまたは分子量が異なる同じオスモポリマーの混合物を軽圧力層24の中に組み込むことも可能である。
2層膜系12を横切る所望の浸透圧勾配を達成する目的で、軽圧力層24にまた浸透圧剤36を含有させることも可能である。軽圧力層24に入れる浸透圧剤30の濃度を典型的に以前のより重い圧力層に入れられていた浸透圧剤(これは典型的に浸透圧剤を約20重量%から約30重量%用いて配合されている)の濃度よりも低くする。それとは対照的に、本発明の製剤10の軽圧力層24の配合で用いる浸透圧剤は典型的に20重量%未満、好適には用いる浸透圧剤は15重量%未満である。軽圧力層24に入れる浸透圧剤の種類は、活性剤組成物22に含有させる浸透圧剤の種類と同じか或は異なってもよい。軽圧力層24では、2層膜系12の性能にも機能にも活性剤組成物22の性能にも機能にも軽圧力層24の性能にも機能にも悪影響を与えることなく2層膜系12を横切る浸透圧勾配を作り出す能力を有する如何なる化合物も使用可能である。本発明の製剤10の活性剤組成物22で使用可能な浸透圧剤の例には、例えば浸透圧性塩、例えば塩化ナトリウム、塩化カリウム、硫酸マグネシウム、燐酸リチウム、塩化リチウム、燐酸ナトリウム、硫酸カリウム、硫酸ナトリウムおよび燐酸カリウムなど、浸透圧性炭水化物、例えばグルコース、マンニトール、マルトース、フルクトース、マルトースおよびソルビトールなど、尿素、浸透圧性酸、例えば酒石酸、クエン酸、こはく酸、リンゴ酸、マレイン酸など、および酸性燐酸カリウム、そして浸透圧剤の混合物、例えば塩化ナトリウムと尿素の混合物などが含まれる。浸透圧剤を軽圧力層24の中に組み込む場合、現在のところ、軽圧力層に含有させる浸透圧剤36の量を約200mg以下にするのが好適である。更により好適には、軽圧力層24に含有させる浸透圧剤36の量を約0.5から75mgにする。しかしながら、軽圧力層24に含有させる浸透圧剤の正確な量は、とりわけ、活性剤組成物22および軽圧力層24の両方で用いる材料、搬送すべき活性剤28の量、活性剤28の所望放出速度、そして2層膜系12に含める浸透圧感受性膜16の性質の要因に応じて多様である。
軽圧力層24に、また、この軽圧力層24に安定性と均一性を与える懸濁剤(suspending agent)40を含有させることも可能である。そのような懸濁剤40(図1に白三角で示す)には、例えばセルロース鎖が直鎖または分枝していてアルキルの炭素数が1から7で数平均分子量が9,000から450,000のヒドロキシプロピルアルキルセルロースが含まれ得る。そのようなヒドロキシプロピルアルキルセルロースの例はヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロースまたはヒドロキシプロピルブチルセルロースであり得る。懸濁剤として使用可能な他のセルロース誘導体には、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロースの如きセルロースが含まれる。軽圧力層24に懸濁剤40を含有させる場合、好適には、この懸濁剤40が占める量を膨張性層の約75mg以下にする。
活性剤組成物22と同様に、軽圧力層24にまた錠剤成形用滑剤34(図1に六角形で示す)を含有させることも可能である。軽圧力層24の中に入れる錠剤成形用滑剤34は活性剤組成物22で用いる錠剤成形用滑剤34と同じまたは異なってもよい。軽圧力層24に含有させるに適した典型的な滑剤には、例えばポリエチレングリコール、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸ナトリウム、パルミチン酸カルシウム、ラウリン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウム、リノール酸カリウム、モノステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、水添ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリルフマル酸ナトリウムおよびステアリン酸亜鉛が含まれる。軽圧力層24に含有させる錠剤成形用滑剤34の正確な量は使用する滑剤1種または2種以上に依存するであろう。しかしながら、本明細書に示す錠剤成形用滑剤を軽圧力層24で用いる場合、軽圧力層24に含有させる滑剤34の量を約0.01mgから10mgの範囲にするのが現在のところ好適である。
軽圧力層24と活性剤組成物22の両方に無毒の着色剤または染料42(図1に丸で示す)を含有させてもよい。着色剤42は本発明の製剤10により美的な心地よい外観を与え得る。その上、着色剤42は製造中または投与が見込まれる時に製剤10を識別する働きもし得る。軽圧力層24または活性剤組成物22で用いるに適した着色剤には、例えば酸化第二鉄レッド、酸化第二鉄イエロー、酸化第二鉄グリーン、酸化第二鉄ブラック、FD&C(Food,Drug,and Cosmetic Act)染料、例えばBlue#1(ブリリアントブルーFCF)、Green#6(キニザリングリーンSS)、Red#22(エオシン)およびYellow#8(ウラニン)など、酸化アルミニウムで希釈されている薬学的染料などが含まれる。軽圧力層24または活性剤組成物22の中に配合する着色剤の量は所望の色強度に依存するであろう。着色剤の典型的な使用濃度は、着色剤を混合する材料の層の重量を基準にして0.5重量%から2重量%である。
軽圧力層24および活性剤組成物22の両方の酸化を抑制する目的で、両方の層が抗酸化剤44(図1に右傾斜ダッシュで示す)を含有するように配合してもよい。抗酸化剤44は製剤10およびそれの材料が大気の酸素によって被る酸化を遅らせるか或は予防する。軽圧力層24または活性剤組成物22に含有させてもよい代表的な抗酸化剤には、例えばアスコルビン酸、フマル酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、2と3第三ブチル−4−ヒドロキシアニソールの混合物、ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアスコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアレティックアシッド(dihydroguaretic acid)、アスコルビン酸ナトリウム、メタ重亜硫酸ナトリウム、アスコルビン酸カリウム、ビタミンE、没食子酸プロピル、リンゴ酸、4−クロロ−2,6−ジ第三ブチルフェノール、アルファトコフェラールおよびプロピルガレート(propylgalate)が含まれる。活性剤組成物22と軽圧力層24の両方に抗酸化剤44を含有させる場合、用いる抗酸化剤は両方の材料層とも同じまたは異なってもよくかつ異なる2種以上の抗酸化剤44を各材料層で用いることも可能である。抗酸化剤44を用いる場合、これが軽圧力層24を構成する量を好適には約5mg以下にするか或はそれが活性剤組成物22を占める量を好適には約10mg以下にする。
容易に理解されるように、活性剤組成物22と軽圧力層24の両方が本発明の製剤10に含める浸透圧性コア20が示す浸透圧活性に貢献する。重要なことは、活性剤組成物22と軽圧力層24の両方が所望の初期浸透圧を示す浸透圧性コアをもたらすようにそれらを配合する。更に説明するように、本発明の製剤10が適切な機能を果たすには、浸透圧性コア20が作り出す初期浸透圧が重要である。しかしながら、浸透圧性コア20が作り出す初期浸透圧の正確な大きさは、用途から用途で異なり、とりわけ、搬送すべき活性剤28の量および種類、活性剤の所望送出特徴、および2層膜系12に含める半透膜14および浸透感受性膜16の物理的または化学的特性の要因に依存する。それにも拘らず、本発明の製剤10の各態様において、2層膜系12で用いる個々の半透膜14および浸透圧感受性膜16が決まっている場合、活性剤組成物22および軽圧力層24が活性剤組成物22に入っている活性剤28の効率の良い制御された送出を助長する初期浸透圧を作り出すようにそれらを配合する。
図1および図2に示すように、本発明の製剤10の浸透圧性コア20に含める活性剤組成物22および軽圧力層24を個々別々の層として生じさせるが、この製造は、標準的な製造技術を用いて達成可能である。例えば、活性剤組成物22を形成する材料を混合するか或は混合した後に圧縮して固体または半固体層を生じさせてもよい。活性剤組成物22を形成する材料を溶媒と混合した後、通常方法、例えばボールミル粉砕、カレンダー加工、撹拌またはロールミル粉砕などで固体または半固体にした後、圧縮して選択した形状にしてもよい。活性剤組成物22の成形では、一般に、活性剤組成物22が本発明の製剤10の内部室18の中を占める体積の内部寸法に相当する寸法を有する所望の形状に成形する。次に、その成形した活性剤組成物22を軽圧力層24(これは活性剤組成物22の混合および成形で用いた方法に類似した方法を用いて調製および成形可能である)と接触させて位置させてもよい。軽圧力層24の成形も、活性剤組成物22と同様に、一般に、膨張性層が占める内部室18の体積の初期寸法に相当する寸法を有する形状に成形する。活性剤組成物22と軽圧力層24の層化は通常の圧縮層化技術を用いて達成可能である。
別の製造では、湿式顆粒技術を用いて浸透圧性コアを生じさせる。湿式顆粒技術では、溶媒、例えばイソプロピルアルコールなどを顆粒用流体として用いて、活性剤組成物を形成する活性剤と材料を混合する。この目的で他の顆粒用流体、例えば水または変性アルコールなどを用いることも可能である。活性剤組成物を形成する材料を個別に40メッシュのスクリーンに通した後、混合装置を用いてそれらを徹底的に混合する。次に、活性剤組成物を形成する他の材料を顆粒用流体、例えばこの上に記述した溶媒などの一部に溶解させる。次に、その生じさせた後者の湿式混合物を活性剤混合物(これを混合装置に入れて連続的に混合しながら)にゆっくり加える。顆粒用流体を湿った混合塊が生じるまで加えた後、その湿った塊を20メッシュのスクリーンに強制的に通してオーブンのトレーの上に置く。その押出した混合物を25℃から40℃で18から24時間乾燥させるが、典型的には強制空気を用いて顆粒用溶媒を除去する。次に、16メッシュのスクリーンを用いてその乾燥させた顆粒をふるいにかける。次に、滑剤を60メッシュのスクリーンに通した後、乾式ふるい分けを受けさせておいた前記顆粒混合物に加える。次に、この顆粒を混合用容器に入れて1−10分間タンブルブレンドする。軽圧力層の顆粒を生じさせる時にもまた前記一般的手順に従ってもよい。活性剤組成物と軽圧力層の両方の顆粒を生じさせ、活性剤組成物と軽圧力層を層にした後、適切な層圧縮装置(layer press)、例えばKorschまたはManesty(商標)層圧縮装置などを用いて圧縮して層状錠剤を生じさせてもよい。
活性剤層と軽圧力層を生じさせる時に使用可能な別の製造方法には、粉末にしたそれらの材料を流動床顆粒装置の中で混合する方法が含まれる。活性剤組成物および軽圧力層の粉末材料を顆粒装置で乾式混合した後、顆粒用流体、例えばポリ(ビニルピロリドン)などを溶媒、例えば水などに溶解または分散させて個々の粉末の上に噴霧する。次に、その被覆された粉末を顆粒装置に入れて乾燥させる。このような方法を用いて顆粒用流体を噴霧しながらその中に存在する材料への被覆を行う。その顆粒を乾燥させた後、滑剤、例えばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムなどをこの上に示したように前記混合物に混合する。次に、この上に記述した様式で前記顆粒を圧縮することで層状の浸透圧性コアを生じさせる。
一般的には、浸透圧性コア20を生じさせた後、本発明の製剤10の2層膜系12を製剤10の浸透圧性コア20の回りに生じさせることで、浸透圧性コア20が占める内部室18を包含する製剤10を生じさせる。2層膜系12に含める半透膜14と浸透圧感受性膜16が示す物理的および化学的特徴により、浸透圧性コア20に入っている活性剤組成物22から送出される活性剤28の制御された送出が助長される。その上、本発明の製剤10の2層膜系12は作用中の製剤10に構造的一体性を与える。従って、本発明の製剤10の2層膜系12は、活性剤28が示す送出動力学(delivery dynamics)に貢献するばかりでなく、2層膜系12は、製剤10が作用環境の中で機能を果たす時に製剤10の構造を実質的に維持することで活性剤28が制御されて送出されることを可能にする。
本発明の製剤10の半透膜14を、意図した被験体に無毒でありかつ浸透圧感受性膜16の性能にも活性剤組成物22の性能にも軽圧力層24の性能にも悪影響を与えない半透過性組成物で構成させる。この半透膜14を、水または他の水性液は通すが活性剤組成物22に含める活性剤28は実質的に通さない材料で構成させる。加うるに、この半透膜14を形成する材料をそれが少なくとも製剤10の予測される作用寿命の間に意図した作用環境の中で物理的および化学的一体性を維持するように配合する。即ち、この半透膜14は、活性剤28が本発明の製剤10から分与される時に活性剤28が送り出されている間に浸透圧性コア20が劣化したとしても、それの構造を失うことも化学的変化を起こすこともない。半透膜14を構成する材料が示す透過性は製剤10が機能を果たす寿命の間に変化する可能性があるが、半透膜14を構成する材料が示す透過性が変化する場合でも半透膜14の透過性が変化する度合の大きさは浸透圧感受性膜16の透過性が変化する度合よりもずっと小さい。従って、2層膜系12の半透膜14は、与えた送出通路26を通ることを除き、活性剤28が製剤10から出て行くのを防止することで構造的一体性を与えるばかりでなくまた活性剤28の制御された送出を助長する。
半透膜14を生じさせる時に用いるに適した材料には、例えばセルロースエステル重合体、セルロースエーテル重合体またはセルロースエステル−エーテル重合体が含まれる。そのようなセルロース系重合体が有するアンヒドログルコース単位上の置換度(「DS」)を好適には含めて0より大きい値から3以下にする。半透膜14の加工で使用可能な典型的重合体には、例えばアシル化セルロース、ジアシル化セルロース、トリアシル化セルロース、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、トリアシル化セルロース、およびモノ、ジおよびトリセルロースアルキニレートが含まれる。そのような重合体には、例えばDSが1以下でアセチル含有量が31重量%以下の酢酸セルロース、DSが1から2でアセチル含有量が21から35重量%の酢酸セルロースおよびDSが2から3でアセチル含有量が35から44重量%の酢酸セルロースが含まれる。半透膜を生じさせる時に使用可能な追加的重合体には、米国特許第6,245,357号に挙げられている重合体が含まれる。半透膜14の構成をそのような重合体の使用に限定するものでないが、本明細書に挙げた重合体を用いると、本発明の製剤10の性能に必要な透過性および構造的および化学的一体性を示す半透膜を加工することができる。
図1および図2を参照することで容易に明らかなように、2層膜系12に含める浸透圧感受性膜16を製剤10の浸透圧性コア20と半透膜14の間に位置させる。製剤10が浸透圧的に吸収する水の体積流量(dV/dt)を直列抵抗式で表す。水が2層膜を横切って使用環境から浸透圧性コアの中に流れる時の水の輸送に対して各層が抵抗を示す。式1は
(式1)
dV/dt=(h1/k1A)+(h2/k2A)
[式中、□□は2層膜系12を横切る浸透圧勾配を表し、h1およびk1は、それぞれ、浸透圧感受性膜16の厚みおよび透過性を表し、そしてh2およびk2は、それぞれ、半透膜14の厚みおよび透過性を表す]
として吸収速度式を記述するものである。パラメーターAは、製剤10の膜の面積を表す。
dV/dt=(h1/k1A)+(h2/k2A)
[式中、□□は2層膜系12を横切る浸透圧勾配を表し、h1およびk1は、それぞれ、浸透圧感受性膜16の厚みおよび透過性を表し、そしてh2およびk2は、それぞれ、半透膜14の厚みおよび透過性を表す]
として吸収速度式を記述するものである。パラメーターAは、製剤10の膜の面積を表す。
本分野の技術者は、水が製剤の中に入る吸収速度、従って薬剤が製剤から送出される速度は式1のパラメーター全部の総計によって左右されることを容易に理解し得るであろう。例えば、被膜の厚みh1の値が高くなると対応して吸収速度の低下がもたらされる。同様に、h2の厚み値が高くなると対応して速度の低下がもたらされる。k1値が高くなると活性剤28の送出速度が高くなる。同様に、また、k2の値が高くなると活性剤28の送出速度が高くなる。また、式1に従い、k1値が高くなるにつれて浸透圧感受性膜層を横切る抵抗が低くなることも本分野の技術者は容易に理解するであろう。
我々は、浸透圧反応性(osmoresponsive)膜16および半透膜14が示す透過性は浸透圧の関数でありかつそのような透過性は浸透圧の関数として測定可能であることを認識している。米国特許第6,245,357号に詳述されている手順に従い、ある範囲の既知浸透圧に及ぶ基準液を用いて、Franzセル中で測定を実施した。透過率測定値は、ある時間、典型的には4時間から9時間の範囲の時間に渡って集めた平均値を表している。次に、各層の平均透過率kを浸透圧□□で数学的に表すことができる。そのような実験により、式2の一般的形態の平均透過率の式がもたらされる。
式中、
は、半透膜14の特有な組成、浸透圧感受性膜16の特有な組成および特定の浸透圧剤に特異的な経験的定数である。
図4に示す三角形記号は、代表的な浸透圧感受性膜16が示した透過率k1を浸透圧の関数としてプロットした曲線を示している。図4に示す円形記号は、代表的な半透膜14が示した透過率k2を浸透圧の関数としてプロットした曲線を示している。浸透圧感受性膜16と半透膜14は両方とも浸透圧が降下するにつれて高い透過性を示すようになる。浸透圧が一定の時には半透膜14が示す透過性の方が浸透圧感受性膜16が示すそれよりも高い。
図5に、図4にプロットしたデータを生じさせる時に用いたと同じ半透膜14および浸透圧感受性膜16を用いて得た透過率データを示すが、但し、図5では透過率のデータを各膜が示した透過率上昇を浸透圧の関数として換算してプロットする。その上昇度合は、各膜を浸透圧が約400気圧の飽和塩化ナトリウム溶液に浸漬した時の透過率を基準にしている。そのようなプロットにより、驚くべきことに、浸透圧が降下した時に浸透圧感受性膜16が示した透過率上昇度合の方が半透膜14が同じ浸透圧条件下で示した透過率上昇度合よりもずっと高いことが分かる。従って、浸透圧感受性膜16が示す透過率は、内部室18に存在する材料が及ぼす浸透圧(「内部浸透圧」)の低下に応じて実質的に高くなる。式1を参照して、浸透圧感受性層16の透過率が高くなるにつれて2層膜系12を横切って吸収される水の速度が高くなることは明らかである。従って、製剤10が作用中でありかつ製剤10の内部浸透圧が降下している間、2層膜系12の透過率は加速された速度で高くなり、それによって、活性剤28が製剤10から送り出される時の軽圧力層24および活性剤組成物22の水和速度が対応して加速される。
各層の中に混合するフラックスエンハンサー(flux enhancer)の量を多くするか或は少なくすることで各層の透過率を有利に高くするか或は低くすることができる。例えば、半透膜組成物に混合するトリブロック共重合体の量を多くすることで酢酸セルロースを含有する半透膜層16組成物が示すk2値を高くすることができるか或は半透膜組成物に混合するトリブロック共重合体の量を少なくすることでそれを低くすることができる。
2層膜系12を横切って生じる浸透圧勾配の大きさの変化に反応する透過率を示す浸透圧感受性膜を達成する目的で、疎水性物質46(図1に黒三角で示す)および親水性物質48(図1に波線で示す)を用いて浸透圧感受性膜16を配合する。浸透圧感受性膜の疎水性物質46は水性流体を実質的に透過しないが、浸透圧感受性膜の中の親水性物質は水性流体の存在下で膨潤する。親水性物質48が膨潤することで流体通過用通路、即ち孔が作り出され、それによって浸透圧が低下するにつれて浸透圧感受性膜16の透過率が高くなる。浸透圧感受性膜16の中に含有させる親水性物質48の選択では、親水性物質48が膨潤する度合が浸透圧感受性または浸透圧反応性であるように選択する。用語「浸透圧反応性」および「浸透圧感受性」を親水性物質48が浸透圧に応じて示す膨潤作用を記述する目的で互換的に用いる。具体的には、親水性物質48が示す膨潤は、本発明の製剤10の内部浸透圧の低下に応じて高くなる。
図6に、2層膜系12の浸透圧感受性膜16に含有させる親水性物質48として使用可能な浸透圧感受性材料であるヒドロキシプロピルセルロースの膨潤作用を示す。ヒドロキシプロピルセルロースの膜を実験で前以て測定しておいたいろいろな浸透圧に及ぶ一連の溶液の中に既知時間浸漬した後にそれが示す重量上昇として膨潤を測定する。浸透圧剤(この場合にはソルビトール)を脱イオン水に一連の濃度で溶解させることで溶液を生じさせた。これらの溶液を実験試験中37℃の一定温度に維持した。ヒドロキシプロピルセルロースの膨潤は前記溶液の浸透圧が低下するにつれて高くなり、そして浸透圧が約60気圧以下にまで降下すると前記膜は高度に膨潤しかつ非常に柔らかくなることで崩壊して溶解した。また、浸透圧を170気圧および350気圧に固定して前記膜の重量を時間の関数として監視することも行った。図6を参照することで分かるであろうように、典型的なヒドロキシプロピルセルロース膜を所定浸透圧のソルビトール溶液に浸漬した時、前記膜の重量は浸漬後15分から120分の間は実質的に全く変化しなかった。
図7に、ヒドロキシプロピルセルロース膜を異なる浸透圧剤である塩化ナトリウムの溶液に浸漬した時にそれらが示した膨潤作用を示す。このヒドロキシプロピルセルロース膜は、これがソルビトール溶液の中で膨潤したように膨潤したが、相対的に低い浸透圧を示す塩化ナトリウム溶液の中で膨潤する度合の方が大きかった。しかしながら、我々は、また驚くべきことに、ヒドロキシプロピルセルロース膜が塩化ナトリウム溶液の中で示す膨潤は時間に依存し、このような作用は、ヒドロキシプロピルセルロース膜をソルビトール水溶液に浸漬した時には現れなかった作用であることも見いだした。具体的には、ヒドロキシプロピルセルロース膜を一定浸透圧の塩化ナトリウム水溶液に浸漬するとそれは経時的に実質的に膨潤し続けた。浸透圧感受性ヒドロキシプロピルセルロース膜を例えば200気圧の一定浸透圧を示す塩化ナトリウム溶液に浸漬した時に起こる膨潤は、15分、35分、60分および120分の間で連続的に高くなる(図7に示すように、グラフに示した丸、四角、三角およびひし形記号で示す時間の関数として膨潤度合が高くなった)。従って、本発明の製剤10の浸透圧感受性膜16の中に含有させた親水性物質48が膨潤する度合は、塩化ナトリウムを本発明の浸透圧性コア20に含有させてそれを浸透圧感受性膜16と直接接触させておくと、時間と浸透圧の両方の関数として高くなり得る。
ヒドロキシプロピルセルロースを親水性物質48として用いて配合した浸透圧感受性膜16を2層膜系12に含めた場合の浸透圧感受性膜16を塩化ナトリウム溶液に接触させた時にそれが示した透過率に対して浸透圧および時間の組み合わせが示した効果を図8にプロットした三次元図にそれらの関数として示す。同様に、塩化ナトリウム溶液中で半透膜14が示した透過率に対して浸透圧および時間の組み合わせが示した効果を図9にプロットした三次元図に示す。浸透圧感受性膜16が示した透過率および半透膜14が示した透過率を、式3に従い、塩化ナトリウム水溶液の浸透圧□□および時間tの項で数学的に表すことができる。
式中、
は、経験的に決めた定数である。式3で定義される如き透過率値を、長さの二乗を浸透圧と時間の積で割った項で表す。
本発明の製剤10の浸透圧性コア20に存在させる浸透圧剤(osmotic agent)の種類に関係なく、浸透圧感受性膜16に入れておいた親水性物質48は浸透圧が低ければ低いほど大きな度合で膨潤し、それによって、2層膜系12の浸透圧感受性膜16が示す透過率は製剤10が機能を果たす寿命に渡って内部浸透圧の下降に応じて高くなる。その上、塩化ナトリウムを浸透圧剤として用いると本発明で用いるに有用な独立したパラメーターがもたらされ、そのようなパラメーターは予想外である。塩化ナトリウムを製剤10の浸透圧性コア20の中に配合すると、浸透圧感受性膜16、従って2層膜系12が示す透過率は、時間の関数(本製剤の内部浸透圧が実質的に一定の間でも)および内部浸透圧の関数の両方として高くなり得る。
好適な態様では、2層膜系12の浸透圧感受性16に、エチルセルロースと炭素数が1から5のアルキル基を含有するヒドロキシアルキルセルロース、例えばヒドロキシプロピルセルロースなどの混合物を含有させる。浸透圧感受性膜をエチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースの混合物で構成させる場合、これに一般にエチルセルロースが約40重量%から約99重量%でヒドロキシアルキルセルロースが約1重量%から約60重量%の混合物を含有させて、この混合物の総重量が100重量%に等しくなるようにする。好適な浸透圧感受性膜で用いるエチルセルロースは、エトキシを15重量%から60重量%の含有量で含有し、粘度が約4センチポイズから約200センチポイズまたはそれ以上であることを特徴とし、約5,000から約1,250,000の数平均分子量を示し、無毒であり、水に実質的に不溶であり、かつ胃腸液に実質的に不溶である。好適な浸透圧感受性膜に入れるヒドロキシアルキルセルロースは、好適には約7,500から1,500,000の数平均分子量を有し、また、無毒であり、そして40℃以下の水およびエチルアルコールに溶解する。加うるに、浸透圧感受性膜16の組成物に他の成分、例えば界面活性剤などを混合することも可能である。そのような界面活性剤は親水性ヒドロキシアルキルセルロースと疎水性アルキルセルロースを相溶させる働きをする。そのような相溶化剤(compatibilizers)は典型的に親水性部分と疎水性部分を界面活性剤分子構造の中に含有する。好適な相溶化剤は、膜被覆工程の被覆用溶液を生じさせる時にエチルセルロースおよびヒドロキシアルキルセルロースを溶解させる目的で用いる溶媒と同じ溶媒に溶解する相溶化剤である。例えばポリオキシル40ステアレートである界面活性剤(これはポリオキシル部分の中に親水性部分を有しそしてステアレート基の中に疎水性部分を有する)を浸透圧感受性膜16に入れる相溶化剤として用いてもよい。また、ポリオキシル50ステアレートを相溶化剤として用いることも可能である。浸透圧感受性膜を生じさせる時に用いるに有用な更に別の種類の界面活性剤である相溶化剤は、エチレンオキサイド/プロピレンオキサイド/エチレンオキサイドのトリブロック共重合体であり、これはまたポロキサマー(poloxamers)としても知られる。この種類の界面活性剤では、この界面活性剤分子の親水性エチレンオキサイド末端部およびこの界面活性剤分子のプロピレンオキサイドの疎水性中央ブロック(midblock)がエチルセルロースとヒドロキシアルキルセルロースを相溶させる働きをする。他の相溶化用界面活性剤には、ポリオキシエチレン23ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン23ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン20セチルエーテル、ポリオキシエチレン20ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン100ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン10オレイルエーテル、ポリオキシエチレン100ステアレート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノパルミテート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノステアレート、ポリオキシエチレン20ソルビタンモノオレエートなどが含まれる。そのような相溶化剤を用いた具体的膜組成物には、溶媒系を用いて噴霧した膜が含まれ、そのような溶媒系には、エチルアルコールまたはエチルアルコールFormula SDA3Aが含まれる。
本発明の製剤10の2層膜系12に有用な浸透圧感受性膜16をもたらす典型的な組成物には、エチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースと界面活性剤もしくは界面活性剤混合物の組成物が含まれる。好適な態様では、そのような2層膜系12の浸透圧感受性膜16に界面活性剤を1重量%から30重量%含有させ、この浸透圧感受性膜16の残りである70重量%から99重量%をエチルセルロースとヒドロキシプロピルセルロースの混合物で構成させる。別の態様では、浸透圧感受性膜16のエチルセルロース含有量を40重量%から80重量%にし、ヒドロキシプロピルセルロース含有量を10重量%から50重量%にしそして相溶化用界面活性剤含有量を1重量%から30重量%にする。
しかしながら、本発明の製剤10の浸透圧感受性膜16を、エチルセルロースとヒドロキシアルキルセルロースを用いて構成させた膜に限定するものでない。浸透圧感受性膜16に含有させる疎水性物質46には、例えばアルキルアルコール、例えばセチルアルコールまたはステアリルアルコールなど、ポリウレタン、シリコン、ポリスチレン、フェノール−ホルムアルデヒド樹脂、ポリアミド、エチレン酢酸ビニル、ポリ酢酸ビニル、エチレン酢酸ビニル共重合体、ポリメタアクリル酸メチル、アクリル酸エチルとメタアクリル酸メチルの共重合体、酪酸セルロース、硝酸セルロース、アセチル含有量が20重量%以上の酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロース、酢酸プロピオン酸セルロース、三酢酸セルロース、エチルヒドロキシエチルセルロース、アクリル酸エチルとメタアクリル酸メチルの共重合体、ポリ(メタアクリル酸ブチル−メタアクリル酸(2−ジメチルアミノエチル)−メタアクリル酸メチル)、メタアクリル酸とメタアクリル酸メチルの共重合体、チタン(chitan)、キトサン、ロジンエステルゴム、シェラック、ゼインなどが含まれ得る。加うるに、親水性物質48には、例えば置換度が低いヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリ酢酸ビニルとポリビニルピロリドンの共重合体、ゼラチン、澱粉、ポリエチレングリコールとポリビニルアルコールの共重合体、カラギナン、アルギン、寒天、アカシアゴム、カラヤゴム、カロブビーンゴム(carob bean gum)、トラガカントゴム、ガッチゴム、グアーゴム、カゼイン塩、アセチル含有量が20重量%未満の酢酸セルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、カリウムカルボキシメチルセルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルアルコールとポリエチレングリコールのグラフト共重合体、酢酸フタル酸セルロース、フタル酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、酢酸こはく酸ヒドロキシプロピルメチルセルロース、または所望の任意混合物、分子量の混合、または各々の組み合わせが含まれ得る。また、異なる2種以上の疎水性物質46または異なる2種以上の親水性物質48を用いて浸透圧感受性膜16を配合してもよいことも強調すべきである。
本発明の製剤10の2層膜系12に含める浸透圧感受性膜16および半透膜14は公知被覆技術を用いて製造可能である。例えば、適切な成形、噴霧または浸漬技術のいずれかを用いて、2層膜系12の膜を浸透圧性コア20の回りに生じさせてもよい。別法として、公知の空気懸濁(air−suspension)方法を用いて2層膜系12の膜を浸透圧性コア20の回りに生じさせることも可能である。空気懸濁方法は、2層膜系12の各膜を独立して生じさせるに良好に適合しており、これは、一般に、膜形成組成物を空気の流れの中に懸濁させて所望厚の膜が浸透圧性コア20に付着するまで揺らすことを包含する。2層膜系12を生じさせる目的で空気懸濁方法を用いる場合、例えばエタノールを溶媒として用いて浸透圧感受性膜16を生じさせてもよくそして例えば有機溶媒、例えばアセトン−水が90:10から100:0(重量:重量)である共溶媒(高分子である溶媒を2.5重量%から7重量%入れておいた)などを用いて半透膜14を生じさせてもよい。2層膜系12の両方の膜を付着させる時に商業的に入手可能な空気懸濁被覆装置(air suspension coater)、例えばWurster(商標)空気懸濁被覆装置、Aeromatic(商標)空気懸濁被覆装置またはGlatt(商標)空気懸濁被覆装置などを用いてもよい。
2層膜系12を加工する目的で使用可能な更に別の技術はパンコーティング(pan coating)である。パンコーティング装置では、浸透圧感受性膜16および半透膜14を生じさせる目的で用いる組成物を逐次的に噴霧することに加えて前記組成物の噴霧に付随させて回転式パン(rotating pan)の中で揺らすことで膜形成組成物を付着させる。パンコーティング方法では共溶媒を多量に用いることができ、共溶媒の体積を多くすると結果として重合体の固体濃度が低くなることで、より薄くてより均一な膜構造物の形成が助長される。2層膜形成組成物で浸透圧性コア20を被覆した後、その2層膜系12に一般に機械またはレーザーで穴を開けることで送出通路26を作り出した後に強制空気または湿ったオーブンの中で1から3日間またはそれ以上の期間乾燥させることで、被覆工程で用いた溶媒を除去する。空気懸濁技術またはパンコーティング技術で生じさせる膜の厚みは一般に2から20ミル(0.051から0.510mm)であり、現在のところ好適な厚みは2から10ミル(0.051から0.254mm)である。
本発明の製剤10に含める送出通路26には、活性剤組成物22に入っている活性剤28が通り抜けることができる適切な開口部、オリフィス、穴、孔または多孔質要素(porous element)のいずれも含まれ得る。送出通路26を好適には機械またはレーザー穴開け方法を用いて2層膜系12を貫くオリフィスとして生じさせるが、送出通路26には、また、繊維、毛細管、多孔質オーバーレイ(porous overlay)、多孔質挿入断片、微孔性部材または多孔質組成物も含まれ得る。更に、送出通路26の形状は活性剤28の制御された放出を補助するに適した如何なる形状であってもよく、例えば円形、三角形、正方形または楕円形などであってもよい。また、送出通路を2つ以上、例えば2層膜系12に渡って間隔を置いて位置する関係で2個、3個、4個またはそれ以上の数の通路を有する本発明の製剤10を製造することも可能である。望まれるならば、また、水性流体の存在下で侵食されるか或は染み出すことで少なくとも1個の送出通路26をもたらす材料を用いて本発明の製剤10に含める送出通路26を生じさせることも可能である。本発明の製剤10に送出通路を生じさせる時に用いることができる代表的な滲出性もしくは侵食性材料には、例えばポリ(グリコール酸)、ポリ(乳酸)、ゼラチン状フィラメント、水で除去され得るポリ(ビニルアルコール)、ソルビトール、スクロース、ラクトース、マルトースまたはフルクトース、または他の滲出性化合物、例えば流体で除去されて孔を形成する多糖類、酸、塩または酸化物などが含まれる。本発明の製剤10に含める如き送出通路を形成する代表的な材料または化合物が下記の文献に開示されている:米国特許第3,845,770号および米国特許第3,916,899号(両方ともTheeuwesおよびHiguchi)、Saunders他の米国特許第4,063,064号、およびTheeuwes他の米国特許第4,088,864号。水による滲出で送出通路を生じさせることが米国特許第4,200,098号および米国特許第4,285,987号(両方ともAyerおよびTheeuwes)に開示されている。
本図には示していないが、本発明の製剤10にまた2層膜系12の外側表面を覆うオーバーコート(overcoat)を含めることも可能である。そのようなオーバーコートは治療用組成物であってもよく、例えば2番目の活性剤を0.5から200mgと薬学的に受け入れられる担体を0.5から400mg含有する治療用組成物などであってもよい。そのようなオーバーコートに含有させる担体には、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ポリビニルピロリドン、酢酸ビニルとポリピロリドンの共重合体、ポリエチレングリコールとポリビニルピロリドンの共重合体、ポリエチレングリコールとポリビニルアルコールのグラフト共重合体などが含まれる。そのようなオーバーコートに可塑剤、不透明化剤、着色剤または抗粘着剤などを0から50重量%配合してもよい。そのようなオーバーコートを含める場合、それは、好適には、そのオーバーコートが水性流体、例えば胃腸液などの存在下で溶解または可溶化を受けると同時にこのオーバーコートに含有させておいた前記2番目の活性剤が送り出されることで直ちに治療をもたらす。そのようなオーバーコートに配合する2番目の活性剤は、製剤10の浸透圧性コア20に含有させる活性剤組成物22に含める活性剤28と同じか或は異なってもよい。その上、オーバーコートを与える場合、このオーバーコートに含有させる活性剤の種類は所望に応じて2種以上であってもよく、例えばこのオーバーコートに2番目と3番目の活性剤、または2番目と3番目と4番目の活性剤などを混合しておいてもよい。
図3に、活性剤送出期間中に作用している状態の本発明の製剤10を示す。本発明の製剤10を最初に水性環境の中にか或は生物学的流体の環境、例えば選択した被験体の胃腸管などの中に置くと、これは、浸透圧性コア20が及ぼす浸透圧によって水性流体を吸収し始める。しかしながら、本発明の製剤10に外側の被膜を含めた場合には、水性流体が2層膜系12を通って製剤10の中に入り始める前に前記外側の被膜が少なくともある程度溶解する必要があり得る。水性流体が製剤10の中に入り込むにつれて活性剤組成物22と軽圧力層24の両方が水和を起こす。活性剤組成物22が水和を起こすとこの活性剤組成物22が溶液、液体、ゲルまたはゲル様物質(これは送出通路26を通して送出され得る)に変化すると同時に軽圧力層24が水和を起こすとこの軽圧力層24に含まれているオスモポリマー38が膨張してその水和された活性剤組成物22を追い出す。本発明の製剤10の中にまた浸透圧力および静圧力も発生し、そして活性剤28は2層膜系12の半透膜14を通り抜けることができないことから、そのような力もまた活性剤28が送出通路を通って放出されることに貢献する。
本発明の製剤10に含有させた浸透圧性コアが最初に及ぼす浸透圧は相対的に大きいにも拘らず、浸透圧性コア20に入っている活性剤組成物22および軽圧力層24が水和を起こす速度は最初は相対的に遅い。その理由は、浸透圧性コア20が最初に及ぼす浸透圧が相対的に大きい結果として浸透圧感受性膜16を通る透過率が相対的に低いからである。活性剤組成物22および軽圧力層24が示す初期水和速度が遅い結果としてこれらの層が最初に示す水和速度がより遅くなり、このことは、活性剤28が放出される速度がより遅いことに相当する。
しかしながら、活性剤28が製剤10から送り出されかつ浸透圧性コア材料が次第に水和されると、浸透圧性コアの成分が浸透圧性コア20に入って来る水によって希釈されるにつれて、浸透圧性コア20が及ぼす浸透圧が低くなる。2層膜系12を横切ってかかる浸透圧が低下すると、結果として、浸透圧感受性膜16に入っている親水性物質48が膨潤する度合が大きくなることで2層膜系12の透過率が正味高くなる。このように、本発明の製剤10から活性剤28が送出されるにつれて、活性剤組成物22および軽圧力層24の水和速度が加速され、それによって、本製剤は長期間に渡って活性剤28の相対的に高くて望ましい放出速度を達成することができる。製剤10の内部浸透圧は活性剤28が送出されている間に低下するが、本発明の製剤10はそれでも長期間に渡って活性剤28をゼロ次または昇順(ascending)で放出し得る。活性剤組成物22および軽圧力層24の水和速度の加速(これは浸透圧性コア材料の浸透圧活性が低下した時に起こる)によって、いくらか起こる送出速度低下(これは製剤10に実質的に一定の透過率を示す膜のみを与えた時に起こるであろう)が有効に相殺される。
重要なことに、2層膜系12の浸透圧感受性膜16が示す透過率は式2で描写されるように浸透圧感受性膜16を横切ってかかる浸透圧勾配の大きさに指数関数的に関係しておりかつ浸透圧感受性膜16はまた透過閾値作用(threshold permeability behavior)も示すことを見いだした。即ち、浸透圧感受性膜16の透過率は特定の浸透圧閾値になるまで、即ち透過閾値に到達するまでは非常にゆっくり高くなる。浸透圧勾配が透過閾値またはそれ以下にまで低下すると、浸透圧感受性膜16が示す透過率が急に高くなる。本発明の製剤10に含める所定の浸透圧感受性膜が示す透過閾値は特定の浸透圧で示され得るか或はある範囲の浸透圧で示され得る。例えば、分子量が1モル当たり80,000グラムのヒドロキシプロピルセルロースである親水性物質48を用いて配合した浸透圧感受性膜18が示す透過閾値は、浸透圧値が約100−150気圧の所で始まる。その上、本発明の製剤10の2層膜系12に含める浸透圧感受性膜16が示す透過閾値は、浸透圧感受性膜16の加工で用いる特定の配合に応じて多様である。例えば、浸透圧感受性膜16で用いる疎水性材料46または親水性材料48の量または種類が変わると透過閾値も変わる可能性がある。
本発明の製剤10の浸透圧感受性膜16が透過閾値作用を示すことを理解することは重要である、と言うのは、それによって軽圧力層24のみを用いて本発明の製剤10を加工することが可能になるからである。本発明の製剤10の配合を活性剤28が本製剤10から送出された時に軽圧力層24と活性剤組成物22の両方が本製剤が機能を果たす寿命の間に加速された速度で水和されるように行ったことから、本発明の製剤10で軽圧力層24のみを用いた場合でも、不溶な活性剤であってもそれを制御放出し得る。軽圧力層24のみを用いたとしても、水和速度の上昇に反応して活性剤組成物22の中の活性剤28が示す送出性(deliverability)と軽圧力層24が示す膨張率の両方が高くなることによって水和速度が加速されることで活性剤28の完全な送出が助長される。しかしながら、活性剤28が送出される時に浸透圧性コア材料が起こす水和の速度を加速させる製剤を達成するには、製剤10に含有させた浸透圧性コア材料の浸透圧活性が透過率の上昇に反応して流体のフラックスを高くするに充分なほど高いと同時に2層膜系12の透過率が高くなる必要がある。本発明の製剤10の配合を浸透圧コア20が及ぼす初期浸透圧が製剤10に含める浸透圧感受性膜16が示す透過閾値またはそれ以上であるように行うとそのような条件が満たされることを見いだした。製剤10の浸透圧性コア20が及ぼす初期浸透圧が浸透圧感受性膜16が示す透過閾値の範囲内にまで降下しないか或はそれよりも高いと、浸透圧性コア20を構成している材料が及ぼす浸透圧推進圧力(osmotic driving pressure)は、所望投与量の活性剤28を長期間に渡って制御された速度で完全に送り出すに充分ではない。しかしながら、浸透圧性コア20の配合をこれが浸透圧感受性膜16が示す透過閾値よりも高い初期浸透圧を及ぼすように行う場合には、そのような初期浸透圧が前記透過閾値を超える度合を注意深く監視する必要がある。前記浸透圧性コアが及ぼす初期浸透圧が本製剤が示す内部浸透圧をあまりにも長い時間に渡ってあまりにも高く維持すると、浸透圧性コアを横切る浸透圧勾配が製剤10が機能を果たす寿命の間に活性剤28が完全に送出されるに充分なほど迅速には低下しないであろう。従って、浸透圧感受性膜16が透過閾値作用を有することを理解することは、活性剤28の効率の良い制御された送出を確保する浸透圧性コア20を軽圧力層24のみを用いて配合および加工する時の鍵である。
本発明の製剤10に含める浸透圧感受性膜16が透過閾値作用を示すことを利用するには、浸透圧性コア20に含有させる活性剤組成物22および軽圧力層24の配合をこれらが浸透圧感受性膜16が示す透過閾値またはこれを超える初期浸透圧を及ぼすように行う。例えば、本発明の製剤10で用いる浸透圧感受性膜16が示す透過閾値が約100気圧から150気圧の範囲になるようにしようとする場合には、製剤10に含める浸透圧性コア材料の配合をこれが100気圧から150気圧の範囲またはそれ以上の初期浸透圧を示すように行う。送出の遅延が望まれる場合には、浸透圧性コア材料の配合をこれが浸透圧感受性膜16が示す透過閾値よりも高い初期浸透圧を及ぼすように行ってもよく、そのようにすると、活性剤28が有意な量で送出されるまでの時間的遅れが望まれる度合の遅れになる。このような遅れの度合の制御は容易であり、遅延の度合は、初期浸透圧を高くして適切な透過閾値から外れるようにすると大きくなるが、初期浸透圧が適切な透過閾値に近づくようにすると小さくなる。
容易に理解されるように、本発明の製剤10が達成する活性剤28の制御放出は、半透膜14、浸透圧感受性膜16、活性剤組成物22および軽圧力層24の各々が示す物理的および化学的特徴に依存する。例えば、いろいろな活性剤送出特徴が達成されるように、軽圧力層24または活性剤組成物22に含めるオスモポリマー38またはヒドロゲル30の量または種類の各々を変えてもよく、2層膜系12の透過特徴が実質的に同じままであっても変えてもよい。その上、特別な活性剤の送出または所定活性剤を所望の送出速度で送り出す送出のいずれかに適した透過特徴を示す2層膜系12がもたらされるように半透膜14および浸透圧感受性膜16の両方を生じさせる時に用いる材料を変えるのも容易である。
本発明の製剤のデザインには柔軟性があることから、本製剤が示す機能的利点を幅広い範囲の活性剤の送出に当てはめることができる。従って、本明細書ではいろいろな図、材料および実施例を参照して本発明の製剤を記述してきたが、そのような言及は単に本発明の理解を容易にすることを意味するものであり、本分野の技術者が理解するであろうように、本発明を本明細書に詳述する特定の態様に限定するものでない。
エチルセルロース(「EC」)およびヒドロキシプロピルセルロース(「HPC」)を用いて本発明に従う典型的な浸透圧感受性膜を加工した。この実施例の浸透圧感受性膜では、重量パーセントで表して、エチルセルロースの含有量を55%にし、ヒドロキシプロピルセルロースの含有量を40%にし、そして相溶化用界面活性剤であるポリエチレングリコール40ステアレートの含有量を5%にした。前記エチルセルロースのヒドロキシル含有量は48.0から49.5重量%であり、数平均分子量は1モル当たり約220,000グラムであり、置換度は2.46から2.58であり、そしてトルエンが80部でエタノールが20部の中に5重量%溶解させた溶液の状態で測定した時の粘度値は100センチポイズであった。このEC材料はDow Chemical(Midland、ミシガン)からEthocel Standard Premium 100cpsとして供給されたものであった。前記ヒドロキシプロピルセルロースの分子量は1モル当たり約80,000グラムであり、そして水中10重量%の溶液の状態で測定した時の粘度は300から700センチポイズであった。この浸透圧反応性材料はKlucel(商標)EFXとして供給された材料であり、これをAqualon(Wilmington、デラウエア)が製造している。前記ポリエチレングリコール40ステアレートはMYRJ(商標)52S[Uniquema(New catle、デラウエア)が供給]またはA.& E.Connock,LTD(ハンプシャー、英国)が供給している如きPEG−40ステアレートとして商業的に入手可能である。Myrj 52Sは、ポリエチレンジオールと混ざり合っているステアリン酸モノエステルとジエステルの混合物で構成されており、平均重合体長はオキシエチレン単位が約40個分に相当し、そしてこの界面活性剤の平均分子量は1モル当たり約2,050グラムである。
噴霧成形方法(spray−forming process)を用いて前記浸透圧感受性EC/HPC膜を加工した。この方法は、最初に特殊に変性を受けさせておいたフォーミュラ(formula)SDA3Aで表される無水アルコール(4,650グラム)を35℃に温めて15分間撹拌しながらこれにMyrj 52Sを17.5グラム溶解させることを伴う。1インチ当たり12本のワイヤーが備わっているふるいを用いてこれに140グラムのHPCを通すことで、この材料の塊を除去した。次に、このふるい分けしたHPCを192.5グラムのECと混合した。前記界面活性剤のエタノール溶液を撹拌しながらこれに前記乾燥粉末の混合物をゆっくり加えて4時間撹拌した。この溶液を3日間放置すると均一な溶媒和物が生じかつ成分が溶解した。次に、12インチのパンが備わっているVectorコーター(coater)を用いて、前記の結果として得た混合物をプラスチック盤の上に噴霧してそれを覆った。前記盤が均一に被覆され得るように、タンブル作用(tumbling action)が良好になるかさを得る目的で、前記コーティング用パンに錠剤を充填材として仕込んだ。前記プラスチック盤の直径は約1インチであり、これはDelrinで加工されたものである。このようなパンコーティング工程では、コーティング用溶液の固体を前記盤の上に噴霧すると同時に溶媒を除去しかつ温かい空気の流れの中で排出させる。このようなコーティング工程を前記盤の表面に被膜厚が4−7ミルの浸透圧感受性膜が蓄積するまで継続した。
次に、半透膜を浸透圧感受性膜の上にパンコーティング操作で噴霧した。最初に4,750グラムのアセトンを温めて撹拌しながらこれにポロキサマーを50グラムおよび酢酸セルロースを200グラム溶解させることでコーティング用溶液を調製した。前記酢酸セルロースの平均アセチル含有量は39.8重量%で数平均分子量は1モル当たり約40,000グラムで落球粘度は10秒であった。この酢酸セルロースはEastman Chemical Company(Kingsport、テネシー)からCA−398−10として商業的に入手可能である。ポロキサマーはa:b:aトリブロック共重合体であり、その単量体繰り返し単位はエチレンオキサイド:プロピレンオキサイド:エチレンオキサイドで構成されている。前記半透膜で配合したグレードの単量体比率は80:27:80であった。このポロキサマーの平均分子量は1モル当たり7,680から9,510グラムの範囲であり、これはBASF Corporation(parsippany、ニュージャージー)からLutrol F68(「Lutrol」)として商業的に入手可能である。その結果として得たコーティング用溶液を前以て浸透圧感受性膜で被覆しておいた盤と錠剤の床の上に1から3ミルの厚みが蓄積するまで噴霧した。最後に、その結果として生じた2層膜系を前記盤から剥がした後、乾燥させることで、残存するコーティング用溶媒を除去した。
個別のコーティング操作で、錠剤と盤の新鮮な床を酢酸セルロースとポロキサマーの溶液で前記盤の上に半透膜が4から7ミル蓄積するまで被覆した。次に、その結果として生じた単層の半透膜を前記盤から剥がした後、乾燥させた。
その結果として得た乾燥している単層である半透膜をFranzセルに入れた。前記膜の一方の面の上に蒸留水を置きそして相対する面の上に濃度と浸透圧が既知の塩化ナトリウム溶液を存在させた。Knauer蒸気圧浸透圧計を用いて前記溶液の浸透圧を前以て測定しておいた。前記塩化ナトリウム溶液を入れておいたセルにメスピペットをはめ込んだ。前記メスピペットの中を上昇する前記塩溶液の柱を時間の関数として数時間に渡って測定することで、前記膜を横切って水区分室から塩化ナトリウム区分室に至る水の浸透流れを監視した。この実験を37℃において10から400気圧の範囲の一連の浸透圧を示すいろいろな濃度の塩化ナトリウムを用いて実施した。このようにして、半透膜の膜透過率k2を浸透圧の関数として測定した。
次に、前記単層膜を剥がした後、その2層膜をFranzセルに入れて、半透膜が蒸留水に面しそして浸透圧感受性膜が塩化ナトリウム溶液に面するように配向させた。前記2層膜が示す透過率を浸透圧の関数として測定した。次に、式1を用い、k2の既知値を用いて、前記浸透圧感受性膜が示す透過率k1を逆算した。実験装置および手順および透過率値を計算する方法は米国特許第6,245,357号に詳述されている。透過率値を試験を開始して4時間から9時間の間に測定した透過率値の平均として計算した。
その結果として得た実験データを図4にプロットした。三角形の記号は浸透圧感受性膜が示した透過率を示しそして丸記号は本実施例の半透膜が示した透過率を示す。曲線を実験データと適合させることで式2の
項に関する式を生じさせた。その結果として得た浸透圧感受性膜が示した透過率k1の式は式4
k1=(17.3263/(2.9033+□□)]x10−4 (式4)
で表され、これを長さの二乗である寸法を浸透圧と時間で割った値、即ちセンチメートル・ミル/気圧・時の単位で表す。同様に、曲線を実験データに適合させることで、式2の
k1=(17.3263/(2.9033+□□)]x10−4 (式4)
で表され、これを長さの二乗である寸法を浸透圧と時間で割った値、即ちセンチメートル・ミル/気圧・時の単位で表す。同様に、曲線を実験データに適合させることで、式2の
項に関する式を生じさせた。その結果として得た半透膜が示した透過率k2の式は式5
k2=(122.5835/(23.2625+□□)]x10−4 (式5)
で表される。
k2=(122.5835/(23.2625+□□)]x10−4 (式5)
で表される。
図4で分かるであろうように、浸透圧感受性EC/HPC膜は透過閾値作用を示した。典型的なEC/HPC膜が示した透過率はこの膜を横切ってかかる浸透圧が約100−150気圧に低下するまでは実質的に高くならなかった。しかしながら、浸透圧感受性EC/HPC膜を横切ってかかる浸透圧が約100気圧−150気圧未満にまで低下すると、その膜が示す透過率が急に高くなった。このような透過閾値現象は、式2で描写されるように、浸透圧による透過が指数関数的特徴を有することによる。同様に、図4で分かるであろうように、CA/Lutrol半透膜も透過閾値作用を示した。典型的なCA/Lutrol膜が示した透過率は,この膜を横切ってかかる浸透圧が約100−150気圧にまで低下するまでは実質的に高くならなかった。しかしながら、CA/Lutrol半透膜を横切ってかかる浸透圧が約100気圧−150気圧未満にまで低下すると、その膜が示す透過率が急に高くなった。このような透過閾値現象もまた式2で描写されるように浸透圧による透過が指数関数的特徴を有することによる。
図5に、浸透圧感受性EC/HPC膜が示した相対的透過率上昇をCA/Lutrol膜が示した相対的透過率上昇と比較して示す。浸透圧が浸透圧閾値未満の低い浸透圧の時、前記半透膜が示した透過率は約15倍高くなったが、前記浸透圧感受性膜が示した相対的透過率上昇の上昇率は90倍を超える上昇率であった。従って、浸透圧感受性EC/HPC膜が示す透過率の上昇とずっと低い度合であるがCA/Lutrol半透膜が示す透過率の上昇を用いると所望の送出特徴を達成しようとする時の柔軟性が高くなり得る。
浸透圧反応性膜で利用可能な浸透圧に反応して膨潤するであろう親水性物質46の候補品を実験的に選別した。85グラムのエタノール/水(95/5重量/重量)にヒドロキシプロピルセルロースであるEFXを15グラム溶解させた。この溶液を平らなガラス板の上に流し込み、隙間が固定されているGardnerナイフを用いて前記溶液を引き伸ばすことでむらなく広げた後、乾燥させた。その結果として乾燥したフィルムを前記板から剥がした後、幅が1センチメートルで長さが4センチメートルの断片1に切断した。分析用天秤を用いて個々の膜サンプルの重量を測定した後、ナイロン製メッシュ網のバッグの中に個別に入れて、縁を熱で密封した。前記ナイロン製バッグのメッシュの開口部の数は1インチ当たり約20であった。次に、その計り取ったサンプルを非イオン性浸透圧剤であるソルビトールの溶液(1ミリリットル当たり932mgの既知濃度で入っている)の中に浸漬して、37℃の温度に維持した。前記溶液の測定浸透圧は350気圧であった。15分後、前記網に入っている状態の膜サンプルを取り出して、重量を測定した。湿った状態の重量を記録した。次に、前記膜を脱イオン水に溶解させて除去した後、前記バッグを再び前記浸透圧性溶液の中に浸漬した。次に、空のバッグの重量を湿った状態で測定した。最後に、式6
重量上昇(%)=「(Wtw−Wn−Wdf)/Wdf]x100 (式6)
[式中、Wtwは、湿った状態の膜とバッグの総重量を表し、Wnは、湿った状態のバッグの重量を表し、そしてWdfは、乾燥した膜の重量を表す]
を用いて、前記膜サンプルの重量上昇を計算した。この手順を繰り返すことで、膜を35、60および120分に相当する長時間浸漬した。この手順をまた濃度が1ミリリットル当たり652、466、317、228、163、98、64および33mgのソルビトール溶液中でも実施したが、前記濃度はそれぞれ固定浸透圧が170、97、57、36、25、14、8および4気圧であることに相当する。100気圧未満の時には前記膜があまりにも脆くなって取り扱うことができなかった。この試験の定量および定性結果を図6にプロットする。
重量上昇(%)=「(Wtw−Wn−Wdf)/Wdf]x100 (式6)
[式中、Wtwは、湿った状態の膜とバッグの総重量を表し、Wnは、湿った状態のバッグの重量を表し、そしてWdfは、乾燥した膜の重量を表す]
を用いて、前記膜サンプルの重量上昇を計算した。この手順を繰り返すことで、膜を35、60および120分に相当する長時間浸漬した。この手順をまた濃度が1ミリリットル当たり652、466、317、228、163、98、64および33mgのソルビトール溶液中でも実施したが、前記濃度はそれぞれ固定浸透圧が170、97、57、36、25、14、8および4気圧であることに相当する。100気圧未満の時には前記膜があまりにも脆くなって取り扱うことができなかった。この試験の定量および定性結果を図6にプロットする。
図6に示すように、前記膜が膨潤する度合は、この膜の重量上昇で示されるように、浸透圧が低下すると高くなった。この膨潤の度合は約150気圧から100気圧の間で急に高くなった。この実験は透過閾値領域が100から150気圧の範囲であることを示しており、この範囲内の時に、浸透圧感受性を示す親水性物質48は浸透圧の変化に最も高い反応を示す。浸透圧が前記浸透圧より高いと、前記膜は透明で、ガラス状で、堅く、水を相対的に透過しない。前記膜は約60気圧から15気圧の範囲内で水和をこれが不透明になりかつ崩壊する度合にまで起こし、そして約15気圧未満になると、前記膜は溶解する。このようなデータは、また、そのような浸透圧反応性膜が浸透圧剤であるソルビトールの存在下で示す膨潤は浸透圧が固定されていて一定の時に時間に依存しないことも示している。
イオン性浸透圧剤を用いて浸透圧性コア20を配合した時に浸透圧反応性膜で使用可能な浸透圧とイオン強度の両方に反応して膨潤するであろう親水性物質46の候補品を実験的に選別した。浸透圧剤としてソルビトールの代わりにイオン性塩である塩化ナトリウムを用いる以外は実施例2に詳述した材料を用いて記述した手順を繰り返した。塩化ナトリウムは電解質であり、従って、水溶液中でイオン強度を与える。1ミリリットル当たり250、175、125、88、63、38、25、18および8ミリグラムの塩化ナトリウム濃度に試験を受けさせた。この一連の濃度はそれぞれイオン強度が4.28、2.99、2.14、1.51、1.08、0.65、0.43、0.31、0.14モル規定であることに相当しそして浸透圧が283、195、115、78、59、33、21、14および6気圧であることに相当する。この試験の結果を図7にプロットする。
図7に示すように、前記膜が膨潤する度合は、この膜の重量上昇で示されるように、浸透圧が低下すると高くなった。この膨潤の度合は190気圧から120気圧の間で急に高くなった。この実験で透過閾値領域[この範囲内の時に、浸透圧感受性を示す親水性物質は塩化ナトリウムによる浸透圧の変化に最も高い反応を示す]を同定する。前記膜は約60気圧から20気圧の範囲内で崩壊し、そして約20気圧未満になると、前記膜は溶解する。この浸透圧反応性膜が浸透圧剤であるソルビトールの存在下で膨潤する度合とは異なり、この浸透圧反応性膜が塩化ナトリウムの存在下で膨潤する度合は、浸透圧が固定されていて一定の時に時間に依存する。この膜は浸透圧が一定の時に時間の関数として膨潤し続け、従って、より高い透過性を示すようになる。従って、このような選別実験は、塩化ナトリウムは水中でイオン対として親水性物質と相互作用することで浸透圧感受性膜の透過率を加減する有用な手段を与えると言った驚くべき結果を示した。実施例2の浸透圧剤であるソルビトールは経時的膨潤上昇をもたらさないが、浸透圧剤である塩化ナトリウムは浸透圧が固定されている時に経時的膨潤上昇をもたらす。
浸透圧感受性膜がイオン性浸透圧剤である塩化ナトリウムと相互作用して示す透過率が時間に依存することに関する特徴付けを展開させた。方法および材料は、個々の透過率測定値を時間の関数として集めて平均値としてプロットするのではなく個別にプロットする以外は実施例1に記述した方法および材料と同じであった。また、測定値を集める時間も数時間ではなく24時間にした。
図8に、結果として得た浸透圧反応性膜16が示した透過率k1の三次元表面プロットを浸透圧および時間の関数として示す。このプロットは、浸透圧が約190−120気圧の閾値未満にまで降下すると透過率が急に高くなることを立証しておりかつまた浸透圧が固定されている時に経時的に透過率が上昇することも示しており、そのような時間依存は非イオン性浸透圧剤であるソルビトールの時には存在しない。前記データを浸透圧感受性膜組成55/40/5のEC/HPC/Myrj 52Sに関する式3に曲線当てはめすることで式7
(式7)
を得る。
を得る。
図9に、結果として得た半透膜が示した透過率k2の三次元表面プロットを浸透圧および時間の関数として示す。このプロットは、浸透圧が約190−120気圧の閾値未満にまで降下しても透過率があまり急には上昇しないことを示しておりかつまた浸透圧が固定されている時に透過率が経時的に高くなることも示しており、このような時間依存は非イオン性浸透圧剤であるソルビトールの時には存在しない。この表面プロットを半透膜組成である酢酸セルロース/Lutrolが80/20に関する式3に曲線当てはめすることで式8
(式8)
を得る。
を得る。
このような表面プロットにより、軽圧力層の水和速度および膨張速度を制御する目的でイオン性浸透圧剤である塩化ナトリウムを本発明の膜と協力させて用いると浸透圧が固定されている時に透過率が経時的に高くなりかつ浸透圧が降下するにつれて透過率が高くなることが分かる。
本発明に従う典型的な製剤を製造した。製造する製剤に含有させる活性剤組成物に入れる活性剤としてニフェジピンを含めた。ニフェジピンは狭心症および高血圧の治療で用いられる活性剤である不溶なカルシウムチャネル遮断薬である。この薬剤は即効型カプセル形態または放出制御形態で商業的に入手可能である。この薬剤が示す生物学的半減期はほんの約2時間であることから、この薬剤の血漿中濃度を治療濃度に維持するにはこれを少ない投与量で頻繁に投与する必要がある。この薬剤を即効型形態で用いて患者を治療する場合にはこの薬剤を1日当たり3回服用する必要がある。放出制御型のProcardia XL(商標)を処方された患者が前記薬剤を服用する回数は1日当たり1回であってもよい。そのような送出システム(delivery system)を用いると1日当たりの薬剤が14から16時間の長期間に渡ってゆっくりと連続的に分与されることから、1日1回の投与を実行することができる。1日1回の投与は患者が好むと同時に錠剤の大きさがより小さいことから患者が飲み込むことをより更に受け入れるであろう。
Procardia XL製剤は下記の3濃度で入手可能である:30mg、60mgおよび90mg。最も一般的に処方される投与量は30mgである。この30mgのシステムの製造は2層の丸型浸透圧性コアを用いて行われており、これの全薬剤充填率は12重量%であり、直径は0.344インチでありそして名目上の重量は247.5mgである。前記浸透圧性コアの積層物は重量が165mgの薬剤層と重量が82.5mgの重圧力層(heavy push layer)で構成されている。前記薬剤層には塩化ナトリウムが入っておらず、そして前記圧力層に塩化ナトリウムが30重量%入っている。このようなシステムの性能効率は充分でないことから、前記薬剤層は目標投薬量である30mgの送出を確保する目的で活性剤を33mg用いて配合されている。機能的送出期間後に送出されなかった過剰量として典型的に約3mgの活性剤が前記システムの中に捕捉されたままである。前記重圧力層が82.5mgであることは前記浸透圧性コアの質量の1/3に相当する。この商品は単一層の送出制御膜で被覆されており、前記膜は95重量%が酢酸セルロースで5重量%がポリエチレングリコールである。
本発明に従う典型的な投薬用ニフェジピン製剤(「典型的製剤」)では、浸透圧性コアの含有量を130mgにして、これを2層膜系で覆った。この典型的製剤の浸透圧性コアの配合では、浸透圧反応性膜系を活性にしかつ軽圧力層の水和を加速させるに適切な浸透圧活性およびイオン強度を得る目的で、薬剤層の中に塩化ナトリウムを7重量%入れかつ軽圧力層の中に塩化ナトリウムを7重量%入れて配合した。
最初に、ワイヤーの数が1インチ当たり40のステンレス鋼製メッシュを用いて、57.5グラムのPolyox N80をそれに通した。このPolyox N80は数平均分子量が1モル当たり約200,000グラムのポリオキシエチレンである。これを活性剤組成物に含有させる重合体ヒドロゲル(polymer hydrogel)として用いる。次に、その標準サイズのPolyox N80を30グラムのニフェジピン[平均粒子サイズが5ミクロンになるようにエアジェットミルにかけておいた(air jet milled)]と乾式混合した。次に、7.0グラムの浸透圧剤である塩化ナトリウムおよび5.0グラムの錠剤結合剤であるヒドロキシプロピルメチルセルロースE5を前記メッシュに通して平均サイズにした後、その他の成分と一緒に均一な乾燥混合物が生じるまで徹底的に混合した。前記ヒドロキシプロピルメチルセルロースの数平均分子量は1モル当たり約11,300グラムであった。PolyoxおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースはDow Chemical(Midland、ミシガン)から入手可能である。次に、前記乾燥混合物を撹拌しながらこれにフォーミュラ3Aで表される変性エチルアルコールを湿った均一な塊が生じるまでゆっくり加えた。この湿った塊をワイヤーの数が1インチ当たり20のメッシュに通して押出すことで細長いペレットを生じさせた。その結果として得た押出されたペレットを40℃の強制空気オーブンに入れて一晩乾燥させた。次に、その乾燥させた押出し物を再び20メッシュのふるいに通して押出してそれらを破壊させることで、自由流れする粒子を生じさせた。最後に、0.5グラムの錠剤成形用滑剤であるステアリン酸マグネシウムをワイヤーの数が1インチ当たり60のメッシュに通して前記乾燥させた粒子の上に置いて、タンブル混合する(tumble mixed)ことで混合物を生じさせた。その結果として得た組成物で活性剤組成物の顆粒品を構成させた。
次に、89.5グラムのPolyox 303、7.0グラムの浸透圧剤である塩化ナトリウムおよび3.0グラムのヒドロキシプロピルメチルセルロースE5を個別に40メッシュのふるいに通した後、徹底的に混合した。この品質のPolyoxは約700万の数平均分子量を有し、これを軽圧力層のオスモポリマーとして用いた。活性剤組成物の薬剤層顆粒品を生じさせる時に記述した手順を用いて前記乾燥混合物を湿った顆粒にした。同じ手順に従い、60メッシュ以下のステアリン酸マグネシウムを滑剤として0.5グラム用いて前記顆粒を滑らかにした。その結果として得た組成物で軽圧力層の顆粒品を構成させた。
2層の浸透圧性コアを錠剤にすることで結果として2種類の顆粒を得た。直径が0.250インチの丸型ダイス空洞部の中に活性剤組成物の顆粒を100mg充填した後、軽く叩いて詰めた。次に、前記空洞部に前記軽圧力層組成物を30mg加えた後、標準的な両凸面の丸型工具を1トンの力で用いて圧縮することで、それを前記活性剤顆粒に積層させた。それによって錠剤型の(tableted)2層浸透圧性コアを生じさせた。その結果として得た浸透圧性コア各々の重量は130mgであった。
次に、その結果として得た1回分の浸透圧性コアを2つのサブロットに分けた後、それらを異なる放出制御膜で被覆した。各サブロットの浸透圧性コアにパンコーティングを実施例1に詳述した手順に従って受けさせた。1番目のサブロットの浸透圧性コアを用いて本発明に従う1回分の典型的製剤を生じさせた。この典型的製剤を生じさせる目的で、前記1番目のサブロットの浸透圧性コアを本発明の2層膜系で被覆した。この2層膜系の加工では厚みが5.0ミルの1番目の浸透圧感受性壁と厚みが3.0ミルの2番目の半透壁を持つように加工を行った。前記1番目の被膜の組成はECが55重量%でHPCが40重量%でMyrj 52Sが5重量%であり、各成分の総量は100重量%に等しい。前記2番目に被覆した層は酢酸セルロースが75重量%でLutrolが25重量%であった。EC、HPC、Myrj、CAおよびLutrolのグレードは実施例1に詳述したグレードに相当していた。直径が20ミルのビットを用いて前記被覆した層に送出通路の穴を機械的に開けることで、活性剤組成物を外側の環境につなげる通路を生じさせた。その被覆して穴を開けたシステムを40℃の強制空気オーブンに入れて乾燥させて残存溶媒を除去することで、典型的製剤を完成させた。
その結果として得た典型的製剤に活性剤放出に関する試験をインビトロで受けさせた。試験を受けさせるべき製剤の各々をプラスチック製ロッドに糊付けした後、45ミリリットルの脱イオン水が入っている試験管に浸漬して37℃に維持した。前記典型的製剤を1分当たり30サイクルの頻度および2センチメートルの大きさで垂直に振とうした。2時間後、前記典型的製剤を新しい組の水受容器に写して、前記システムに放出を更に2時間起こさせた。この過程を持続時間が24時間に相当するサンプルが集められるまで繰り返した。次に、各試験管に入っている薬剤を各受容器に入れ、これを撹拌しながら分子量が400のポリエチレングリコール(約40ミリリットル)と混合して前記薬剤を溶解させることを通して、それの分析を行った。次に、これらのサンプルを明るい白色光に前記薬剤の溶液がこの薬剤の黄色から無色の溶液に変わるまでさらした。このような光劣化によって無色の劣化物が生じるが、これは紫外スペクトルに活性を示す発色団を有し、これは前記薬剤の検定で用いるに有用である。波長が282ナノメートルの分光光度計を用いて、前記光劣化を受けさせたサンプルの検定を行った。この実験では、前記典型的薬剤の中の6個に試験を受けさせた。前記薬剤が示した放出速度を時間の関数として図10にプロットする。この試験の結果は、2時間から12時間の間にニフェジピンが放出される平均速度は1時間当たり2.3mgでありそしてそのパターンは実質的にゼロ次である、即ち約12時間以内の時間の間は一定の速度であると言った結果であった。
2番目のサブロットの浸透圧性コアを用いて一群の実験対照薬剤を生じさせた。前記2番目のサブロットの浸透圧性コアを半透膜のみで[浸透圧感受性膜サブコート(subcoat)なしに]被覆することで、その実験対照薬剤を生じさせた。前記半透膜の組成はサブロット1の半透膜の組成と同じであったが、それを13.6ミルの厚みになるまで被覆した。このシステムに穴開け、乾燥そして薬剤放出に関する試験をサブロット1で用いた手順と同じ手順に従って受けさせた。その結果として得た放出パターンを図11に示す。2時間から8時間の間では1時間当たり2.3mgの平均放出速度が維持されたが、このシステムは8時間後にはそのような一定の速度を持続せず、送出速度が連続的に降下した。図10および図11を参照することで容易に理解されるであろうように、前記典型的製剤は24時間の時に96%の送出効率を達成し、これは実験対照製剤が達成した86%の送出効率よりも有意に良好であった。その上、前記典型的製剤が示した放出速度特徴は、前記実験対照製剤が達成したそれに比べて、このような薬剤で要求されるゼロ次放出速度特徴に極めて近かった。また、前記典型的製剤が示したニフェジピン送出カットオフ(cut−off)も前記実験対照製剤が示したそれに比べて明瞭であった。
本発明に従う典型的ニフェジピン製剤の浸透圧性コアの薬剤充填率はほぼ23%であり、これは、Procardia XL商品が示した薬剤充填率のほぼ2倍である。その上、本典型的製剤の直径寸法は0.250インチのみであり、これは、匹敵する市販Procardia XLの30mg製剤の直径より約1/4小さい。
この実施例は30mgの投与量を基にした実施例である。約90mgの商品は非常に大きい丸型錠剤であり、それの名目上の錠剤重量は742.5mgで錠剤の直径は15/32インチである。このようなシステムが示す送出は充分でないことから、それの配合では薬剤が10%過剰量で用いられておりかつそれの重圧力層の重量は浸透圧性コア錠剤の重量の1/3である。ある患者はそのような大きな丸型錠剤を飲み込むのを嫌がるか或は飲み込むことができない。本発明の製剤では薬剤を過剰量で入れる必要も圧力層を過剰量で用いる必要もないことでより小型にすることができると言った利点により、そうでない場合にはある患者が飲み込むことを嫌がるか或は飲み込むことができない90mgの投与量の形態の薬剤を生じさせることができると期待する。
実施例4に記述した2層の浸透圧性コアに相当するそれらの追加的サブロットを2サブロット加工して、それらを律速膜(rate controlling membranes)で被覆した。1サブロットの浸透圧性コアを本発明の2層膜系で被覆することで、2番目の1回分の典型的製剤を生じさせた。この2番目の典型的製剤の2層膜系の加工では、実施例4で用いた組成と同じ組成の1番目の被膜を5.0ミルで生じさせたが、半透膜は2.6ミルにして70重量%の量の酢酸セルロースを30重量%の量のLutrolと混合することで構成させた。2番目のサブロットの浸透圧性コアを用いて2番目の1回分の実験対照製剤を生じさせた。この2番目の実験対照製剤では、90重量%の量の酢酸セルロースを10重量%の量のLutrolと混合することで構成させた単層膜で浸透圧性コアを3.8ミル被覆することでそれを生じさせた。EC、HPC、Myrj、CAおよびLutrolのグレードは実施例1に詳述したグレードに相当していた。前記2番目の典型的製剤および2番目の実験対照製剤に送出通路を与える目的で、直径が20ミルのビットを用いて前記被覆した層に穴を機械的に開けることで、活性剤組成物を外側の環境につなげる通路を前記製剤に生じさせた。これらのシステムを40℃の強制空気オーブンに入れて乾燥させることで残存溶媒を除去した後、それに薬剤放出に関する試験を受けさせた。
前記比較試験の結果を図12および図13に示す。図12に含めた上部のグラフは前記2番目の典型的製剤が達成した放出速度特徴および送出効力を示している一方、図13に示した下部のブラフは前記2番目の実験対照製剤が達成した放出速度特徴および送出効率を示している。前記2番目の典型的製剤の方が前記2番目の実験対照製剤よりも定常状態の送出をより長い持続期間に渡って示しかつニフェジピンの送出もより完璧(98%)であった(前記2番目の実験対照製剤が同じ時間の間に送出したニフェジピンは85%のみであった)。
1番目の典型的製剤と2番目の典型的製剤で用いた浸透圧性コアは同じであったことから、前記2番目の典型的製剤の浸透圧性コアの薬剤充填率もまたほぼ約23%であり、これはProcardia XL商品が示した薬剤充填率のほぼ2倍であった。その上、前記2番目の典型的製剤の直径もまた匹敵する市販Procardia XLの30mg製剤の直径よりも有意に小さかった。
Claims (41)
- 放出制御製剤であって、
活性剤組成物と膨張性圧力層を含有していて前記膨張性圧力層が占める割合が浸透圧性コアの1/3未満である浸透圧性コア、
前記浸透圧性コアの少なくとも一部を取り囲むように位置していて半透膜と浸透圧反応性膜を含んで成る2層膜系、および
送出通路、
を含んで成る放出制御製剤。 - 前記浸透圧反応性膜が透過閾値作用を示すように前記浸透圧反応性膜が配合されている請求項1記載の放出制御製剤。
- 前記浸透圧反応性膜が透過閾値を示すように前記浸透圧反応性膜が配合されておりかつ前記活性剤組成物と前記膨張性圧力層が前記浸透圧反応性膜の透過閾値またはそれ以上の浸透圧を及ぼす浸透圧性コアを生成するように配合されている請求項1記載の放出制御製剤。
- 前記膨張性圧力層が占める割合が前記浸透圧性コアの1/4未満である請求項1記載の放出制御製剤。
- 前記膨張性圧力層が占める割合が前記浸透圧性コアの1/5未満である請求項1記載の放出制御製剤。
- 前記半透膜が重合体で作られている請求項1記載の放出制御製剤。
- 前記半透膜がアンヒドログルコース単位上の置換度が0より大きい値から3以下の範囲のセルロース系重合体で作られている請求項1記載の放出制御製剤。
- 前記半透膜が浸透圧の変化に応じて変わる可変透過性を示す組成物を含んで成る請求項1記載の放出制御製剤。
- 前記半透膜が可変透過性を示す組成物を含んで成っていて前記組成物の透過性が浸透圧の低下に応じて高くなる請求項1記載の放出制御製剤。
- 前記浸透圧反応性膜が疎水性材料と親水性材料を含んで成る請求項1記載の放出制御製剤。
- 前記浸透圧反応性膜がエチルセルロースとヒドロキシアルキルセルロースを含んで成る請求項1記載の放出制御製剤。
- 前記浸透圧反応性膜がエチルセルロースを40重量%から約99重量%とヒドロキシアルキルセルロースを約1重量%から約60重量%含んで成る請求項1記載の放出制御製剤。
- 前記浸透圧反応性膜が更に界面活性剤を含有する請求項11記載の放出制御製剤。
- 前記浸透圧反応性膜が更に界面活性剤を1重量%から30重量%含有する請求項12記載の放出制御製剤。
- 前記浸透圧反応性膜が可変透過性を示し、前記浸透圧反応性膜の可変透過性が浸透圧の変化に応じて経時的に変化するように加工されている請求項1記載の放出制御製剤。
- 前記浸透圧反応性膜が可変透過性を示し、浸透圧感受性膜が浸透圧の低下に応じて経時的に相対的に高くなる透過性を示すように加工されている請求項1記載の放出制御製剤。
- 前記浸透圧反応性膜が約100から150気圧の透過閾値を示す浸透圧反応性膜をもたらす材料を含んで成る請求項1記載の放出制御製剤。
- 前記活性剤組成物と前記膨張性圧力層が約100から150気圧またはそれ以上の初期浸透圧を及ぼす浸透圧性コアを生成するように配合されている請求項17記載の放出制御製剤。
- 前記浸透圧反応性膜が約120から190気圧の透過閾値を示す浸透圧反応性膜をもたらす材料を含んで成る請求項1記載の放出制御製剤。
- 前記活性剤組成物と前記膨張性圧力層が約120から190気圧またはそれ以上の初期浸透圧を及ぼす浸透圧性コアを生成するように配合されている請求項19記載の放出制御製剤。
- 放出制御製剤であって、
半透膜
可変透過性を示す浸透圧反応性膜であるが、この膜を横切る浸透圧が浸透圧閾値未満にまで低下した時にこの浸透圧反応性膜の透過性が指数関数的な速度で高くなるように配合されている浸透圧反応性膜、
活性剤組成物および膨張性圧力層を含んで成る浸透圧性コアであるが、前記活性剤組成物および前記膨張性圧力層が浸透圧閾値またはそれ以上である前記浸透圧反応性膜を横切る初期浸透圧を及ぼす材料を含んで成る浸透圧性コア、および
送出通路、
を含んで成る放出制御製剤。 - 前記半透膜が重合体で作られている請求項21記載の放出制御製剤。
- 前記半透膜がアンヒドログルコース単位上の置換度が0より大きい値から3以下の範囲のセルロース系重合体で作られている請求項21記載の放出制御製剤。
- 前記半透膜が浸透圧の変化に応じて変わる可変透過性を示す組成物を含んで成る請求項21記載の放出制御製剤。
- 前記半透膜が可変透過性を示す組成物を含んで成っていて前記組成物の透過性が浸透圧の低下に応じて高くなる請求項21記載の放出制御製剤。
- 前記膨張性圧力層が前記浸透圧性コアを占める割合が1/3未満である請求項21記載の放出制御製剤。
- 前記膨張性圧力層が占める割合が前記浸透圧性コアの1/4未満である請求項21記載の放出制御製剤。
- 前記膨張性圧力層が占める割合が前記浸透圧性コアの1/5未満である請求項21記載の放出制御製剤。
- 活性剤をある量で含有する錠剤にされた活性剤組成物を含んで成る放出制御製剤であって、前記活性剤組成物の中に含まれている活性剤の量の少なくとも95%がこの放出制御製剤から前以て選択しておいた時間の間に送り出されるように構成されている放出制御製剤。
- 前記錠剤にされた活性剤組成物が浸透圧性コアの中に入っていて前記浸透圧性コアがまた膨張性圧力層も含有しそしてこの制御放出製剤が更に前記浸透圧性コアの少なくとも一部の上に位置する2層膜系も含有する請求項29記載の放出制御製剤。
- 前記2層膜系が半透膜および浸透圧反応性膜を含有する請求項30記載の放出制御製剤。
- 前記浸透圧反応性膜がこの浸透圧反応性膜を横切る浸透圧が浸透圧閾値未満にまで低下した時に指数関数的な速度で高くなる可変透過性を示す浸透圧感受性膜をもたらす材料を含んで成る請求項31記載の放出制御製剤。
- 前記浸透圧性コアの活性剤組成物および膨張性圧力層が前記浸透圧性コアが浸透圧閾値またはそれ以上である前記浸透圧感受性膜を横切る初期浸透圧を示すように配合されている請求項32記載の放出制御製剤。
- 前記半透膜が重合体で作られている請求項31記載の放出制御製剤。
- 前記半透膜がアンヒドログルコース単位上の置換度が0より大きい値から3以下の範囲のセルロース系重合体で作られている請求項31記載の放出制御製剤。
- 前記半透膜が浸透圧の変化に応じて変わる可変透過性を示す組成物を含んで成る請求項31記載の放出制御製剤。
- 前記半透膜が可変透過性を示す組成物を含んで成っていて前記組成物の透過性が浸透圧の低下に応じて高くなる請求項31記載の放出制御製剤。
- 前記膨張性圧力層が占める割合が前記浸透圧性コアの1/3未満である請求項31記載の放出制御製剤。
- 前記膨張性圧力層が占める割合が前記浸透圧性コアの1/4未満である請求項31記載の放出制御製剤。
- 前記膨張性圧力層が占める割合が前記浸透圧性コアの1/5未満である請求項31記載の放出制御製剤。
- 前記浸透圧性コアがイオン性浸透圧剤を含有しかつ前記浸透圧反応性膜がこの浸透圧反応性膜を横切って一定の浸透圧がかかった時に経時的高くなる透過性を示す浸透圧感受性膜をもたらす材料を含んで成る請求項32記載の放出制御製剤。
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