RU2246295C2 - Лекарственная форма c постоянной скоростью высвобождения лекарственного вещества, ядро лекарственной формы и способ обеспечения облегченного высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы - Google Patents
Лекарственная форма c постоянной скоростью высвобождения лекарственного вещества, ядро лекарственной формы и способ обеспечения облегченного высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы Download PDFInfo
- Publication number
- RU2246295C2 RU2246295C2 RU2001111888/15A RU2001111888A RU2246295C2 RU 2246295 C2 RU2246295 C2 RU 2246295C2 RU 2001111888/15 A RU2001111888/15 A RU 2001111888/15A RU 2001111888 A RU2001111888 A RU 2001111888A RU 2246295 C2 RU2246295 C2 RU 2246295C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- layer
- drug substance
- drug
- dosage form
- release
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 81
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 43
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 title abstract description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 197
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 124
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 124
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 46
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 42
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 25
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 19
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 17
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 17
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 14
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 12
- 229920013821 hydroxy alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 9
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 7
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 6
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 6
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 6
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 claims description 5
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 132
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 222
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 131
- DYCKFEBIOUQECE-UHFFFAOYSA-N nefazodone hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 DYCKFEBIOUQECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 229960002441 nefazodone hydrochloride Drugs 0.000 description 46
- -1 isethionic Chemical group 0.000 description 42
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 36
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 35
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 34
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 32
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 31
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 24
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 22
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 22
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 17
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 17
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 16
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 14
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 14
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 13
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 13
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 13
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 12
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 12
- 230000006870 function Effects 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 9
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 8
- 230000008569 process Effects 0.000 description 8
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 7
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol Natural products OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 6
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 6
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 6
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 6
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 6
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 6
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 6
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 6
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 5
- 238000007630 basic procedure Methods 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 5
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 5
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 4
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 229940050169 povidone k29-32 Drugs 0.000 description 4
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N diacetone alcohol Chemical compound CC(=O)CC(C)(C)O SWXVUIWOUIDPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 3
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 3
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical group O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 238000012417 linear regression Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 3
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 3
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2-tetrachloroethane Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)Cl QPFMBZIOSGYJDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 229920008347 Cellulose acetate propionate Polymers 0.000 description 2
- 229920001747 Cellulose diacetate Polymers 0.000 description 2
- 229920002284 Cellulose triacetate Polymers 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- KCXZNSGUUQJJTR-UHFFFAOYSA-N Di-n-hexyl phthalate Chemical compound CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCC KCXZNSGUUQJJTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N Dimethyl phthalate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OC NIQCNGHVCWTJSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 2
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000011923 Thyrotropin Human genes 0.000 description 2
- 108010061174 Thyrotropin Proteins 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N [(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-diacetyloxy-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-triacetyloxy-6-(acetyloxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxy-2-(acetyloxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methyl acetate Chemical compound O([C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](COC(C)=O)O1)OC(C)=O)COC(=O)C)[C@@H]1[C@@H](COC(C)=O)O[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O NNLVGZFZQQXQNW-ADJNRHBOSA-N 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 2
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 2
- BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N bis(2-ethylhexyl) phthalate Chemical compound CCCCC(CC)COC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC(CC)CCCC BJQHLKABXJIVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010006025 bovine growth hormone Proteins 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N butyl acetate Chemical compound CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229920006217 cellulose acetate butyrate Polymers 0.000 description 2
- 229920003086 cellulose ether Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 2
- 229920000891 common polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000035558 fertility Effects 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 2
- 229960004502 levodopa Drugs 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001800 nefazodone Drugs 0.000 description 2
- VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N nefazodone Chemical compound O=C1N(CCOC=2C=CC=CC=2)C(CC)=NN1CCCN(CC1)CCN1C1=CC=CC(Cl)=C1 VRBKIVRKKCLPHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N pentan-2-one Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 125000005498 phthalate group Chemical group 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 2
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 229920001748 polybutylene Polymers 0.000 description 2
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 2
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 2
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002277 tolazamide Drugs 0.000 description 2
- OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N tolazamide Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1CCCCCC1 OUDSBRTVNLOZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N (+)-Casbol Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@H]1[C@H](COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-YOEHRIQHSA-N 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N (2r)-2-[4-(3-oxo-1h-isoindol-2-yl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@H](C(O)=O)C)=CC=C1N1C(=O)C2=CC=CC=C2C1 RJMIEHBSYVWVIN-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N (2s)-2-amino-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-2-methylpropanoic acid;trihydrate Chemical compound O.O.O.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1.OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 YKFCISHFRZHKHY-NGQGLHOPSA-N 0.000 description 1
- LSBUIZREQYVRSY-CYJZLJNKSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3-methyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 LSBUIZREQYVRSY-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N (S)-nitrendipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 PVHUJELLJLJGLN-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N (n-propan-2-yloxycarbonylanilino) acetate Chemical compound CC(C)OC(=O)N(OC(C)=O)C1=CC=CC=C1 ODIGIKRIUKFKHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YAXKTBLXMTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-butanetriol Chemical compound CC(O)C(O)CO YAXKTBLXMTYWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWVTISCPRJNRL-UHFFFAOYSA-N 1,2-dichloroethane;ethane-1,2-diol Chemical compound OCCO.ClCCCl YCWVTISCPRJNRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 1-[(3ar,6as)-3,3a,4,5,6,6a-hexahydro-1h-cyclopenta[c]pyrrol-2-yl]-3-(4-methylphenyl)sulfonylurea Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NN1C[C@H]2CCC[C@H]2C1 BOVGTQGAOIONJV-BETUJISGSA-N 0.000 description 1
- KEDVUOWPLAHMLZ-UHFFFAOYSA-N 1-cyano-3-[2-[(5-methyl-1h-imidazol-4-yl)methylsulfanyl]ethyl]-2-prop-2-ynylguanidine Chemical compound CC=1NC=NC=1CSCCNC(NC#N)=NCC#C KEDVUOWPLAHMLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 1-nitropropane Chemical compound CCC[N+]([O-])=O JSZOAYXJRCEYSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-UHFFFAOYSA-N 13-methyl-6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-decahydrocyclopenta[a]phenanthrene-3,17-diol Chemical compound OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)O)C4C3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTHUYJIXSMGYOQ-KOORYGTMSA-N 17-hydroxyprogesterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VTHUYJIXSMGYOQ-KOORYGTMSA-N 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 17alpha-ethynyl estradiol Natural products OC1=CC=C2C3CCC(C)(C(CC4)(O)C#C)C4C3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 17alpha-methyltestosterone Natural products C1CC2=CC(=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C)(O)C1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxypropyl acetate Chemical class CC(=O)OCC(O)CO KMZHZAAOEWVPSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-fluorophenyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound C1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC(F)=C1 TYCOFFBAZNSQOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4,4-bis(4-fluorophenyl)butyl]-1-piperazinyl]-N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC(=O)CN1CCN(CCCC(C=2C=CC(F)=CC=2)C=2C=CC(F)=CC=2)CC1 ZBIAKUMOEKILTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWOUGRBFXFILIB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-10-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propyl]phenothiazine;ethane-1,2-disulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 SWOUGRBFXFILIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxyethanol Chemical compound CCOCCO ZNQVEEAIQZEUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GIOCILWWMFZESP-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCCO GIOCILWWMFZESP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYSZVAJFMOEQSQ-UHFFFAOYSA-N 2-naphthalen-1-yl-1h-pyrrole Chemical compound C1=CNC(C=2C3=CC=CC=C3C=CC=2)=C1 AYSZVAJFMOEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMNVUZRZKPVECS-UHFFFAOYSA-N 2-propanoyloxyethyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCCOC(=O)CC UMNVUZRZKPVECS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYRSLMWAHYTKIG-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-inden-1-yl)furan-2,5-dione Chemical compound O=C1OC(=O)C(C2C3=CC=CC=C3C=C2)=C1 LYRSLMWAHYTKIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 3-o-(2-methoxyethyl) 5-o-propan-2-yl (4s)-2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC(C)C)[C@H]1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 UIAGMCDKSXEBJQ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- ADGOOVVFTLKVKH-UHFFFAOYSA-N 4-propanoyloxybutyl propanoate Chemical compound CCC(=O)OCCCCOC(=O)CC ADGOOVVFTLKVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DMIMWGHYIPFAIF-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-piperidin-1-ylaniline Chemical compound NC1=CC([N+]([O-])=O)=CC=C1N1CCCCC1 DMIMWGHYIPFAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 5-o-ethyl 3-o-methyl (4s)-4-(2,3-dichlorophenyl)-2,6-dimethyl-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)[C@@H]1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl RZTAMFZIAATZDJ-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 6-aminohexanoic acid Chemical compound NCCCCCC(O)=O SLXKOJJOQWFEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMNAQPMXDMLOLD-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-4-oxo-5,6-dihydrothieno[2,3-b]thiopyran-2-sulfonamide Chemical compound S1C(C)CC(=O)C2=C1SC(S(N)(=O)=O)=C2 QMNAQPMXDMLOLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical group OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N Cellulose propionate Chemical compound CCC(=O)OCC1OC(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C1OC1C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(OC(=O)CC)C(COC(=O)CC)O1 DQEFEBPAPFSJLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N Chlormadinone acetate Chemical compound C1=C(Cl)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 QMBJSIBWORFWQT-DFXBJWIESA-N 0.000 description 1
- RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N Chloropropamide Chemical compound CCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKWGIWYCVPQPMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009660 Cholinergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N Clomipramine Chemical compound C1CC2=CC=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 GDLIGKIOYRNHDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N Clonidine Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1NC1=NCCN1 GJSURZIOUXUGAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 1
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920001560 Cyanamer® Polymers 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N D-aldose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-WHZQZERISA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N Desimpramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCNC)C2=CC=CC=C21 HCYAFALTSJYZDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N Digoxin Natural products O([C@H]1[C@H](C)O[C@H](O[C@@H]2C[C@@H]3[C@@](C)([C@@H]4[C@H]([C@]5(O)[C@](C)([C@H](O)C4)[C@H](C4=CC(=O)OC4)CC5)CC3)CC2)C[C@@H]1O)[C@H]1O[C@H](C)[C@@H](O[C@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)[C@@H](O)C1 LTMHDMANZUZIPE-AMTYYWEZSA-N 0.000 description 1
- ZVFDTKUVRCTHQE-UHFFFAOYSA-N Diisodecyl phthalate Chemical compound CC(C)CCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCCC(C)C ZVFDTKUVRCTHQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066671 Enalaprilat Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N Ethinyl estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BFPYWIDHMRZLRN-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 102400000321 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- BFSMWENDZZIWPW-UHFFFAOYSA-N Isopropamide iodide Chemical compound [I-].C=1C=CC=CC=1C(C(N)=O)(CC[N+](C)(C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 BFSMWENDZZIWPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- PKVZBNCYEICAQP-UHFFFAOYSA-N Mecamylamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC2C(C)(C)C(NC)(C)C1C2 PKVZBNCYEICAQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N Methyltestosterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@](C)(O)[C@@]1(C)CC2 GCKMFJBGXUYNAG-HLXURNFRSA-N 0.000 description 1
- 238000006957 Michael reaction Methods 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Minoxidil Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N Nicardipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCCN(C)CC=2C=CC=CC=2)C1C1=CC=CC([N+]([O-])=O)=C1 ZBBHBTPTTSWHBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N Nitroglycerin Chemical compound [O-][N+](=O)OCC(O[N+]([O-])=O)CO[N+]([O-])=O SNIOPGDIGTZGOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000006 Nitroglycerin Substances 0.000 description 1
- ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N Norethynodrel Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C#C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 ICTXHFFSOAJUMG-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N Nortryptiline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCNC)C2=CC=CC=C21 PHVGLTMQBUFIQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011931 Nucleoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010061100 Nucleoproteins Proteins 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N Paroxetine hydrochloride Natural products C1=CC(F)=CC=C1C1C(COC=2C=C3OCOC3=CC=2)CNCC1 AHOUBRCZNHFOSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N Phenelzine Chemical compound NNCCC1=CC=CC=C1 RMUCZJUITONUFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N Phenoxybenzamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(CCCl)C(C)COC1=CC=CC=C1 QZVCTJOXCFMACW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MURWRBWZIMXKGC-UHFFFAOYSA-N Phthalsaeure-butylester-octylester Natural products CCCCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCC MURWRBWZIMXKGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006877 Pituitary Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010047386 Pituitary Hormones Proteins 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000287531 Psittacidae Species 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102100028255 Renin Human genes 0.000 description 1
- 108090000783 Renin Proteins 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M Sodium oleate Chemical compound [Na+].CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC([O-])=O BCKXLBQYZLBQEK-KVVVOXFISA-M 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZROUQTNYPCANTN-UHFFFAOYSA-N Tiapamil Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CCN(C)CCCC1(C=2C=C(OC)C(OC)=CC=2)S(=O)(=O)CCCS1(=O)=O ZROUQTNYPCANTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 1
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 1
- JPKKQJKQTPNWTR-BRYCGAMXSA-N [(1r,5s)-8-methyl-8-azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl] 3-hydroxy-2-phenylpropanoate;sulfuric acid;hydrate Chemical compound O.OS(O)(=O)=O.C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1.C([C@H]1CC[C@@H](C2)N1C)C2OC(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 JPKKQJKQTPNWTR-BRYCGAMXSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940022663 acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960000571 acetazolamide Drugs 0.000 description 1
- BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N acetazolamide Chemical compound CC(=O)NC1=NN=C(S(N)(=O)=O)S1 BZKPWHYZMXOIDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N acetic acid trimethyl ester Natural products COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGJVTOHMNLDNNU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;heptanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCC(O)=O ZGJVTOHMNLDNNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UDJCTHZWTUFHSJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid;octanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O UDJCTHZWTUFHSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASRPLWIDQZYBQK-UHFFFAOYSA-N acetic acid;pentanoic acid Chemical compound CC(O)=O.CCCCC(O)=O ASRPLWIDQZYBQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001466 acetohexamide Drugs 0.000 description 1
- VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N acetohexamide Chemical compound C1=CC(C(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)NC(=O)NC1CCCCC1 VGZSUPCWNCWDAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005142 alclofenac Drugs 0.000 description 1
- ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N alclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=C(OCC=C)C(Cl)=C1 ARHWPKZXBHOEEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005910 alkyl carbonate group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003459 allopurinol Drugs 0.000 description 1
- OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N allopurinol Chemical compound OC1=NC=NC2=C1C=NN2 OFCNXPDARWKPPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002684 aminocaproic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940008238 amphetamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N amphetamine sulfate Chemical compound OS(O)(=O)=O.CC(N)CC1=CC=CC=C1.CC(N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- XRCFXMGQEVUZFC-UHFFFAOYSA-N anisindione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O XRCFXMGQEVUZFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002138 anisindione Drugs 0.000 description 1
- 229940069428 antacid Drugs 0.000 description 1
- 239000003159 antacid agent Substances 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 229940125710 antiobesity agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003096 antiparasitic agent Substances 0.000 description 1
- 229940125687 antiparasitic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 1
- 150000001491 aromatic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 229960002028 atropine sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 229960003515 bendroflumethiazide Drugs 0.000 description 1
- HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N bendroflumethiazidum Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(S(=O)(=O)N)=CC(S(N2)(=O)=O)=C1NC2CC1=CC=CC=C1 HDWIHXWEUNVBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANFSNXAXVLRZCG-RSAXXLAASA-N benzphetamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C([C@H](C)[NH+](C)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ANFSNXAXVLRZCG-RSAXXLAASA-N 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 1
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 1
- HSUIVCLOAAJSRE-UHFFFAOYSA-N bis(2-methoxyethyl) benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCOC HSUIVCLOAAJSRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229960001058 bupropion Drugs 0.000 description 1
- SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N bupropion Chemical compound CC(C)(C)NC(C)C(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 SNPPWIUOZRMYNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- JEJBBWQXAMSBQT-UHFFFAOYSA-N butanedioic acid;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O JEJBBWQXAMSBQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004227 calcium gluconate Substances 0.000 description 1
- 235000013927 calcium gluconate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004494 calcium gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L calcium;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoate Chemical compound [Ca+2].OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C([O-])=O NEEHYRZPVYRGPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000003490 calendering Methods 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940096529 carboxypolymethylene Drugs 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 229920006218 cellulose propionate Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940083181 centrally acting adntiadrenergic agent methyldopa Drugs 0.000 description 1
- 229940106164 cephalexin Drugs 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 229940084959 cephalexin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 229960004782 chlordiazepoxide Drugs 0.000 description 1
- ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N chlordiazepoxide Chemical compound O=N=1CC(NC)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 ANTSCNMPPGJYLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001616 chlormadinone acetate Drugs 0.000 description 1
- JGEGWGHGOATHIN-UHFFFAOYSA-N chloromethane;phenol Chemical compound ClC.OC1=CC=CC=C1 JGEGWGHGOATHIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N chlorpromazine Chemical compound C1=C(Cl)C=C2N(CCCN(C)C)C3=CC=CC=C3SC2=C1 ZPEIMTDSQAKGNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001076 chlorpromazine Drugs 0.000 description 1
- 229960001761 chlorpropamide Drugs 0.000 description 1
- 229960004606 clomipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960002896 clonidine Drugs 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 229940124558 contraceptive agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 239000012792 core layer Substances 0.000 description 1
- 239000007799 cork Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 229960003914 desipramine Drugs 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCVPKAZCQPRWAY-UHFFFAOYSA-N dibenzyl benzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound C=1C=CC=C(C(=O)OCC=2C=CC=CC=2)C=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 UCVPKAZCQPRWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;methanol Chemical compound OC.ClCCl WGLUMOCWFMKWIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N digoxin Chemical compound C1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2[C@H](O[C@@H](O[C@@H]3C[C@@H]4[C@]([C@@H]5[C@H]([C@]6(CC[C@@H]([C@@]6(C)[C@H](O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)C[C@@H]2O)C)C[C@@H]1O LTMHDMANZUZIPE-PUGKRICDSA-N 0.000 description 1
- 229960005156 digoxin Drugs 0.000 description 1
- LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N digoxine Natural products C1C(O)C(O)C(C)OC1OC1C(C)OC(OC2C(OC(OC3CC4C(C5C(C6(CCC(C6(C)C(O)C5)C=5COC(=O)C=5)O)CC4)(C)CC3)CC2O)C)CC1O LTMHDMANZUZIPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N diisononyl phthalate Chemical compound CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCCCCCCC(C)C HBGGXOJOCNVPFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N dimethyl phthalate Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC(C)=O FBSAITBEAPNWJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSHRANCNVXNITH-UHFFFAOYSA-N dimethylamino acetate Chemical compound CN(C)OC(C)=O PSHRANCNVXNITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001826 dimethylphthalate Drugs 0.000 description 1
- XWVQUJDBOICHGH-UHFFFAOYSA-N dioctyl nonanedioate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCCC(=O)OCCCCCCCC XWVQUJDBOICHGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 1
- OGAKLTJNUQRZJU-UHFFFAOYSA-N diphenidol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)CCCN1CCCCC1 OGAKLTJNUQRZJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003520 diphenidol Drugs 0.000 description 1
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 229960005426 doxepin Drugs 0.000 description 1
- ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N doxepin Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C(=C/CCN(C)C)/C2=CC=CC=C21 ODQWQRRAPPTVAG-GZTJUZNOSA-N 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229960002680 enalaprilat Drugs 0.000 description 1
- LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N enalaprilat (anhydrous) Chemical compound C([C@H](N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 LZFZMUMEGBBDTC-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 239000002532 enzyme inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 1
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229960002568 ethinylestradiol Drugs 0.000 description 1
- 229950007285 etintidine Drugs 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N famotidine Chemical compound NC(N)=NC1=NC(CSCCC(N)=NS(N)(=O)=O)=CS1 XUFQPHANEAPEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001596 famotidine Drugs 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229960003580 felodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960001395 fenbufen Drugs 0.000 description 1
- ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N fenbufen Chemical compound C1=CC(C(=O)CCC(=O)O)=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZPAKPRAICRBAOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001781 ferrous sulfate Drugs 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N fexofenadine Chemical compound C1=CC(C(C)(C(O)=O)C)=CC=C1C(O)CCCN1CCC(C(O)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CC1 RWTNPBWLLIMQHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003592 fexofenadine Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000007667 floating Methods 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 229950001284 fluprofen Drugs 0.000 description 1
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 1
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N fluvoxamine Chemical compound COCCCC\C(=N/OCCN)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 CJOFXWAVKWHTFT-XSFVSMFZSA-N 0.000 description 1
- 229960004038 fluvoxamine Drugs 0.000 description 1
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229960004580 glibenclamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000346 gliclazide Drugs 0.000 description 1
- 229960001381 glipizide Drugs 0.000 description 1
- ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N glipizide Chemical compound C1=NC(C)=CN=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZJJXGWJIGJFDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N glyburide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C=C1C(=O)NCCC1=CC=C(S(=O)(=O)NC(=O)NC2CCCCC2)C=C1 ZNNLBTZKUZBEKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003711 glyceryl trinitrate Drugs 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BZIRFHQRUNJZTH-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid;pentanoic acid Chemical compound CCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O BZIRFHQRUNJZTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DZZRNEZNZCRBOT-UHFFFAOYSA-N hexane-1,2,4-triol Chemical compound CCC(O)CC(O)CO DZZRNEZNZCRBOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AAYGSSGHJGVNSK-UHFFFAOYSA-N hexane-1,3,6-triol Chemical compound OCCCC(O)CCO AAYGSSGHJGVNSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diol Chemical compound OCCCCCCO XXMIOPMDWAUFGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N hydron;methyl (2r)-2-phenyl-2-[(2r)-piperidin-2-yl]acetate;chloride Chemical compound Cl.C([C@@H]1[C@H](C(=O)OC)C=2C=CC=CC=2)CCCN1 JUMYIBMBTDDLNG-OJERSXHUSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002706 hydrostatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940031705 hydroxypropyl methylcellulose 2910 Drugs 0.000 description 1
- 239000003326 hypnotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940126904 hypoglycaemic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000960 hypophysis hormone Substances 0.000 description 1
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 229960004187 indoprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 239000002555 ionophore Substances 0.000 description 1
- 230000000236 ionophoric effect Effects 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001543 isopropamide iodide Drugs 0.000 description 1
- JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N isopropanol acetate Natural products CC(C)OC(C)=O JMMWKPVZQRWMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940011051 isopropyl acetate Drugs 0.000 description 1
- 229940039009 isoproterenol Drugs 0.000 description 1
- MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N isosorbide dinitrate Chemical compound [O-][N+](=O)O[C@H]1CO[C@@H]2[C@H](O[N+](=O)[O-])CO[C@@H]21 MOYKHGMNXAOIAT-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229960000201 isosorbide dinitrate Drugs 0.000 description 1
- GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M isovalerate Chemical compound CC(C)CC([O-])=O GWYFCOCPABKNJV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229960001941 lidoflazine Drugs 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L lithium sulfate Inorganic materials [Li+].[Li+].[O-]S([O-])(=O)=O INHCSSUBVCNVSK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003589 local anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 229960005015 local anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011147 magnesium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004090 maprotiline Drugs 0.000 description 1
- QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N maprotiline Chemical compound C12=CC=CC=C2[C@@]2(CCCNC)C3=CC=CC=C3[C@@H]1CC2 QSLMDECMDJKHMQ-GSXCWMCISA-N 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 229960001263 mecamylamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N mestranol Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@@](C#C)(O)CC[C@H]2[C@@H]2CCC3=CC(OC)=CC=C3[C@H]21 IMSSROKUHAOUJS-MJCUULBUSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 229960002532 methamphetamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N methazolamide Chemical compound CC(=O)\N=C1/SC(S(N)(=O)=O)=NN1C FLOSMHQXBMRNHR-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- 229960004083 methazolamide Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methylpropyl 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OCC(C)C)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O VKQFCGNPDRICFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229960001033 methylphenidate hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 229960003632 minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001783 nicardipine Drugs 0.000 description 1
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 description 1
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000715 nimodipine Drugs 0.000 description 1
- 229960000227 nisoldipine Drugs 0.000 description 1
- 229960005425 nitrendipine Drugs 0.000 description 1
- MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N nitroethane Chemical compound CC[N+]([O-])=O MCSAJNNLRCFZED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N nizatidine Chemical compound [O-][N+](=O)\C=C(/NC)NCCSCC1=CSC(CN(C)C)=N1 SGXXNSQHWDMGGP-IZZDOVSWSA-N 0.000 description 1
- 229960004872 nizatidine Drugs 0.000 description 1
- 229940053934 norethindrone Drugs 0.000 description 1
- VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N norethisterone Chemical compound O=C1CC[C@@H]2[C@H]3CC[C@](C)([C@](CC4)(O)C#C)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VIKNJXKGJWUCNN-XGXHKTLJSA-N 0.000 description 1
- 229960001858 norethynodrel Drugs 0.000 description 1
- 229950011191 norgesterone Drugs 0.000 description 1
- YPVUHOBTCWJYNQ-SLHNCBLASA-N norgesterone Chemical compound C1CC(=O)CC2=C1[C@H]1CC[C@](C)([C@](CC3)(O)C=C)[C@@H]3[C@@H]1CC2 YPVUHOBTCWJYNQ-SLHNCBLASA-N 0.000 description 1
- 229960001158 nortriptyline Drugs 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229960001243 orlistat Drugs 0.000 description 1
- AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N orlistat Chemical compound CCCCCCCCCCC[C@H](OC(=O)[C@H](CC(C)C)NC=O)C[C@@H]1OC(=O)[C@H]1CCCCCC AHLBNYSZXLDEJQ-FWEHEUNISA-N 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N palmitic acid group Chemical group C(CCCCCCCCCCCCCCC)(=O)O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004025 pancreas hormone Substances 0.000 description 1
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 1
- 230000000849 parathyroid Effects 0.000 description 1
- 239000000199 parathyroid hormone Substances 0.000 description 1
- 229960002296 paroxetine Drugs 0.000 description 1
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 1
- 235000020030 perry Nutrition 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229950005116 phenaglycodol Drugs 0.000 description 1
- HTYIXCKSEQQCJO-UHFFFAOYSA-N phenaglycodol Chemical compound CC(C)(O)C(C)(O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTYIXCKSEQQCJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000964 phenelzine Drugs 0.000 description 1
- 229960001753 phenformin hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 229960003418 phenoxybenzamine Drugs 0.000 description 1
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 239000004584 polyacrylic acid Substances 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229940093430 polyethylene glycol 1500 Drugs 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229940057838 polyethylene glycol 4000 Drugs 0.000 description 1
- 229940057847 polyethylene glycol 600 Drugs 0.000 description 1
- 229940093429 polyethylene glycol 6000 Drugs 0.000 description 1
- 239000004633 polyglycolic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004626 polylactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 229940100528 polyoxyl 8 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L potassium sulfate Chemical compound [K+].[K+].[O-]S([O-])(=O)=O OTYBMLCTZGSZBG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052939 potassium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011151 potassium sulphates Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- ABTXGJFUQRCPNH-UHFFFAOYSA-N procainamide hydrochloride Chemical compound [H+].[Cl-].CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 ABTXGJFUQRCPNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003253 procainamide hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- DSKIOWHQLUWFLG-SPIKMXEPSA-N prochlorperazine maleate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 DSKIOWHQLUWFLG-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- 229960002153 prochlorperazine maleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229960002601 protriptyline Drugs 0.000 description 1
- BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N protriptyline Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2C(CCCNC)C2=CC=CC=C21 BWPIARFWQZKAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N scopolamine hydrobromide (anhydrous) Chemical compound Br.C1([C@@H](CO)C(=O)O[C@H]2C[C@@H]3N([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)C)=CC=CC=C1 WTGQALLALWYDJH-MOUKNHLCSA-N 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940125723 sedative agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960002073 sertraline Drugs 0.000 description 1
- VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N sertraline Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H](C3=CC=CC=C32)NC)=CC=C(Cl)C(Cl)=C1 VGKDLMBJGBXTGI-SJCJKPOMSA-N 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M sodium glycolate Chemical compound [Na+].OCC([O-])=O VILMUCRZVVVJCA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229940071117 starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A sucralfate Chemical compound O[Al](O)OS(=O)(=O)O[C@@H]1[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](COS(=O)(=O)O[Al](O)O)O[C@H]1O[C@@]1(COS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)[C@@H](OS(=O)(=O)O[Al](O)O)O1 MNQYNQBOVCBZIQ-JQOFMKNESA-A 0.000 description 1
- 229960004291 sucralfate Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000001797 sucrose acetate isobutyrate Substances 0.000 description 1
- 235000010983 sucrose acetate isobutyrate Nutrition 0.000 description 1
- UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N sucrose acetate isobutyrate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(C)=O)O1 UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- JFNWFXVFBDDWCX-UHFFFAOYSA-N sulfisoxazole acetyl Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1S(=O)(=O)N(C(=O)C)C=1ON=C(C)C=1C JFNWFXVFBDDWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006904 sulfisoxazole acetyl Drugs 0.000 description 1
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 1
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-(methylamino)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CNC1CCN(C(=O)OC(C)(C)C)C1 OKUCEQDKBKYEJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-aminoazetidine-1-carboxylate;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)OC(=O)N1CC(N)C1 RBTVSNLYYIMMKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004869 thiethylperazine Drugs 0.000 description 1
- RVBRTNPNFYFDMZ-SPIKMXEPSA-N thiethylperazine maleate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C12=CC(SCC)=CC=C2SC2=CC=CC=C2N1CCCN1CCN(C)CC1 RVBRTNPNFYFDMZ-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 1
- 229950003137 tiapamil Drugs 0.000 description 1
- OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N titanium oxide Inorganic materials [Ti]=O OGIDPMRJRNCKJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 1
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229960003991 trazodone Drugs 0.000 description 1
- PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N trazodone Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCN3C(N4C=CC=CC4=N3)=O)CC2)=C1 PHLBKPHSAVXXEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 1
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N trimipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CC(CN(C)C)C)C2=CC=CC=C21 ZSCDBOWYZJWBIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N tripalmitin Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PVNIQBQSYATKKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDRCVXGINNJWPH-UHFFFAOYSA-N tris(6-methylheptyl) benzene-1,2,4-tricarboxylate Chemical compound CC(C)CCCCCOC(=O)C1=CC=C(C(=O)OCCCCCC(C)C)C(C(=O)OCCCCCC(C)C)=C1 WDRCVXGINNJWPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YPDXSCXISVYHOB-UHFFFAOYSA-N tris(7-methyloctyl) benzene-1,2,4-tricarboxylate Chemical compound CC(C)CCCCCCOC(=O)C1=CC=C(C(=O)OCCCCCCC(C)C)C(C(=O)OCCCCCCC(C)C)=C1 YPDXSCXISVYHOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N troglitazone Chemical compound C1CC=2C(C)=C(O)C(C)=C(C)C=2OC1(C)COC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001641 troglitazone Drugs 0.000 description 1
- GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N troglitazone Natural products C([C@@]1(OC=2C(C)=C(C(=C(C)C=2CC1)O)C)C)OC(C=C1)=CC=C1C[C@H]1SC(=O)NC1=O GXPHKUHSUJUWKP-NTKDMRAZSA-N 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0002—Galenical forms characterised by the drug release technique; Application systems commanded by energy
- A61K9/0004—Osmotic delivery systems; Sustained release driven by osmosis, thermal energy or gas
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к лекарственной форме с постоянной скоростью высвобождения лекарственного вещества, ядру лекарственной формы и к способу обеспечения облегченного высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы, включающей слой, содержащий лекарственное вещество, а также полупроницаемую стенку и расширяющийся слой, так что между полупроницаемой стенкой и слоем, содержащим лекарственное вещество, размещают способствующий продвижению слой, а содержание лекарственного вещества составляет по меньшей мере 20% от общей массы слоя, содержащего лекарственное вещество. Технический результат: изобретение обеспечивает высвобождение практически всего лекарственного вещества из лекарственной формы в среду применения. 3 с. и 9 з.п. ф-лы, 13 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к контролируемой доставке фармацевтических агентов и их лекарственных форм. В частности, изобретение направлено на усовершенствованные способы, лекарственные формы и устройства для осуществления практически полного выхода активных агентов, имеющие расширяющийся выталкивающий слой и слой, содержащий лекарственное вещество, которое предназначено для распространения в среде применения.
Уровень техники
Некоторые лекарственные вещества могут предназначаться для доставки в больших дозах, иногда несколько раз в сутки, для достижения желательного терапевтического эффекта. Хотя большие суточные дозы лекарственного вещества могут применяться в виде многократных введений в течение суток, схемы лечения с многократным введением часто не являются предпочтительными вследствие проблем с получением согласия пациента, потенциальных побочных эффектов и опасности передозировки. В соответствии с этим отмечен сдвиг в сторону схем лечения с введением один или два раза в сутки, если это возможно, даже в тех случаях, когда имеется необходимость доставки больших доз лекарственного вещества в течение длительного времени, например, в течение 12-24 часов, как может быть в ряде случаев.
Для высоких значений суточных доз может потребоваться, чтобы нагрузка (доля) лекарственного вещества в композициях лекарственных веществ в лекарственных формах составляла не меньше, чем 20-90% или больше от общей массы композиции. Данные требования к нагрузке могут представлять собой проблемы в плане приготовления композиций и производства лекарственных форм, которые являются пригодными для перорального введения и могут проглатываться без излишних затруднений. Высокий уровень нагрузки лекарственным веществом может являться еще большей проблемой при приготовлении лекарственных форм, которые предназначены для введения ограниченное число раз в день, такого как введение один раз в сутки, поскольку требуется большая унифицированная лекарственная форма.
Были описаны различные устройства и способы, предназначенные для применения в плане использования при высоком уровне нагрузки лекарственным веществом. Например, в Патентах США No 4892778 и 4940465 описаны дозаторы для доставки целебного вещества в среду применения, которые включают полупроницаемую стенку, ограничивающую полость, содержащую слой расширяющегося материала, который выталкивает слой лекарственного вещества из полости, образованной стенкой. Выходное отверстие в устройстве имеет диаметр, практически такой же, как внутренний диаметр полости, образованной стенкой.
В Патенте США No 4915949 описан дозатор для доставки целебного вещества в среду применения, который включает полупроницаемую стенку, имеющую слой расширяющегося материала, который выталкивает слой лекарственного вещества из полости, образованной стенкой. Слой лекарственного вещества содержит отдельные маленькие пилюли, диспергированные в носителе. Выходное отверстие в устройстве имеет диаметр, практически такой же, как внутренний диаметр полости, образованной стенкой.
В Патенте США No 5126142 описано устройство для доставки ионофора скоту, которое включает полупроницаемую оболочку, в которой находятся композиция, содержащая ионофор и носитель, и расширяющийся гидрофильный слой, а также дополнительный элемент, который придает устройству достаточную плотность, чтобы оно сохранялось в мешке сетеобразного рубца жвачного животного. Во время хранения ионофор и носитель находятся в сухом состоянии, и композиция переходит в дозируемое подобное жидкости состояние при контактировании с текучей средой в месте применения. Описан ряд различных выходных приспособлений, включая множество отверстий на конце устройства и одно выходное отверстие переменного диаметра для контроля количества лекарственного вещества, выходящего в единицу времени вследствие диффузии и действия осмотического насоса.
Другие устройства, в которых композиции лекарственного вещества доставляют в виде пасты, суспензии или раствора через маленькое выходное отверстие под действием расширяющегося слоя, описаны в патентах США NoNo 5660861, 5633011, 5190765, 5252338, 5620705, 4931285, 5006346, 5024842 и 5160743. В качестве ближайшего аналога настоящего изобретения принят патент США 5190765. Устройство, раскрытое в этом патенте, а также другие устройства данного типа, включают расширяющийся выталкивающий слой и слой лекарственного вещества, окруженный полупроницаемой мембраной. В ряде случаев представлен слой лекарственного вещества с субпокрытием для защиты композиции лекарственного вещества в тех областях желудочно-кишечного тракта, которые имеют кислый рН, с целью задержки выхода композиции лекарственного вещества в среду применения или с целью образования покрытия, связанного с полупроницаемой мембраной. Однако данные устройства в основном не очень хорошо подходят в качестве лекарственных форм в случае высокой степени нагрузки лекарственным веществом, вследствие требований к размеру, необходимому для размещения больших количеств лекарственного вещества в пасте, суспензии или растворе, и необходимости получения лекарственной формы для перорального применения, имеющей размер, удобный для того, чтобы ее можно было проглотить.
Другая лекарственная форма раскрыта в Патенте США 5536507, где описан трехкомпонентный фармацевтический препарат, в котором используется среди других компонентов рН-чувствительный полимер, необязательно включающий осмотический агент, который будет набухать в областях с повышенным рН нижнего отдела тонкой кишки и в толстой кишке для освобождения лекарственного вещества в данных средах. Дополнительные компоненты лекарственной формы включают задерживающую выход выходом оболочку и энтеросолюбильную оболочку, обеспечивающие лекарственную форму, которая выделяет очень мало, если выделяет сколько-нибудь, лекарственного вещества в желудке, относительно низкое количество в тонкой кишке и, как сообщают, приблизительно 85% или более в толстой кишке. Такая лекарственная форма обеспечивает выход лекарственного вещества в изменяющемся в широком диапазоне периоде времени после введения, который может не начинаться в течение 1-3 часов, пока лекарственная форма не выйдет из желудка, и в течение дополнительных 3 часов или более, в течение которых лекарственная форма проходит в толстую кишку.
В Патенте 5169638 описан плавающий фармацевтический порошковый препарат с контролируемым выходом, предназначенный для наполнения капсул, в которых используют рН-зависимый полимер, образованный из альгиновой кислоты и гидроксипропилметилцеллюлозы, который обеспечивает выход фармацевтических агентов с контролируемой скоростью. Судя по описанию, препарат в капсулах предназначен для имитации характеристик таблетированного препарата.
В случае высокой степени нагрузки лекарственным веществом часто является предпочтительным, когда в дозирующем устройстве имеется большое отверстие, составляющее 50-100% от внутреннего диаметра полости для лекарственного вещества, чтобы слой лекарственного вещества мог дозироваться в нежидком состоянии. Под воздействием среды применения лекарственное вещество освобождается из слоя лекарственного вещества путем эрозии или диффузии. Обычная проблема, связанная с выходом лекарственного вещества из лекарственных форм, соответствующих предшествующему уровню техники, в которых слой лекарственного вещества дозируется из доставляющего устройства в сухом виде, состоит в том, что остаточное количество лекарственного вещества часто остается в устройстве и не выходит в организм субъекта. До 20-30% нагрузки композиции лекарственным веществом может остаться в устройстве, не высвобождаясь. С целью компенсации данного недостатка в способах, соответствующих предшествующему уровню техники, обычно предлагалась сверхнагрузка лекарственного вещества с тем, чтобы доставлялось требуемое количество несмотря на то, что значительное количество остается невысвободившимся в доставляющем устройстве. Нагрузка избыточного количества лекарственного вещества еще более усугубляет проблемы, связанные с лекарственными формами, которые являются большими и которые трудно глотать. Кроме того, дополнительная стоимость может быть значительной для активных веществ, имеющих высокую стоимость сырья и производства. Следовательно, существует потребность в усовершенствованных доставляющих устройствах, имеющих расширяющийся выталкивающий слой и слой лекарственного вещества, пригодный для применения при высокой нагрузке лекарственным веществом, которые высвобождают практически все лекарственное вещество из устройства в среду применения.
Сущность изобретения
Один из объектов изобретения представляет устройство для доставки лекарственного средства, а именно - лекарственную форму, обеспечивающую постоянное высвобождение содержащегося в ней лекарственного вещества. Представленная лекарственная форма включает стенку, ограничивающую полость, при этом стенка имеет выходное отверстие, образованное или образующееся в ней, и по меньшей мере часть стенки является полупроницаемой; расширяющийся слой, расположенный в полости на удалении от выходного отверстия и связанный посредством текучей среды с полупроницаемой частью стенки; слой, содержащий лекарственное вещество, расположенный в полости рядом с выходным отверстием и непосредственно или опосредованно контактирующий с расширяющимся слоем; а также слой, способствующий продвижению, помещенный между внутренней поверхностью стенки и по меньшей мере наружной поверхностью слоя, содержащего лекарственное вещество, расположенного в полости. Предпочтительным является содержание лекарственного вещества по меньшей мере 20% от общей массы слоя, содержащего лекарственное вещество. Более предпочтительно содержание лекарственного вещества по меньшей мере 40% от общей массы слоя, содержащего лекарственное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения слой, содержащий лекарственное вещество, представляет собой прессованную композицию лекарственного вещества, а расширяющийся слой содержит осмотический агент.
Материалы для получения слоя, способствующего продвижению, выбирают, в частности, из следующей группы: гидрогели, желатин, полиэтиленоксиды молекулярной массы меньше, чем 100000, гидроксиалкилцеллюлозы, имеющие среднечисловые молекулярные массы между 9500 и 1250000, и гидроксиалкилалкилцеллюлозы, имеющие среднечисловые молекулярные массы между 80000 и 850000, а также их смеси.
Предпочтительным является выполнение слоя, способствующего продвижению, с возможностью обеспечения высвобождения в среду применения по меньшей мере 80% лекарственного вещества из слоя, содержащего лекарственное вещество.
Другой объект изобретения представляет промышленное изделие, представляющее собой ядро лекарственной формы, включающее слой, содержащий лекарственное вещество, который непосредственно или опосредованно контактирует с расширяющимся слоем, образуя вместе с ним двухслойное ядро, которое дополнительно покрыто способствующим продвижению слоем.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения слой ядра, содержащий лекарственное вещество, представляет собой прессованную композицию лекарственного вещества, а способствующий продвижению слой содержит материал, выбранный из гидрогелей, желатина, полиэтиленоксидов молекулярной массы менее, чем 100000, гидроксиалкилцеллюлоз, имеющих среднечисловые молекулярные массы между 9500 и 1250000, и гидроксиалкилалкилцеллюлоз, имеющих среднечисловые молекулярные массы между 80000 и 850000, а также их смесей.
Еще один объект изобретения представляет способ обеспечения облегченного высвобождения лекарственного вещества из устройства, представляющего собой лекарственную форму, содержащую лекарственное вещество, а также полупроницаемую стенку и расширяющийся слой, причем способ предусматривает помещение способствующего продвижению слоя между полупроницаемой стенкой и слоем, содержащим лекарственное вещество.
В предпочтительном варианте осуществления способа слой, способствующий продвижению, формируют на прессованной композиции лекарственного вещества в виде покрытия, которое получают из гидроксиалкилцеллюлозы и низшего алканола.
Перечень фигур чертежей и иных материалов
На Фигурах 1.1 и 1.2 проиллюстрирован один вариант осуществления лекарственной формы согласно данному изобретению, где на Фигуре 1.1 представлена лекарственная форма перед введением субъекту, а на Фигуре 1.2 представлена лекарственная форма спустя период времени после введения субъекту.
На Фигуре 2 представлен профиль высвобождения (скорость высвобождения как функция времени) активного агента нефазодона гидрохлорида из репрезентативной лекарственной формы, имеющей основные характеристики, приведенные на Фигуре 1, которая изготовлена с отверстием 4826 мкм (190 мил) и содержит 400 мг нефазодона гидрохлорида.
На Фигуре 3 представлен профиль высвобождения (скорость высвобождения как функция времени) активного агента нефазодона гидрохлорида из репрезентативной лекарственной формы, имеющей основные характеристики, приведенные на Фигуре 1, которая получена с отверстием 4826 мкм (190 мил) и содержит 400 мг нефазодона гидрохлорида.
На Фигуре 4 представлен кумулятивный (совокупный) выход нефазодона гидрохлорида в течение времени для ряда репрезентативных лекарственных форм, содержащих гранулы нефазодона гидрохлорида на основе полиэтиленоксида при нагрузке нефазодона гидрохлорида 100 мг и отверстии 2972 мкм (117 мил).
На Фигуре 5 представлен профиль высвобождения (скорость высвобождения как функция времени) активного агента нефазодона гидрохлорида для репрезентативных лекарственных форм, приготовленных с соответствии с процедурой, описанной в Примере 3.
На Фигуре 6 представлен кумулятивный выход нефазодона гидрохлорида в течение времени для репрезентативных лекарственных форм, приготовленных с соответствии с процедурой, описанной в Примере 3.
На Фигуре 7 представлен профиль высвобождения (скорость высвобождения как функция времени) активного агента нефазодона гидрохлорида для репрезентативных лекарственных форм, приготовленных с соответствии с процедурой, описанной в Примере 4.
На Фигуре 8 представлен кумулятивный выход нефазодона гидрохлорида в течение времени для репрезентативных лекарственных форм, приготовленных с соответствии с процедурой, описанной в Примере 4.
На Фигуре 9 представлен профиль высвобождения (скорость высвобождения как функция времени) активного агента нефазодона гидрохлорида для репрезентативных лекарственных форм, приготовленных с соответствии с процедурой, описанной в Примере 5.
На Фигуре 10 представлен кумулятивный выход нефазодона гидрохлорида в течение времени для репрезентативных лекарственных форм, приготовленных с соответствии с процедурой, описанной в Примере 5.
На Фигуре 11 представлен профиль высвобождения (скорость высвобождения как функция времени) активного агента нефазодона гидрохлорида для репрезентативных лекарственных форм, приготовленных с соответствии с процедурой, описанной в Примере 6.
На Фигуре 12 представлен кумулятивный выход нефазодона гидрохлорида в течение времени для репрезентативных лекарственных форм, приготовленных с соответствии с процедурой, описанной в Примере 6.
На Фигурах 13.1-13.4 представлено сравнение профиля скорости высвобождения и кумулятивного выхода как функции времени для имеющих оболочку и не имеющих оболочку лекарственных форм, содержащих 400 мг нефазодона гидрохлорида.
Сведения, подтверждающие возможность осуществления изобретения
Данное изобретение является наиболее понятным со ссылкой на следующие определения, чертежи и описание примеров.
Определения
Под терминами "активный агент", "лекарственное вещество" или "соединение", которые в данном контексте употребляют взаимозаменяемо, имеют в виду агент, лекарственное вещество, соединение, композицию материала или их смесь, которые обеспечивают какой-либо физиологический, психологический, биологический или фармакологический и часто благоприятный эффект при введении субъекту.
Терминами "постоянная скорость высвобождения" или "скорость равномерного высвобождения" обозначают скорость высвобождения активного агента из лекарственной формы, которая не отклоняется в сторону увеличения или уменьшения более чем на 30% от среднего значения скорости высвобождения активного агента в течение длительного периода времени, как определено с помощью устройства для определения интервала высвобождения USP типа 7 (USP type 7 Interval Release Apparatus). Предпочтительные постоянные скорости будут изменяться не более чем на 25% (в сторону увеличения или уменьшения) относительно среднего значения скорости высвобождения, определенного в течение длительного периода времени.
Под термином "длительный период времени" или "длительный период" имеют в виду непрерывный период времени 4 часа или больше, в более типичном случае 6 часов или больше.
Термином "лекарственная форма" обозначают фармацевтическую композицию или устройство, содержащие активный фармацевтический агент, при этом композицию или устройство, необязательно содержащие неактивные ингредиенты, такие как фармацевтически приемлемые носители, наполнители, агенты, образующие суспензию, поверхностно-активные вещества, дезинтегрирующие агенты, связующие агенты, разбавители, смазывающие вещества, стабилизаторы, антиоксиданты, осмотические агенты, окрашивающие агенты, пластификаторы и т.п., которые используют для приготовления и доставки активных фармацевтических агентов.
Терминами "фармацевтически приемлемая соль, полученная при добавлении кислоты" или "фармацевтически приемлемая соль", которые в данном контексте употребляют взаимозаменяемо, обозначают такие соли, в которых анион не играет существенную роль в проявлении токсичности или фармакологической активности соли, и в таком случае они являются фармакологическими эквивалентами оснований соединений, к которым относятся. Примеры фармацевтически приемлемых кислот, которые являются подходящими для целей образования солей, включают без ограничения перечисленным гидрохлорную, бромистоводородную, иодистоводородную, лимонную, уксусную, бензойную, миндальную, изэтионовую, пальмитиновую и другие кислоты.
Под термином "задержанное высвобождение (выход)" имеют в виду непрерывное высвобождение активного агента в среду в течение длительного времени.
Под термином "стабильное состояние" имеют в виду состояние, в котором количество лекарственного вещества, присутствующее в плазме крови субъекта, не изменяется существенным образом в течение длительного периода времени.
Сокращение "С" означает концентрацию лекарственного вещества в плазме крови субъекта, обычно выражаемую, как масса/единицу объема, как правило, в нанограммах/миллилитр.
Сокращение "Сmах" означает максимальную концентрацию лекарственного вещества в плазме крови субъекта, обычно выражаемую, как масса/единицу объема, как правило, в нанограммах/миллилитр, в определенном интервале времени после введения лекарственного вещества субъекту.
Сокращение "Сmin" означает минимальную концентрацию лекарственного вещества в плазме крови субъекта, обычно выражаемую, как масса/единицу объема, как правило, в нанограммах/миллилитр, в определенном интервале времени после введения лекарственного вещества субъекту.
Под выражением "анализ скорости высвобождения" имеют в виду стандартизированный анализ, направленный на определение соединения с использованием устройства для определения интервала высвобождения USP типа 7 (USP type 7 Interval Release Apparatus) в основном согласно описанию, приведенному в Примере 2. Понятно, что реагенты эквивалентного качества могут быть заменены в анализе в соответствии с общепринятыми методиками.
Термины "сухое состояние" или "практически сухое состояние" означают, что композиция, образующая слой лекарственного вещества лекарственной формы, выталкивается из лекарственной формы в виде пробки, при этом композиция является практически сухой или имеет настолько высокую вязкость, что не вытекает с легкостью как жидкий поток из лекарственной формы под давлением, оказываемым выталкивающим слоем.
Одним из наиболее подходящих устройств для контролируемого высвобождения лекарственных веществ, для которых требуется высокий уровень нагрузки в лекарственной форме с целью доставки количества лекарственного вещества, имеющего желательный терапевтический эффект, является устройство, имеющее полупроницаемую стенку, ограничивающую полость, расширяющийся выталкивающий слой и слой лекарственного вещества в полости, а также выходное отверстие, образованное в лекарственной форме для обеспечения выделения слоя лекарственного вещества в дозированном виде в практически сухом состоянии в среду применения. При приготовлении данных лекарственных форм обычной практикой является получение прессованной таблетки, содержащей слой лекарственного вещества и выталкивающий слой. Как правило, композицию выталкивающего слоя, находящуюся для удобства в форме гранул или порошка, прессуют в полости штампа вертикального пресса для таблетирования. Затем композицию слоя лекарственного вещества, также находящуюся для удобства в форме гранул или порошка, помещают в полость штампа над выталкивающим слоем и таким же образом прессуют с целью получения двухслойной таблетки. Хотя поверхность полости формы является очень гладкой, образовавшаяся двухслойная таблетка может все-таки иметь дефекты поверхности. Больше проблем существует со слоем лекарственного вещества, чем с выталкивающим слоем, особенно при высоком уровне нагрузки лекарственным веществом, когда используемые количества смазывающего вещества, носителя и связующего агента могут быть ограничены в связи с ограничениями размера таблетки.
Для множества применений дефекты слоя лекарственного вещества, как описано выше, могут не иметь большой важности. Однако, когда слой лекарственного вещества должен выходить в сухом виде из полости, образованной полупроницаемой стенкой, наружная поверхность слоя лекарственного вещества проходит по внутренней поверхности полупроницаемой стенки. Слой лекарственного вещества будет оказывать сопротивление движению, обусловленное силой трения, существующей между двумя поверхностями. Степень сопротивления будет возрастать с ростом числа и степени дефектов на наружной поверхности слоя лекарственного вещества и внутренней поверхности полупроницаемой стенки. Кроме того, поскольку на практике полупроницаемую стенку получают путем покрытия двухслойного ядра лекарственного вещества, то внутренняя поверхность полупроницаемой стенки будет изначально соответствовать дефектам, присутствующим на наружной поверхности слоя лекарственного вещества. Далее, когда слой лекарственного вещества продвигают мимо полупроницаемой стенки, дефекты наружной поверхности слоя лекарственного вещества должны противостоять дефектам внутренней поверхности полупроницаемой стенки. Это создает трение и сопротивление движению соответствующих слоев. Поскольку каждая из поверхностей является практически твердой, удобно рассматривать относительное движение (i) слоя лекарственного вещества или композита слой лекарственного вещества/выталкивающий слой и (ii) полупроницаемой наружной стенки, как "вытекание" слоя лекарственного вещества из устройства по мере расширения выталкивающего слоя. Таким образом, внутренний слой или субоболочка характеризуются как "способствующий прохождению потока слой" или "способствующий продвижению слой". По своему действию слой, способствующий продвижению (в частности, слоя лекарственного вещества), представляет собой слой материала, расположенный между наружной поверхностью слоя лекарственного вещества и внутренней поверхностью полупроницаемой стенки, который снижает трение между данными двумя поверхностями и облегчает их движение друг относительно друга, когда текучая среда проходит через полупроницаемую стенку и впитывается расширяющимся слоем.
В системах без слоя, способствующего продвижению, сопротивление, возникающее между слоем лекарственного вещества и наружной полупроницаемой стенкой, может создать ряд проблем. Одна из них состоит в том, что величина силы, препятствующей продвижению слоя лекарственного вещества, может быть функцией относительных положений слоя лекарственного вещества и наружной стенки в течение любого периода времени. Изменения величины силы сопротивления могут вызывать изменения скорости, с которой слой лекарственного вещества выделяется в среду применения. Это приводило бы затем к изменениям в высвобождении лекарственного вещества из лекарственной формы и потенциальным изменениям уровней лекарственного вещества в плазме субъекта с течением времени. Как можно видеть из профилей высвобождения лекарственных форм, описанных в данном описани, при реализации изобретения активный агент высвобождается с постоянной скоростью из лекарственных форм в течение длительного периода времени. Данный выход с постоянной скоростью обеспечивает значительные фармакологические преимущества при доставке активных агентов.
Во-вторых, при отсутствии слоя, способствующего продвижению, часть слоя лекарственного вещества имеет тенденцию "прилипать" к внутренней поверхности наружной стенки и оставаться в лекарственной форме, когда остальная часть слоя лекарственного вещества выделяется в среду применения под действием расширяющегося слоя. Данное остаточное количество неосвободившегося лекарственного вещества может быть значительным; остаточные количества, превышающие 20-30% от исходной нагрузки слоя лекарственного вещества, были отмечены в условиях высокой степени нагрузки лекарственным веществом.
В изобретении предложена лекарственная форма, промышленное изделие и способ практически полного высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы, в особенности из лекарственных форм, для которых может требоваться высокий уровень нагрузки лекарственным веществом с целью получения желательного фармакологического эффекта. Лекарственные формы, приготовленные в соответствии с данным изобретением, могут в результате образовывать истощенную лекарственную форму, сохраняющую 20% массы или менее, предпочтительно 10% массы или менее и наиболее предпочтительно 5% массы или менее от исходного количества лекарственного вещества, загруженного в лекарственную форму, при тестировании с использованием стандартного анализа скорости высвобождения.
При дозировках лекарственного вещества в диапазоне высоких значений, например, 100-2000 мг лекарственного вещества/однократную дозу, может потребоваться нагрузка лекарственного вещества в предназначенных для введения композициях, составляющая 20-90% или более от общей массы композиции. Такие требования к нагрузке могут представлять проблемы при составлении композиций и производстве устройств, которые являются пригодными для перорального введения и которые можно проглотить без излишних затруднений. Требования к нагрузке представляют собой еще большие проблемы при приготовлении лекарственных форм, которые предназначены для введения ограниченное число раз в день, такого как введение один раз в сутки. Проблемы размера усугубляются, когда не вся композиция лекарственного вещества высвобождается из доставляющего устройства, поскольку сверхнагрузка лекарственного вещества, т.е. обеспечение в доставляющем устройстве количества, превышающего количество, которое будет выходить в организме субъекта, создавая желательный фармакологический эффект, является необходимой для гарантии того, что надлежащее количество лекарственного вещества является доступным субъекту.
Лекарственные формы, соответствующие данному изобретению, высвобождают эффективные количества активного агента в организме пациента в течение длительного периода времени и нередко дают возможность менее частого введения, включая введение один раз в сутки, чем ранее требовалось для композиций с немедленным высвобождением. Лекарственные формы, соответствующие данному изобретению, содержат композицию, содержащую активный агент, причем композиция снаружи покрыта слоем, способствующим продвижению.
Активные агенты включают среди прочих пищевые продукты, пищевые добавки, питательные вещества, лекарственные вещества, антациды, витамины, агенты, аттенюирующие микроорганизмы, и другие агенты, которые являются благоприятными для среды применения. Активные агенты включают любую физиологически или фармакологически активную субстанцию, которая обладает местным или системным эффектом или эффектами в отношении животных, включая теплокровных млекопитающих, человека и приматов, домашних или сельскохозяйственных животных, таких как кошки, собаки, овцы, козы, крупный рогатый скот, лошади и свиньи, лабораторных животных, таких как мыши, крысы и морские свинки, содержащихся в зоопарках и диких животных и т.п. Активные агенты, которые могут быть доставлены, включают неорганические и органические соединения, в том числе, без ограничения перечисленным, активные агенты, которые действуют на периферические нервы, адренергические рецепторы, холинергические рецепторы, скелетные мышцы, сердечно-сосудистую систему, гладкую мускулатуру, систему кровообращения, синоптические участки, функциональные участки нейроэффекторов, эндокринную и гормональную системы, иммунную систему, репродуктивную систему, скелетную систему, системы физиологически активных веществ, пищеварительную и выделительную системы, гистаминную систему и центральную нервную систему.
Подходящие активные агенты могут быть выбраны, например, из белков, ферментов, ингибиторов ферментов, гормонов, полинуклеотидов, нуклеопротеинов, полисахаридов, гликопротеинов, липопротеинов, полипептидов, стероидов, гипнотических и седативных агентов, психостимуляторов, транквилизаторов, противосудорожных агентов, антидепрессантов, мышечных релаксантов, агентов против болезни Паркинсона, анальгетиков, противовоспалительных агентов, антигистаминных агентов, местных анестезирующих агентов, агентов, сокращающих мышцы, антимикробных агентов, противомалярийных агентов, антивирусных агентов, антибиотиков, агентов против ожирения, гормональных агентов, включая контрацептивы, симпатомиметиков, полипептидов и белков, способных вызывать физиологические эффекты, диуретиков, регуляторов липидного обмена, антиандрогенных агентов, антипаразитарных агентов, неопластических (вызывающих неоплазию) агентов, антинеопластических агентов (агентов против новообразований), антигипергликемических агентов, гипогликемических агентов, пищевых агентов и добавок, ростовых добавок, жиров, глазных препаратов, противоэнтеритных агентов, электролитов и диагностических агентов.
Примеры особенно активных агентов, используемых в данном изобретении, включают прохлорперазина эдизилат, сульфат железа, альбутерол, аминокапроновую кислоту, мекамиламина гидрохлорид, прокаинамида гидрохлорид, амфетамина сульфат, метамфетамина гидрохлорид, бензфетамина гидрохлорид, изопротеренола сульфат, фенметразина гидрохлорид, бетанехола хлорид, метахолина хлорид, пилокарпина гидрохлорид, атропина сульфат, скополамина бромид, изопропамида иодид, тридигексетила хлорид, фенформина гидрохлорид, метилфенидата гидрохлорид, теофиллина холинат, цефалексина гидрохлорид, дифенидол, меклозина гидрохлорид, прохлорперазина малеат, феноксибензамин, триэтилперазина малеат, анизиндион, дифенадионэритритила тетранитрат, дигоксин, изофлурофат, ацетазоламид, нифедипин, метазоламид, бендрофлуметиазид, хлорпропамид, глипизид, глибурид, гликлазид, тобутамид, хлорпроамид, толазамид, ацетогексамид, метформин, троглитазон, орлистат, бупропион, нефазодон, толазамид, хлормадинона ацетат, фенагликодол, аллопуринол, алюминат аспирина, метотрексат, ацетилсульфизоксазол, гидрокортизон, гидрокортикостерона ацетат, кортизона ацетат, дексаметазон и его производные, такие как бетаметазон, триамцинолон, метилтестостерон, 17-эстрадиол, этинилэстрадиол, этинилэстрадиола 3-метиловый эфир, преднизолон, 17-гидроксипрогестерона ацетат, 19-нор-прогестерон, норгестрел, норэтиндрон, норэтистерон, норэтиедерон, прогестерон, норгестерон, норэтинодрел, терфандин, фексофенадин, аспирин, ацетаминофен, индометацин, напроксен, фенопрофен, сулиндак, индопрофен, нитроглицерин, изосорбида динитрат, пропранолол, тимолол, атенолол, алпренолол, циметидин, клонидин, имипрамин, леводопа, селегилин, хлорпромазин, метилдопа, дигидроксифенилаланин, глюконат кальция, кетопрофен, ибупрофен, цефалексин, эритромицин, галоперидол, зомепирак, лактат железа, винкамин, феноксибензамин, дилтиазем, милринон, каптоприл, мандол, кванбенз, гидрохлортиазид, ранитидин, флурбипрофен, фенбуфен, флупрофен, толметин, аклофенак, мефенамик, флуфенамик, дифунинал, нимодипин, нитрендипин, нисолдипин, никардипин, фелодипин, лидофлазин, тиапамил, галлопамил, амлодипин, миофлацин, лизиноприл, эналаприл, каптоприл, рамиприл, эналаприлат, фамотидин, низатидин, сукралфат, этинтидин, тетратолол, миноксидил, хлордиазепоксид, диазепам, амитриптилин и имипрамин, а также фармацевтические соли данных активных агентов. Следующие примеры представляют собой белки и пептиды, которые включают без ограничения перечисленным инсулин, колхицин, глюкагон, тиреостимулирующий гормон, гормоны паращитовидной железы и гипофиза, кальцитонин, ренин, пролактин, кортикотропин, тиреотропный гормон, фолликул-стимулирующий гормон, хорионический гонадотропин, гонадотропин-высвобождающий гормон, бычий соматотропин, свиной соматотропин, окситоцин, вазопрессин, десмопрессин, соматостатин, липрессин, панкреозимин, лютеинизирующий гормон, LHRH (лютеинизирующий гормон-высвобождающий гормон), интерфероны, интерлейкины, гормоны роста, такие как человеческий гормон роста, бычий гормон роста и свиной гормон роста, ингибиторы фертильности, такие как простагландины, стимуляторы фертильности, факторы роста и человеческий гормон поджелудочной железы - высвобождающий фактор.
Активные агенты из ряда антидепрессантов могут быть выбраны из группы, состоящей из трициклических третичных аминов, таких как, например, амитриптилин, кломипрамин, доксепин, имипрамин, (+)-тримипрамин, трициклических вторичных аминов, таких как, например, амозапин, десипрамин, мапротилин, нортириптилин, протриптилин, ингибиторов вторичного всасывания серотонина, таких как, например, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, венлафазин, и атипических антидепрессантов, таких как брупропион, нефазодон, тразодон, фенелзин, транилципромин, селегилин и их фармацевтически приемлемых солей. Лекарственная форма, как правило, может включать носитель, например, гидрофильный полимер, в сочетании с активным агентом.
На Фигуре 1.1 представлен предпочтительный вариант осуществления лекарственной формы 1 согласно данному изобретению, имеющей конфигурацию "выталкивающийся стержень", до введения субъекту. Лекарственная форма 1 имеет стенку 2, ограничивающую полость 3. Стенка 2 снабжена выходным отверстием 4. Внутри полости 3 на удалении (с промежутком) от выходного отверстия 4 находится выталкивающий слой 5. Слой лекарственного вещества 6 расположен в полости 3 смежно выходному отверстию 4. В соответствии с изобретением, слой, способствующий продвижению 7, функция которого будет описана и который может быть выполнен в виде второй стенки, находится между слоем лекарственного вещества 6 и внутренней поверхностью стенки 2.
Стенка 2 сделана так, чтобы она была проницаемой для прохождения снаружи такой текучей среды, как вода и биологические жидкости, и практически непроницаемой для прохождения активного агента, осмотического агента, осмополимера и т.п. В таком виде ее можно определить, как полупроницаемую. Композиции с избирательной проницаемостью, используемые для образования стенки, являются в основном неразрушающимися, и они не растворяются в биологических жидкостях в период существования лекарственной формы. Не требуется, чтобы стенка 2 была полностью полупроницаемой. Однако, по меньшей мере, часть стенки 2 должна быть полупроницаемой, чтобы позволить текучей среде контактировать или сообщаться с выталкивающим слоем 5 так, чтобы выталкивающий слой 5 впитывал жидкость в процессе использования. Специальные материалы для создания полупроницаемой стенки 2 хорошо известны в области техники, и репрезентативные примеры данных материалов описаны в данном описании далее.
Вторичная стенка 7, которая функционирует как способствующий продвижению слой, находится в контакте с внутренней поверхностью полупроницаемой стенки 2 и по меньшей мере с наружной поверхностью слоя лекарственного вещества, который расположен напротив стенки 2, хотя вторичная стенка 7 может (и предпочтительно будет) проходить, окружать и контактировать с наружной поверхностью выталкивающего слоя. Стенка 7, как правило, будет окружать по меньшей мере ту часть наружной поверхности слоя лекарственного вещества, которая расположена напротив внутренней поверхности стенки 2. Вторичная стенка 7 может быть выполнена в виде покрытия, нанесенного на прессованное ядро, содержащее слой лекарственного вещества и выталкивающий слой. Наружная полупроницаемая стенка 2 окружает и служит оболочкой для внутренней вторичной стенки 7. Вторичная стенка 7 предпочтительно выполнена в виде субоболочки (подслоя) по меньшей мере поверхности лекарственного слоя 6, а при желании полной наружной поверхности спрессованного слоя лекарственного вещества 6 и выталкивающего слоя 5. При выполнении полупроницаемой стенки 2 в виде покрытия композита, образованного из слоя лекарственного вещества 6, выталкивающего слоя 5 и вторичной стенки 7, обеспечивается контактирование полупроницаемой стенки 2 с внутренней оболочкой.
Вторичная стенка 7 облегчает высвобождение лекарственного вещества из лекарственных форм, соответствующих изобретению. Для лекарственных форм, в которых имеется высокий уровень нагрузки лекарственного вещества, т.е. 20% или выше, но более часто 40% или выше активного агента в слое лекарственного вещества от общей массы слоя лекарственного вещества, и отсутствует вторичная стенка, было показано, что значительные остаточные количества лекарственного вещества могут сохраняться в устройстве после окончания периода доставки. В ряде случаев остаточные количества лекарственного вещества, превышающие 20% и даже превышающие 30% от массы исходной нагрузки лекарственного вещества в лекарственной форме, могут оставаться в лекарственной форме в конце двадцатичетырехчасового периода при тестировании с использованием анализа скорости высвобождения. Сравнение высвобождения нефазодона гидрохлорида из соответствующей данному изобретению репрезентативной лекарственной формы, имеющей способствующий продвижению слой, и лекарственной формы, не имеющей способствующего продвижению слоя, (детали которого приведены в Примере 8) представлено на Фигурах 13.1-13.4 для лекарственной формы, имеющей нагрузку лекарственным веществом 83% (400 мг нефазодона гидрохлорида). На Фигурах 13.1 и 13.2 представлена лекарственная форма, соответствующая изобретению, которая имеет способствующий продвижению слой, а на Фигурах 13.3 и 13.4 представлена аналогичная лекарственная форма без способствующего продвижению слоя. Значительная разница средних скоростей выхода в одной точке и скоростей кумулятивного выхода является очевидной для двух лекарственных форм. Кроме того, очевидно, что через 24 часа остается значительно больше лекарственного вещества в лекарственной форме без способствующего продвижению слоя, чем лекарственного вещества в лекарственной форме, имеющей способствующий продвижению слой.
Как замечено выше, количество оставшегося лекарственного вещества может быть эффективно уменьшено введением вторичной стенки 7, которую делают в виде внутренней оболочки из способствующего продвижению слоя, т.е. агента, который снижает силу трения между внешней стенкой в виде полупроницаемой мембраны 2 и наружной поверхностью слоя лекарственного вещества 6. Вторичная стенка или внутренняя оболочка 7 снижает силы трения, возникающие между полупроницаемой стенкой 2 и наружной поверхностью слоя лекарственного вещества, обеспечивая тем самым более полную доставку лекарственного вещества из устройства. Данное усовершенствование представляет значительные экономические преимущества, особенно в случае активных соединений, имеющих высокую стоимость, поскольку отсутствует необходимость нагружать слой лекарственного вещества избытком лекарственного вещества, чтобы гарантировать доставку минимального требуемого количества лекарственного вещества.
Внутренняя субоболочка 7, как правило, может быть толщиной от 0,01 до 5 мм, более часто - толщиной от 0,5 до 5 мм, и она содержит компонент, выбранный из гидрогелей, желатина, низкомолекулярных полиэтиленоксидов, например, молекулярной массы меньше 100000, гидроксиалкилцеллюлоз, например, гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, гидроксиизопропилцеллюлозы, гидроксибутилцеллюлозы и гидроксифенилцеллюлозы, а также гидроксиалкилалкилцеллюлоз, например, гидроксипропилметилцеллюлозы, и их смесей. Гидроксиалкилцеллюлозы содержат полимеры, имеющие среднечисловую молекулярную массу от 9500 до 1250000. Например, используют гидроксипропилцеллюлозы, имеющие среднечисловые молекулярные массы между 80000 и 850000. Способствующий продвижению слой может быть приготовлен из традиционно используемых растворов или суспензий вышеупомянутых материалов в водных растворителях или инертных органических растворителях. Предпочтительные материалы для субоболочки или способствующего продвижению слоя включают гидроксипропилцеллюлозу, гидроксиэтилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, повидон [поли(винилпирролидон)], полиэтиленгликоль и их смеси. Более предпочтительными являются смеси гидроксипропилцеллюлозы и повидона, приготовленные в органических растворителях, в частности, в органических полярных растворителях, таких как низшие алканолы, имеющие 1-8 атомов углерода, предпочтительно этанол, смеси гидроксиэтилцеллюлозы и гидроксипропилметилцеллюлозы, приготовленные в водном растворе, и смеси гидроксиэтилцеллюлозы и полиэтиленгликоля, приготовленные в водном растворе. Наиболее предпочтительно, когда субоболочка состоит из смеси гидроксипропилцеллюлозы и повидона, приготовленной в этаноле. Удобно, когда масса субоболочки, нанесенная на двухслойное ядро, может коррелировать с толщиной субоболочки и остаточным количеством лекарственного вещества, которое остается в лекарственной форме при анализе скорости высвобождения, как описано в данном тексте. В процессе производства толщину субоболочки можно регулировать путем контроля массы субоболочки, нагруженной на стадии покрытия оболочкой.
Когда вторичная стенка 7 сформирована в виде субоболочки, т.е. путем нанесения на таблетированный двухслойный композит слоя лекарственного вещества и выталкивающего слоя, субоболочка может заполнять дефекты поверхности, образованные на двухслойном ядре в процессе таблетирования. Полученная гладкая наружная поверхность облегчает скольжение между покрытым оболочкой двухслойным композитом и полупроницаемой стенкой в процессе дозирования лекарственного вещества, что приводит к снижению количества остаточной композиции лекарственного вещества, которое остается в устройстве в конце периода дозирования. Когда стенка 7 выполнена из гелеобразующего материала, контакт с водой в среде применения облегчает образование гелевой или гелеобразной внутренней оболочки, имеющей вязкость, которая может способствовать и усиливать скольжение между наружной стенкой 2 и слоем лекарственного вещества 6.
Репрезентативные полимеры для образования стенки 2 содержат полупроницаемые гомополимеры, полупроницаемые сополимеры и т.п. Данные материалы включают сложные эфиры целлюлозы, простые эфиры целлюлозы и сложные-простые эфиры целлюлозы. Целлюлозные полимеры имеют степень замещения (СЗ) ангидроглюкозных единиц от больше 0 до 3 включительно. Степень замещения (СЗ) означает среднее число гидроксильных групп, исходно присутствующих на ангидроглюкозной единице, которые замещены группой заместителя или превращены в другую группу. Ангидроглюкозная единица может быть частично или полностью замещена такими группами, какацил, алканоил, алкеноил, ароил, алкил, алкокси группа, галоген, карбоалкил, алкилкарбамат, алкилкарбонат, алкилсульфонат, алкилсульфамат, группами, образующими полупроницаемый полимер, и т.п., где органические структуры содержат от одного до двенадцати атомов углерода и предпочтительно от одного до восьми атомов углерода.
Полупроницаемые композиции, как правило, включают ингредиент, выбранный из группы, состоящей из ацилата целлюлозы, диацилата целлюлозы, триацилата целлюлозы, ацетата целлюлозы, диацетата целлюлозы, триацетата целлюлозы, моно-, ди- и триалканилатов целлюлозы, моно-, ди- и триалкенилатов, моно-, ди- и триароилатов и т.п. Примеры полимеров включают ацетат целлюлозы, имеющий СЗ 1,8-2,3 и содержание ацетила 32-39,9%; диацетат целлюлозы, имеющий СЗ 1-2 и содержание ацетила 21-35%; триацетат целлюлозы, имеющий СЗ 2-3 и содержание ацетила 34-44,8% и т.п. Более специфические целлюлозные полимеры включают пропионат целлюлозы, имеющий СЗ 1,8 и содержание пропионила 38,5%; ацетат пропионат целлюлозы с содержанием ацетила 1,5-7% и содержанием пропионила 39-42%; ацетат пропионат целлюлозы с содержанием ацетила 2,5-3%, средним содержанием пропионила 39,2-45% и содержанием гидроксила 2,8-5,4%; ацетат бутират целлюлозы, имеющий СЗ 1,8, содержание ацетила 13-15% и содержание бутирила 34-39%; ацетат бутират целлюлозы с содержанием ацетила 2-29%, содержанием бутирила 17-53% и содержанием гидроксила 0,5-4,7%, триацилаты целлюлозы, имеющие СЗ 2,6-3, такие как тривалерат целлюлозы, триамилат целлюлозы, трипальмитат целлюлозы, триоктаноат целлюлозы, и трипропионат целлюлозы; сложные диэфиры целлюлозы, имеющие СЗ 2,2-2,6, такие как дисукцинат целлюлозы, дипальмитат целлюлозы, диоктаноат целлюлозы, дикаприлат целлюлозы, и т.п., а также смешанные сложные эфиры целлюлозы, такие как ацетат валерат целлюлозы, ацетат сукцинат целлюлозы, пропионат сукцинат целлюлозы, ацетат октаноат целлюлозы, валерат пальмитат целлюлозы, ацетат гептаноат целлюлозы, и т.п. Полупроницаемые полимеры известны из Патентов США No 4077407 и их можно синтезировать с использованием процедур, описанных в Энциклопедии науки и технологии полимеров (Encyclopedia of Polymer Science and Technology), т.3, с.325-354, (1964), Interscience Publishers Inc., New York, NY.
Дополнительные полупроницаемые полимеры для образования наружной стенки 2 включают ацетальдегиддиметилацетат целлюлозы, ацетатэтилкарбамат целлюлозы, ацетатметилкарбамат целлюлозы, диметиламиноацетат целлюлозы, полупроницаемый полиамид, полупроницаемые полиуретаны, полупроницаемые сульфонированные полистиролы, перекрестно-сшитые избирательно полупроницаемые полимеры, образованные соосаждением аниона и катиона, как описано в Патентах США NoNo 3173876, 3276586, 3541005, 3541006 и 3546142, полупроницаемые полимеры, как описано Loeb и соавт. в Патенте США No 3133132, полупроницаемые производные полистирола, полупроницаемый поли(стиролсульфонат натрия), полупроницаемый поли(хлоридвинилбензилтриметиламмония) и полупроницаемые полимеры с проницаемостью жидкости 25,4· (10-5-10-2) (cм3· мкм/cм· чac· aтм.), которую выражают в атмосферах как разность гидростатического или осмотического давления относительно полупроницаемой стенки. Полимеры являются известными в области техники из Патентов США NoNo 3845770, 3916899 и 4160020 и книги Scott и Rotf, Справочник по известным полимерам (Handbook of Common Polymers) (1971), CRC Press, Cleveland, OH.
Стенка 2 может также содержать агент, регулирующий поток (расход). Агент, регулирующий поток, представляет собой соединение, которое добавляют для того, чтобы способствовать регуляции проницаемости текучей среды или потока через стенку 2. Агент, регулирующий поток, может быть усиливающим или уменьшающим потокагентом. Агент можно предварительно выбрать для увеличения или снижения потока жидкости. Агенты, которые приводят к заметному усилению проницаемости текучей среды, такой как вода, часто являются в основном гидрофильными, тогда как агенты, приводящие к заметному уменьшению текучести сред, таких как вода, являются в основном гидрофобными. Количество регулятора в стенке (в случае введения в нее) в основном составляет от приблизительно 0,01 до 20 мас.% или более. В одном варианте осуществления агенты, регулирующие поток, которые его усиливают, включают многоатомные спирты, полиалкиленгликоли, полиалкилендиолы, сложные полиэфиры алкиленгликолей и т.п. Типичные усилители потока включают полиэтиленгликоль 300, 400, 600, 1500, 4000, 6000 и т.п., низкомолекулярные гликоли, такие как полипропиленгликоль, полибутиленгликоль и полиамиленгликоль; полиалкилендиолы, такие как поли(1,3-пропандиол), поли(1,4-бутандиол), поли(1,6-гександиол) и т.п.; алифатические диолы, такие как 1,3-бутиленгликоль, 1,4-пентаметиленгликоль, 1,4-гексасметиленгликоль и т.п.; алкилентриолы, такие как глицерин, 1,2,3-бутантриол, 1,2,4-гексантриол, 1,3,6-гексантриол и т.п., сложные эфиры, такие как этиленгликольдипропионат, этиленгликольбутират, бутиленгликольдипропионат, сложные эфиры глицеролацетата и т.п. Репрезентативные агенты, уменьшающие поток, включают фталаты, замещенные алкильной или алкоксигруппой или обеими - алкильной и алкоксигруппой, такие как диэтилфталат, диметоксиэтилфталат, диметилфталат и ди(2-этилгексил)фталат, арилфталаты, такие как трифенилфталат и бутилбензилфталат, нерастворимые соли, такие как сульфат кальция, сульфат бария, фосфат кальция и т.п.; нерастворимые оксиды, такие как оксид титана; полимеры в виде порошка, гранул и подобных формах, такие как полистирол, полиметилметакрилат, поликарбонат и полисульфон, сложные эфиры, такие как сложные эфиры лимонной кислоты, этерифицированной алкильными группами с длинной цепью; инертные и практически водонепроницаемые наполнители; материалы для образования стенки на основе совместимых с целлюлозой смол и т.п.
Другие материалы, которые могут быть использованы для образования стенки 2, придающие стенке свойства эластичности и растяжения, делающие стенку 2 менее хрупкой и устойчивой к разрыву, включают фталатные пластификаторы, такие как дибензилфталат, дигексилфталат, бутилоктилфталат, фталаты с неразветвленной цепью из шести-одиннадцати атомов углерода, диизононилфталат, диизодецилфталат и т.п.
Пластификаторы включают нефталаты, такие как триацетин, диоктилазелат, эпоксидированный таллат, триизооктилтримеллитат, триизононилтримеллитат, сахарозоацетатизобутират, эпоксидированное соевое масло и т.п. Количество пластификатора в стенке при введении в нее составляет приблизительно 0,01-20 мас.% или выше.
Слой лекарственного вещества 6 содержит композицию, образованную из активного агента и носителя, такого как гидрофильный полимер. Гидрофильный полимер представляет собой частицу гидрофильного полимера в композиции лекарственного вещества, которая вносит вклад в обеспечение постоянства скорости высвобождения активного агента и систему контролируемой доставки. Репрезентативными примерами данных полимеров являются полиалкиленоксид со среднечисловой молекулярной массой 100000-750000, включая полиэтиленоксид, полиметиленоксид, полибутиленоксид и полигексиленоксид, а также поликарбоксиметилцеллюлоза со среднечисловой молекулярной массой 40000-400000, представленная солью щелочного металла поликарбоксиметилцеллюлозы, натриевой солью поликарбоксиметилцеллюлозы, калиевой солью поликарбоксиметилцеллюлозы и литиевой солью поликарбоксиметилцеллюлозы. Композиция лекарственного вещества может содержать гидроксипропилалкилцеллюлозу со среднечисловой молекулярной массой 9200-125000 для улучшения доставляющих свойств лекарственной формы, представленную гидроксипропилэтилцеллюлозой, гидроксипропилметилцеллюлозой, гидроксипропилбутилцеллюлозой и гидроксипропилпентилцеллюлозой, и поливинилпирролидон со среднечисловой молекулярной массой 7000-75000 для улучшения свойств потока в лекарственной форме. Предпочтительными среди данных полимеров являются полиэтиленоксид со среднечисловой молекулярной массой 100000-300000. Носители, которые разрушаются в среде желудка, т.е. биоразрушающиеся носители, являются особенно предпочтительными.
Поверхностно-активные вещества и дезинтегрирующие агенты также могут быть использованы в составе носителя. Примерами поверхностно-активных веществ являются поверхностно-активные вещества, имеющие значение HLB между приблизительно 10 и 25, такие как полиэтиленгликоль 400-моностеарат, полиоксиэтилен-4-сорбитан-монолаурат, полиоксиэтилен-20-сорбитан-моноолеат, полиоксиэтилен-20-сорбитан-монопальмитат, полиоксиэтилен-20-сорбитан-монолаурат, полиоксиэтилен-40-стеарат, олеат натрия и т.п. Дезинтегрирующие агенты могут быть выбраны из крахмалов, глин, целлюлоз, альгинов и камедей, а также перекрестно-сшитых крахмалов, целлюлоз и полимеров. Репрезентативные дезинтегранты включают кукурузный крахмал, картофельный крахмал, кроскармелозу, кросповидон, натриевую соль гликолата крахмала, Veegum HV, метилцеллюлозу, агар, бентонит, карбоксиметилцеллюлозу, альгиновую кислоту, гуаровую камедь и т.п.
Слой лекарственного вещества 6 получают в виде смеси, содержащей активный агент и носитель. Слой лекарственного вещества может быть образован из частиц путем измельчения, при котором получают такой размер частиц лекарственного вещества и размер сопутствующего полимера, который используют для приготовления слоя лекарственного вещества, как правило, в виде ядра, содержащего соединение, в соответствии с вариантом осуществления изобретения и согласно способу по изобретению. Методы получения частиц включают гранулирование, распылительную сушку, просеивание, лиофилизацию, дробление, растирание, перемалывание на струйной мельнице или мельнице для сверхтонкого размола и крошения с целью получения намеченного микронного размера частиц. Способ можно реализовать с использованием оборудования для уменьшения размера, такого как мельница с распылением для сверхтонкого помола, мельница с использованием энергии жидкости, дробилка, валковая мельница, молотковая мельница, фрикционная мельница, бегуны, шаровая мельница, виброшаровая мельница, ударная мельница тонкого помола, центрифугальный распылитель, дробилка грубого помола и дробилка тонкого помола. Размер частиц можно установить просеиванием, в том числе с помощью колосникового грохота, плоского сита, виброгрохота, барабанного вращающегося грохота, качающегося грохота, вибрационного сита и сита, совершающего возвратно-поступательное движение. Процессы и оборудование для приготовления частиц лекарственного вещества и носителя описаны в работах Remington "Справочник по фармацевтическим наукам" (Pharmaceutical Sciences), 17-е изд., с. 1585-1594 (1985); Perry "Справочник для инженеров-химиков" (Chemical Engineers Handbook), 6-ое изд., с.21-13 - 21-19 (1984); Parrot, Journal of Pharmaceutical Sciences, т.61, No 6, с.813-829, (1974); Hixon "Справочник для инженера-химика" (Chemical Engineer), с.94-103 (1990).
Активное соединение может быть введено в слой лекарственного вещества в количествах от 1 мкг до 5000 мг/лекарственную форму в зависимости от требующегося уровня дозировки, который должен поддерживаться в течение периода доставки, т.е. в течение времени между последовательными введениями лекарственных форм. Как правило, нагрузка соединения в лекарственных формах будет обеспечивать дозы соединения в организме субъекта, лежащие в интервале от 1 мкг до 2500 мг/сутки, более часто от 1 мг до 2500 мг/сутки. Во многих случаях может быть предпочтительным ограничение количества лекарственного вещества в каждой лекарственной форме до менее чем 1000 мг и обеспечение потребности суточной дозировки, превышающей данное количество, путем введения субъекту более, чем одной лекарственной формы для удовлетворения суточной потребности. Слой лекарственного вещества, как правило, будет представлять собой сухую композицию, образованную прессованием носителя и лекарственного вещества в качестве одного слоя и расширяющегося и выталкивающего слоя в качестве второго слоя. Расширяющийся слой будет выталкивать слой лекарственного вещества из выходного отверстия, поскольку выталкивающий слой впитывает жидкость из среды применения, и подвергшийся воздействию слой лекарственного вещества будет разрушаться с высвобождением лекарственного вещества в среду применения. Это можно видеть, обратившись к Фигуре 1.2.
Выталкивающий слой 5 представляет собой расширяющийся слой, имеющий выталкивающую-замещающую композицию, причем слои размещены так, что слой лекарственного вещества 6 расположен непосредственно или опосредованно контактирующим с расширяющимся слоем 5. При размещении опосредованно контактирующих слоев инертный, между слоем лекарственного вещества и выталкивающим слоем может быть помещен элемент (не показан), такой как разделительный слой или диск.
Выталкивающий слой 5 содержит полимер, который впитывает водную или биологическую жидкость и набухает, чтобы вытолкнуть композицию лекарственного вещества из выходного средства устройства. Примеры набухающих в текучей среде замещающих полимеров включают их представители, выбранные из полиалкиленоксида со среднечисловой молекулярной массой 1 миллион - 15 миллионов, который представлен полиэтиленоксидом и солью щелочного металла поликабоксиметилцеллюлозы со среднечисловой молекулярной массой 500000-3500000, где щелочной металл является натрием, калием или литием. Примерами дополнительных полимеров, используемых для получения выталкивающей-замещающей композиции, являются осмополимеры, включающие полимеры, которые образуют гидрогели, такие как кислый карбоксиполимер Carbopol®, акриловый полимер, перекрестно-сшитый с полиаллилсахарозой, известный также как карбоксиполиметилен, и карбоксивиниловый полимер, имеющий молекулярную массу 250000-4000000; полиакриламиды Cyanamer®; перекрестно-сшитые набухающие в воде полимеры инденмалеинового ангидрида; полиакриловая кислота Good-rite® молекулярной массы 80000-200000; Aqua-Keeps® - акрилатные полимерные полисахариды, содержащие конденсированные глюкозные единицы, например, сложный диэфир перекрестно-сшитого полиглюкана и т.п. Репрезентативные полимеры, которые образуют гидрогели, известны в предшествующем уровне техники из Патента США No 3865108, выданного Hartop; Патента США No 4002173, выданного Manning; Патента США No 4207893, выданного Michaels, и книги Scott и Roff Справочник по известным полимерам (Handbook of Common Polymers) (1971), CRC Press, Cleveland, OH.
Осмагент, известный также как осмотическое растворенное вещество и осмотически эффективный агент, который демонстрирует градиент осмотического давления относительно наружной стенки и субоболочки, включает представитель, выбранный из группы, состоящей из хлорида натрия, хлорида калия, хлорида лития, сульфата магния, хлорида магния, сульфата калия, сульфата натрия, сульфата лития, кислого фосфата калия, маннита, мочевины, инозита, сукцината магния, винной кислоты, рафинозы, сахарозы, глюкозы, лактозы, сорбита, неорганических солей, органических солей и углеводов.
Примеры растворителей, пригодных для производства соответствующих стенок, слоев, оболочек и субоболочек, применяемых в лекарственных формах, соответствующих изобретению, включают водные и инертные органические растворители, которые не повреждают материалы, используемые для приготовления лекарственных форм. В растворители входит широкий круг их представителей, выбранных из группы, состоящей из водных растворителей, спиртов, кетонов, сложных эфиров, простых эфиров, алифатических углеводородов, галогенированных растворителей, циклоалифатических соединений, ароматических соединений, гетероциклических растворителей и их смесей. Типичные растворители включают ацетон, диацетоновый спирт, метанол, этанол, изопропиловый спирт, метилацетат, этилацетат, изопропилацетат, н-бутилацетат, метилизобутилкетон, метилпропилкетон, н-гексан, н-гептан, простой моноэтиловый эфир этиленгликоля, моноэтилацетат этиленгликоля, метилендихлорид, этилендихлорид, пропилендихлорид, четыреххлористый углерод, нитроэтан, нитропропан, тетрахлорэтан, этиловый эфир, изопропиловый эфир, циклогексан, циклооктан, бензол, толуол, нафта, 1,4-диоксан, тетрагидрофуран, диглим, воду, водные растворители, содержащие неорганические соли, такие как хлорид натрия, хлорид кальция и т.п., а также их смеси, такие как ацетон и вода, ацетон и метанол, ацетон и этиловый спирт, метилендихлорид и метанол и этилендихлорид и метанол.
Для получения заполненной лекарственной формы может быть удобным использовать нанесение покрытия в форме, за исключением выходного отверстия. В системе нанесения покрытия в форме субболочку из образующих стенку композиций наносят путем последовательного напыления соответствующей композиции на двухслойное ядро, содержащее слой лекарственного вещества и выталкивающий слой, которое сопровождается переворачиванием во вращающейся форме. Устройство для нанесения покрытия в форме благодаря его доступности используют в промышленном масштабе. Для покрытия ядра лекарственного вещества могут быть использованы другие технологии. Покрытая лекарственная форма может быть высушена в печи с поддувом или в печи с контролем температуры и влажности до получения лекарственной формы, не содержащей растворитель. Условия сушки будут, как это принято, выбраны с учетом имеющегося оборудования, условий среды, растворителей, покрытий, толщины покрытия и т.п.
Возможно также использование других технологий нанесения покрытия. Например, полупроницаемая стенка и субоболочка лекарственной формы могут быть выполнены в рамках одной технологии с использованием воздушно-суспензионной процедуры. Данная процедура состоит в суспендировании и переворачивании в токе воздуха двухслойного ядра, композиции внутренней субоболочки и композиции, образующей наружную полупроницаемую стенку, пока (в любой операции) субоболочка и покрытие наружной стенки не будут нанесены на двухслойное ядро. Воздушно-суспензионная процедура хорошо подходит для независимого образования стенки лекарственной формы. Воздушно-суспензионная процедура описана в Патенте США No 2799241, в J. Am. Pharm. Assoc., т.48, с 451-459, (1959) и там же т.49, с.82-84, (1960). Лекарственная форма может быть также покрыта водно-суспензионным материалом для оболочки Wurster® с использованием, например, метилендихлоридметанола в качестве сорастворителя. Возможно использование воздушно-суспензионного материала для оболочки Aeromatic® с применением данного сорастворителя.
Лекарственная форма, соответствующая изобретению, может быть приготовлена стандартными способами. Например, лекарственная форма может быть приготовлена способом мокрой грануляции. В способе мокрой грануляции лекарственное вещество и ингредиенты, включающие первый слой или композицию лекарственного вещества, смешивают, используя органический растворитель, такой как денатурированный безводный этанол в качестве жидкости для грануляции. Ингредиенты, образующие первый слой или композицию лекарственного вещества, пропускают через предварительно выбранное сито, а затем тщательно перемешивают в смесителе. После этого другие ингредиенты, содержащие первый слой, могут быть растворены в части жидкости для грануляции, такой как растворитель, описанный выше. Затем последнюю приготовленную мокрую смесь медленно добавляют к смеси лекарственного вещества при непрерывном перемешивании в смесителе. Жидкость для грануляции добавляют до тех пор, пока не получат мокрую смесь, затем массу данной мокрой смеси пропускают через предварительно выбранное сито, помещая на подносы печи. Смесь сушат в течение 18-24 часов при 24-35° С в печи с поддувом. Высушенные гранулы затем сортируют по размеру. Далее к грануляту лекарственного вещества добавляют стеарат магния, затем помещают в вибрационные мельницы и смешивают в вибрационной мельнице в течение 10 минут. Композицию прессуют в виде слоя, например, с помощью пресса Manesty®. Устанавливают скорость пресса 20 об/мин, при максимальной нагрузке 2 тонны. Первый слой спрессовывают с композицией, образующей второй слой, и двухслойные таблетки вводят в пресс для получения покрытия сухим способом Kilian® и окружают не содержащей лекарственное вещество оболочкой с последующим покрытием растворителем наружной стенки.
В другом способе производства полезное лекарственное вещество и другие ингредиенты, содержащие первый слой, находящийся против выхода, смешивают и прессуют в виде твердого слоя. Слой имеет размеры, которые соответствуют внутренним размерам площади, которую слой должен занимать в лекарственной форме, а также имеет размеры, соответствующие второму слою, с целью образования с ним контактирующей структуры. Лекарственное вещество и другие ингредиенты также могут быть смешаны с растворителем и перемешаны с образованием твердой или полутвердой формы с помощью традиционных способов, таких как измельчение на шаровой мельнице, каландрование, перемешивание или вальцевание с последующим прессованием в заданной форме. Далее расширяющийся слой, например, слой композиции осмополимера, помещают так, чтобы он подобным образом контактировал со слоем лекарственного вещества. Получение слоев препарата лекарственного вещества и осмополимера можно осуществить с помощью известных технологий двухслойного прессования. Два контактирующих слоя сначала покрывают способствующей продвижению субоболочкой, а затем наружной полупроницаемой стенкой. Воздушно-суспензионная процедура или процедура в воздушном вращающемся барабане состоят в суспендировании и переворачивании прессованных контактирующих первого и второго слоев в токе воздуха, содержащем композицию с замедленным образованием до тех пор, пока первый и второй слои не будут окружены композицией стенки.
Другой процесс производства, который может быть использован для получения композиции, образующей полость, предусматривает смешивание порошков ингредиентов в грануляторе с псевдоожиженным слоем. После перемешивания в грануляторе порошков ингредиентов в сухом виде на порошки распыляют жидкость для грануляции, например, поливинилпирролидон в воде. Покрытые порошки затем высушивают в грануляторе. С помощью данного процесса гранулируют все присутствующие в смеси ингредиенты, добавляя жидкость для грануляции. После высушивания гранул смазывающий агент, такой как стеариновая кислота или стеарат магния, смешивают с гранулятом, используя поддон или V-смеситель. Затем гранулы прессуют вышеописанным способом.
Лекарственную форму, соответствующую изобретению, снабжают по крайней мере одним выходным отверстием. Выходное отверстие взаимодействует с ядром лекарственного вещества в плане равномерного выхода лекарственного вещества из лекарственной формы. Выходное отверстие может быть сделано во время приготовления лекарственной формы или во время доставки лекарственного вещества лекарственной формой в текучей среде применения. Выражение "выходное отверстие", как используют в целях данного изобретения, может включать средство, такое как проход, щель, отверстие и канал. Этот термин включает также отверстие, которое образуется из субстанции или полимера, которые разрушаются, растворяются или вытекают из наружной оболочки или стенки или внутренней оболочки с образованием выходного отверстия. Субстанция или полимер могут включать разрушающуюся полигликолевую кислоту или полимолочную кислоту в наружном или внутреннем покрытиях; желатиновое волокно, удаляемый водой поливиниловый спирт, вытекающее соединение, такое как удаляемый жидкостью порообразователь, выбранный из группы, состоящей из неорганической или органической соли, оксида или углевода. Выход или множество выходов может образовываться при вытекании компонента, выбранного из группы, состоящей из сорбита, лактозы, фруктозы, глюкозы, маннозы, галактозы, талозы, хлорида натрия, хлорида калия, цитрата натрия и маннита, что приводит к образованию выходного отверстия в виде пор с таким размером, который обеспечивает равномерный выход. Выходное отверстие может иметь любую форму, такую как круглая, треугольная, квадратная, эллиптическая и т.п. для равномерного дозированного высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы. Может быть сконструирована лекарственная форма с одним или более выходов, разделенных пространственно или одной или более поверхностями лекарственной формы. Выходное отверстие можно сделать прошивкой, включая механическую или лазерную прошивку, наружной оболочки, внутренней оболочки или обеих оболочек. Выходы и оборудование для формирования выходов описаны в Патентах США NoNo 3845770 и 3916899, выданных Theeuwes и Higuchi, Патенте США No 4063064, выданном Saunders и соавт. и Патенте США No 4088864, выданном Theeuwes и соавт. Выходное отверстие может составлять от 10 до 100% от внутреннего диаметра полости, образованной стенкой 2, предпочтительно от 30 до 100% и наиболее предпочтительно от 50 до 100%.
Хотя для некоторых лекарственных форм, соответствующих изобретению, может потребоваться высокая степень нагрузки лекарственным веществом для получения реакции пациента, лекарственные формы, соответствующие данному изобретению, которые обеспечивают равномерную скорость выхода активного соединения, предоставляют возможность использовать меньшее количество соединения/лекарственную форму/сутки, чем это было бы рассчитано на основании простого умножения дозы активного агента в продукте с немедленным выходом на число раз/сутки, рекомендованное для введения продукта с немедленным выходом.
Даже при высоком уровне дозировки, при котором активное соединение присутствует в количестве от 40 до 90 мас.% от массы композиции слоя лекарственного вещества, данные лекарственные формы и устройства способны эффективно высвобождать требующееся количество активного соединения в течение длительного периода времени с равномерной скоростью высвобождения. Предпочтительно, когда массовый процент активного соединения в лекарственных формах, соответствующих изобретению, будет составлять 75% или меньше и наиболее предпочтительно - меньше, чем 70%, но больше или равно 40%, наиболее предпочтительно больше, чем 60% от массы композиции слоя лекарственного вещества, чтобы обеспечить получение лекарственных форм, которые можно легко проглотить.
В условиях, когда желательно введение лекарственного вещества в количестве, которое превышало бы 75% от композиции слоя лекарственного вещества, обычно предпочтительным является одновременный прием двух или более таблеток лекарственной формы с общей нагрузкой лекарственного вещества, равной или превышающей количество, которое было бы использовано в одной таблетке.
Изобретение может быть проиллюстрировано лекарственными формами для приема один раз в сутки, приготовленными со 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг и 500 мг нефазодона гидрохлорида/лекарственную форму. В каждом случае в лекарственной форме остается менее чем 10% от исходного количества лекарственного вещества через 24 часа при тестировании с помощью анализа скорости высвобождения. После начального стартового периода (обычно приблизительно 2-3 часа или меньше) лекарственные формы обеспечивают равномерную скорость высвобождения соединения в течение длительного периода времени, как правило, от 4 часов до 20 часов или более часто от 4 часов или 16 часов и более обыкновенно в течение от 4 часов до 10 часов. В конце пролонгированного периода равномерного высвобождения скорость высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы может снижаться приблизительно в течение такого периода времени, как несколько часов. Лекарственные формы обеспечивают терапевтически эффективные количества лекарственного вещества для широкого круга применений и нужд отдельных субъектов.
При исходном введении лекарственные формы могут обеспечить концентрацию лекарственного вещества в плазме субъекта, которая повышается в течение начального периода времени, как правило, в течение нескольких часов или меньше, а затем обеспечивает относительно постоянную концентрацию лекарственного вещества в плазме в течение длительного периода времени, обычно от 4 часов до 24 часов или более. Профили высвобождения лекарственных форм, соответствующих данному изобретению, представляют высвобождение лекарственного вещества в течение целого 24-часового периода, соответствующего введению один раз в сутки, так что стабильная концентрация лекарственного вещества в плазме крови субъекта может поддерживаться на терапевтически эффективных уровнях в течение 24-часового периода после введения лекарственной формы с задержанным выходом. Стабильные уровни лекарственного вещества в плазме могут, как правило, достигаться через двадцать четыре часа или в ряде случаев нескольких дней, например 2-5 дней, у большинства субъектов.
Например, в системах, содержащих 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг и 500 мг нефазодона гидрохлорида, приготовленных практически в соответствии с процедурами, описанными в Примере 1, и имеющих Т90 12 часов, нефазодон гидрохлорид высвобождается со средними скоростями высвобождения 8,6, 17,2, 25,8, 34,4 и 43,0 мг/час, соответственно, в течение непрерывного периода времени 4 часа или более, в основном в течение непрерывного периода приблизительно от 4 до 10 часов, как показано при анализе скорости высвобождения, начиная приблизительно через 2-3 часа после начального помещения в раствор. В каждом из данных препаратов процент нагрузки лекарственного вещества от общей массы слоя лекарственного вещества составляет приблизительно 69% для лекарственных форм по 100 мг, 200 мг, 300 мг, 400 мг и 500 мг. В каждом случае нефазодона гидрохлорид высвобождался из лекарственной формы с равномерной скоростью с течение длительного периода времени.
Скорость высвобождения, как функция времени для репрезентативной лекарственной формы, содержащей 400 мг нефазодона гидрохлорида, представлена на Фигуре 2. Лекарственная форма имела Т90, равное 17,7 часов, и среднюю скорость высвобождения приблизительно 22 мг/час. Была изготовлена лекарственная форма с выходным отверстием 4826 мкм (190 мил), субоболочкой массой 40 мг, образованной из 70/30 мас.% Klucel/PVPK29-32 и оболочкой из полупроницаемой мембраны массой 70,4 мг из 90/10 мас.% ацетата целлюлозы 398 и полиэтиленгликоля 3350. На Фигуре 3 представлены скорости высвобождения для аналогичным образом изготовленной лекарственной формы, имеющей Т90 18,5 часов и среднюю скорость высвобождения приблизительно 5,2 мг/час. Была изготовлена лекарственная форма с выходным отверстием 2972 мкм (117 мил), субоболочкой массой 10,6 мг, образованной из 70/30 мас.% Klucel/PVPK29-32 и оболочкой из полупроницаемой мембраны массой 46,9 мг из 97/3 мас.% ацетата целлюлозы 398 и полиэтиленгликоля 3350. В каждом случае слой лекарственного вещества содержал 65% нефазодона гидрохлорида. Как можно видеть из данных фигур, длительный период с равномерной скоростью высвобождения продолжается от приблизительно 4 часов до приблизительно 18 часов для лекарственной формы, соответствующей Фигуре 3.
Относительно лекарственных форм, содержащих 100-400 мг, приготовленных, как описано в данном контексте, было обнаружено, что 100 мг лекарственная форма, имеющая ядро диаметром приблизительно 0,48 см (3/16 дюйма), выходное отверстие 2794-3302 мкм (110-130 мил), предпочтительно 2921-3175 мкм (115-125 мил) и наиболее предпочтительно 3048 мкм (120 мил), обеспечивает эффективный профиль высвобождения. Лекарственная форма на 200 мг, имеющая ядро диаметром приблизительно 0,6 см (15/64 дюйма), выходное отверстие 3683-4191 мкм (145-165 мил), предпочтительно 3810-4064 мкм (150-160 мил) и наиболее предпочтительно 3937 мкм (155 мил), обеспечивает эффективный профиль высвобождения. Лекарственная форма на 300 мг, имеющая ядро диаметром приблизительно 0,67 см (17/64 дюйма), выходное отверстие 4191-4699 мкм (165-185 мил), предпочтительно 4318-4572 мкм (170-180 мил) и наиболее предпочтительно 4445 мкм (175 мил), обеспечивает эффективный профиль высвобождения. Лекарственная форма на 400 мг, имеющая ядро диаметром приблизительно 0,71 см (9/32 дюйма), выходное отверстие 4572-5080 мкм (180-200 мил), предпочтительно 4699-4953 мкм (185-195 мил) и наиболее предпочтительно 4826 мкм (190 мил), обеспечивает эффективный профиль высвобождения. Лекарственные формы высвобождают лекарственное вещество со скоростью, которая изменяется меньше, чем на 30% относительно средней скорости высвобождения, измеренной в течение длительного периода времени. Предпочтительно, когда устройства высвобождают лекарственное вещество со скоростью, которая изменяется меньше, чем на 25% относительно средней скорости высвобождения, измеренной в течение длительного периода времени.
Лекарственные формы, соответствующие изобретению, высвобождают лекарственное вещество с равномерной скоростью выхода в течение длительного периода времени, как определено с помощью стандартного анализа скорости высвобождения, такого как описан в данном контексте. При введении субъекту лекарственные формы, соответствующие изобретению, обеспечивают уровни лекарственного вещества в плазме крови субъекта, которые меньше изменяются в течение длительного периода времени, чем уровни лекарственного вещества, полученные при использовании лекарственных форм с немедленным высвобождением. При регулярном введении лекарственных форм, соответствующих данному изобретению, один раз в сутки лекарственные формы, соответствующие изобретению, обеспечивают стабильные уровни лекарственного вещества в плазме крови, так что разница между Сmax и Сmin в течение 24-часового периода значительно уменьшается относительно разницы, полученной при введении продукта с немедленным выходом, который предназначен для высвобождения такого же количества лекарственного вещества за 24-часовой период, как высвобождающееся из лекарственных форм, соответствующих изобретению.
Лекарственные формы, соответствующие изобретению, адаптированы для высвобождения активного вещества с равномерной скоростью выхода в течение длительного периода времени, предпочтительно 6 часов или более. Измерения скорости высвобождения, как правило, проводят in vitro в подкисленной воде с целью имитации условий желудочных соков и проводят в течение ограниченных увеличивающихся периодов времени для получения приблизительного значения скорости высвобождения в данной точке времени. Информация о таких скоростях высвобождения in vitro в отношении определенной лекарственной дозы может быть использована в качестве вспомогательной при выборе лекарственной формы, которая будет обеспечивать желательные результаты in vivo. Данные результаты могут быть получены имеющимися способами, такими как анализы плазмы крови и клиническое наблюдение, которые используются практикующими врачами при назначении промышленно выпускаемых лекарственных форм с немедленным высвобождением.
Было показано, что соответствующие данному изобретению лекарственные формы, имеющие профили скорости высвобождения, как описано в данном тексте, могут обеспечивать в организме пациента практически постоянную концентрацию в плазме крови и пролонгированный терапевтический эффект активного агента в течение длительного периода времени после введения лекарственной формы. Соответствующие данному изобретению лекарственные формы с задержанным высвобождением демонстрируют меньшую вариабельность концентрации лекарственного вещества в плазме в течение 24-часового периода по сравнению с препаратами с немедленным выходом, которые характеризуются образованием значительных пиков концентрации лекарственного вещества сразу или вскоре после введения субъекту.
Реализация вышеупомянутого способа путем перорального введения субъекту лекарственной формы, соответствующей изобретению, один раз в сутки с целью лечения болезненных состояний или симптомов, чувствительных к активному агенту, содержащемуся в лекарственной форме, является предпочтительной.
Предпочтительный способ изготовления лекарственных форм в соответствии с данным изобретением в основном описан ниже. Проценты представляют собой маc. проценты, если не оговорено иначе.
Пример 1
Приготовление гранулята слоя лекарственного вещества
Связующий раствор готовят путем добавления гидроксипропилцеллюлозы (Klucel MF, Aqualon Company), "HPC" в воду с образованием раствора, содержащего 5 мг НРС/0,995 г воды. Раствор перемешивают до растворения гидроксипропилцеллюлозы. Для загрузки определенного объема в гранулятор с псевдоожиженным слоем ("ГПС") вносят необходимые количества нефазодона HCL (69,0%), полиэтиленоксида (молекулярной массы 200000) (Polyox® N-80, Union Carbide Corporation) (20,3%), гидроксипропилцеллюлозы (Klucel MF) (5%), стеарата полиоксила 40 (3%) и кросповидона (2%). После перемешивания сухих материалов в емкости добавляют связующий раствор, приготовленный, как описано выше. Затем гранулят высушивают в ГПС до консистенции, пригодной для измельчения (<1 мас.% воды) и измельчают, пропуская через сито 7 или 10.
Гранулят переносят в смеситель с поддоном или V-смеситель. Необходимые количества антиоксиданта, бутилированного гидрокситолуола ("БИТ"), (0,01%) и смазывающего агента, стеариновой кислоты, (1%) просеивают на сите 40 и оба компонента смешивают с гранулятом, используя смеситель с поддоном или V-смеситель до равномерного распределения (стеариновую кислоту смешивают приблизительно в течение 1 минуты и БГТ смешивают приблизительно в течение 10 минут).
Приготовление гранулята осмотического выталкивающего слоя
Связующий раствор готовят путем добавления гидроксипропилметилцеллюлозы 2910 ("НРМС") в воду в соотношении 5 мг ГПМЦ на 1 г воды. Раствор перемешивают до растворения ГПМЦ. Порошок хлорида натрия (30%) и красный оксид железа (1,0%) измельчают и просеивают. В гранулятор с псевдоожиженным слоем ("ГПС") загружают необходимые количества полиэтиленоксида (молекулярной массы 7000000) (Polyox®303) (63,7%), ГПМЦ (5,0%), хлорид натрия и красный оксид железа. После перемешивания сухих материалов в емкости добавляют связующий раствор, приготовленный, как описано выше. Гранулят высушивают в ГПС до достижения заданного содержания жидкости (<1 мас.% воды). Гранулят измельчают, пропуская через сито 7, и переносят в смеситель с поддоном или V-смеситель. Необходимые количества антиоксиданта, бутилированного гидрокситолуола (0,08%), просеивают через сито 60. Требующееся количество смазывающего агента, стреариновой кислоты, (0,25%) просеивают через сито 40 и оба материала смешивают с гранулятом, используя смеситель с поддоном или V-смеситель, до равномерного распределения (стеариновую кислоту смешивают приблизительно в течение 1 минуты и БГТ смешивают приблизительно в течение 10 минут).
Прессование двухслойного ядра
Пресс для таблеток удлиненной формы снабжен круглыми глубокими вогнутыми штампами и формами. На прессе помещены два сырьевых бункера. Слой лекарственного вещества, приготовленного, как описано выше, помещают в один из бункеров, тогда как осмотический выталкивающий слой, приготовленный, как описано выше, помещают в другой бункер.
Начальное регулирование параметров таблетирования (слоя лекарственного вещества) проводят с целью получения ядер с одинаковой заданной массой слоя лекарственного вещества, как правило, 100 мг лекарственного вещества в каждой таблетке. Проводят регулирование параметров таблетирования второго слоя (осмотического выталкивающего слоя), который связывает слой лекарственного вещества с осмотическим слоем, с целью получения ядер с одинаковыми конечными массой, толщиной, твердостью и хрупкостью. Вышеуказанные параметры можно регулировать путем изменения наполняемого пространства и/или силовым регулированием. Типичная таблетка, содержащая лекарственное вещество в заданном количестве 100 мг, имеет длину приблизительно 1,18 см (0,465 дюймов) и диаметр приблизительно 0,48 см (0,188 дюйма).
Приготовление раствора для субоболочки и системы с субоболочкой
Раствор для субоболочки готовят в покрытой нержавеющей сталью емкости. Подходящие количества повидона (К29-32) (2,4%) и гидроксипропилцеллюлозы (молекулярная масса 80000) (Klucel EF, Aqualon Company) (5,6%) перемешивают в безводном этиловом спирте (92%) до тех пор, пока полученный раствор не станет прозрачным. Приготовленные, как описано выше, двухслойные ядра помещают во вращающееся перфорированное устройство для нанесения покрытий с перфорированным поддоном. Включают устройство для нанесения покрытий и после достижения температуры покрытия 28-36° С приготовленный, как описано выше, раствор для субоболочки равномерно наносят на слой переворачивающихся таблеток. После нанесения раствора в количестве, достаточном для получения желательного увеличения массы субоболочки, процесс нанесения субоболочки заканчивают. Желательную массу субоболочки выбирают так, чтобы получить приемлемые остаточные количества лекарственного вещества, которое остается в лекарственной форме, что определяют с помощью анализа скорости высвобождения в течение 24-часового периода. В общем желательно, чтобы от исходной нагрузки лекарственного вещества оставалось меньше 10%, более предпочтительно - меньше 5% и наиболее предпочтительно - меньше 3% остаточного лекарственного вещества через 24 часа тестирования с помощью стандартного анализа скорости высвобождения, как описано в данном контексте. Это может быть определено на основании корреляции между массой субоболочки и остаточного лекарственного вещества для ряда лекарственных форм, имеющих одинаковые двухслойные ядра, но различные массы субоболочек с помощью стандартного анализа скорости высвобождения.
Приготовление мембраны для контроля скорости и покрытой мембраной системы
Двухслойные ядра, покрытые субоболочкой, готовят, как описано выше, и помещают во вращающееся устройство для нанесения покрытий с перфорированным поддоном. Включают устройство для нанесения покрытий и после достижения температуры покрытия 28-38° С подходящий раствор для покрытия, приготовленный, как описано ниже в А, В или С, равномерно наносят на слой переворачивающихся таблеток, пока не получают желательное увеличение массы мембраны. Через регулярные интервалы времени в течение процесса покрытия определяют увеличение массы, а образцы изделий, покрытых мембраной, могут быть протестированы с помощью анализа скорости высвобождения с целью определения Т90 для изделий с покрытием. Увеличение массы в анализе скорости высвобождения может коррелировать с Т90 для мембран изменяющейся толщины. После нанесения достаточного количества раствора, что удобно определять по соответствию желаемого увеличения массы мембраны желательному значению Т90, процесс покрытия мембраной заканчивают.
А. Раствор для покрытия готовят в покрытой нержавеющей сталью емкости. Соответствующие количества ацетона (565 мг) и воды (29,7 мг) перемешивают с полоксамером 188 (1,6 мг) и ацетатом целлюлозы (29,7 мг) до полного растворения твердых веществ. Во время использования раствор для покрытия содержит приблизительно 5% твердых веществ. Использование мембраны приводит к получению лекарственной формы со значением Т90 приблизительно 13 часов согласно анализу скорости высвобождения.
В. Ацетон (505,4 мг) перемешивают с ацетатом целлюлозы (27,72 мг) до полного растворения ацетата целлюлозы. Полиэтиленгликоль 3350 (0,28 мг) и воду (26,6 мг) смешивают в отдельном контейнере. Два раствора перемешивают до образования прозрачного раствора. Во время использования раствор для покрытия содержит приблизительно 5% твердых веществ. Использование мембраны приводит к получению лекарственной формы со значением Т90 приблизительно 13 часов (т.е. приблизительно 90% лекарственного вещества высвобождается из лекарственной формы в течение 13 часов) согласно анализу скорости высвобождения.
С. Ацетон (776,2 мг) перемешивают с ацетатом целлюлозы (42,57 мг) до полного растворения ацетата целлюлозы. Полиэтиленгликоль 3350 (0,43 мг) и воду (40,9 мг) смешивают в отдельном контейнере. Два раствора перемешивают до образования прозрачного раствора. Во время использования раствор для покрытия содержит приблизительно 5% твердых веществ. Использование мембраны приводит к получению лекарственной формы со значением Т90 приблизительно 18 часов (т.е. приблизительно 90% лекарственного вещества высвобождается из лекарственной формы в течение 18 часов) согласно анализу скорости высвобождения.
Просверливание систем, покрытых мембраной
Одно выходное отверстие просверливают в том конце системы, покрытой мембраной, где расположен слой лекарственного вещества. Во время процесса просверленные образцы проверяют через регулярные интервалы времени на размер отверстия, расположение и число выходов.
Высушивание просверленных систем с покрытием
Просверленные системы с покрытием, приготовленные, как описано выше, помещают на перфорированные подносы для печи, ставят на решетку печи в условиях относительной влажности 43-45% и сушат для удаления остаточных растворителей.
Окрашенные и бесцветные оболочки
По выбору окрашенные или бесцветные растворы для оболочек готовят в покрытой нержавеющей сталью емкости. Для окрашенной оболочки 88 частей очищенной воды перемешивают с 12 частями Opadry II (цвет не является важным) до получения гомогенного раствора. Для бесцветной оболочки 90 частей очищенной воды перемешивают с 10 частями Opadry Clear до получения гомогенного раствора. Высушенные ядра, приготовленные, как описано выше, помещают во вращающееся устройство для нанесения покрытий с перфорированным поддоном (ванной). Включают устройство для покрытий и после достижения температуры покрытия 35-45° С раствор для получения окрашенной оболочки равномерно наносят на переворачивающийся слой таблеток. После нанесения достаточного количества раствора, что удобно определять по достижению желательного увеличения массы окрашенной оболочки, процесс нанесения окрашенной оболочки заканчивают. Затем раствор для получения бесцветной оболочки равномерно наносят на переворачивающийся слой таблеток. После нанесения достаточного количества раствора или достижения желательного увеличения массы бесцветной оболочки, процесс нанесения бесцветной оболочки заканчивают. Агент, обеспечивающий сыпучесть (например, воск Саr-nu-bo), наносят на слой таблеток после нанесения бесцветной оболочки.
Пример 2
Скорость высвобождения лекарственного вещества из устройств, содержащих лекарственные формы, соответствующие изобретению, определяют с помощью следующего стандартизованного анализа. Способ включает высвобождение систем в подкисленной воде (рН 3). Аликвоты растворов для определения скорости высвобождения образца вводят в хроматографическую систему для определения количества лекарственного вещества, высвободившегося в течение определенных тест-интервалов. Лекарственное вещество разделяют на колонке C18 и определяют по УФ-поглощению (254 нм для нефазодона гидрохлорида). Определение количества осуществляют с помощью линейного регрессионного анализа площадей пиков с помощью стандартной кривой, имеющей по меньшей мере пять точек.
Образцы готовят с использованием устройства для определения интервала высвобождения USP типа 7 (USP type 7 Interval Release Apparatus). Каждую анализируемую систему (устройство, соответствующее изобретению) взвешивают. Затем каждую систему приклеивают к пластиковому стержню, который имеет заостренный конец, и каждый стержень присоединяют к погружающему держателю для определения скорости высвобождения.
Каждый погружающий держатель для определения скорости высвобождения присоединен к шейкеру возвратно-поступательного движения с движением вверх/вниз (устройство для определения интервала высвобождения USР типа 7 (USP type 7 Interval Release Apparatus)), который работает с амплитудой приблизительно 3 см и 2-4 секунд/цикл. Концы стержня с присоединенными системами непрерывно погружают в калиброванные тест-пробирки на 50 мл, содержащие 50 мл подкисленной H2O (подкисление до рН 3,00±0,05 фосфорной кислотой), уравновешенные в водяной бане до постоянной температуры, отрегулированной на 37° С±0,5° С. В конце каждого интервала времени, определенного, как правило, одним часом или двумя часами, системы переносят в следующий ряд тест-пробирок, содержащих свежую подкисленную воду. Процесс повторяют в течение желаемого числа интервалов до окончания выхода. Затем пробирки с раствором, содержащие освободившееся лекарственное вещество, удаляют и охлаждают при комнатной температуре. После охлаждения каждую пробирку наполняют до отметки 50 мл подкисленной водой, каждый из растворов тщательно перемешивают и затем переносят в сосуды для образцов для анализа с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии ("ВЭЖХ"). Стандартные растворы лекарственного вещества готовят с возрастанием концентраций, охватывающим интервал от 5 мкг до приблизительно 400 мкг и анализируют с помощью ВЭЖХ. Стандартную кривую концентраций получают, используя линейный регрессионный анализ. Образцы лекарственного вещества, полученные в тесте на высвобождение, анализируют с помощью ВЭЖХ и определяют концентрацию с помощью линейного регрессионного анализа. Вычисляют количество лекарственного вещества, освободившегося в течение каждого интервала времени высвобождения. Результаты для различных лекарственных форм, соответствующих изобретению, представлены на Фигурах 2-13.
Пример 3
Используя основную процедуру, соответствующую Примеру 1, и пропорциональные количества материалов (все проценты выражают, как массовые проценты), готовят следующую лекарственную форму, содержащую 100 мг нефазодона гидрохлорида.
Готовят слой лекарственного вещества, имеющий массу 145,0 мг, состоящий из 69% нефазодона гидрохлорида, 20,24% полиэтиленоксида (Polyox N-80), 5% гидроксипропилцеллюлозы (Klucel MF), 3% полиоксил 40 стеарата (MYRJ 528), 2% кросповидона (PVP XL), 0,75% стеариновой кислоты и 0,01% бутилированного гидрокситолуола (ВТК). Получают выталкивающий слой массой 92 мг, состоящий из 63,67% полиэтиленоксида (Polyox 303), 30,0% хлорида натрия, 5% гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ Е-5), 1% красного оксида железа, 0,25% стеариновой кислоты и 0,08% ВТН. Двухслойное ядро, содержащее слой лекарственного вещества и выталкивающий слой, таблетируют, как описано.
Затем готовят субоболочку из 70% Klucel EF и 30% повидона К29-32 с использованием этанола в качестве растворителя. Субоболочка содержит 8% твердых веществ при нанесении. После нанесения количество субоболочки на двухслойном ядре составляет 13,5 мг. Полупроницаемую мембрану готовят из 99% ацетата целлюлозы 398-10 и 1% полиэтиленгликоля 3350 с использованием системы растворителей, состоящей из 95% ацетона и 5% воды. Мембранное покрытие содержит 5% твердых веществ при нанесении, и масса мембраны на двухслойном ядре с субоболочкой после нанесения составляет 43,8 мг.
Отверстие, имеющее диаметр 2895,6 мкм (114 мил), просверливают в лекарственных формах, которые затем высушивают при 45° С и относительной влажности 45% в течение приблизительно 120 часов и сушат в течение дополнительных 5 часов при 45° С или (в противном случае) в условиях окружающей среды.
Проводят оценку лекарственных форм в отношении выхода нефазодона гидрохлорида с помощью анализа, описанного в Примере 2. Скорости высвобождения для двенадцати отдельных лекарственных форм и кумулятивный процент освободившейся дозы представляют на Фигурах 5 и 6, соответственно. Лекарственные формы демонстрируют значение Т90 18,3 часа и среднее значение скорости высвобождения 5,2 мг/час в течение длительного периода времени, продолжающегося практически от интервала 4 до интервала 18. Показано, что лекарственные формы высвобождают нефазодона гидрохлорид с постоянной скоростью выхода в течение длительного периода времени.
При снижении массы ацетата целлюлозы в полупроницаемой мембране до 28,5 мг и замене пластификатора полиэтиленгликоля 1,5 мг полоксамера 188 и нанесении полупроницаемой мембраны при достижении массы около 26 мг/дозу получают лекарственную форму, имеющую Т90 приблизительно 12 часов.
При снижении массы ацетата целлюлозы в полупроницаемой мембране до 27,2 мг, уменьшении количества пластификатора полиэтиленгликоля до 0,28 мг и нанесении полупроницаемой мембраны при достижении массы около 28 мг/дозу получают лекарственную форму, имеющую Т90 приблизительно 13 часов.
Пример 4
Используя основную процедуру, соответствующую Примеру 1, и пропорциональные количества материалов (все проценты выражают, как мас. проценты), готовят следующую лекарственную форму, содержащую 200 мг нефазодона гидрохлорида.
Готовят слой лекарственного вещества, имеющий массу 290 мг, состоящий из 69% нефазодона гидрохлорида, 20,24% полиэтиленоксида (Polyox N-80), 5% гидроксипропилцеллюлозы (Klucel MF), 3% полиоксил 40 стеарата (MYRJ 52S), 2% кросповидона (PVPXL), 0,75% стеариновой кислоты и 0,01% бутилированного гидрокситолуола (ВТН). Получают выталкивающий слой массой 145 мг, состоящий из 64,10% полиэтиленоксида (Polyox 303), 30,0% хлорида натрия, 5% гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ Е-5), 0,5% красного оксида железа, 0,25% стеариновой кислоты и 0,08% ВТН. Двухслойное ядро, содержащее слой лекарственного вещества и выталкивающий слой, таблетируют, как описано.
Затем готовят субоболочку из 70% Klucel EF и 30% повидона К29-32 с использованием этанола в качестве растворителя. После нанесения количество субоболочки на двухслойном ядре составляет 23,6 мг. Полупроницаемую мембрану готовят из 90% ацетата целлюлозы 398-10 и 10% полиоксамера (Pluronics F68, BASF Corporation) с использованием системы растворителей, состоящей из 95% ацетона и 5% воды. Масса мембранного покрытия на двухслойном ядре с субоболочкой после нанесения составляет 37,5 мг.
Отверстие, имеющее диаметр 3937 мкм (155 мил), просверливают в лекарственных формах, которые затем высушивают при 45° С и относительной влажности 45% в течение приблизительно 120 часов и сушат в течение дополнительных 5 часов при 45° С или (в противном случае) в условиях окружающей среды.
Проводят оценку лекарственных форм в отношении выхода нефазодона гидрохлорида с помощью анализа, описанного в Примере 2. Скорости высвобождения для пяти отдельных лекарственных форм и кумулятивный процент освободившейся дозы представляют на Фигурах 7 и 8, соответственно. Лекарственные формы демонстрируют значение Т90 15,1 часа и среднее значение скорости высвобождения 13,4 мг/час в течение длительного периода времени, продолжающегося практически от интервала 4 до интервала 10. Лекарственные формы высвобождают нефазодона гидрохлорид с постоянной скоростью выхода в течение длительного периода времени.
Пример 5
Используя основную процедуру, соответствующую Примеру 1, и пропорциональные количества материалов (все проценты выражают, как маc. проценты), готовят следующую лекарственную форму, содержащую 300 мг нефазодона гидрохлорида.
Готовят слой лекарственного вещества, имеющий массу 435 мг, состоящий из 69% нефазодона гидрохлорида, 20,24% полиэтиленоксида (Polyox N-80), 5% гидроксипропилцеллюлозы (Klucel MF), 3% полиоксил 40 стеарата (MYRJ 52S), 2% кросповидона (PVPXL), 0,75% стеариновой кислоты и 0,01% бутилированного гидрокситолуола (ВТН). Получают выталкивающий слой массой 174 мг, состоящий из 64,1% полиэтиленоксида (Polyox 303), 30,0% хлорида натрия, 5% гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ Е-5), 0,5% красного оксида железа, 0,25% стеариновой кислоты и 0,08% ВТН. Двухслойное ядро, содержащее слой лекарственного вещества и выталкивающий слой, таблетируют, как описано.
Затем готовят субоболочку из 70% Klucel EF и 30% повидона К29-32 с использованием этанола в качестве растворителя. После нанесения количество субоболочки на двухслойном ядре составляет 31,4 мг. Полупроницаемую мембрану готовят из 85% ацетата целлюлозы 398-10 и 15% полиоксамера (Pluroncs F68) с использованием системы растворителей, состоящей из 95% ацетона и 5% воды. Масса мембранного покрытия на двухслойном ядре с субоболочкой после нанесения составляет 40,3 мг.
Отверстие, имеющее диаметр 4445 мкм (175 мил), просверливают в лекарственных формах, которые затем высушивают при 45° С и относительной влажности 45% в течение приблизительно 120 часов и сушат в течение дополнительных 5 часов при 45° С или (в противном случае) в условиях окружающей среды.
Проводят оценку лекарственных форм в отношении выхода нефазодона гидрохлорида с помощью анализа, описанного в Примере 2. Скорости высвобождения для пяти отдельных лекарственных форм и кумулятивный процент освободившейся дозы представляют на Фигурах 9 и 10, соответственно. Лекарственные формы демонстрируют значение Т90 11,9 часа и среднее значение скорости высвобождения 26,7 мг/час в течение длительного периода времени, продолжающегося практически от интервала 4 до интервала 10. Лекарственные формы высвобождают нефазодона гидрохлорид с постоянной скоростью выхода в течение длительного периода времени.
Пример 6
Используя основную процедуру, соответствующую Примеру 1, и пропорциональные количества материалов (все проценты выражают, как маc. проценты), готовят следующую лекарственную форму, содержащую 400 мг нефазодона гидрохлорида.
Готовят слой лекарственного вещества, имеющий массу 580,0 мг, состоящий из 69% нефазодона гидрохлорида, 20,24% полиэтиленоксида (Polyox N-80), 5% гидроксипропилцеллюлозы (Klucel MF), 3% полиоксил 40 стеарата (MYRJ 52S), 2% кросповидона (PVPXL), 0,75% стеариновой кислоты и 0,01% бутилированного гидрокситолуола (ВТН). Получают выталкивающий слой массой 232,0 мг, состоящий из 64,1% полиэтиленоксида (Polyox 303), 30,0% хлорида натрия, 5% гидроксипропилметилцеллюлозы (ГПМЦ Е-5), 0,5% красного оксида железа, 0,25% стеариновой кислоты и 0,08% ВТН. Двухслойное ядро, содержащее слой лекарственного вещества и выталкивающий слой, таблетируют, как описано.
Затем готовят субоболочку из 70% Klucel EF и 30% повидона К29-32 с использованием этанола в качестве растворителя. После нанесения количество субоболочки на двухслойном ядре составляет 36,3 мг. Полупроницаемую мембрану готовят из 80% ацетата целлюлозы 398-10 и 20% полиоксамера F68 с использованием системы растворителей, состоящей из 95% ацетона и 5% воды. Масса мембранного покрытия на двухслойном ядре с субоболочкой после нанесения составляет 88,7 мг.
Отверстие, имеющее диаметр 4826 мкм (190 мил), просверливают в лекарственных формах, которые затем высушивают при 45° С и относительной влажности 45% в течение приблизительно 120 часов и сушат в течение дополнительных 5 часов при 45° С или (в противном случае) в условиях окружающей среды.
Проводят оценку лекарственных форм в отношении выхода нефазодона гидрохлорида с помощью анализа, описанного в Примере 2. Скорости высвобождения для пяти отдельных лекарственных форм и кумулятивный процент освободившейся дозы представляют на Фигурах 11 и 12, соответственно. Лекарственные формы демонстрируют значение Т90 14 часов и среднее значение скорости высвобождения 29,7 мг/час в течение длительного периода времени, продолжающегося практически от интервала 5 до интервала 13. Лекарственные формы высвобождают нефазодона гидрохлорид с постоянной скоростью выхода в течение длительного периода времени.
Пример 7
Репрезентативные образцы лекарственных форм, соответствующих изобретению, которые содержат 100-600 мг нефазодона гидрохлорида и имеют диаметры отверстия 2794-5080 мкм (110-200 мил), вводят субъектам перорально один раз в сутки. В образцах крови, полученных от субъектов через регулярные интервалы времени (обычно 1-4 часа), и полученных таким образом образцах плазмы крови проводят анализ количества присутствующего нефазодона гидрохлорида. Лекарственные формы, соответствующие изобретению, обеспечивают пролонгированные уровни в плазме крови в интервале между 5 нг/мл и 2500 нг/мл. Стабильные уровни в плазме крови поддерживаются на постоянных терапевтических уровнях, так что частное, полученное при делении [Cmax-Cmin]/Cmin, для нефазодона гидрохлорида в плазме в течение 24-часового периода после введения составляет 3 или меньше.
Неожиданно показано, что способствующая продвижению стенка 7 обеспечивает практически полное высвобождение, т.е. 80 мас.% или больше лекарственного вещества из лекарственных форм, изготовленных в соответствии с данным изобретением. Для лекарственных форм, в которых имеется высокая нагрузка лекарственного вещества, т.е. 40% или более активного агента в слое лекарственного вещества от общей массы слоя лекарственного вещества, и при отсутствии способствующего продвижению слоя 7 показано, что значительные остаточные количества лекарственного вещества сохраняются в устройстве, как описано в данном контексте, после окончания периода доставки. В ряде случаев при отсутствии способствующего продвижению слоя количества, превышающие 20%, остаются в устройстве в конце 24-часового периода. Остаточные количества лекарственного вещества уменьшают добавлением внутреннего покрытия из гидроксиалкилцеллюлозы, которое наносят на слой лекарственного вещества. Когда внутренний слой содержит гидроксипропилцеллюлозу (Klucel EF), имеющую среднечисловую молекулярную массу 80000, массы субоболочки, необходимые для получения остаточного содержания лекарственного вещества 7%, 4% и 3%, составляют в процентах от двухслойного ядра 9%, 12% и 15%, соответственно. Способствующий продвижению слой или внутренняя стенка 7 снижают силу трения между полупроницаемой стенкой 2 и наружной поверхностью слоя лекарственного вещества, обеспечивая таким образом более полную доставку лекарственного вещества из устройства. В частности, в случае активных соединений, имеющих высокую стоимость, данное усовершенствование представляет существенные экономические преимущества, поскольку снимает необходимость избыточной нагрузки слоя лекарственного вещества, чтобы гарантировать доставку минимального количества, которое требуется.
Пример 8
Используя основную процедуру, соответствующую Примеру 1, готовят лекарственные формы с 400 мг нефазодона гидрохлорида, которые содержат 83% слоя лекарственного вещества массы 482 мг и имеют субоболочку массой 14,1 мг, образующую способствующий продвижению слой, и полупроницаемую мембрану массы 81,3 мг, с выходным отверстием 3937 мкм (155 мил) на конце лекарственной формы. Аналогичным образом готовят лекарственные формы, содержащие такое же количество нефазодона гидрохлорида и полупроницаемую мембрану массы 83,7 мг и имеющие выходное отверстие 3937 мкм (155 мил) на конце лекарственной формы, но без субоболочки. Репрезентативные лекарственные формы тестируют, используя анализ скорости высвобождения, и представляют результаты в графической форме на Фигурах 13.1-13.4. Результаты для лекарственных форм с субоболочкой приводят на Фигуре 13.1, представляющей среднюю скорость высвобождения приблизительно 10,3 мг/ч, что является практически нулевым порядком, и Фигуре 13.2, представляющей скорость кумулятивного выхода, которая имеет Т90 приблизительно 26,6 часа. Напротив, результаты для лекарственной формы без покрытия, приведенные на Фигурах 13.3 и 13.4, иллюстрируют изменяющуюся скорость высвобождения при том, что через 26 часов высвобождается лишь приблизительно 55% лекарственного вещества. Лекарственные формы, изготовленные со способствующим продвижению слоем, нанесенным в виде субоболочки, обеспечивают контролируемый выход лекарственного вещества в течение длительного периода времени при минимальном количестве остаточного лекарственного вещества, сохраняющегося в лекарственной форме через 24 часа после введения.
Данное изобретение содержит характеристики и признаки, либо по отдельности, либо в комбинации друг с другом или с несколькими признаками, которые представлены в нижеследующей формуле изобретения.
Claims (12)
1. Лекарственная форма с постоянной скоростью высвобождения лекарственного вещества, включающая стенку, образующую полость, расширяющийся слой и слой, содержащий лекарственное вещество, расположенные внутри полости, причем стенка выполнена с выходным отверстием или возможностью образования выходного отверстия в ней, и по меньшей мере часть стенки является полупроницаемой, отличающаяся тем, что расширяющийся слой расположен в полости на удалении от выходного отверстия и связан посредством текучей среды с полупроницаемой частью стенки, при этом содержание лекарственного вещества составляет по меньшей мере 20% от общей массы слоя, содержащего лекарственное вещество, который расположен в полости прилегающим к выходному отверстию и непосредственно или опосредованно контактирующим с расширяющимся слоем, а между внутренней поверхностью стенки и по крайней мере наружной поверхностью слоя, содержащего лекарственное вещество, размещен способствующий продвижению слой.
2. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что содержание лекарственного вещества составляет по меньшей мере 40 мас.% от массы слоя, содержащего лекарственное вещество.
3. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что слой, содержащий лекарственное вещество, представляет собой прессованную композицию лекарственного вещества.
4. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что расширяющийся слой содержит осмотический агент.
5. Лекарственная форма по п.4, отличающаяся тем, что способствующий продвижению слой содержит материал, выбранный из гидрогелей, желатина, полиэтиленоксидов молекулярной массы меньше чем 100000, гидроксиалкилцеллюлоз, имеющих среднечисловые молекулярные массы между 9500 и 1250000, гидроксиалкилалкилцеллюлоз, имеющих среднечисловые молекулярные массы между 80000 и 850000, и их смесей.
6. Лекарственная форма по п.1, отличающаяся тем, что способствующий продвижению слой выполнен с возможностью обеспечения высвобождения в среду применения по меньшей мере 80% лекарственного вещества из слоя, содержащего лекарственное вещество.
7. Ядро лекарственной формы по п.1, включающее слой, содержащий лекарственное вещество, и расширяющийся слой, отличающееся тем, что содержание лекарственного вещества составляет по меньшей мере 20% от общей массы слоя, содержащего лекарственное вещество, который непосредственно или опосредованно контактирует с расширяющимся слоем, образуя вместе с ним двухслойное ядро, дополнительно покрытое способствующим продвижению слоем.
8. Ядро по п.7, отличающееся тем, что слой, содержащий лекарственное вещество, представляет собой прессованную композицию лекарственного вещества.
9. Ядро по п.7, отличающееся тем, что способствующий продвижению слой содержит материал, выбранный из гидрогелей, желатина, полиэтиленоксидов молекулярной массы менее чем 100000, гидроксиалкилцеллюлоз, имеющих среднечисловые молекулярные массы между 9500 и 1250000, и гидроксиалкилалкилцеллюлоз, имеющих среднечисловые молекулярные массы между 80000 и 850000, и их смесей.
10. Ядро по п.9, отличающееся тем, что способствующий продвижению слой содержит гидроксипропилцеллюлозу.
11. Способ обеспечения облегченного высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы, включающей слой, содержащий лекарственное вещество, а также полупроницаемую стенку и расширяющийся слой, отличающийся тем, что между полупроницаемой стенкой и слоем, содержащим лекарственное вещество, размещают способствующий продвижению слой.
12. Способ по п.11, отличающийся тем, что способствующий продвижению слой формируют на прессованной композиции лекарственного вещества в виде покрытия, которое получают из гидроксиалкилцеллюлозы и низшего алканола.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10673998P | 1998-11-02 | 1998-11-02 | |
US60/106,739 | 1998-11-02 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2001111888A RU2001111888A (ru) | 2003-04-20 |
RU2246295C2 true RU2246295C2 (ru) | 2005-02-20 |
Family
ID=22312996
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2001111888/15A RU2246295C2 (ru) | 1998-11-02 | 1999-10-26 | Лекарственная форма c постоянной скоростью высвобождения лекарственного вещества, ядро лекарственной формы и способ обеспечения облегченного высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US6368626B1 (ru) |
EP (2) | EP1652516A3 (ru) |
JP (1) | JP2002528486A (ru) |
KR (1) | KR20010075676A (ru) |
CN (1) | CN1325301A (ru) |
AU (1) | AU1238500A (ru) |
CA (1) | CA2350246C (ru) |
HK (1) | HK1039456A1 (ru) |
HU (1) | HUP0104993A3 (ru) |
IL (1) | IL142807A0 (ru) |
NO (1) | NO20012168L (ru) |
NZ (1) | NZ511465A (ru) |
RU (1) | RU2246295C2 (ru) |
WO (1) | WO2000025753A2 (ru) |
ZA (1) | ZA200103524B (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA013540B1 (ru) * | 2005-03-15 | 2010-06-30 | Верениум Корпорейшн | Целлюлазы, нуклеиновые кислоты, кодирующие их, и способы их получения и применения |
EA024147B1 (ru) * | 2008-04-29 | 2016-08-31 | Фарнекст | Комбинированные композиции для лечения болезни альцгеймера и родственных заболеваний зонизамидом и акампросатом |
RU2754850C1 (ru) * | 2020-07-20 | 2021-09-08 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ставропольский государственный аграрный университет" | Способ определения скорости высвобождения инкапсулированного в ниосомы цефотаксима in vitro |
Families Citing this family (104)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6440457B1 (en) * | 1993-05-27 | 2002-08-27 | Alza Corporation | Method of administering antidepressant dosage form |
AU1238500A (en) * | 1998-11-02 | 2000-05-22 | Alza Corporation | Controlled delivery of active agents |
JP2002534139A (ja) * | 1999-01-05 | 2002-10-15 | マサチューセッツ・アイ・アンド・イア・インファーマリー | 網膜と脈絡膜への経強膜徐放性薬剤標的送達 |
WO2001043721A2 (en) | 1999-12-16 | 2001-06-21 | Alza Corporation | Dosage forms having a barrier layer to laser ablation |
US7674480B2 (en) * | 2000-06-23 | 2010-03-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition |
US6923927B2 (en) * | 2000-10-03 | 2005-08-02 | Atrium Medical Corporation | Method for forming expandable polymers having drugs or agents included therewith |
US6616876B1 (en) * | 2000-10-03 | 2003-09-09 | Atrium Medical Corporation | Method for treating expandable polymer materials |
IL162666A0 (en) * | 2001-12-28 | 2005-11-20 | Teva Pharma | A stable pharmaceutical formulation of paroxetine hydrochloride and a process for preparation thereof |
WO2004026235A2 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-01 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
US20100311701A1 (en) * | 2002-02-15 | 2010-12-09 | Transform Pharmaceuticals, Inc | Pharmaceutical Co-Crystal Compositions |
WO2004078161A1 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazeptine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
US7790905B2 (en) * | 2002-02-15 | 2010-09-07 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutical propylene glycol solvate compositions |
US7927613B2 (en) * | 2002-02-15 | 2011-04-19 | University Of South Florida | Pharmaceutical co-crystal compositions |
US6559293B1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-05-06 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Topiramate sodium trihydrate |
CA2477923C (en) * | 2002-03-01 | 2021-02-23 | University Of South Florida | Multiple-component solid phases containing at least one active pharmaceutical ingredient |
AU2003224794A1 (en) * | 2002-03-29 | 2003-10-13 | Alza Corporation | Volume efficient controlled release dosage form |
WO2003092665A2 (en) * | 2002-05-02 | 2003-11-13 | Massachusetts Eye And Ear Infirmary | Ocular drug delivery systems and use thereof |
WO2003096968A2 (en) * | 2002-05-15 | 2003-11-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral osmotic controlled drug delivery system |
KR100897890B1 (ko) | 2002-06-17 | 2009-05-18 | 인벤티아 헬스케어 피브이티. 엘티디. | 티아졸리딘디온 및 바이구아나이드를 함유하는 다층 정제및 그의 제조 방법 |
MXPA05000232A (es) | 2002-06-21 | 2005-06-17 | Transform Pharmaceuticals Inc | Composiciones farmaceuticas con disolucion mejorada. |
AR039744A1 (es) * | 2002-06-26 | 2005-03-09 | Alza Corp | Metodos y formas de dosificacion para aumentar la solubilidad de las composiciones de farmacos para la administracion controlada |
US20050208132A1 (en) * | 2002-07-29 | 2005-09-22 | Gayatri Sathyan | Methods and dosage forms for reducing side effects of benzisozazole derivatives |
CA2493301A1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-02-12 | Glaxo Group Limited | Sustained release formulations comprising lamotrigine |
CA2494233A1 (en) * | 2002-07-29 | 2004-02-05 | Alza Corporation | Formulations and dosage forms for controlled delivery of topiramate |
US20050232995A1 (en) | 2002-07-29 | 2005-10-20 | Yam Nyomi V | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone and risperidone |
AU2003295846A1 (en) * | 2002-11-26 | 2004-06-18 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations of celcoxib |
US7988993B2 (en) * | 2002-12-09 | 2011-08-02 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Oral controlled release dosage form |
US7731947B2 (en) | 2003-11-17 | 2010-06-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Composition and dosage form comprising an interferon particle formulation and suspending vehicle |
US8183290B2 (en) * | 2002-12-30 | 2012-05-22 | Mcneil-Ppc, Inc. | Pharmaceutically acceptable propylene glycol solvate of naproxen |
EP2339328A3 (en) | 2002-12-30 | 2011-07-13 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions of celecoxib |
KR20050095835A (ko) * | 2003-01-14 | 2005-10-04 | 알자 코포레이션 | 조정된 점성층을 갖는 방법 및 제형 |
US20060167435A1 (en) * | 2003-02-18 | 2006-07-27 | Adamis Anthony P | Transscleral drug delivery device and related methods |
US7442387B2 (en) * | 2003-03-06 | 2008-10-28 | Astellas Pharma Inc. | Pharmaceutical composition for controlled release of active substances and manufacturing method thereof |
US20040214893A1 (en) * | 2003-04-11 | 2004-10-28 | Matthew Peterson | Gabapentin compositions |
JP2007502329A (ja) | 2003-05-23 | 2007-02-08 | トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | セルトラリン組成物 |
US20050058707A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-03-17 | Iran Reyes | Uniform delivery of topiramate over prolonged period of time with enhanced dispersion formulation |
KR20060092255A (ko) * | 2003-09-26 | 2006-08-22 | 알자 코포레이션 | 고도의 약물적재를 제공하는 약물코팅제 및 그의 제조방법 |
MXPA06003453A (es) | 2003-09-26 | 2006-08-31 | Johnson & Johnson | Barra de empuje oros para el suministro controlado de agentes activos. |
MXPA06003452A (es) | 2003-09-26 | 2006-08-31 | Johnson & Johnson | Formulaciones de liberacion controlada que exhiben una velocidad de liberacion ascendente. |
AU2004275816A1 (en) * | 2003-09-26 | 2005-04-07 | Alza Corporation | Controlled release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
EP1680083A1 (en) * | 2003-10-31 | 2006-07-19 | ALZA Corporation | Compositions and dosage forms for ehnanced absorption of iron |
US20050113410A1 (en) * | 2003-11-03 | 2005-05-26 | Mark Tawa | Pharmaceutical salts of zafirlukast |
KR20060109926A (ko) | 2003-11-19 | 2006-10-23 | 메타베이시스 테라퓨틱스, 인크. | 새로운 인-함유 갑상선 호르몬 모방약들 |
CA2550699A1 (en) * | 2003-12-29 | 2005-07-21 | Alza Corporation, Inc. | Novel drug compositions and dosage forms of topiramate |
EP2292213A1 (en) | 2004-02-06 | 2011-03-09 | Cephalon, Inc. | Compositions comprising a polymorphic form of armodafinil |
US20050196447A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Huang Hai Y. | Polymeric compositions and dosage forms comprising the same |
US20050196446A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Huang Hai Y. | Polymeric compositions and dosage forms comprising the same |
US20050196448A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Hai Yong Huang | Polymeric compositions and dosage forms comprising the same |
US20050196442A1 (en) * | 2004-03-05 | 2005-09-08 | Huang Hai Y. | Polymeric compositions and dosage forms comprising the same |
WO2005092065A2 (en) * | 2004-03-25 | 2005-10-06 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Novel tricyclic compounds and related methods of treatment |
US20050266087A1 (en) * | 2004-05-25 | 2005-12-01 | Gunjan Junnarkar | Formulations having increased stability during transition from hydrophobic vehicle to hydrophilic medium |
WO2006007448A2 (en) * | 2004-06-17 | 2006-01-19 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions and related methods of use |
US8541026B2 (en) * | 2004-09-24 | 2013-09-24 | Abbvie Inc. | Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics |
US8779175B2 (en) * | 2004-10-25 | 2014-07-15 | Synthonics, Inc. | Coordination complexes, pharmaceutical solutions comprising coordination complexes, and methods of treating patients |
WO2006073779A1 (en) * | 2004-12-30 | 2006-07-13 | Transform Phamaceuticals, Inc. | Novel omeprazole forms and related methods |
ATE413864T1 (de) * | 2005-01-27 | 2008-11-15 | Alza Corp | Orale osmotische darreichungsform mit membran mit hoher flussdichte |
WO2006083761A2 (en) | 2005-02-03 | 2006-08-10 | Alza Corporation | Solvent/polymer solutions as suspension vehicles |
US11246913B2 (en) | 2005-02-03 | 2022-02-15 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Suspension formulation comprising an insulinotropic peptide |
RU2408368C2 (ru) * | 2005-06-27 | 2011-01-10 | Биовэйл Лэборэториз Интернэшнл С.Р.Л. | Препараты соли бупропиона с модифицированным высвобождением |
MX2008002795A (es) * | 2005-08-30 | 2009-02-25 | Nicholas Piramal India Ltd | Composicion farmaceutica de metformina de liberacion extendida y proceso para producirla. |
US20090317355A1 (en) * | 2006-01-21 | 2009-12-24 | Abbott Gmbh & Co. Kg, | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
US20090022798A1 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-22 | Abbott Gmbh & Co. Kg | Formulations of nonopioid and confined opioid analgesics |
US20100172989A1 (en) * | 2006-01-21 | 2010-07-08 | Abbott Laboratories | Abuse resistant melt extruded formulation having reduced alcohol interaction |
US20070282010A1 (en) * | 2006-05-30 | 2007-12-06 | Bridge Pharma, Inc. | Methods of Accelerating Muscle Growth, Decreasing Fat Deposits and Improving Feed Efficiency in Livestock Animals |
CN101453982B (zh) | 2006-05-30 | 2011-05-04 | 精达制药公司 | 两件式内部通道渗透递送系统流动调节器 |
US20080070990A1 (en) * | 2006-05-30 | 2008-03-20 | Stirling Products Limited | Use of ractopamine enantiomers |
US8703191B2 (en) * | 2006-07-25 | 2014-04-22 | Intelgenx Corp. | Controlled-release pharmaceutical tablets |
US7674479B2 (en) * | 2006-07-25 | 2010-03-09 | Intelgenx Corp. | Sustained-release bupropion and bupropion/mecamylamine tablets |
WO2008021133A2 (en) | 2006-08-09 | 2008-02-21 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Osmotic delivery systems and piston assemblies |
US9114133B2 (en) | 2006-08-25 | 2015-08-25 | U.S. Dept. Of Veterans Affairs | Method of improving diastolic dysfunction |
US7538652B2 (en) * | 2006-08-29 | 2009-05-26 | International Business Machines Corporation | Electrical component tuned by conductive layer deletion |
WO2008089260A2 (en) * | 2007-01-16 | 2008-07-24 | Victory Pharma, Inc. | Combined administration of benzonatate and guaifenesin |
MX2009008534A (es) | 2007-02-09 | 2009-11-23 | Metabasis Therapeutics Inc | Antagonistas novedosos del receptor de glucagon. |
WO2008103538A1 (en) * | 2007-02-21 | 2008-08-28 | Connected Health Systems, Llc | Treating adhd and other diseases involving inflammation |
EP2157967B1 (en) | 2007-04-23 | 2013-01-16 | Intarcia Therapeutics, Inc | Suspension formulations of insulinotropic peptides and uses thereof |
US8637080B2 (en) | 2007-06-28 | 2014-01-28 | Osmotica Kereskedelmi és Szolgáltató, KFT | Rupturing controlled release device comprising a subcoat |
CN106279283A (zh) | 2007-08-13 | 2017-01-04 | 症变治疗公司 | 新颖的葡糖激酶活化剂 |
AU2008331928B2 (en) * | 2007-12-03 | 2012-08-16 | Bridge Pharma, Inc. | Use of RR/SR-ractopamine |
JP2011511782A (ja) | 2008-02-12 | 2011-04-14 | アボット・ラボラトリーズ | 長期放出性ヒドロコドンアセトアミノフェンならびにその関連方法および用途 |
EP2240155B1 (en) | 2008-02-13 | 2012-06-06 | Intarcia Therapeutics, Inc | Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents |
CN102316730A (zh) * | 2008-05-09 | 2012-01-11 | 天雅瑞药业有限公司 | 用于减轻全身性炎症和/或血管炎症的n-乙酰半胱氨酸(nac)的控释 |
PT2799428T (pt) | 2008-08-13 | 2017-02-17 | Metabasis Therapeutics Inc | Antagonistas de glicagina |
CN101703488B (zh) * | 2008-12-16 | 2013-02-20 | 北京科信必成医药科技发展有限公司 | 具有润滑层结构的双层渗透泵控释片及其制备方法 |
CN104323981B (zh) | 2009-09-28 | 2019-03-12 | 精达制药公司 | 基本稳态药物递送的快速建立和/或终止 |
US10610528B2 (en) | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
US20110136815A1 (en) * | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
US8969327B2 (en) | 2010-04-08 | 2015-03-03 | Emory University | Substituted androst-4-ene diones |
EP2621487B1 (en) | 2010-09-28 | 2017-05-03 | Depomed, Inc. | Gastric retentive dosage forms for extended release of acamprosate into the upper gastrointestinal tract |
US20120208755A1 (en) | 2011-02-16 | 2012-08-16 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Compositions, Devices and Methods of Use Thereof for the Treatment of Cancers |
CA2830069C (en) | 2011-03-20 | 2019-11-12 | The University Of British Columbia | Therapeutic agent for emphysema and copd |
WO2013003697A1 (en) | 2011-06-30 | 2013-01-03 | Trustees Of Boston University | Method for controlling tumor growth, angiogenesis and metastasis using immunoglobulin containing and proline rich receptor-1 (igpr-1) |
US9102105B2 (en) * | 2011-09-13 | 2015-08-11 | Vista Scientific Llc | Method for forming an ocular drug delivery device |
CA2924141C (en) | 2013-08-22 | 2022-06-07 | The General Hospital Corporation | 5-amino 4-cyano substituted oxazole and thiazole derivatives as inhibitors of human 12/15-lipoxygenase |
US10076504B2 (en) | 2014-06-12 | 2018-09-18 | Ligand Pharmaceuticals, Inc. | Glucagon antagonists |
US9889085B1 (en) | 2014-09-30 | 2018-02-13 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Therapeutic methods for the treatment of diabetes and related conditions for patients with high baseline HbA1c |
WO2016196851A2 (en) | 2015-06-03 | 2016-12-08 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement and removal systems |
US11437139B2 (en) | 2015-12-28 | 2022-09-06 | Data Vault Holdings, Inc. | Method and apparatus for biometric data collection combining visual data with historical health records metadata |
US11593764B2 (en) * | 2015-12-28 | 2023-02-28 | Data Vault Holdings, Inc. | Remote medication delivery systems |
MX2018014016A (es) | 2016-05-16 | 2019-08-01 | Intarcia Therapeutics Inc | Polipéptidos selectivos del receptor de glucagón y métodos para utilizarlos. |
USD840030S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-02-05 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant placement guide |
USD860451S1 (en) | 2016-06-02 | 2019-09-17 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool |
CN110225762A (zh) | 2017-01-03 | 2019-09-10 | 因塔西亚制药公司 | 包括glp-1受体激动剂的连续施用和药物的共同施用的方法 |
USD933219S1 (en) | 2018-07-13 | 2021-10-12 | Intarcia Therapeutics, Inc. | Implant removal tool and assembly |
US11547670B2 (en) * | 2019-03-05 | 2023-01-10 | Amneal Complex Products Research Llc | Delayed release methylphenidate compositions |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2799241A (en) | 1949-01-21 | 1957-07-16 | Wisconsin Alumni Res Found | Means for applying coatings to tablets or the like |
US3173876A (en) | 1960-05-27 | 1965-03-16 | John C Zobrist | Cleaning methods and compositions |
NL271831A (ru) | 1960-11-29 | |||
US3276586A (en) | 1963-08-30 | 1966-10-04 | Rosaen Filter Co | Indicating means for fluid filters |
US3546142A (en) | 1967-01-19 | 1970-12-08 | Amicon Corp | Polyelectrolyte structures |
US3541006A (en) | 1968-07-03 | 1970-11-17 | Amicon Corp | Ultrafiltration process |
US3541005A (en) | 1969-02-05 | 1970-11-17 | Amicon Corp | Continuous ultrafiltration of macromolecular solutions |
US3865108A (en) | 1971-05-17 | 1975-02-11 | Ortho Pharma Corp | Expandable drug delivery device |
US3845770A (en) | 1972-06-05 | 1974-11-05 | Alza Corp | Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent |
US3916899A (en) | 1973-04-25 | 1975-11-04 | Alza Corp | Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway |
US4002173A (en) | 1974-07-23 | 1977-01-11 | International Paper Company | Diester crosslinked polyglucan hydrogels and reticulated sponges thereof |
GB1478759A (en) | 1974-11-18 | 1977-07-06 | Alza Corp | Process for forming outlet passageways in pills using a laser |
US4077407A (en) | 1975-11-24 | 1978-03-07 | Alza Corporation | Osmotic devices having composite walls |
US4063064A (en) | 1976-02-23 | 1977-12-13 | Coherent Radiation | Apparatus for tracking moving workpiece by a laser beam |
US4207893A (en) | 1977-08-29 | 1980-06-17 | Alza Corporation | Device using hydrophilic polymer for delivering drug to biological environment |
US4842867A (en) * | 1986-05-09 | 1989-06-27 | Alza Corporation | Pulsed drug delivery of doxylamine |
US4940465A (en) | 1987-05-27 | 1990-07-10 | Felix Theeuwes | Dispenser comprising displaceable matrix with solid state properties |
US4892778A (en) | 1987-05-27 | 1990-01-09 | Alza Corporation | Juxtaposed laminated arrangement |
US4915949A (en) | 1987-07-13 | 1990-04-10 | Alza Corporation | Dispenser with movable matrix comprising a plurality of tiny pills |
US5006346A (en) | 1988-04-28 | 1991-04-09 | Alza Corporation | Delivery system |
US5024842A (en) | 1988-04-28 | 1991-06-18 | Alza Corporation | Annealed coats |
US4931285A (en) | 1988-04-28 | 1990-06-05 | Alza Corporation | Aqueous based pharmaceutical coating composition for dosage forms |
US5160743A (en) | 1988-04-28 | 1992-11-03 | Alza Corporation | Annealed composition for pharmaceutically acceptable drug |
US5126142A (en) | 1989-07-18 | 1992-06-30 | Alza Corporation | Dispenser comprising ionophore |
US5192550A (en) * | 1990-05-07 | 1993-03-09 | Alza Corporation | Dosage form for treating central nervous system disorders |
US5190765A (en) | 1991-06-27 | 1993-03-02 | Alza Corporation | Therapy delayed |
US5252338A (en) | 1991-06-27 | 1993-10-12 | Alza Corporation | Therapy delayed |
US5169638A (en) | 1991-10-23 | 1992-12-08 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Buoyant controlled release powder formulation |
DK0716595T3 (da) * | 1993-08-31 | 1999-08-09 | Alza Corp | Dispenser indeholdende hydrofobt middel |
ZA953078B (en) * | 1994-04-28 | 1996-01-05 | Alza Corp | Effective therapy for epilepsies |
US5536507A (en) | 1994-06-24 | 1996-07-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Colonic drug delivery system |
US5698224A (en) * | 1994-06-27 | 1997-12-16 | Alza Corporation | Tacrine therapy |
US5633011A (en) | 1994-08-04 | 1997-05-27 | Alza Corporation | Progesterone replacement therapy |
ZA97976B (en) * | 1996-04-05 | 1997-08-18 | Alza Corp | Uniform drug delivery theraphy. |
AU1238500A (en) * | 1998-11-02 | 2000-05-22 | Alza Corporation | Controlled delivery of active agents |
-
1999
- 1999-10-26 AU AU12385/00A patent/AU1238500A/en not_active Abandoned
- 1999-10-26 KR KR1020017005529A patent/KR20010075676A/ko not_active Application Discontinuation
- 1999-10-26 HU HU0104993A patent/HUP0104993A3/hu unknown
- 1999-10-26 JP JP2000579195A patent/JP2002528486A/ja active Pending
- 1999-10-26 IL IL14280799A patent/IL142807A0/xx unknown
- 1999-10-26 WO PCT/US1999/025244 patent/WO2000025753A2/en not_active Application Discontinuation
- 1999-10-26 EP EP06000991A patent/EP1652516A3/en not_active Withdrawn
- 1999-10-26 CN CN99812981A patent/CN1325301A/zh active Pending
- 1999-10-26 EP EP99971310A patent/EP1126827A2/en active Pending
- 1999-10-26 RU RU2001111888/15A patent/RU2246295C2/ru active
- 1999-10-26 CA CA2350246A patent/CA2350246C/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-26 NZ NZ511465A patent/NZ511465A/en not_active IP Right Cessation
- 1999-11-01 US US09/430,837 patent/US6368626B1/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-05-02 ZA ZA200103524A patent/ZA200103524B/en unknown
- 2001-05-02 NO NO20012168A patent/NO20012168L/no not_active Application Discontinuation
- 2001-11-27 US US10/001,116 patent/US6855334B2/en not_active Expired - Lifetime
-
2002
- 2002-02-08 HK HK02100998.0A patent/HK1039456A1/zh unknown
-
2005
- 2005-02-04 US US11/051,194 patent/US20050136113A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA013540B1 (ru) * | 2005-03-15 | 2010-06-30 | Верениум Корпорейшн | Целлюлазы, нуклеиновые кислоты, кодирующие их, и способы их получения и применения |
EA024147B1 (ru) * | 2008-04-29 | 2016-08-31 | Фарнекст | Комбинированные композиции для лечения болезни альцгеймера и родственных заболеваний зонизамидом и акампросатом |
RU2754850C1 (ru) * | 2020-07-20 | 2021-09-08 | федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Ставропольский государственный аграрный университет" | Способ определения скорости высвобождения инкапсулированного в ниосомы цефотаксима in vitro |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US6855334B2 (en) | 2005-02-15 |
JP2002528486A (ja) | 2002-09-03 |
US20050136113A1 (en) | 2005-06-23 |
WO2000025753A3 (en) | 2000-08-31 |
KR20010075676A (ko) | 2001-08-09 |
EP1652516A2 (en) | 2006-05-03 |
NZ511465A (en) | 2003-10-31 |
NO20012168L (no) | 2001-06-13 |
EP1652516A3 (en) | 2006-05-17 |
CA2350246A1 (en) | 2000-05-11 |
HUP0104993A3 (en) | 2003-02-28 |
HK1039456A1 (zh) | 2002-04-26 |
HUP0104993A2 (hu) | 2002-05-29 |
NO20012168D0 (no) | 2001-05-02 |
WO2000025753A2 (en) | 2000-05-11 |
ZA200103524B (en) | 2002-05-02 |
CA2350246C (en) | 2010-04-27 |
US20020048600A1 (en) | 2002-04-25 |
US6368626B1 (en) | 2002-04-09 |
CN1325301A (zh) | 2001-12-05 |
EP1126827A2 (en) | 2001-08-29 |
AU1238500A (en) | 2000-05-22 |
IL142807A0 (en) | 2002-03-10 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2246295C2 (ru) | Лекарственная форма c постоянной скоростью высвобождения лекарственного вещества, ядро лекарственной формы и способ обеспечения облегченного высвобождения лекарственного вещества из лекарственной формы | |
US6342249B1 (en) | Controlled release liquid active agent formulation dosage forms | |
KR100618234B1 (ko) | 다공성 입자를 포함하는 제형 | |
US20040115262A1 (en) | Formulations and dosage forms for controlled delivery of topiramate | |
NO176902B (no) | Fremgangsmåte for fremstilling av en doseringsenhet for angivelse av et aktivt middel | |
HRP20050077A2 (en) | Methods and dosage forms for controlled delivery of paliperidone | |
JP2003509354A (ja) | 1日1回投与で有効なレボキセチン治療を与える製剤及び方法 | |
WO2006023286A2 (en) | Controlled release nanoparticle active agent formulation dosage forms and methods | |
AU710389B2 (en) | Uniform drug delivery therapy | |
AU2004264316A1 (en) | Uniform delivery of topiramate over prolonged period of time with enhanced dispersion formulation | |
US20050136108A1 (en) | Stepwise delivery of topiramate over prolonged period of time | |
JP4711510B2 (ja) | 抗鬱剤の制御送達 | |
US20010031279A1 (en) | Controlled delivery of antidepressants | |
US6706282B1 (en) | Controlled delivery of phenoxyethyl-substituted 1,2,4-triazolones | |
US20030203029A1 (en) | Controlled release liquid active agent formulation dosage forms | |
MXPA01004371A (en) | Controlled delivery of active agents | |
IE62720B1 (en) | Dosage form for administering a drug to effect circadian therapy | |
EP1428535A1 (en) | Controlled delivery of antidepressants |