KR20010075676A - 활성 제제의 제어 수송 - Google Patents

Abstract

장치 내 잔류 약물 함량이 반투과성 벽 및 약물층 사이의 유동 촉진층의 이용에 의해 최소화되는, 높은 약물 로딩을 가진 지속 방출 푸쉬 수송 장치로부터의 활성 제제의 제어 방출이 기재되어 있다.

Description

활성 제제의 제어 수송 {CONTROLLED DELIVERY OF ACTIVE AGENTS}

특정 약물은 원하는 치료 효과를 달성하기 위해, 다량으로, 때때로 1 일 수 회 수송되어야 할 수 있다. 약물의 많은 1 일 용량이 하루 동안 다 회 복용에 의해 투여될 수 있으나, 다회 복용 요법은 환자의 컴플라이언스 (compliance) 문제, 잠재 부작용 및 과다복용의 위험 때문에 종종 선호되지 않는다. 따라서, 가능한 경우, 경우에 따라 심지어 장기간, 예컨대 12 시간 내지 24 시간에 걸쳐 다량의 약물이 수송될 필요가 있는 경우에도, 1 일 1 회 또는 1 일 2 회 복용 요법에 대한 움직임이 있어왔다.

높은 범위의 1 일 복용량은 제형의 약물 조성물 중 약물 로딩 (loading) 이 조성물의 총 중량의 20 % 내지 90 % 또는 그 이상이 될 것을 필요로 할 수 있다. 이러한 로딩 요구 조건은 조성물을 제제화하고, 경구 투여에 적절하고, 심각한 어려움 없이 삼킬 수 있는 제형을 가공하는 것에 문제를 제기할 수 있다. 높은약물 로딩은 요구되는 큰 단위 제형 때문에, 1 일 제한된 횟 수, 예컨대 1 일 1 회 투여되는 제형을 제제화하는 경우, 더욱 큰 문제를 야기할 수 있다.

높은 약물 로딩의 적용에 관하여 고안된 유용성을 갖는 다양한 장치 및 방법이 기재되어 있다. 예컨대, US 특허 제 4,892,778 호 및 제 4,940,465 호는 벽에 의해 형성된 구획 밖으로 약물층을 푸쉬하는 팽창성 물질층을 포함하는 구획을 한정하는 반투과성 벽을 포함하는 사용 환경으로 유익한 제제를 수송하기 위한 디스펜서 (dispenser) 를 기재하고 있다. 장치 내 배출 구멍은 벽에 의해 형성된 구획의 내경과 실질적으로 동일한 직경을 갖는다.

US 특허 제 4,915,949 호는 벽에 의해 형성된 구획 밖으로 약물층을 푸쉬하는 팽창성 물질층을 포함하는 사용 환경에 유익한 제제를 수송하기 위한 디스펜서를 기재하고 있다. 약물층은 담체 중 분산된 별개의 작은 환제들을 포함한다. 장치 내 배출 구멍은 벽에 의해 형성된 구획의 내경과 실질적으로 동일한 직경을 갖는다.

US 특허 제 5,126,142 호는 반추 동물의 반추위-그물 낭 (rumen-reticular sac) 내에 유지시키기 위해, 이오노포어, 담체 및 팽창성 친수성 층을 포함하는 조성물이 장치에 충분한 밀도를 부여하는 부가 원소와 함께 위치하는, 반투과성 틀 (housing) 을 포함하는 가축의 이오노포어 수송 장치를 기재하고 있다. 저장 중 이오노포어 및 담체는 건조 상태로 존재하고, 조성물은 유체 사용 환경과 접촉하는 경우 분배가능한, 유체-유사 상태로 변화한다. 확산 및 삼투성 펌핑으로 인한 단위 시간 당 방출되는 약물의 양을 제어하기 위해 변화하는 직경의 단일 출구 및 장치 말단의 다수의 홀 (hole) 을 포함하는, 많은 상이한 출구 배열이 기재되어 있다.

약물 조성물이 팽창성 층의 작용에 의해 작은 배출 구멍으로부터 슬러리, 현탁액 또는 용액으로서 수송되는 기타 장치는, US 특허 제 5,660,861 호, 제 5,633,011 호; 5,190,765 호; 제 5,252,338 호; 제 5,620,705 호; 제 4,931,285 호; 제 5,006,346 호; 제 5,024,842 호; 및 제 5,160,743 호에 기재되어 있다. 전형적인 장치는 반투과성 막에 의해 둘러싸인 약물층 및 팽창성 푸쉬층을 포함한다. 특정 예에서, 산성 pH 를 가진 위장관의 부분에서 약물 조성물을 보호하기 위해 서브코우트 (subcoat) 가 약물층에 제공되어, 약물 조성물이 사용 환경으로 방출되는 것을 지연시키거나, 반투과성 막과 접합된 어닐링된 (annealed) 코팅을 형성하게 한다. 그러나, 이러한 장치는 일반적으로 슬러리, 현탁액 또는 용액 내에 다량의 약물을 적용하기 위해 필요한 크기 요구 조건, 및 삼키기에 편리한 크기의 경구 제형을 가질 필요로 인해, 높은 약물 로딩을 위한 제형으로서 적절하지 않다.

다른 제형은 US 특허 제 5,536,507 호에 개시되어 있으며, 이는 특히, 소장의 하부 및 대장의 높은 pH 영역에서 팽창하여 이 환경에서 약물을 방출하는, 선택적으로는 삼투성 제제를 포함하는 pH 감수성 중합체를 이용하는 세 성분 약제학적 제형물을 기재하고 있다. 제형의 부가 성분으로는 위 내, 존재한다면 매우 소량의 약물에 대해, 소장 내 상대적으로 최소량, 및 보고된 바로는 대장 내 약 85 % 이상을 방출하는 제형을 제공하기 위한 장내 코팅 및 지연 방출 코팅을 포함한다.이러한 제형은 제형이 위를 통과하기까지 1 - 3 시간, 및 제형이 대장 내로 통과하기 위한 추가 3 시간 이상 시작될 수 없는 투여 후 크게 변화하는 시간-약물 방출을 제공한다.

US 특허 제 5,169,638 호는 제어 속도로 약제를 방출하도록 알긴산 및 히드록시프로필메틸 셀룰로오스로부터 형성된 pH 의존성 중합체를 사용하는, 캡슐 내에 충진된 부양성 (buoyant) 제어 방출 약제학 분말 제형물을 기재하고 있다. 캡슐 제형물이 정제화된 제형물의 특징을 모방하도록 고안된 것이 개시 문헌에서 나타난다.

높은 약물 로딩의 경우, 약물층이 비-유체 상태로 분배될 수 있도록, 약물 구획의 내경의 약 50 % - 100 % 의 큰 구멍이 분배 장치 내에 제공되는 것이 종종 바람직하다. 사용 환경에 노출되는 경우, 약물은 부식 및 확산에 의해 약물층으로부터 방출된다. 약물층이 건조 상태로 수송 장치로부터 분배되는 선행 기술의 제형으로부터 약물의 방출과 관련된 일반적인 문제는, 약물의 잔류량이 종종 장치에 남아 대상자 (subject) 로 방출되지 않는 것이다. 조성물의 약물 로딩의 20 - 30 % 이상이 방출되지 않고 장치 내에 남아있을 수 있다. 결핍을 보충하기 위해, 선행 기술 방법은 실질적인 양이 수송 장치내에서 방출되지 않고 남아있음에도 불구하고, 필요량이 수송되도록, 약물의 과로딩에 대해 일상적으로 제공하였다. 과량의 약물을 로딩하는 것은, 크고 삼키기 어려운 제형의 물제를 더욱 악화시킨다. 또한, 첨가 비용은 물질 또는 제조의 고비용을 갖는 활성 제제에 있어 중요할 수 있다. 결과적으로, 장치로부터 사용 환경으로 실질적으로모든 약물을 방출하는, 높은 약물 로딩으로 사용하기에 적절한 약물층 및 팽창성 푸쉬층을 갖는 향상된 수송 장치가 필요하다.

[발명의 개요]

한 가지 측면에서, 본 발명은 형성되거나 형성가능한 배출 구멍을 갖고, 적어도 일부가 반투과성인, 캐비티 (cavity) 를 한정하는 벽; 배출 구멍으로부터 떨어진 캐비티 내에 위치하고 벽의 반투과성 부분과 유체 소통하는 팽창성 층; 배출 구멍과 인접한 캐비티 내에 위치하고 팽창성 층과 직접 또는 간접 접촉 관계인 약물층; 및 벽의 내면 및 적어도 캐비티 내에 위치한 약물층의 외면 사이에 끼어든 유동 촉진층을 포함하는 활성 제제용 수송 장치를 포함한다.

다른 측면에서, 본 발명은 유동 촉진층으로 오버코팅된 (overcoated) 압축 약물 조성물을 포함하는 제조품을 포함한다. 압축 약물 조성물은 팽창성 층과 직접 또는 간접적으로 접촉하는 층으로 형성되어, 유동 촉진층으로 오버코팅된 이중층 코어를 형성할 수 있다.

또다른 측면에서, 본 발명은 압축 약물 조성물, 반투과성 벽 및 푸쉬층을 포함하는 장치로부터 약물의 방출을 용이하게 하는 방법을 포함하고, 이 방법은 반투과성 벽 및 압축 약물 조성물 사이에 유동 촉진층을 끼워넣는 것을 포함한다.

본 발명은 약제학적 제제의 제어 수송 및 그것을 위한 제형에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 사용 환경에 분배되는 약물층 및 팽창성 푸쉬층 (push layer) 을 갖는 제형으로부터 활성 제제의 실질적으로 완전한 방출을 위한 향상된 방법, 제형 및 장치에 관한 것이다.

도 1A 및 1B 는 본 발명의 제형의 하나의 구현예를 나타내고, 도 1A 는 대상자에 대한 투여 전 제형을 나타내고, 도 1B 는 대상자에 대한 투여 후 시간에서의 제형을 나타내고;

도 2 는 190 밀의 구멍 및 네파조돈 히드로클로라이드 400 mg 을 함유하여 형성된, 도 1 에 나타난 일반적인 특징을 가진 대표적인 제형으로부터 활성 제제 네파조돈 히드로클로라이드의 방출 프로파일 (시간의 함수로서의 방출 속도) 을 나타내고;

도 3 은 117 밀의 구멍 및 네파조돈 히드로클로라이드 100 mg 을 함유하여 형성된, 도 1 에 나타난 일반적인 특징을 가진 대표적인 제형으로부터 활성 제제 네파조돈 히드로클로라이드의 방출 프로파일 (시간의 함수로서의 방출 속도) 을 나타내고;

도 4 는 네파조돈 히드로클로라이드 100 mg 로딩 및 117 밀의 구멍을 가진, 폴리에틸렌 옥시드 기재의 네파조돈 히드로클로라이드 과립물을 함유하는 다수의 대표적인 제형에 있어서 시간에 따른 네파조돈 히드로클로라이드의 누적 방출을 나타내고;

도 5 는 실시예 3 의 절차에 따라 제조되는 대표적인 제형에 있어서 활성 제제 네파조돈 히드로클로라이드의 방출 프로파일 (시간의 함수로서의 방출 속도) 을 나타내고;

도 6 은 실시예 3 의 절차에 따라 제조되는 대표적인 제형에 있어서 시간에 따른 네파조돈 히드로클로라이드의 누적 방출을 나타내고;

도 7 은 실시예 4 의 절차에 따라 제조되는 대표적인 제형에 있어서 활성 제제 네파조돈 히드로클로라이드의 방출 프로파일 (시간의 함수로서의 방출 속도) 을 나타내고;

도 8 은 실시예 4 의 절차에 따라 제조되는 대표적인 제형에 있어서 시간에 따른 네파조돈 히드로클로라이드의 누적 방출을 나타내고;

도 9 는 실시예 5 의 절차에 따라 제조되는 대표적인 제형에 있어서 활성 제제 네파조돈 히드로클로라이드의 방출 프로파일 (시간의 함수로서의 방출 속도) 을 나타내고;

도 10 은 실시예 5 의 절차에 따라 제조되는 대표적인 제형에 있어서 시간에 따른 네파조돈 히드로클로라이드의 누적 방출을 나타내고;

도 11 은 실시예 6 의 절차에 따라 제조되는 대표적인 제형에 있어서 활성 제제 네파조돈 히드로클로라이드의 방출 프로파일 (시간의 함수로서의 방출 속도) 을 나타내고;

도 12 는 실시예 6 의 절차에 따라 제조되는 대표적인 제형에 있어서 시간에 따른 네파조돈 히드로클로라이드의 누적 방출을 나타내고;

도 13A - 13D 는 네파조돈 히드로클로라이드 400 mg 을 함유하는 코팅 및 비코팅 제형에 있어서 시간의 함수로서의, 방출 속도 프로파일 및 누적 방출의 비교를 제공한다.

본 발명은 하기 정의, 도면 및 여기에 제공된 예시에 의해 가장 잘 이해된다.

정의

여기에 상호병용하여 사용되는, "활성 제제", "약물" 또는 "화합물" 은, 대상자에 투여되는 경우, 일부의 생리학적, 심리학적, 생물학적 또는 약리학적이고, 종종 유익한 효과를 제공하는 제제, 약물, 화합물, 물질의 조성물 또는 그것들의 혼합물을 의미한다.

"방출 균일 속도" 또는 "균일 방출 속도" 는 USP Type 7 간격 방출 장치 (Interval Release Apparatus) 에서 측정하여, 제형으로부터 활성 제제의 방출 속도가 장시간에 걸친 활성 제제의 평균 방출 속도로부터 (+) 또는 (-) 30 % 초과하여 변화하지 않는 것을 의미한다. 바람직한 방출 균일 속도는 장시간에 걸쳐 측정된 평균 방출 속도로부터 25 % ( (+) 또는 (-) ) 초과하여 변화하지 않는 것이다.

"장시간" 또는 "장기간" 은 연속 4 시간 이상, 더욱 전형적으로는 6 시간 이상의 시간을 의미한다.

"제형" 은 활성 약제학 제제를 포함하는 약제학 조성물 또는 장치를 의미하고, 조성물 또는 장치는 활성 약제학 제제를 제조 및 수송하기 위해 사용되는 불활성 성분, 예컨대 약제학적으로 허용가능한 담체, 부형제, 현탁화제, 계면 활성제, 붕해제, 결합제결합제제, 윤활제, 안정화제, 항산화제, 삼투성 제제, 착색제, 가소제 등을 임의 포함한다.

여기에 상호병용하여 사용되는 "약제학적으로 허용가능한 산 부가염" 또는 "약제학적으로 허용가능한 염" 은 음이온이 독성 또는 염의 약리학적 활성에 크게 기여하지 않고, 그 자체로서, 그것들이 명명하는 화합물의 염기의 약리학적 등가물인 염을 의미한다. 염 형성을 위해 유용한 약제학적으로 허용가능한 산의 예로는 염화수소산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 시트르산, 아세트산, 벤조산, 만델산, 인산, 질산, 점액산 (mucic acid), 이세티온산, 팔미트산 등을 들 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.

"지속 방출" 은 장기간에 걸친 환경으로의 연속적인 활성 제제의 방출을 의미한다.

"안정 상태" 는 대상자의 혈장 내에 존재하는 약물의 양이 장시간에 걸쳐 유의성 있게 변화하지 않는 상태를 의미한다.

"C" 는 일반적으로 단위 부피 당 질량, 전형적으로는 ㎖ 당 ng 으로 표현되는, 대상자의 혈장 내 약물의 농도를 의미한다.

"C_max" 는 대상자로의 약물의 투여 후 특정 시간 간격 내의, 일반적으로 단위 부피 당 질량, 전형적으로는 ㎖ 당 ng 으로 표현되는, 대상자의 혈장 내 약물의 최대 농도를 의미한다.

"C_min" 은 대상자로의 약물의 투여 후 특정 시간 간격 내의, 일반적으로 단위 부피 당 질량, 전형적으로는 ㎖ 당 ng 으로 표현되는, 대상자의 혈장 내 약물의 최소 농도를 의미한다.

"방출 속도 분석" 은 실질적으로 실시예 2 의 설명에 따라 USP Type 7 간격 방출 장치를 사용한 화합물 측정용 표준화 분석을 의미한다. 동일한 등급의 시약은 일반적으로 허용되는 절차에 따른 분석에서 대체될 수 있는 것으로 이해된다.

"건조 상태" 또는 "실질적으로 건조한 상태" 는 제형의 약물층을 형성하는조성물이 플러그 (plug) 유사 상태인 제형으로부터 방출되고, 상기 조성물은 충분히 건조하거나, 푸쉬층에 의해 부여되는 압력 하에 제형으로부터 액체류로서 쉽게 흐르지 않도록 매우 점성인 것을 의미한다.

원하는 치료 효과를 갖는 약물의 양을 수송하기 위해 제형 중 높은 로딩을 요구하는 약물의 제어 방출을 위한 가장 적절한 장치의 하나는 구획을 한정하는 반투과성 벽, 팽창성 푸쉬층 및 구획 내 약물층, 및 약물층을 사용 환경으로 실질적으로 건조한 상태로 분배되도록 하는 제형으로 형성된 배출 구멍을 갖는 것이다. 이러한 제형을 제조하는 경우, 일반적인 실제는 약물층 및 푸쉬층을 포함하는 압축 정제를 가공하는 것이다. 전형적으로, 간편하게 과립 또는 분말 형태인 푸쉬층 조성물은 수직 타정 프레스의 다이 캐비티 내에서 압축된다. 그 후, 또한 간편하게는 과립 또는 분말인 약물층 조성물을 푸쉬층 상의 다이 캐비티에 넣고, 압축하여, 이중층 정제를 형성한다. 비록 다이 캐비티의 표면이 꽤 매끈할지라도, 또한 형성된 이중층 정제는 표면 불균일성을 가지고 형성될 수 있다. 특히, 높은 약물 로딩이 포함되어, 사용되는 윤활제, 담체 및 결합제의 양이 크기 제한으로 인해 제한될 수 있는 경우, 푸쉬층 보다는 약물층에서 더욱 문제가 된다.

많은 적용에서, 상기 기재된 약물층 내의 불규칙성은 거의 중요하지 않을 수 있다. 그러나, 약물층이 반투과성 벽에 의해 형성된 구획으로부터 건조 상태로 분배되는 경우, 약물층의 외면은 반투과성 벽의 내면을 따라 푸쉬된다. 2 개의 표면 간에 존재하는 마찰력 때문에, 약물층의 움직임에 대한 저항이 있을 것이다. 저항 정도는 약물층의 외면 및 반투과성 벽의 내면의 불규칙성의 수 및 정도가 증가함에 따라 증가할 것이다. 또한, 이중층 약물 코어를 코팅함으로써 반투과성 벽을 형성하는 것이 실제적이므로, 반투과성 벽의 내면은 약물층의 외면에 존재하는 불규칙성에 먼저 직면할 것이다. 그 후, 약물층이 반투과성 벽을 거쳐 움직이도록 압박되는 경우, 약물층의 외면 상에 불규칙성은 반투과성 벽의 내면 상의 불규칙성을 통과하도록 압박되어야 한다. 이것은 각각의 층의 이동에 대해 마찰 및 저항을 형성한다. 각 표면이 실질적으로 고체인 경우, 푸쉬층이 팽창할 때 장치로부터 약물층의 "유동" 으로서, (i) 약물층 또는 약물층/푸쉬층 복합체 및 (ii) 반투과성 외벽의 상대적 이동을 나타내는 것은 간편하다. 따라서, 내부층 또는 서브코우트는 "유동 촉진" 층을 특징으로 한다. 효과적으로, 유동 촉진층은 반투과성 벽의 내면 및 약물층의 외면 사이에 끼워넣는 물질의 층으로, 둘 사이의 마찰을 감소시키고, 반투과성 벽을 통과하는 유체로서 그들 사이의 상대 이동을 용이하게 하고, 팽창성 층에 의해 흡수된다.

유동 촉진층이 없는 시스템에서, 약물층 및 외부 반투과성 벽 사이의 저항성은 여러가지 문제를 일으킬 수 있다. 그 하나는 약물층의 수송 저항력의 크기가 임의의 적절한 기간에 약물층 및 외벽의 상대 위치의 함수일 수 있다는 것이다. 저항력의 크기의 변화는 약물층이 사용 환경에 나타나는 속도에 변화를 일으킬 수 있다. 그 후, 이것은 제형으로부터 약물의 방출의 변화 및 시간에 따른 대상자 내 약물의 약물 혈장 수준에서의 잠재적 변화를 일으킬 수 있다. 여기에 기재된 제형의 방출 프로파일로부터 볼 수 있듯이, 본 발명의 실제에서, 활성 제제는 장시간에 걸쳐 제형으로부터 균일하게 방출된다. 이러한 균일한 방출은 활성제제의 수송시 중요한 약리학적 이점을 제공할 수 있다.

두 번째로, 유동 촉진층이 존재하지 않고, 약물층의 일부는 외벽의 내면에 "부착 (stick)" 하여, 나머지 약물층이 팽창성 층에 의해 사용 환경에 나타나는 경우, 제형 내에 남아있는 경향이 있다. 이 미분배 약물의 잔류량은 클 수도 있으며; 초기 약물층 로딩의 20 % 내지 30 % 초과의 잔류량이 높은 약물 로딩의 조건 하에 관찰되었다.

본 발명은 제형, 제조품 및 실질적으로 제형, 특히 원하는 약리학적 효과를 갖기 위해 높은 약물 로딩을 필요로 할 수 있는 제형으로부터 약물의 완전한 방출을 위한 방법을 제공한다. 본 발명에 따라 제조되는 제형은 표준 방출 속도 분석에서 시험되는 경우, 제형 내 로딩된 약물의 초기량의 20 중량 % 이하, 바람직하게는 10 중량 % 이하, 가장 바람직하게는 5 중량 % 이하를 유지하는 고갈된 제형을 야기할 수 있다.

높은 범위의 약물 용량, 예컨대 단위 용량 당 100 내지 2,000 mg 의 약물은 조성물의 총 중량의 20 % 내지 90 % 이상의 투여 조성물 내 약물 로딩을 필요로 할 수 있다. 이러한 로딩 요구 조건은 경구 투여에 적절하고 심각한 어려움 없이 삼킬 수 있는 장치를 가공하고 조성물을 제제화하는데 문제를 야기할 수 있다. 로딩 요구 조건은 1 일 제한된 횟 수, 예컨대 1 일 1 회 복용으로 투여되어야 하는 제형을 제제화하는 경우, 더 큰 문제를 발생시킨다. 모든 약물 조성물이 수송 장치로부터 방출되는 것은 아닌 경우, 적절한 양의 약물이 대상자에 이용가능하다는 것을 보장하기 위해, 약물의 과로딩, 즉 대상자에 원하는 약리학적 효과를 제공하기 위해 방출되는 것 이상의 수송 장치 중의 양을 제공하는 것이 필요하기 때문에 크기 문제는 악화된다.

본 발명의 제형은 장시간에 걸쳐 환자에게 활성 제제의 유효량을 방출하고, 1 일 1 회 복용을 포함하여, 종종 이전 속방 조성물에 요구되었던 것 보다 더 적은 빈도의 복용 기회를 제공한다. 본 발명의 제형은 유동 촉진층으로 외부 코팅된, 활성 제제를 함유하는 조성물을 포함한다.

활성 제제로는, 특히 식품, 식품 첨가물, 영양소, 약물, 제산제, 비타민, 미생물 희석제 (attenuator) 및 사용 환경에 유익한 기타 제제를 들 수 있다. 활성 제제는 온혈 동물을 포함하는 동물, 인간 및 영장류; 가정용 동물 또는 농장 동물, 예컨대 고양이, 개, 양, 염소, 소, 말 및 돼지; 실험용 동물, 마우스, 랫트 및 기니아 피그; 동물원 및 야생 동물 등에 국소 또는 전신 효과(들)를 생성하는 임의의 생리학적 또는 약리학적 활성 물질을 포함한다. 수송될 수 있는 활성 제제로는 말초 혈관, 아드레날린성 수용체, 콜린성 수용체, 골격근, 심혈관계, 평활근, 혈액 순환계, 연결부, 신경주효기관 접합부, 내분비 및 호르몬계, 면역계, 생식계, 골격계, 오타코이드 (autacoid) 계, 영양 및 분비계, 히스타민계 및 중추신경계를 포함하나, 이에 제한되지 않는 무기 및 유기 화합물을 들 수 있다.

적절한 활성 제제는 예컨대, 단백질, 효소, 효소 억제제, 호르몬, 폴리뉴클레오티드, 핵단백질, 다당류, 당단백질, 지단백질, 폴리펩티드, 스테로이드, 수면제 및 진정제, 신경 흥분제, 신경안정제, 진경제, 항우울제, 근이완제, 항파킨슨제, 진통제, 소염제, 항히스타민제, 국소 마취제, 근수축제, 항미생물제, 항말라리아제, 항바이러스제, 항생제, 비만 억제제, 피임제를 포함한 호르몬 제제, 교감신경 흥분제, 생리학적 효과를 유발할 수 있는 폴리펩티드 및 단백질, 이뇨제, 지질 조절제, 항안드로겐 제제, 항기생충제, 종양제, 항종양제, 항고혈당제, 혈당저하제, 영양 제제 및 첨가제, 성장 첨가제, 지방, 안(眼) 제제, 항장염 제제, 전해질 및 진단 제제로부터 선택될 수 있다.

본 발명에 유용한 특정 활성 제제의 예로는 프로클로르페라진 에디실레이트, 황산 제 2 철, 알부테롤, 아미노카프로산, 메카밀아민 히드로클로라이드, 프로카인아미드 히드로클로라이드, 암페타민 술페이트, 메트암페타민 히드로클로라이드, 벤즈페타민 히드로클로라이드, 이소프로테레놀 술페이트, 베타네콜 클로라이드, 메타콜린 클로라이드, 필로카르핀 히드로클로라이드, 아트로핀 술페이트, 스코폴라민 브로마이드, 이소프로파미드 요오다이드, 트리디헥세틸 클로라이드, 펜포르민 히드로클로라이드, 메틸페니데이트 히드로클로라이드, 테오필린 콜리네이트, 세팔렉신 히드로클로라이드, 디페니돌, 메클리진 히드로클로라이드, 프로클로르페라진 말레에이트, 페녹시벤자민, 트리에틸페라진 말레에이트, 아니신디온, 디페나디온 에리트리틸 테트라니트레이트, 디곡신, 이소플루로페이트, 아세타졸라미드, 니페디핀, 메타졸라미드, 벤드로플루메티아지드, 클로르프로파미드, 글리피지드, 글리부리드, 글리클라지드, 톨부타미드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 메트포르민, 트로글리타존, 올리스타트, 부프로피온, 네파조돈, 톨라자미드, 클로르마디논 아세테이트, 페나글리코돌, 알로푸리놀, 알루미늄 아스피린, 메토트렉세이트, 아세틸 술피속사졸, 히드로코르티손, 히드로코르티코스테론 아세테이트, 코르티손아세테이트, 덱사메타손 및 그 유도체, 예컨대 베타메타손, 트리암시놀론, 메틸테스토스테론, 17-에스트라디올, 에티닐 에스트라디올, 에티닐 에스트라디올 3-메틸 에테르, 프레드니솔론, 17-히드록시프로게스테론 아세테이트, 19-nor-프로게스테론, 노르게스트렐, 노르에틴드론, 노르에티스테론, 노르에티에데론, 프로게스테론, 노르게스테론, 노르에티노드렐, 테르페나딘, 펙소페나딘, 아스피린, 아세트아미노펜, 인도메타신, 나프록센, 페노프로펜, 술린닥, 인도프로펜, 니트로글리세린, 이소소르바이드 디니트레이트, 프로프라놀롤, 티몰롤, 아테놀롤, 알프레놀롤, 시메티딘, 클로니딘, 이미프라민, 레보도파, 셀레길린, 클로르프로마진, 메틸도파, 디히드록시페닐알라닌, 칼슘 글루코네이트, 케토프로펜, 이부프로펜, 세팔렉신, 에리스로마이신, 할로페리돌, 조메피락, 젖산 제 2 철, 빈카민, 페녹시벤자민, 딜티아젬, 밀리논, 캡트로프릴, 만돌, 퀀벤즈, 히드로클로로티아지드, 라니티딘, 플루르비프로펜, 펜부펜, 플루프로펜, 톨메틴, 알크로페낙, 메페나믹, 플루페나믹, 디푸니날, 니모디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀, 니카르디핀, 펠로디핀, 리도플라진, 티아파밀, 갈로파밀, 암로디핀, 미오플라진, 리시노프릴, 에날라프릴, 캡토프릴, 라미프릴, 에날라프릴랏, 파모티딘, 니자티딘, 수크랄페이트, 에틴티딘, 테트라톨롤, 미녹시딜, 클로르디아제폭시드, 디아제팜, 아미트립틸린 및 이미프라민, 및 상기 활성 제제들의 약제학적 염을 들 수 있다. 또다른 예는 인슐린, 콜치신, 글루카곤, 갑상선 자극 호르몬, 부갑상선 및 뇌하수체 호르몬, 칼시토닌, 레닌, 프롤락틴, 코르티코트로핀, 갑상선친화성 호르몬, 여포 자극 호르몬, 융모성 고나도트로핀, 고나도트로핀 방출 호르몬, 소의 소마토트로핀, 돼지의 소마트로핀, 옥시토신, 바소프레신, 데스모프레신, 프롤락틴, 소마토스타틴, 리프레신, 판크레이지민, 황체 호르몬, LHRH, 인터페론, 인터루킨, 성장 호르몬, 예컨대 인간 성장 호르몬, 소의 성장 호르몬 및 돼지의 성장 호르몬, 수정 억제제, 예컨대 프로스타글란딘, 수정 촉진제, 성장 인자, 및 인간 췌장 호르몬 방출 인자를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 단백질 및 펩티드이다.

항우울제의 영역에서의 활성 제제는 삼차 삼환계 아민, 예컨대 아미트립틸린, 클로미프라민, 독세핀, 이미프라민, (+) -트리미프라민; 이차 삼환계 아민, 예컨대, 아목사핀, 데시프라민, 마프로틸린, 노르트립틸린, 프로트립틸린; 세로토닌 재흡수 억제제, 예컨대 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴, 설트랄린, 벤라팍신; 및 비정형 항우울제, 예컨대 부프로피온, 네파조돈, 트라조돈, 페넬진, 트라닐시프로민, 셀레길린 및 그것들의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 제형은 전형적으로는 활성 제제와 함께 조성물 내에 담체, 예컨대 친수성 중합체를 포함할 수 있다.

도 1A 를 참조로 하여, "푸쉬-스틱 (push-stick)" 형태를 갖는 본 발명의 제형 1 의 바람직한 구현예는 대상자에 투여 전 나타난다. 제형 1 은 캐비티 3 을 한정하는 벽 2 를 포함한다. 벽 2 는 배출 구멍 4 를 갖는다. 캐비티 3 내에 배출 구멍 4 로부터 떨어져 푸쉬층 5 가 있다. 약물층 6 은 배출 구멍 4 에 인접한 캐비티 3 내에 위치한다. 본 발명에 따라서, 기능이 기재되고 이차 벽으로서 형성될 수 있는 유동 촉진층 7 은 약물층 6 및 벽 2 의 내면 사이에서 확장된다.

벽 2 는 외부 유체, 예컨대 물 및 생리학적 유체의 통과에 투과성이도록 형성되고, 이는 실질적으로 활성 제제, 삼투제 (osmagent), 삼투중합체 (osmopolymer) 등의 통과에 비투과성이다. 그 자체로, 그것은 반투과성이다. 벽 형성을 위해 사용되는 선택적 반투과성 조성물은 주로 비부식성이고, 제형의 수명 중 생물학적 유체에 불용성이다. 벽 2 는 완전히 반투과성일 필요는 없다. 그러나, 벽 2 의 적어도 일부는 반투과성이어서, 사용 중 푸쉬층 5 가 유체를 흡수하도록, 유체가 푸쉬층 5 와 접촉 또는 소통할 수 있어야 한다. 반투과성 벽 2 의 가공을 위한 구체적인 물질은 당 분야에 공지되어 있고, 이러한 물질의 대표적인 예는 하기 기재된다.

비록 이차 벽 7 은 푸쉬층의 외면으로 확장되고, 이를 둘러싸고 이와 접촉할 수 있고, 바람직하게는 할 것이나, 유동 촉진층으로서 작용하는 이차 벽 7 은, 반투과성 벽 2 의 내면 및 적어도 벽 2 의 반대의 약물층의 외면과 접촉하는 위치에 있다. 벽 7 은 전형적으로는 벽 2 의 내면 반대인 약물층의 외면의 적어도 일부를 둘러쌀 것이다. 이차 벽 7 은 약물층 및 푸쉬층을 포함하는 압축 코어 상에 적용되는 코팅물로서 형성될 수 있다. 외부 반투과성 벽 2 는 내부, 이차 벽 7 을 둘러싸고, 포함한다. 이차 벽 7 은 바람직하게는적어도 약물층 6 의 표면, 선택적으로는 소형화된 약물층 6 및 푸쉬층 5 의 전체 외면의 서브코우트로서 형성된다. 반투과성 벽 2 가 약물층 6, 푸쉬층 5 및 이차 벽 7 으로부터 형성된 복합체의 코우트로서 형성되는 경우, 내부 코우트와 반투과성 벽 2 의 접촉이 보장된다.

이차 벽 7 은 본 발명의 제형으로부터 약물의 방출을 용이하게 한다. 높은 약물 로딩, 즉 약물층의 총 중량에 대하여 약물층 중 20 % 이상이나, 더욱 일반적으로는 40 % 이상의 활성 제제가 그 안에 있고, 이차 벽이 없는 제형에서, 수송 기간이 종결된 후, 유의성 있는 잔류량의 약물이 장치 내에 남아있을 수 있는 것이 관찰되었다. 일부 예에서, 제형 중 초기 약물 로딩의 중량에 대해 20 % 초과, 심지어 30 % 초과의 잔류 약물량이 방출 속도 분석으로 시험할 때, 24 시간 끝에 제형 내에 남아있을 수 있다. 유동 촉진층을 갖는 본 발명의 대표적인 제형 및 유동 촉진층을 갖지 않는 제형으로부터 네파조돈 히드로클로라이드의 방출의 비교 (실시예 8 에 상세히 나와 있음) 는 83 % 의 약물 로딩을 갖는 제형에 대해 도 13A - 13D 에 나와 있다 (네파조돈 히드로클로라이드 400 mg). 도 13A 및 13B 는 유동 촉진층을 갖는 본 발명의 대표적인 제형이고, 도 13C 및 13D 는 유동 촉진층이 없는 대표적인 유사 제형이다. 두 제형에 대한 평균, 순간 방출 속도 및 누적 방출 속도에서의 유의성 있는 차이가 뚜렷하다. 또한, 24 시간 후, 유동 촉진층을 갖는 제형 내에 남아있는 약물보다 유동 촉진층이 없는 제형에 유의성 있게 더 많은 약물이 남아 있다.

상기 나와 있는 바와 같이, 잔류 약물량은 유리하게는 유동 촉진제, 즉 외부, 반투과성 막 벽 2 및 약물층 6 의 외면 간의 마찰력을 낮추는 제제의 내부 코우트로서 형성된 이차 벽 7 의 첨가에 의해 감소될 수 있다. 이차 벽 또는 내부 코우트 7 은 반투과성 벽 2 및 약물층의 외면 간의 마찰력을 감소시켜, 이에 장치로부터 약물을 더욱 완전히 수송하게 한다. 특히, 고비용을 갖는 활성 화합물의 경우에, 요구되는 약물의 최소량을 수송하는 것을 보장하기 위해 약물층을 과다량의 약물로 로딩할 필요가 없으므로, 이러한 향상은 실질적인 경제적 이점을 제시한다.

내부 서브코우트 7 은 전형적으로 0.01 내지 5 mm 두께, 더욱 전형적으로는 0.5 내지 5 mm 두께일 수 있고, 이는 히드로겔, 젤라틴, 예를 들어 100,000 MW 미만의 저분자량 폴리에틸렌 옥시드, 히드록시알킬셀룰로오스, 예컨대, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시이소프로필셀룰로오스, 히드록시부틸셀룰로오스 및 히드록시페닐셀룰로오스, 및 히드록시알킬 알킬셀룰로오스, 예컨대 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 그것들의 혼합물로부터 선택된 원 (member) 을 포함한다. 히드록시알킬셀룰로오스는 9,500 내지 1,250,000 수평균 분자량을 갖는 중합체를 포함한다. 예컨대, 80,000 내지 850,000 의 수평균 분자량을 갖는 히드록시프로필 셀룰로오스가 유용하다. 유동 촉진층은 수성 용매 또는 불활성 유기 용매 중 상기 언급한 물질의 현탁액 또는 통상의 용액으로부터 제조될 수 있다. 서브코우트 또는 유동 촉진층을 위한 바람직한 물질로는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 포비돈 [폴리(비닐피롤리돈)], 폴리에틸렌 글리콜 및 그것들의 혼합물을 들 수 있다. 유기 용매, 특히 유기 극성 용매, 예컨대 탄소수 1 - 8 개의 저급 알칸올, 바람직하게는 에탄올에서 제조된, 히드록시프로필 셀룰로오스 및 포비돈의 혼합물, 수성 용액에서 제조된 히드록시에틸 셀룰로오스 및 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스의 혼합물, 및 수성 용액에서 제조된 히드록시에틸 셀룰로오스 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물이 더욱 바람직하다. 가장 바람직하게는, 서브코우트가 에탄올에서 제조된 히드록시프로필 셀룰로오스 및 포비돈의 혼합물로 이루어진다. 편리하게는, 이중층 코어에 적용되는 서브코우트의 중량이 여기 기재된 방출 속도 분석에서 제형 중 남아있는 잔류 약물 및 서브 코우트의 두께와 관련될 수 있다. 제조 공정 중, 서브코우트의 두께는 코팅 공정에서 취한 서브코우트의 중량을 제어함으로써 제어될 수 있다.

이차 벽 7 이 즉, 정제화된 이중층 복합체 약물층 및 푸쉬층 상에 코팅함으로써 서브코우트로서 형성되는 경우, 서브코우트는 타정 공정에 의해 이중층 코어 상에 형성된 표면 불균일성을 채울 수 있다. 생성된 매끄러운 외면은 약물의 분배 중 코팅된 이중층 복합체 및 반투과성 벽 간의 미끄러짐을 용이하게 하여, 복용 기간의 끝에 장치 내에 남아있는 잔류 약물 조성물의 양을 줄인다. 벽 7 이 겔 형성 물질로 가공되는 경우, 사용 환경 내 물과의 접촉은 외벽 2 및 약물층 6 간의 미끄러짐을 촉진 및 증강시킬 수 있는 점도를 갖는 겔 또는 겔-유사 내부 코우트의 형성을 용이하게 한다.

벽 2 를 형성하기 위한 대표적인 중합체는 반투과성 동종중합체, 반투과성 공중합체 등을 포함한다. 이러한 물질로는 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르 및 셀룰로오스 에스테르-에테르를 들 수 있다. 셀룰로오스계 중합체는 0 내지 3 의 무수글루코오스 단위체의 치환도 (DS) 를 갖는다. 치환도 (DS) 는 치환기에 의해 대체되거나 다른 기로 전환된, 무수글루코오스 단위체 상에 본래 존재하는 히드록실기의 평균수를 의미한다. 무수글루코오스 단위체는 아실, 알카노일, 알케노일, 아로일, 알킬, 알콕시, 할로겐, 카르보알킬, 알킬카르바메이트, 알킬카르보네이트, 알킬술포네이트, 알킬술파메이트, 반투과성 중합체 형성기 등과 같은 기로 부분 또는 완전 치환될 수 있고, 여기서 유기부는 탄소 원자 1 내지 12 개, 바람직하게는 탄소 원자 1 내지 8 개를 포함한다.

반투과성 조성물로는 전형적으로 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 모노-, 디- 및 트리-셀룰로오스 알카닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-알케닐레이트, 모노-, 디- 및 트리-아로일레이트 등으로 이루어진 군으로부터 선택된 원을 들 수 있다. 표본 중합체로는 1.8 내지 2.3 의 DS 및 32 내지 39.9 % 의 아세틸 함량을 가진 셀룰로오스 아세테이트; 1 내지 2 의 DS 및 21 내지 35 % 의 아세틸 함량을 가진 셀룰로오스 디아세테이트; 2 내지 3 의 DS 및 34 내지 44.8 % 의 아세틸 함량을 가진 셀룰로오스 트리아세테이트 등을 들 수 있다. 더욱 구체적인 셀룰로오스계 중합체로는 1.8 의 DS 및 38.5 % 의 프로피오닐 함량을 가진 셀룰로오스 프로피오네이트; 1.5 내지 7 % 의 아세틸 함량 및 39 내지 42 % 의 아세틸 함량을 가진 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; 2.5 내지 3 % 의 아세틸 함량, 39.2 내지 45 % 의 평균 프로피오닐 함량 및 2.8 내지 5.4 % 의 히드록실 함량을 가진 셀룰로오스 아세테이트 프로피오네이트; 1.8 의 DS, 13 내지 15 % 의 아세틸 함량 및 34 내지 39 % 의 부티릴 함량을 가진 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 2 내지 29 % 의 아세틸 함량, 17 내지 53 % 의 부티릴 함량 및 0.5 내지 4.7 % 의 히드록실 함량을 가진 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트; 2.6 내지 3 의 DS 를 갖는 셀룰로오스 트리아실레이트, 예컨대 셀룰로오스 트리발레레이트, 셀룰로오스 트리라메이트, 셀룰로오스 트리팔미테이트, 셀룰로오스 트리옥타노에이트 및 셀룰로오스 트리프로피오네이트; 2.2 내지 2.6 의 DS 를 갖는 셀룰로오스 디에스테르, 예컨대 셀룰로오스 디숙시네이트, 셀룰로오스 디팔미테이트, 셀룰로오스 디옥타노에이트, 셀룰로오스 디카프릴레이트 등; 및 혼합 셀룰로오스 에스테르, 예컨대 셀룰로오스 아세테이트 발레레이트, 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 셀룰로오스 프로피오네이트 숙시네이트, 셀룰로오스 아세테이트 옥타노에이트, 셀룰로오스 발레레이트 팔미테이트, 셀룰로오스 아세테이트 헵타노에이트 등을 들 수 있다. 반투과성 중합체는 US 특허 제 4,077,407 호에 공지되어 있고, 이들은 [Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 3, pp. 325-354 (1964), Interscience Publishers Inc., 뉴욕, 뉴욕] 에 기재된 절차에 의해 합성될 수 있다.

외벽 2 를 형성하기 위한 부가 반투과성 중합체로는 셀룰로오스 아세트알데히드 디메틸 아세테이트; 셀룰로오스 아세테이트 에틸카바메이트; 셀룰로오스 아세테이트 메틸 카바메이트; 셀룰로오스 디메틸아미노아세테이트; 반투과성 폴리아미드; 반투과성 폴리우레탄; 반투과성 술폰화 폴리스티렌; US 특허 제 3,173,876 호; 제 3,276,586 호; 제 3,541,005 호; 제 3,541,006 호 및 제 3,546,142 호에 개시된, 음이온 및 양이온의 공침에 의해 형성된 가교결합된 선택적 반투과성 중합체; Loeb 등에 의해 US 특허 제 3,133,132 호에 개시된 반투과성 중합체; 반투과성 폴리스티렌 유도체; 반투과성 폴리(소듐 스티렌술포네이트); 반투과성 폴리(비닐벤질트리메틸암모늄 클로라이드); 및 반투과성 벽을 가로지르는 정수압 또는 삼투압 차의 atm 당 표현된 10^-5내지 10^-2(cc. 밀/cm hr.atm) 의 유체 투과력을 나타내는 반투과성 중합체를 들 수 있다. 중합체는 US 특허 제 3,845,770 호; 제 3,916,899 호 및 제 4,160,020 호; 및 [Handbook of Common Polymers, Scott 및 Roff (1971) CRC Press, 클리블랜드, 오하이오] 에서 당 분야에 공지되어 있다.

벽 2 는 또한 유출 조절제 (flux regulating agent) 를 포함할 수 있다. 유출 조절제는 벽 2 를 통해 유체 투과력 또는 유출을 조절하는 것을 보조하기 위해 첨가된 화합물이다. 유출 조절제는 유출 증강제 또는 감소제일 수 있다. 제제는 액체 유출을 증가 또는 감소시키기 위해 미리선택될 수 있다. 물과 같은 유체에 투과력의 뚜렷한 증가를 가져오는 제제는 종종 주로 친수성인 반면, 물과 같은 유체에 뚜렷한 감소를 가져오는 것은 주로 소수성이다. 일반적으로 여기에 포함된 벽 중 조절제의 양은 약 0.01 중량 % 내지 20 중량 % 이상이다. 유출을 증가시키는 한 구현예 중 유출 조절제로는 다가 알콜, 폴리알킬렌 글리콜, 폴리알킬렌디올, 알킬렌 글리콜의 폴리에스테르 등을 들 수 있다. 전형적인 유출 증강제로는 폴리에틸렌 글리콜 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 등; 저분자량 글리콜, 예컨대 폴리프로필렌 글리콜, 폴리부틸렌 글리콜 및 폴리아밀렌 글리콜; 폴리알킬렌디올, 예컨대 폴리(1,3-프로판디올), 폴리(1,4-부탄디올), 폴리(1,6-헥산디올) 등; 지방족 디올, 예컨대 1,3-부틸렌 글리콜, 1,4-펜타메틸렌 글리콜, 1,4-헥사메틸렌 글리콜 등; 알킬렌 트리올, 예컨대 글리세린, 1,2,3-부탄트리올,1,2,4-헥산트리올, 1,3,6-헥산트리올 등; 에스테르, 예컨대 에틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 에틸렌 글리콜 부티레이트, 부틸렌 글리콜 디프로피오네이트, 글리세롤 아세테이트 에스테르 등을 들 수 있다. 대표적인 유출 감소제로는 알킬, 알콕시 또는 알킬 및 알콕시기 모두로 치환된 프탈레이트, 예컨대 디에틸 프탈레이트, 디메톡시에틸 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트, 및 디 (2-에틸헥실) 프탈레이트, 아릴 프탈레이트, 예컨대 트리페닐 프탈레이트 및 부틸 벤질 프탈레이트; 불용성 염, 예컨대 황산칼슘, 황산바륨, 인산칼슘 등; 불용성 산화물, 예컨대 산화티타늄; 분말, 과립 등의 형태인 중합체, 예컨대 폴리스티렌, 폴리메틸메트아크릴레이트, 폴리카보네이트 및 폴리술폰; 에스테르, 예컨대 장쇄 알킬기로 에스테르화된 시트르산 에스테르; 불활성 및 실질적으로 수 불투과성 충전제; 벽 형성 물질 기재의 셀룰로오스와 병용가능한 수지 등을 들 수 있다.

벽에 유연성 및 신장성을 부여하고, 벽 2 를 덜 부서지게 내지는 부서지지 않게 만들고, 인열 강도 (tear strength) 를 부여하도록 벽 2 를 형성하는데 사용될 수 있는 다른 물질로는 프탈레이트 가소제, 예컨대 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, C_6-11의 직쇄 프탈레이트, 디-이소노닐 프탈레이트, 디-이소데실 프탈레이트 등을 들 수 있다. 가소제로는 비프탈레이트 (nonphthalate), 예컨대 트리아세틴, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시화 탈레이트, 트리-이소옥틸 트리멜리테이트, 트리-이소노닐 트리멜리테이트, 수크로오스 아세테이트 이소부티레이트, 에폭시화 대두유 등을 들 수 있다. 여기 포함된 벽 중가소제의 양은 약 0.01 중량 % 내지 20 중량 % 이상이다.

약물층 6 은 활성 제제 및 담체, 예컨대 친수성 중합체로 형성된 조성물을 포함한다. 친수성 중합체는 활성 제제의 균일 방출 속도 및 제어 수송 패턴에 기여하는, 약물 조성물 중 친수성 중합체 입자를 제공한다. 이러한 중합체의 대표적인 예는 폴리(에틸렌 옥시드), 폴리(메틸렌 옥시드), 폴리(부틸렌 옥시드) 및 폴리(헥실렌 옥시드) 를 포함하는, 100,000 내지 750,000 의 수평균 분자량의 폴리(알킬렌 옥시드); 및 폴리(알칼리 카르복시메틸셀룰로오스), 폴리(소듐 카르복시메틸셀룰로오스), 폴리(포타슘 카르복시메틸셀룰로오스) 및 폴리(리튬 카르복시메틸셀룰로오스) 로 표시되는, 40,000 내지 400,000 수평균 분자량의 폴리(카르복시메틸셀룰로오스) 이다. 약물 조성물은 히드록시프로필에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필부틸셀룰로오스 및 히드록시프로필펜틸셀룰로오스로 표시되는 제형의 수송성을 증강시키기 위한 9,200 내지 125,000 의 수평균 분자량의 히드록시프로필알킬셀룰로오스; 및 제형의 유동성을 증강시키기 위한 7,000 내지 75,000 의 수평균 분자량의 폴리(비닐피롤리돈) 을 포함할 수 있다. 상기 중합체 중 100,000 - 300,000 수평균 분자량을 갖는 폴리(에틸렌 옥시드) 가 바람직하다. 위 (胃) 환경에서 부식되는 담체, 즉 생체부식성 담체가 특히 바람직하다.

계면 활성제 및 붕해제가 또한 담체에서 이용될 수 잇다. 계면 활성제의 예는 약 10 -25 의 HLB 값을 갖는 것, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜 400 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-4-소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌-20-소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌-20-모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌-40-스테아레이트, 소듐 올레에이트 등이다. 붕해제는 전분, 점토, 셀룰로오스, 알긴 및 검, 및 가교 결합된 전분, 셀룰로오스 및 중합체로부터 선택될 수 있다. 대표적인 붕해제로는 옥수수 전분, 감자 전분, 크로스카르멜로스, 크로스포비돈, 소듐 전분 글리콜레이트, 비검 (Veegum) HV, 메틸셀룰로오스, 한천, 벤토나이트, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산, 구아검 등을 들 수 있다.

약물층 6 은 활성 제제 및 담체를 포함하는 혼합물로서 형성된다. 약물층은 본 발명의 양식 및 방식에 따라, 전형적으로는 화합물을 함유하는 코어로서 약물층의 가공에 사용되는, 수반되는 중합체의 크기 및 약물의 크기를 생성하는 분쇄에 의해 입자로부터 형성될 수 있다. 입자 제조의 수단으로는 과립화, 분무 건조, 체질, 동결 건조, 파쇄 (crushing), 연마, 제트 제분, 계획된 미크론 입자 크기를 생성하기 위한 미크론화 및 초핑 (chopping) 을 들 수 있다. 공정은 크기 감소 장치, 예컨대 미세미분 (micropulverizer) 제분기, 유체 에너지 연마 제분기, 연마 제분기, 롤러 제분기, 햄머 제분기, 마모 (attrition) 제분기, 체이서 (chaser) 제분기, 볼 (ball) 제분기, 진동 볼 제분기, 충격 미분 제분기, 원심분리 미분기, 조쇄기 (coarse crusher) 및 미쇄기 (fine crusher) 로 수행될 수 있다. 입자의 크기는 그리즐리 (grizzly) 스크린, 플랫 스크린, 진동 스크린, 회전 스크린, 쉐이킹 (shaking) 스크린, 요동 (oscillating) 스크린 및 왕복 스크린을 포함하는, 스크리닝에 의해 확인될 수 있다. 약물 및 담체 입자의 제조 방법 및 설비는 [Pharmaceutical Sciences, Remington, 제 17 개정, pp. 1585-1594 (1985)]; [Chemical Engineers Handbook, Perry, 제 6 개정, pp. 21-13 내지 21-19 (1984)]; [Journal of Pharmaceutical Sciences, Parrot, Vol. 61, No. 6, pp. 813-829 (1974)]; 및 [Chemical Engineer, Hixon, pp. 94-103 (1990)] 에 개시되어 있다.

활성 화합물은 수송 기간, 즉 제형의 연속 투여 사이의 시간에 걸쳐 유지되어야 하는 요구되는 용량 수준에 따라, 제형 당 1 ㎍ 내지 5000 mg 의 양으로 약물층에 제공될 수 있다. 더욱 전형적으로, 제형 중 화합물의 로딩은 대상자에 1 일 1 ㎍ 내지 2500 mg, 더욱 일반적으로는 1 일 1 mg 내지 2500 mg 의 화합물의 용량을 제공할 것이다. 많은 경우, 각 제형 중 약물의 양을 1000 mg 미만으로 제한하고, 1 일 요구를 맞추기 위해 대상자에 하나 이상의 제형을 투여함에 의한 양 초과의 1 일 용량 요구 조건을 맞추는 것이 바람직할 수 있다. 약물층은 전형적으로는 담체, 제 1 층으로서의 약물, 및 제 2 층으로서의 팽창성 층 또는 푸쉬층의 압축에 의해 형성된 건조 조성물일 것이다. 팽창성 층은 푸쉬층이 사용 환경으로부터 유체를 흡수하는 경우 배출 구멍으로부터 약물층을 푸쉬할 것이고, 노출된 약물층은 부식되어, 약물을 사용 환경으로 방출시킬 것이다. 이는 도 1B 를 참조로 하여 나와 있다.

푸쉬층 5 는 약물층 6 과 직접 또는 간접 접촉 층 배열인 푸쉬-치환 조성을 갖는 팽창성 층이다. 간접 접촉 층 배열에서, 불활성 원소 (나와 있지 않음), 예컨대 스페이서층 또는 디스크는 약물층 및 푸쉬층 사이에 위치할 수 있다.

푸쉬층 5 는 수성 또는 생물학적 유체를 흡수하고 팽창하여, 장치의 배출 수단을 통해 약물 조성물을 푸쉬하는 중합체를 포함한다. 유체 흡수 치환 중합체의 대표적인 것은 500,000 내지 3,500,000 수평균 분자량의 폴리(에틸렌 옥시드) 및 폴리(일칼리 카르복시메틸셀룰로오스) 로 표시되는, 100 만 내지 1,500 만의 수평균 분자량의 폴리(알킬렌 옥시드) 로부터 선택되는 원을 포함하고, 여기서 알칼리는 나트륨, 칼륨 또는 리튬이다. 푸쉬 치환 조성물의 제제화를 위한 부가 중합체의 예로는 히드로겔을 형성하는 중합체, 예컨대 Carbopol (상품명) 산성 카르복시폴리머, 카르복시폴리메틸렌으로도 공지된 폴리알릴 수크로오스와 아크릴계 가교 결합된 중합체, 및 250,000 내지 4,000,000 의 분자량을 가진 카르복시비닐 중합체를 포함하는 삼투중합체; Cyanamer (상품명) 폴리아크릴아미드; 가교 결합된 수 팽창성 인덴말레산 무수물 중합체; 80,000 내지 200,000 의 분자량을 갖는 Good-rite (상품명) 폴리아크릴산; 축합 글루코오스 단위체, 예컨대 디에스테르 가교 결합된 폴리글루란으로 이루어진 Aqua-Keeps (상품명) 아크릴레이트 중합체 다당류를 들 수 있다. 히드로겔을 형성하는 대표적인 중합체는 Hartop 에 허여된 US 특허 제 3,865,108 호; Manning 에 허여된 US 특허 제 4,002,173 호; Michaels 에 허여된 US 특허 제 4,207,893 호; 및 [Handbook of Common Polymers, Scott 및 Roff, Chemical Rubber Co., 클리블랜드, 오하이오] 의 선행 기술에 공지되어 있다.

삼투성 용매로서 또한 공지된, 외벽 및 서브코우트를 가로질러 삼투압 구배를 나타내는 삼투제, 및 삼투적으로 유효한 제제는 염화나트륨, 염화칼륨, 염화리튬, 황산마그네슘, 염화마그네슘, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 인산수소칼륨,만니톨, 요소, 이노시톨, 숙신산마그네슘, 타르타르산 라피노스, 수크로스, 글루코스, 락토스, 소르비톨, 무기염, 유기염 및 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택된 원을 포함한다.

본 발명의 제형에 사용되는 각각의 벽, 층, 코팅물 및 서브코팅물을 제조하기에 적절한 용매의 예로는 제형을 가공하기 위해 이용되는 물질에 역으로 해를 주지 않는 수성 및 불활성 유기 용매를 포함한다. 용매는 널리 수성 용매, 알콜, 케톤, 에스테르, 에테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 용매, 지환족, 방향족, 복소환식 용매 및 그것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 원을 포함한다. 전형적인 용매로는 아세톤, 디아세톤 알콜, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜, 부틸 알콜, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, n-부틸 아세테이트, 메틸 이소부틸 케톤, 메틸 프로필 케톤, n-헥산, n-헵탄, 에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노에틸 아세테이트, 메틸렌 디클로라이드, 에틸렌 디클로라이드, 프로필렌 디클로라이드, 사염화탄소 니트로에탄, 니트로프로판, 테트라클로로에탄, 에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 시클로헥산, 시클로옥탄, 벤젠, 톨루엔, 나프타, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 디글림, 물, 무기염을 함유하는 수성 용매, 예컨대 염화나트륨, 염화칼슘 등, 및 그것들의 혼합물, 예컨대 아세톤 및 물, 아세톤 및 메탄올, 아세톤 및 에틸 알콜, 이염화메틸렌 및 메탄올, 및 이염화에틸렌 및 메탄올을 들 수 있다.

팬 코팅은 배출 구멍을 제외하고는 완성된 제형을 제공하기 위해 편리하게 사용될 수 있다. 팬 코팅 시스템에서, 벽 형성 조성물의 서브코우트는 회전 팬에서 텀블링을 수반하여, 약물층 및 푸쉬층을 포함하는 이중층 코어 상에 각각의 조성물의 연속 분무에 의해 침착된다. 팬 코팅기는 상업적 규모에서의 이용가능성 때문에 사용된다. 약물 코어를 코팅하기 위해 다른 기술들이 사용될 수 있다. 코팅된 제형은 제형에서 용매를 제거하기 위해 강제 통풍 오븐 또는 온도 및 습도 제어 오븐에서 건조될 수 있다. 건조 조건은 통상 이용가능한 설비, 주위 조건, 용매, 코팅물, 코팅 두께 등에 기재하여 선택될 것이다.

다른 코팅 기술들도 사용될 수 있다. 예컨대, 제형의 반투과성 벽 및 서브코우트는 공기 현탁 절차를 사용하는 한 가지 기술로 형성될 수 있다. 이 절차는 어느 공정에서 서브코우트 및 외벽 코우트가 이중층 코어에 적용될 때까지 공기의 흐름 내 이중층 코어, 내부 서브코우트 조성물 및 외부 반투과성 벽 형성 조성물을 현탁 및 텀블링하는 것으로 이루어진다. 공기 현탁 절차는 제형의 벽을 독립적으로 형성하기에 매우 적절하다. 공기 현탁 절차는 US 특허 제 2,799,241 호; [J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pp. 451-459 (1959); 및 ibid., Vol. 49, pp. 82-84 (1960)] 에 기재되어 있다. 제형은 또한 예컨대 공용매로서 메틸렌 디클로라이드 메탄올을 사용하여 Wurster (상품명) 공기 현탁 코팅기에 의해 코팅될 수 있다. Aeromatic (상품명) 공기 현탁 코팅기는 공용매를 이용하여 사용될 수 있다.

본 발명의 제형은 표준 기술에 따라 제조할 수 있다. 예를 들어, 제형을 습식 과립화 기술로 제조할 수 있다. 습식 과립화 기술에서, 제 1 층 또는 약물 조성물을 포함하는 구성성분 및 약물을 변성 무수 에탄올과 같은 유기 용매를과립화 유체로 사용하여 배합한다. 제 1 층 또는 약물 조성물을 형성하는 구성성분을 개별적으로 미리 선택된 스크린을 통과시키고 이어서 혼합기에서 철저하게 배합한다. 다음으로, 제 1 층을 포함하는 다른 구성성분을 상기 용매와 같은 과립화 유체의 일부에 용해시킬 수 있다. 이어서, 후에 제조된 습윤 배합물을 배합기에서 계속 혼합하면서 약물 배합물에 천천히 첨가한다. 과립화 유체를 습윤 배합물이 생성될 때까지 첨가하고, 이어서 오븐 받침 상에서 미리 결정된 스크린을 통해 습윤 배합물 덩어리를 가압한다. 배합물을 강제 통풍 오븐에서 24℃ 내지 35 ℃ 로 18 내지 24 시간 동안 건조시킨다. 이어서 건조된 과립을 정립한다. 다음으로, 스테아르산마그네슘을 약물 과립물에 첨가하고, 이어서 제분 단지에 넣고 10 분 동안 제분 단지 상에서 혼합한다. 예를 들어 Manesty (상품명) 프레스로 가압하여 조성물을 층으로 만든다. 가압 속도는 20rpm 으로 설정하고 최대 하중은 2 톤으로 설정한다. 제 2 층을 형성하는 조성물에 대해 제 1 층을 가압하고 이중층 정제를 Kilian (상품명) Dry Coater 프레스에 공급하고, 약물이 없는 코우트로 둘러싸고, 외부 벽 용매 코팅을 한다.

다른 제조에서 유익한 약물 및 배출 수단과 접하는 제 1 층을 포함하는 다른 구성성분을 배합하고 가압하여 고체층으로 만든다. 상기층은 층이 제형 내에 차치하는 면적의 내부 크기에 상응하는 크기를 갖고, 또한 제 2 층과 접촉하는 배열을 형성하기 위해 제 2 층에 상응하는 크기를 갖는다. 또한 종래의 방법, 예를 들어 볼 제분, 열압전포법 (calendering), 교반 또는 롤 제분으로 약물 및 다른 구성성분을 용매와 배합하고, 고체 또는 반고체 형태로 혼합하고 이어서 미리 선택된 모양으로 가압할 수 있다. 다음으로, 팽창성 층, 예컨대 삼투중합체 조성물의 층을 유사한 방법으로 약물층과 접촉시킨다. 약물 제형물의 층화 및 삼투중합체 층을 종래의 2-층 가압 기술로 가공할 수 있다. 접촉된 2 개의 층을 우선 유동 촉진 서브코우트로 코팅한 후, 외부 반투과성 벽으로 코팅한다. 공기 현탁 및 공기 텀블링 (tumbling) 방법은 제 1 및 제 2 층이 벽 조성물에 의해 둘러싸일 때까지, 공기의 흐름 내에서 형성이 지연된 조성물을 함유하는 제 1 및 제 2 층을 접촉시키면서, 가압물을 현탁하고 텀블링 하는 것을 포함한다.

구획을 형성하는 조성물을 제공하는데 사용될 수 있는 다른 제조 방법은 유동층 과립기 내에서 분말화된 구성성분을 배합하는 것을 포함한다. 분말화된 구성성분을 과립기 내에서 건조 배합한 후, 과립화하는 유체, 예를 들어 수중 폴리(비닐피롤리돈) 을 분말 상에 분무한다. 이어서 코팅된 분말을 과립기 내에서 건조시킨다. 상기 방법은 과립화하는 유체를 첨가하면서 그의 내부에 존재하는 모든 구성성분을 과립화한다. 과립을 건조시킨 후, 스테아르산 또는 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제를 토트 (tote) 또는 V-배합기를 사용하여 과립물로 혼합한다. 이어서 상기 방법으로 과립을 가압한다.

본 발명의 제형은 1 개 이상의 배출 구멍을 가지고 제공된다. 배출 구멍은 제형으로부터 약물의 균일한 방출을 위해 약물 코어과 협력한다. 배출 구멍은 제형의 제조 동안 또는 유체 사용 환경에서 제형에 의한 약물 수송 동안 제공될 수 있다. 본 발명의 목적으로 사용되는 표현인 "배출 구멍" 은 통로; 틈; 구멍; 및 내강으로 구성되는 군으로부터 선택되는 한 부분을 포함한다. 상기 표현은 또한 침식하거나, 용해되거나 외부 코우트 또는 벽 또는 내부 코우트로부터 침출되어서 배출 구멍을 형성하는 기질 또는 중합체로부터 형성되는 구멍을 포함한다. 기질 또는 중합체는 외부 또는 내부 코우트에 침식성 폴리(글리콜) 산 또는 폴리(락트) 산; 젤라틴성 필라멘트; 물을 제거할 수 있는 폴리(비닐 알콜); 침출성 화합물, 예를 들어 무기 및 유기염, 산화물 및 탄수화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 유체 제거가능 공극 형성제를 포함할 수 있다. 하나의 출구, 또는 다수의 출구는 소르비톨, 락토스, 프룩토스, 글루코스, 만노스, 갈락토스, 탈로스, 염화나트륨, 염화칼륨, 시트르산나트륨 및 만니톨로 이루어진 군으로부터 선택되는 원을 침출함으로써 형성되어 균일 방출 차원의 공극 배출 구멍을 제공할 수 있다. 배출 구멍은 제형으로부터 약물의 균일 측정 용량의 방출을 위해 임의의 모양, 예를 들어 원형, 삼각형, 사각형, 타원형 등을 가질 수 있다. 공간을 두고 떨어진 관계로 있는 하나 이상의 출구 또는 하나 이상의 제형 표면을 가진 제형을 구성할 수 있다. 배출 구멍은 외부 코우트, 내부 코우트, 또는 상기 모두를 관통하는 기계적 및 레이저 천공을 포함하는 천공으로 이루어질 수 있다. 출구 및 출구를 형성하기 위한 설비는 Theeuwes 및 Higuchi에 의한 US 특허 제 3,845,770 호 및 제 3,916,899 호; Saunders 등에 의한 US 특허 제 4,063,064 호; 및 Theeuwes 등에 의한 US 특허 제 4,088,864 호에 개시되어 있다. 배출 구멍은 벽 2 에 의해 형성된 구획의 내경의 10 % 내지 100 %, 바람직하게는 30 % 내지 100 %, 가장 바람직하게는 50 % 내지 100 % 일 수 있다.

본 발명의 제형의 일부가 바람직한 대상자 반응을 유발하기 위해 높은 약물로딩을 요구할 수 있음에도 불구하고, 활성 화합물의 균일 방출 속도를 제공하는 본 발명의 제형은 1 일 속방 생성물을 투여하기 위해 추천되는 횟 수와 속방 생성물 중 활성 제제의 용량을 간단히 곱함으로써 게산되는 것보다 1 일 제형 당 더 적은 화합물의 양을 사용할 수 있게 할 수 있다.

활성 화합물이 약물층 조성물의 40 % 내지 90 % 로 존재하는 높은 제형 수준에서조차, 즉각적인 제형 및 장치는 균일한 방출 속도로 장시간에 걸쳐 활성 화합물의 필요량을 효과적으로 방출할 수 있다. 바람직하게, 본 발명의 제형 중 활성 화합물의 중량 백분율은 제형이 용이하게 삼켜지게 하기 위해서는, 약물층 조성물의 중량에 대하여 75 % 이하, 가장 바람직하게는 70 % 미만이나, 40 % 이상, 가장 바람직하게는 60 % 초과일 것이다. 약물층 조성물의 75 % 를 초과하는 약물의 양을 투여하는 것이 바람직한 상황에서, 단일 정제에 사용된 것보다 더 많은 양과 동일한 총 약물 로딩인 제형의 2 개 이상의 정제를 동시에 투여하는 것이 바람직하다.

본 발명은 제형 당 네파조돈 히드로클로라이드 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg 및 500 mg 으로 제조된 1 일 1 회 제형으로 설명될 수 있다. 각 경우, 방출 속도 분석으로 시험한 경우, 약물의 초기량의 10 % 미만이 24 시간 후 제형 내 남아있다. 초기 시작 기간, 통상 2-3 시간 미만 후, 제형은 장시간, 전형적으로 4 시간 내지 20 시간 이상, 종종 4 시간 내지 16 시간, 더욱 일반적으로는 4 시간 내지 10 시간에 걸쳐 화합물의 균일 방출 속도를 제공한다. 장기간의 균일한 방출 끝에, 제형으로부터 약물의 방출 속도는 시간, 예컨대 수시간에 걸쳐 다소 하강할 수 있다. 제형은 넓은 적용 범위 및 각 대상자의 필요를 위한 치료학적 약물 유효량을 제공한다.

초기 투여시, 제형은 초기 시간, 전형적으로는 수시간 이하에 걸쳐 상승하는 대상자의 혈장 내 약물 농도를 제공한 후, 장시간, 전형적으로는 4 시간 내지 24 시간 이상에 걸쳐 혈장 중 상대적으로 균일한 약물의 농도를 제공한다. 본 발명의 제형의 방출 프로파일은 1 일 1 회 투여에 상응하는 전체 24 시간에 걸친 약물의 방출을 제공하여, 대상자의 혈장 내 약물의 안정 상태 농도가 지속 방출 제형의 투여 후 24 시간에 걸쳐 치료학적으로 유효한 수준을 유지할 수 있도록 한다. 약물의 안정 상태 혈장 수준은 대부분의 대상자에서 전형적으로는 24 시간 후, 또는 일부 경우, 수 일, 예컨대 2 - 5 일 후에 달성될 수 있다.

실질적으로 실시예 1 에 기재된 절차에 따라 제조되고 12 시간의 T₉₀을 갖는, 네파조돈 히드로클로라이드 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg 및 500 mg 을 갖는 시스템에 있어서, 예컨대 네파조돈 히드로클로라이드는 배쓰로의 초기 노출 후 약 2 - 3 시간에서 시작하여, 방출 속도 분석에서 측정된 바와 같이, 각각 4 시간 이상의 연속적인 시간에 걸쳐, 일반적으로는 약 4 내지 10 시간의 연속적인 기간 동안 시간 당 8.6, 17.2, 25.8, 34.4 및 43.0 mg 의 평균 방출 속도로 방출되었다. 상기 각 제형물에서, 약물층의 총 중량에 기재한 약물 로딩의 백분율은 100 mg, 200 mg, 300 mg, 400 mg 및 500 mg 제형에 대해 약 69 % 이다. 각각의 예에서, 네파조돈 히드로클로라이드는 장시간에 걸쳐 균일한 방출 속도로 제형으로부터 방출되었다.

네파조돈 히드로클로라이드 400 mg 을 함유하는 대표적인 제형에 있어서 시간의 함수로서의 방출 속도는 도 2 에 나와 있다. 제형은 17.7 시간의 T₉₀및 약 22 mg/hr 의 평균 방출 속도를 가졌다. 제형은 190 밀의 배출 구멍, 70/30 중량 % Klucel/PVPK29-32 로 형성된 40 mg 서브코우트 및 90/10 중량 % 셀룰로오스 아세테이트 398 및 폴리에틸렌 글리콜 3350 의 70.4 mg 중량의 반투과성 막 코우트로 가공되었다. 도 3 에, 18.5 시간의 T₉₀및 약 5.2 mg/hr 의 평균 방출 속도를 가진 유사하게 가공된 제형의 방출 속도가 나와 있다. 제형은 117 밀의 배출 구멍, 70/30 중량 % Klucel/PVPK29-32 로 형성된 10.6 mg 서브코우트 및 97/3 중량 % 셀룰로오스 아세테이트 398 및 폴리에틸렌 글리콜 3350 의 46.9 mg 중량의 반투과성 막 코우트로 가공되었다. 각각의 경우, 약물층은 65 % 네파조돈 히드로클로라이드를 함유하였다. 상기 도면으로부터 알 수 있듯이, 균일 방출 속도의 장기간은 도 2 의 제형에 대해 약 4 시간으로부터 약 18 시간으로, 및 도 3 의 제형에 대해 약 2 시간으로부터 약 16 시간으로 연장된다.

여기에 기술된 것처럼 제조된 100 내지 400 mg 제형에 관해서, 코어 직경이 약 3/16 인치인 100 mg 제형에 있어서는, 110 내지 130 밀, 바람직하게는 115 내지 125 밀, 가장 바람직하게는 120 밀의 배출 구멍이 효과적인 방출 프로파일을 제공한다는 것을 발견했다. 코어 직경이 약 15/64 인치인 200 mg 제형에 있어서는, 145 내지 165 밀, 바람직하게는 150 내지 160 밀, 가장 바람직하게는 155 밀의 배출 구멍이 효과적인 방출 프로파일을 제공한다. 코어 직경이 약 17/64 인치인 300 mg 제형에 있어서는, 165 내지 185 밀, 바람직하게는 170 내지 180 밀, 가장 바람직하게는 175 밀의 배출 구멍이 효과적인 방출 프로파일을 제공한다. 코어 직경이 약 9/32 인치인 400 mg 제형에 있어서는, 180 내지 200 밀, 바람직하게는 185 내지 195 밀, 가장 바람직하게는 190 밀의 배출 구멍이 효과적인 방출 프로파일을 제공한다. 제형은 장시간에 걸쳐 측정된 평균 방출 속도의 30 % 미만의 다양한 속도로 약물을 방출한다. 바람직하게는, 장치는 장시간에 걸쳐 측정된 평균 속도의 25% 미만의 다양한 속도로 약물을 방출한다.

본 발명의 제형은 여기에 기술된 것처럼 표준 방출 속도 분석으로 측정했을 때 장시간에 걸쳐 균일한 방출 속도로 약물을 방출한다. 대상자에게 투여되었을 때, 본 발명의 제형은 속방 제형으로 얻는 것보다 장시간에 걸쳐 대상자 내의 약물의 혈장 수준이 덜 가변적인 것을 제공한다. 본 발명의 제형을 규칙적으로, 1 일 1 회 기준으로 투여했을 때, 본 발명의 제형은 약물의 혈장 수준을 안정 상태로 제공하여, 24 시간의 기간에 걸친 C_max와 C_min사이의 차이는 본 발명의 제형으로부터 제공되는 것과 동일한 양의 약물을 24 시간의 기간에 방출하도록 고안된 속방 생성물의 투여로부터 얻은 것에 비해 실질적으로 감소하게 된다.

본 발명의 제형은 장시간, 바람직하게는 6 시간 이상에 걸쳐 균일한 방출 속도로 활성 제제를 방출하는데 적합하다. 방출 속도는 전형적으로 위액에서와 같은 가상 조건을 제공하도록 시험관내 산성화수에서 측정되고, 한정되고 증대된기간에 걸쳐 측정되어 순간 방출 속도의 근사값을 제공한다. 특정 제형에 대한 상기 시험관내 방출 속도의 정보는 원하는 생체내 결과를 제공할 제형을 선택하는 것을 돕는데 사용될 수 있다. 상기 결과는 본 방법, 예를 들어, 혈장 분석 및 임상 관찰에 의해 결정되고, 이용가능한 속방 제형을 처방하기 위해 당업자에 의해 이용될 수 있다.

여기에 정의된 방출 속도 프로파일을 갖는 본 발명의 제형은 제형의 투여 후, 장시간에 걸쳐 환자에게 실질적으로 균일한 혈장 농도 및 활성 제제의 지속적인 치료 효과를 제공할 것이다. 본 발명의 지속 방출 제형은, 대상자에게 투여하고 조금 후 또는 투여하고 곧바로 약물 농도에서 현저한 피크를 특징적으로 만들어 내는 속방 제형물에 비해, 24 시간의 기간에 걸쳐 약물 내 혈장 농도의 가변성이 낮은 것을 입증한다.

제형의 활성 제제에 반응성인 질병 상태 또는 증상의 치료를 위해 본 발명의 제형을 대상자에게 1 일 1 회 경구 투여함으로써 상기 방법을 실행하는 것이 바람직하다.

본 발명의 제형을 제조하는 바람직한 방법을 통상 하기에 기술한다. 모든 백분율은 만약 다르게 표시되어 있지 않다면 중량 % 이다.

실시예 1

약물층 과립물의 제조

히드록시프로필 셀룰로오스 (Klucel MF, Aqualon Company), "HPC"를 물에 첨가하여 물 0.995 g 당 HPC 5 mg 을 함유하는 용액을 형성함으로써 결합제 용액을 제조했다. 히드록시프로필 셀룰로오스가 용해될 때까지 용액을 혼합했다. 특정 1 회분 크기를 위해, 유동층 과립기 ("FBG") 사발을 필요량의 네파조돈 HCl (69.0 %), 폴리에틸렌 옥시드 (MW 200,000) (Polyox (상품명) N-80, Union Carbide Corporation) (20.3 %), 히드록시프로필 셀룰로오스 (Klucel MF) (5 %), 폴리옥실 40 스테아레이트 (3 %) 및 크로스포비돈 (2 %) 로 충진했다. 건조 물질을 사발에서 혼합한 후, 상기처럼 제조된 결합제 용액을 첨가했다. 이어서, 과립물을 제분에 적합한 굳기로 FBG 에서 건조시키고 (물 1 중량 % 미만), 과립물을 7 또는 10 메쉬 스크린으로 제분했다.

과립물을 토트 배합기 또는 V-배합기에 이동시켰다. 필요량의 항산화제, 부틸화 히드록시톨루엔 ("BHT") (0.01 %), 및 윤활제, 스테아르산 (1 %) 을 40 메쉬 스크린으로 정립하고, 모두를 토트 또는 V-배합기를 사용하여 균일하게 분산될 때까지 과립물 내에 배합했다 (스테아르산에 대해 약 1 분 배합하고, BHT 에 대해 약 10 분 배합함).

삼투성 푸쉬층 과립물의 제조

히드록시프로필 메틸셀룰로오스 2910 ("HPMC") 을 HPMC 5 mg 대 물 1 g 의 비율로 물에 첨가하여 결합제 용액을 제조했다. HPMC 가 용해될 때까지 용액을 혼합했다. 염화나트륨 분말 (30 %) 및 적색 산화 제 2 철 (1.0 %) 을 제분하고 스크리닝했다. 유동층 과립기 ("FBG") 사발을 필요량의 폴리에틸렌 옥시드 (MW 7,000,000) (Polyox (상품명) 303) (63.7 %), HPMC (5.0 %), 염화나트륨 및 적색산화 제 2 철로 충진했다. 건조 물질을 사발 내에서 혼합한 후, 상기에서 제조된 결합제 용액을 첨가했다. 표적 수분 함량 (물 1 중량 % 미만) 에 도달할 때까지 FBG 에서 과립물을 건조시켰다. 과립물을 7 메쉬 스크린으로 제분하고 토트 배합기 또는 V-배합기에 이동시켰다. 필요량의 항산화제, 부틸화 히드록시톨루엔 (0.08 %) 을 60 메쉬 스크린으로 정립했다. 필요량의 윤활제, 스테아르산 (0.25 %) 을 40 메쉬 스크린으로 정립하고, 두 물질 모두를 토트 배합기 또는 V-배합기를 사용하여 균일하게 분산될 때까지 과립물 내에 배합했다 (스테아르산에 대해서는 약 1 분이고, BHT 에 대해서는 약 10 분임).

이중층 코어 압축

둥글고 깊고 오목한 펀치 (punch) 및 다이 (die) 가 있는 세로 방향의 정제 프레스 (Korsch 프레스) 를 설치했다. 2 개의 공급 호퍼를 프레스 상에 두었다. 상기에서 제조된 약물층을 호퍼 중 하나에 두고 상기처럼 제조된 삼투성 푸쉬층을 다른 호퍼에 두었다.

정제 파라미터 (약물층) 의 초기 조정을 수행하여 균일한 표적 약물층 중량, 전형적으로 각각의 정제 중 약물 100 mg으로 코어를 생성했다. 약물층을 삼투성 층에 결합시키는 정제 파라미터의 제 2 층 (삼투성 푸쉬층) 조정을 수행하여 균일한 최종 코어 중량, 두께, 경도, 및 파쇄성을 갖는 코어를 생성했다. 충진 공간 및/또는 힘 설정을 변화시켜서 이전의 파라미터를 조정할 수 있다. 약물 100 mg 의 표적량을 함유하는 전형적인 정제는 길이가 대략 0.465 인치이고 직경이 대략 0.188 인치일 것이다.

서브코우트 용액 및 서브코팅된 시스템의 제조

서브코우트 용액을 덮여진 스테인레스강 용기에서 제조했다. 적절한 양의 포비돈 (K29-32) (2.4 %) 및 히드록시프로필 셀룰로오스 (MW 80,000) (Klucel EF, Aqualon Company) (5.6 %) 를 생성되는 용액이 깨끗해 때까지 무수 에틸 알콜 (92 %) 에 혼합했다. 상기에서 제조된 이중층 코어를 회전 천공 팬 코팅 단위체에 두었다. 코팅기를 출발시키고 28 내지 36 ℃의 코팅 온도에 이르면 상기에서 제조된 서브코팅 용액을 균일하게 회전 정제 베드에 적용했다. 충분한 양의 용액을 적용하여 서브코우트 중량이 원하는 만큼 증가했을 때, 서브코팅 과정을 중지했다. 24 시간의 기간 동안 방출 속도 분석으로 측정시 제형에 남아있는 약물의 허용되는 잔류물을 제공하도록 원하는 서브코우트 중량이 선택될 것이다. 통상, 초기 약물 로딩을 기준으로 잔류 약물의 10 % 미만, 더욱 바람직하게는 5 % 미만, 가장 바람직하게는 3 % 미만을 갖는 것이 바람직하다. 상기는 동일한 이중층 코어를 갖지만 표준 방출 속도 분석에서 상이한 서브코우트 중량을 갖는 다수의 제형에 대해 잔류 약물과 서브코우트 사이의 관계로부터 결정될 수 있다.

속도 제어 막 및 막이 코팅된 시스템의 제조

상기처럼 제조된 서브코팅된 이중층 코어를 회전 천공 팬 코팅 단위체에 두었다. 코팅기를 출발시키고, 코팅 온도 (28 내지 38 ℃) 에 도달한 후, 하기 A, B 또는 C 에서처럼 제조된 적절한 코팅 용액을 막 중량이 원하는 만큼 증가할 때까지 균일하게 회전 정제 베드에 적용했다. 코팅 과정에서 규칙적인 간격으로, 중량 증가를 측정하고, 시료 막이 코팅된 단위를 방출 속도 분석으로 시험하여코팅된 단위체에 대한 T₉₀을 측정할 수 있다. 중량 증가는 방출 속도 분석에서 다양한 두께의 막에 대한 T₉₀과 관련될 수 있다. 충분한 양의 용액을 적용했을 때, 편리하게는 원하는 T₉₀에 대해 막 중량이 원하는 만큼 증가한 것으로 측정되었을 때, 막 코팅 과정을 중지했다.

A. 덮여진 스테인레스강 용기에서 코팅 용액을 제조했다. 적절한 양의 아세톤 (565 mg) 및 물 (29.7 mg) 을 고체가 완전히 용해될 때까지 폴록사머 188 (1.6 mg) 및 셀룰로오스 아세테이트 (29.7 mg) 과 혼합했다. 코팅 용액은 적용시 고체 약 5 % 를 가졌다. 막은 방출 속도 분석으로 약 13 시간의 T₉₀을 갖는 제형을 형성했다.

B. 아세톤 (505.4 mg) 을 셀룰로오스 아세테이트가 완전히 용해될 때까지 셀룰로오스 아세테이트 (27.72 mg) 와 혼합했다. 폴리에틸렌 글리콜 3350 (0.28 mg) 및 물 (26.6 mg) 을 별도의 용기에서 혼합했다. 2 개의 용액을 생성되는 용액이 깨끗해질 때까지 함께 혼합했다. 코팅 용액은 적용시 고체 약 5 % 를 가졌다. 막은 방출 속도 분석으로 측정시, 약 13 시간의 T₉₀을 갖는 제형을 형성했다 (즉, 약물의 약 90 % 는 13 시간 내에 제형으로부터 방출됨).

C. 아세톤 (776.2 mg) 을 셀룰로오스 아세테이트가 완전히 용해될 때까지 셀룰로오스 아세테이트 (42.57 mg) 와 혼합했다. 폴리에틸렌 글리콜 3350 (0.43 mg) 및 물 (40.9 mg) 을 별도의 용기에서 혼합했다. 2 개의 용액을 생성되는용액이 깨끗해질 때까지 함께 혼합했다. 코팅 용액은 적용시 고체 약 5 % 를 가졌다. 막은 방출 속도 분석으로 측정시, 약 18 시간의 T₉₀을 갖는 제형을 형성했다 (즉, 약물의 약 90 % 는 18 시간 내에 제형으로부터 방출됨).

막이 코팅된 시스템에 구멍 뚫기

막이 코팅된 시스템의 약물층 말단에 하나의 배출구를 뚫었다. 구멍을 뚫는 과정 동안, 구멍 크기, 위치 및 배출구의 수에 대해 시료를 규칙적인 간격으로 점검했다.

구멍이 뚫린 코팅된 시스템의 건조

상기처럼 제조된 구멍이 뚫린 코팅된 시스템을 상대 습도 오븐 (상대 습도 43 내지 45 %) 인 선반에 배치된 구멍 뚫린 오븐 받침에 두고 건조시켜 잔류 용매를 제거했다.

유색 및 투명한 오버코우트

임의의 유색 또는 투명한 코우트 용액을 덮여진 스테인레스강 용기에서 제조했다. 유색 코우트에 대해 정제수 88 부를 용액이 균질하게 될 때까지 Opadry II (색상은 중요하지 않음) 12 부와 혼합했다. 투명한 코우트에 대해 정제수 90 부를 용액이 균질하게 될 때까지 Opadry Clear 10 부와 혼합했다. 상기처럼 제조한 건조된 코어를, 회전 천공 팬 코팅 단위체에 두었다. 코팅기를 출발시키고 코팅 온도 (35 내지 45 ℃) 에 이른 후, 유색 코우트 용액을 균일하게 회전 정제 베드에 적용했다. 충분한 양의 용액을 적용했을 때, 편리하게는 유색 오버코우트 중량이 원하는 만큼 증가한 것으로 측정되었을 때 유색 코우트 과정을 중지했다. 다음으로, 투명한 코우트 용액을 균일하게 회전 정제 베드에 적용했다. 충분한 양의 용액을 적용하거나 투명한 코우트 중량이 원하는 만큼 증가했을 때, 투명 코우트 과정을 중지했다. 투명한 코우트 적용 후 유동 제제 (예를 들어, Car-nu-bo 왁스) 를 정제 베드에 적용했다.

실시예 2

본 발명의 제형을 함유하는 장치로부터 약물의 방출 속도를 하기 표준화된 분석으로 측정했다. 상기 방법은 산성화수 (pH 3) 로의 방출 시스템을 포괄한다. 시료 방출 속도 용액의 분취량을 크로마토그래피 시스템에 주입하여 특정 시험 간격 동안 방출된 약물의 양을 정량화했다. 약물을 C₁₈칼럼 상에서 용해시키고 UV 흡광도 (네파조돈 히드로클로라이드에 대해 254 nm) 로 검출했다. 5 개 이상의 표준점을 포함하는 표준 곡선으로부터 피크 영역의 선형 회귀 분석으로 정량화를 수행했다.

USP Type 7 간격 방출 장치를 사용하여 시료를 제조했다. 시험되는 각각의 시스템 (발명 장치) 의 중량을 쟀다. 이어서, 각각의 시스템을 예리한 말단이 있는 플라스틱 막대에 접착시키고, 각각의 막대를 방출 속도 디퍼 (dipper) 팔에 부착시켰다. 각각의 방출 속도 디퍼 팔을 주기 당 2 내지 4 초 및 약 3 cm 의 진폭으로 작동하는 상/하 왕복 진탕기 (USP Type 7 간격 방출 장치) 에 고정시켰다. 부착된 시스템의 막대 말단을 산성화된 H₂O (인산으로 pH 3.00 ±0.05 로산성화함) 50 ㎖ 를 포함하는 50 ㎖ 눈금 시험관에 계속 담그고, 37 ℃ ±0.5 ℃ 로 조절되는 항온 수조에서 평형화했다. 각각의 구체적인 시간 간격, 전형적으로 1 시간 또는 2 시간의 끝에, 시스템을 신선한 산성화수를 함유하는 다음 시험관의 열로 이동시켰다. 방출이 완전해질 때까지 원하는 수의 간격으로 상기 과정을 반복했다. 이어서, 방출된 약물을 함유하는 용액 튜브를 제거하고 실온으로 냉각시켰다. 냉각 후, 각각의 튜브를 산성화수로 50 ㎖ 표시까지 채우고, 각각의 용액을 철저하게 혼합하고, 이어서 고압 액체 크로마토그래피 ("HPLC") 로 분석하기 위해 시료 유리병에 이동시켰다. 약물의 표준 용액을 농도 증가가 5 ㎍ 내지 약 400 ㎍ 의 범위를 포함하도록 제조하고 HPLC 로 분석했다. 선형 회귀 분석을 사용하여 표준 농도 곡선을 구성했다. 방출 시험으로부터 얻은 약물의 시료를 HPLC 로 분석하고, 약물의 농도를 선형 회귀 분석으로 결정했다. 각각의 방출 간격으로 방출된 약물의 양을 계산했다. 본 발명의 각종 제형에 대한 결과를 도 2 - 13 에서 설명한다.

실시예 3

실시예 1 의 일반적인 방법 및 물질의 비례량 (모든 백분율은 중량 % 로 나타냄) 을 사용하여, 네파조돈 히드로클로라이드 100 mg 을 함유하는 하기 제형을 제조했다.

네파조돈 히드로클로라이드 69 %, 폴리에틸렌 옥시드 (Polyox N-80) 20.24 %, 히드록시프로필 셀룰로오스 (Klucel MF) 5 %, 폴리옥실 40 스테아레이트 (MYRJ 52S) 3 %, 크로스포비돈 (PVP XL) 2 %, 스테아르산 0.75 % 및 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT) 0.01 % 로 구성된 중량 145.0 mg 의 약물층을 제조했다. 폴리에틸렌 옥시드 (Polyox 303) 63.67 %, 염화나트륨 30.0 %, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC E-5) 5 %, 적색 산화 제 2 철 1 %, 스테아르산 0.25 % 및 BHT 0.08 % 로 구성된 중량 92 mg 의 푸쉬층을 제조했다. 약물층 및 푸쉬층을 포함하는 이중층 코어를 기술한 것처럼 정제화했다.

다음으로, 에탄올을 용매로 하여 Klucel EF 70 % 및 포비돈 K29-32 30 % 로 서브코우트를 제조했다. 서브코우트는 적용시 고체 8 % 를 함유했다. 적용 후, 이중층 코어 상의 서브코우트의 양은 13.5 mg 였다. 아세톤 95 % 및 물 5 % 의 용매 시스템을 사용하여 셀룰로오스 아세테이트 398-10 99 % 및 폴리에틸렌 글리콜 3350 1 % 로 반투과성 막을 제조했다. 막 코우트는 적용시 고체 5 % 를 함유하고, 적용 후 서브코팅된 이중층 코어 상의 막의 중량은 43.8 mg 였다.

제형에 직경이 114 밀인 구멍을 내고, 이어서 상대 습도 45 % 및 45 ℃에서 약 120 시간 동안 건조시키고 45 ℃ 에서 다른 주위 조건하에 추가로 5 시간 동안 건조시켰다.

실시예 2 에 기술된 분석으로 네파조돈 히드로클로라이드의 방출에 대해 제형을 분석했다. 12 개의 각각의 제형에 대한 방출 속도 및 방출된 용량의 누적 백분율을 도 5 및 도 6 에 각각 나타냈다. 제형은 실질적으로 간격 4 에서 간격 18 로 확장시키면서, 18.3 시간의 예상된 T₉₀및 장시간에 걸쳐 평균 방출 속도 5.2 mg/hr를 나타냈다. 제형은 장시간에 걸쳐 균일한 방출 속도로 네파조돈 히드로클로라이드를 방출하는 것으로 관찰되었다.

반투과성 막의 셀룰로오스 아세테이트 중량을 28.5 mg 으로 감소시키고, 폴록사머 188 1.5 mg 을 폴리에틸렌 글리콜 가소제로 대체하고, 제형 당 중량이 약 26 mg 에 이르도록 반투과성 막을 적용했을 때, 약 12 시간의 T₉₀을 갖는 제형을 생성했다.

반투과성 막의 셀룰로오스 아세테이트의 중량을 27.2 mg 으로 감소시키고 폴리에틸렌 글리콜 가소제의 양을 0.28 mg 으로 감소시키고, 제형 당 중량이 약 28 mg 에 이르도록 반투과성 막을 적용했을 때, 약 13 시간의 T₉₀을 갖는 제형을 생성했다.

실시예 4

실시예 1 의 일반적인 방법 및 물질의 비례량 (모든 백분율은 중량 % 로 나타냄) 을 사용하여, 네파조돈 히드로클로라이드 200 mg 을 함유하는 하기 제형을 제조했다:

네파조돈 히드로클로라이드 69 %, 폴리에틸렌 옥시드 (Polyox N-80) 20.24 %, 히드록시프로필 셀룰로오스 (Klucel MF) 5 %, 폴리옥실 40 스테아레이트 (MYRJ 52S) 3 %, 크로스포비돈 (PVP XL) 2 %, 스테아르산 0.75 % 및 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT) 0.01 % 로 구성된 중량 290 mg 의 약물층을 제조했다. 폴리에틸렌 옥시드 (Polyox 303) 64.10 %, 염화나트륨 30.0 %, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC E-5) 5 %, 적색 산화 제 2 철 0.5 %, 스테아르산 0.25 % 및 BHT 0.08 % 로구성된 중량 145 mg 의 푸쉬층을 제조했다. 약물층 및 푸쉬층을 포함하는 이중층 코어를 기술한 것처럼 정제화했다.

다음으로, 에탄올을 용매로 하여 Klucel EF 70 % 및 포비돈 K29-32 30 % 로 서브코우트를 제조했다. 적용 후, 이중층 코어 상의 서브코우트의 양은 23.6 mg 였다. 아세톤 95 % 및 물 5 % 의 용매 시스템을 사용하여 셀룰로오스 아세테이트 398-10 90 % 및 폴리옥사머 (Pluronics F68, BASF Corporation) 10 % 로 반투과성 막을 제조했다. 적용 후 서브코팅된 이중층 코어 상의 막 코우트의 중량은 37.5 mg 였다.

제형에 직경이 155 밀인 구멍을 내고, 이어서 상대 습도 45 % 및 45 ℃에서 약 120 시간 동안 건조시키고 45 ℃ 에서 다른 주위 조건하에 추가로 5 시간 동안 건조시켰다.

실시예 2 에 기술된 분석으로 네파조돈 히드로클로라이드의 방출에 대해 제형을 분석했다. 5 개의 각각의 제형에 대한 방출 속도 및 방출된 용량의 누적 백분율을 도 7 및 도 8 에 각각 나타냈다. 제형은 실질적으로 간격 4 에서 간격 10 로 확장시키면서, 15.1 시간의 예상된 T₉₀및 장시간에 걸쳐 평균 방출 속도 13.4 mg/hr를 나타냈다. 제형은 장시간에 걸쳐 균일한 방출 속도로 네파조돈 히드로클로라이드를 방출했다.

실시예 5

실시예 1 의 일반적인 방법 및 물질의 비례량 (모든 백분율은 중량 % 로 나타냄) 을 사용하여, 네파조돈 히드로클로라이드 300 mg 을 함유하는 하기 제형을 제조했다:

네파조돈 히드로클로라이드 69 %, 폴리에틸렌 옥시드 (Polyox N-80) 20.24 %, 히드록시프로필 셀룰로오스 (Klucel MF) 5 %, 폴리옥실 40 스테아레이트 (MYRJ 52S) 3 %, 크로스포비돈 (PVP XL) 2 %, 스테아르산 0.75 % 및 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT) 0.01 % 로 구성된 중량 435 mg 의 약물층을 제조했다. 폴리에틸렌 옥시드 (Polyox 303) 64.1 %, 염화나트륨 30.0 %, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC E-5) 5 %, 적색 산화 제 2 철 0.5 %, 스테아르산 0.25 % 및 BHT 0.08 % 로 구성된 중량 174 mg 의 푸쉬층을 제조했다. 약물층 및 푸쉬층을 포함하는 이중층 코어를 기술한 것처럼 정제화했다.

다음으로, 에탄올을 용매로 하여 Klucel EF 70 % 및 포비돈 K29-32 30 % 로 서브코우트를 제조했다. 적용 후, 이중층 코어 상의 서브코우트의 양은 31.4 mg 였다. 아세톤 95 % 및 물 5 % 의 용매 시스템을 사용하여 셀룰로오스 아세테이트 398-10 85 % 및 폴록사머 (Pluronics F68) 15 % 로 반투과성 막을 제조했다. 적용 후 서브코팅된 이중층 코어 상의 막의 중량은 40.3 mg 였다.

제형에 직경이 175 밀인 구멍을 내고, 이어서 상대 습도 45 % 및 45 ℃에서 약 120 시간 동안 건조시키고 45 ℃ 에서 다른 주위 조건하에 추가로 5 시간 동안 건조시켰다.

실시예 2 에 기술된 분석으로 네파조돈 히드로클로라이드의 방출에 대해 제형을 분석했다. 5 개의 각각의 제형에 대한 방출 속도 및 방출된 용량의 누적백분율을 도 9 및 도 10 에 각각 나타냈다. 제형은 실질적으로 간격 4 에서 간격 10 로 확장시키면서, 11.9 시간의 예상된 T₉₀및 장시간에 걸쳐 평균 방출 속도 26.7 mg/hr를 나타냈다. 제형은 장시간에 걸쳐 균일한 방출 속도로 네파조돈 히드로클로라이드를 방출했다.

실시예 6

실시예 1 의 일반적인 방법 및 물질의 비례량 (모든 백분율은 중량 % 로 나타냄) 을 사용하여, 네파조돈 히드로클로라이드 400 mg 을 함유하는 하기 제형을 제조했다:

네파조돈 히드로클로라이드 69 %, 폴리에틸렌 옥시드 (Polyox N-80) 20.24 %, 히드록시프로필 셀룰로오스 (Klucel MF) 5 %, 폴리옥실 40 스테아레이트 (MYRJ 52S) 3 %, 크로스포비돈 (PVP XL) 2 %, 스테아르산 0.75 % 및 부틸화 히드록시톨루엔 (BHT) 0.01 % 로 구성된 중량 580.0 mg 의 약물층을 제조했다. 폴리에틸렌 옥시드 (Polyox 303) 64.1 %, 염화나트륨 30.0 %, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC E-5) 5 %, 적색 산화 제 2 철 0.5 %, 스테아르산 0.25 % 및 BHT 0.08 % 로 구성된 중량 232.0 mg 의 푸쉬층을 제조했다. 약물층 및 푸쉬층을 포함하는 이중층 코어를 기술한 것처럼 정제화했다.

다음으로, 에탄올을 용매로 하여 Klucel EF 70 % 및 포비돈 K29-32 30 % 로 서브코우트를 제조했다. 적용 후, 이중층 코어 상의 서브코우트의 양은 36.3 mg 였다. 아세톤 95 % 및 물 5 % 의 용매 시스템을 사용하여 셀룰로오스 아세테이트 398-10 80 % 및 폴록사머 F68 20 % 로 반투과성 막을 제조했다. 적용 후 서브코팅된 이중층 코어 상의 막 코우트의 중량은 88.7 mg 였다.

제형에 직경이 190 밀인 구멍을 내고, 이어서 상대 습도 45 % 및 45 ℃에서 약 120 시간 동안 건조시키고 45 ℃ 에서 다른 주위 조건하에 추가로 5 시간 동안 건조시켰다.

실시예 2 에 기술된 분석으로 네파조돈 히드로클로라이드의 방출에 대해 제형을 분석했다. 5 개의 각각의 제형에 대한 방출 속도 및 방출된 용량의 누적 백분율을 도 11 및 도 12 에 각각 나타냈다. 제형은 실질적으로 간격 5 에서 간격 13 으로 확장시키면서, 14 시간의 예상된 T₉₀및 장시간에 걸쳐 평균 방출 속도 29.7 mg/hr를 나타냈다. 제형은 장시간에 걸쳐 네파조돈 히드로클로라이드를 균일하게 방출했다.

실시예 7

구멍의 직경이 110 내지 200 밀인 네파조돈 히드로클로라이드 100 내지 600 mg 을 함유하는 본 발명의 제형의 대표적인 시료를 대상자에게 1 일 1 회 경구적으로 투여했다. 규칙적인 간격 (전형적으로 1 내지 4 시간) 으로 대상자로부터 혈액 시료를 취하고, 이렇게 수득한 혈장 시료를 존재하는 네파조돈 피드로클로라이드의 양에 대해 분석했다. 본 발명의 제형은 5 ng/㎖ 와 2500 ng/㎖ 사이의 지속적인 혈장 수준을 제공했다. 안정 상태의 혈장 수준이 균일하게 치료 수준으로 유지되어서, 투여 후 24 시간 간격으로 혈장 내의 네파조돈 히드로클로라이드에 대해 [C_max- C_min]/C_min로부터 형성된 몫이 3 이하였다.

놀랍게도, 유동 촉진 벽 7 은 본 발명에 따라 가공된 제형으로부터 약물의 실질적으로 완전한 방출, 즉 80 중량 % 이상을 제공한다. 약물층의 총 중량에 기재한 약물층 중 높은 약물 로딩, 즉 40 % 이상의 활성 제제가 있는 제형에서, 유동 촉진층 7 의 부재하에, 유의성 있는 약물의 잔류량이 수송 기간이 종결된 후, 여기 기재된 바와 같은 장치 내에 남아있을 수 있는 것이 관찰되었다. 유동 촉진층이 없는 일부 예에서, 20 % 초과량이 24 시간의 끝에 장치에 남아있었다. 잔류 약물량은 약물층에 적용되는 히드록시알킬셀룰로오스의 내부 코우트의 첨가에 의해 감소되었다. 내부 코우트가 80,000 의 수평균 분자량을 갖는 히드록시프로필셀룰로오스 (Klucel EF) 를 포함하는 경우, 7 %, 4 % 및 3 % 잔류 약물 함량을 수득하기 위한 서브코우트 중량은 각각 이중층 코어 중량의 백분율로서 9 %, 12 % 및 15 % 였다. 유동 촉진층 또는 내벽 7 은 반투과성 벽 2 및 약물층의 외면 간의 마찰력을 감소시킴으로써, 장치로부터 약물을 더욱 완전히 수송하게 한다. 특히 고비용을 갖는 활성 화합물의 경우, 반드시 최소 요구량이 수송되도록 하기 위해 약물층을 과량으로 로딩할 필요는 없으므로, 이러한 향상은 실질적인 경제점 이점을 제시한다.

실시예 8

실시예 1 의 일반적인 절차를 사용하면서, 제형의 말단에 155 밀의 배출 구멍을 갖고, 482 mg 중량의 약물층 83 % 를 포함하는 네파조돈 히드로클로라이드400 mg 을 함유하고, 유동 촉진층을 형성하는 서브코우트 14.1 mg 및 반투과성 막 81.3 mg 을 갖는 제형을 제조하였다. 유사하게, 동량의 네파조돈 히드로클로라이드 및 반투과성 막 83.7 mg 을 함유하고, 제형의 말단에 155 밀의 배출 구멍을 가지나, 서브코우트를 갖지 않는 제형을 제조하였다. 대표적인 제형을 방출 속도 분석으로 시험하였고, 그 결과는 도 13A - 13D 에 그래프로 나와 있다. 서브코팅된 제형의 결과는 도 13A에, 실질적으로 0 차인 약 10.3 mg/hr 의 평균 방출 속도를 나타내고, 도 13B 에, 약 26.6 시간의 T₉₀을 갖는 누적 방출 속도를 나타내며 나와 있다. 대조적으로, 도 13C 및 13D 에 제시된 미코팅 제형에 대한 결과는 26 시간 후 방출된 약물의 단지 약 55 % 로 변화하는 방출 속도를 나타낸다. 서브코우트로서 적용된 유동 촉진층으로 가공된 제형은 투여 24 시간 후 제형 중 남아 있는 최소 잔류 약물로 장시간에 걸친 약물의 제어 방출을 제공한다.

본 발명은 단독 또는 서로 다른 하나 이상을 배합하여, 하기 특징 및 특성을 포함한다: 형성되거나 형성될 수 있는 배출 구멍을 갖고, 적어도 일부가 반투과성인, 캐비티를 한정하는 벽, 배출 구멍으로부터 떨어진 캐비티 내에 위치하고 벽의 반투과성 부분과 유체 소통하는 팽창성 층, 배출 구멍과 인접한 캐비티 내에 위치하고 팽창성 층과 직접 또는 간접 접촉 관계인 약물층, 및 벽의 내면 및 적어도 캐비티 내 위치하는 약물층의 외면 사이에 끼어든 유동 촉진층을 포함하는 활성 제제용 제형; 약물층이 약물층의 중량에 대하여 40 중량 % 이상의 약물을 함유하는 제형; 팽창성 층이 삼투성 제제를 포함하는 제형; 유동 촉진층이 히드로겔, 젤라틴,100,000 MW 미만의 폴리에틸렌 옥시드, 9,500 내지 1,250,000 의 수평균 분자량을 갖는 히드록시알킬셀룰로오스, 및 80,000 내지 850,000 의 수평균 분자량을 갖는 히드록시알킬 알킬셀룰로오스, 및 그것들의 혼합물로부터 선택되는 물질을 포함하는 제형; 유동 촉진층이 사용 환경으로 약물층 중 80 % 이상의 약물의 방출을 용이하게 하기 위해 채택되는 제형; 유동 촉진층으로 오버코팅된 압축 약물 조성물을 포함하는 제조품; 약물 조성물과 직접 또는 간접 접촉한 팽창성 층을 포함하고, 약물 조성물과 함께, 유동 촉진층으로 오버코팅된 이중층 코어를 형성하는 제조품; 유동 촉진층이 히드로겔, 젤라틴, 100,000 MW 미만의 폴리에틸렌 옥시드, 9,500 내지 1,250,000 의 수평균 분자량을 갖는 히드록시알킬셀룰로오스, 및 80,000 내지 850,000 의 수평균 분자량을 갖는 히드록시알킬 알킬셀룰로오스, 및 그것들의 혼합물로부터 선택되는 물질을 포함하는 제조품; 및 압축 약물 조성물, 반투과성 벽 및 푸쉬층을 포함하는 제형으로부터 약물의 방출을 용이하게 하는 방법으로서, 반투과성 벽 및 압축 약물 조성물 사이에 유동 촉진층을 끼워넣는 것을 포함하는 방법.

Claims (11)

1. 하기를 포함하는 활성 제제용 제형:

   형성되거나 형성될 수 있는 배출 구멍을 갖고, 적어도 일부가 반투과성인, 캐비티 (cavity) 를 한정하는 벽; 배출 구멍으로부터 떨어진 캐비티 내에 위치하고 벽의 반투과성 부분과 유체 소통하는 팽창성 층; 배출 구멍과 인접한 캐비티 내에 위치하고 팽창성 층과 직접 또는 간접 접촉 관계인 약물층; 및 벽의 내면 및 적어도 캐비티 내 위치하는 약물층의 외면 사이에 끼어든 유동 촉진층.
2. 제 1 항에 있어서, 약물층이 약물층의 중량에 대하여 40 중량 % 이상의 약물을 함유하는 제형.
3. 제 1 항에 있어서, 팽창성 층이 삼투성 제제를 포함하는 제형.
4. 제 3 항에 있어서, 유동 촉진층이 히드로겔, 젤라틴, 100,000 MW 미만의 폴리에틸렌 옥시드, 9,500 내지 1,250,000 의 수평균 분자량을 갖는 히드록시알킬셀룰로오스, 및 80,000 내지 850,000 의 수평균 분자량을 갖는 히드록시알킬 알킬셀룰로오스, 및 그것들의 혼합물로부터 선택되는 물질을 포함하는 제형.
5. 제 1 항에 있어서, 유동 촉진층이 사용 환경으로 약물층 중 80 % 이상의 약물의 방출을 용이하게 하기 위해 채택되는 제형.
6. 유동 촉진층으로 오버코팅된 (overcoated) 압축 약물 조성물을 포함하는 제조품.
7. 제 6 항에 있어서, 약물 조성물과 직접 또는 간접 접촉한 팽창성 층을 포함하고, 약물 조성물과 함께, 유동 촉진층으로 오버코팅된 이중층 코어를 형성하는 제조품.
8. 제 7 항에 있어서, 유동 촉진층이 히드로겔, 젤라틴, 100,000 MW 미만의 폴리에틸렌 옥시드, 9,500 내지 1,250,000 의 수평균 분자량을 갖는 히드록시알킬셀룰로오스, 및 80,000 내지 850,000 의 수평균 분자량을 갖는 히드록시알킬 알킬셀룰로오스, 및 그것들의 혼합물로부터 선택되는 물질을 포함하는 제조품.
9. 제 7 항에 있어서, 유동 촉진층이 히드록시프로필 셀룰로오스를 포함하는 제조품.
10. 압축 약물 조성물, 반투과성 벽 및 푸쉬층을 포함하는 제형으로부터 약물의 방출을 용이하게 하는 방법으로서, 반투과성 벽 및 압축 약물 조성물 사이에 유동 촉진층을 끼워넣는 것을 포함하는 방법.
11. 제 10 항에 있어서, 유동 촉진층이 히드록시알킬 셀룰로오스 및 저급 알칸올로부터 제조되는 압축 약물 조성물 상의 코팅물을 포함하는 방법.