KR20050023239A - 용적 효율적인 조절된 방출 투여 형태 - Google Patents

용적 효율적인 조절된 방출 투여 형태 Download PDF

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KR20050023239A
KR20050023239A KR10-2004-7015400A KR20047015400A KR20050023239A KR 20050023239 A KR20050023239 A KR 20050023239A KR 20047015400 A KR20047015400 A KR 20047015400A KR 20050023239 A KR20050023239 A KR 20050023239A
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에드그렌데이비드이
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Abstract

본 발명은 목적하는 방출 속도 또는 방출 속도 프로파일로 활성제의 조절된 방출을 용이하게 하는 투여 형태에 관한 것이다. 각각의 양태에서, 본 발명의 투여 형태는 이중층 막 시스템 및 삼투성 코어를 포함한다. 이중층 막 시스템은 반투과성 막 및 삼투반응성 막을 포함하고, 삼투성 코어가 포함된 내부 구획을 형성한다. 본 발명의 투여 형태의 삼투성 코어는 활성제 조성물 및 경량 푸쉬 층을 포함한다. 본 발명의 투여 형태는 추가로 이중층 막 시스템을 통해 형성되는 통로를 포함하고, 작동 동안 투여 형태로부터 활성제 조성물을 방출시키도록 한다. 본 발명의 투여 형태의 이중층 막 시스템 및 삼투성 코어를 제형화하고 형성하여 삼투성 코어의 활성제 조성물에 포함된 활성제의 조절된 방출을 제공하는 동시에, 주어진 차원의 투여 형태 내에 활성제의 적재를 용이하게 증가시키고 푸쉬 층을 포함하는 이전의 삼투성 투여 형태에 비해 활성제의 전달 효율성을 증가시킨다.

Description

용적 효율적인 조절된 방출 투여 형태{Volume efficient controlled release dosage form}
도 1 및 도 2는 본 발명의 투여 형태의 두개의 상이한 양태의 횡단면의 개략도를 나타낸다. 도 1 및 도 2에서 나타낸 다양한 특징은 단지 설명하기 위해 제공되기 때문에, 규모에 비례하여 도식할 필요가 없고, 본 발명에 따른 투여 형태에 포함되는 특징을 정확히 나타내는 것은 아니다.
도 3은 작동 동안 본 발명에 따른 투여 형태의 개략도 및 활성제의 전달을 나타낸다. 도 3에서 나타낸 다양한 특징은 단지 설명하기 위해 제공되기 때문에, 규모에 비례하여 도식할 필요가 없고, 본 발명에 따른 투여 형태에 포함되는 특징을 정확히 나타내는 것은 아니다.
도 4 및 도 5는 삼투압의 함수로서 전형적인 삼투반응성 막의 투과성을 나타내는 그래프를 나타낸다.
도 6은 삼투압 및 삼투제에 침지된 시간의 함수로서 전형적인 삼투반응성 막 성분의 중량 증가율을 나타내는 그래프를 나타낸다.
도 7은 삼투압 및 삼투제에 침지된 시간의 함수로서 전형적인 삼투반응성 막 성분의 중량 증가율을 나타내는 그래프를 나타낸다.
도 8은 삼투제 염화나트륨의 존재하에 삼투압 및 시간의 함수로서 전형적인 삼투반응성 막 성분의 투과성을 나타내고 투과성 반응을 정의하는 상응하는 표면 플롯 식을 나타내는 3-차원 표면 플롯 및 표면 플롯 식을 나타낸다.
도 9는 삼투제 염화나트륨의 존재하에 삼투압 및 시간의 함수로서 전형적인 삼투반응성 막 성분의 투과성을 나타내고 투과성 반응을 정의하는 상응하는 표면 플롯 식을 나타내는 3-차원 표면 플롯 및 표면 플롯 식을 나타낸다.
도 10은 본 발명에 따른 제1 통상적인 투여 형태에 의해 성취되는 니페디핀의 방출 속도 프로파일 및 전달 효율을 나타내는 그래프를 나타낸다.
도 11은 본 발명의 투여 형태의 모든 특징을 포함하지 않는 제1 전형적인 대조 투여 형태에 의해 성취된 니페디핀의 방출 속도 프로파일 및 전달 효율을 나타내는 그래프를 나타낸다.
도 12는 본 발명에 따른 제2 통상적인 투여 형태에 의해 성취된 니페디핀의 방출 속도 프로파일 및 전달 효율을 나타내는 그래프를 나타낸다.
도 13은 본 발명의 투여 형태의 모든 특징을 포함하지 않는 제2 전형적인 대조 투여 형태에 의해 성취된 니페디핀의 방출 속도 프로파일 및 전달 효율을 나타내는 그래프를 나타낸다.
본 발명에 따른 전형적인 투여 형태(10)를 도 1에 나타낸다. 도 1에 나타낸 투여 형태(10)에서와 같이, 본 발명의 투여 형태(10)는 외부 반투과성 막(14)과 내부 삼투반응성 막(16)을 포함하는 이중층 막 시스템(12)을 포함한다. 본 발명의 투여 형태(10)의 이중층 막 시스템(12)은 활성제 조성물(22)과 경량 푸쉬 층(24)을 포함하는 삼투성 코어(20)가 포함하는 내부 구획(18)을 형성한다. 본 발명의 투여 형태(10)는 또한 활성제 조성물(22)에 포함되는 활성제(28)가 투여 형태(10)의 작동 동안 전달되는 전달 통로(26)를 포함한다. 본 발명의 투여 형태(10)의 이중층 막 시스템(12)과 삼투성 코어(20) 둘 다는 일제히 작용하도록 제형화되고, 활성제 조성물(22)에 포함되는 활성제(28)의 조절된 전달을 용이하게 하기 위해 제조되고, 동시에 이중층 막 시스템(12)에 의해 형성된 내부 구획(18) 내에 활성제 조성물(22)의 적재 효율성을 증가시킨다.
본 발명의 투여 형태(10)의 삼투성 코어(20)에 포함되는 활성제 조성물(22)은 목적하는 임의의 활성제(28)를 포함할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "활성제"는 약제 또는 치료학적 활성 화합물, 치료학적 단백질, 치료학적 펩티드, 영양소, 비타민, 식품 보조물, 및 사람, 가축 및 동물원 동물을 포함하는 동물에게 치료학적 이익을 제공하는 임의의 다른 유리한 제제를 포함한다. 활성제(28)는 용해성 또는 불용성이다. 본원에 사용된 용어 "용해성"은 37℃로 자동온도조절장치로 조절된 물에 가하는 경우, 용해되어 ㎖당 20㎎ 이상의 포화 농도를 형성하는 물질을 특성화하는데 사용되고, 동시에 용어 "불용성"은 37℃로 자동온도조절장치로 조절된 물에 가하는 경우, 용해되어 ㎖당 20㎎ 미만의 포화 농도를 형성하는 물질을 특성화하는데 사용된다. "포화 농도"는 혼합물에 존재하는 용해되지 않은 고체 용질이 동적 평행이어서 수성 상에 용해되는 용질의 순수 질량이 시간에 따라 일정한 용액의 수성 상내의 농도를 언급한다. 그러나, 활성제 조성물(22)에 포함되는 활성제(28)에 관계없이, 본 발명의 투여 형태(10)의 삼투성 코어(20)에 포함되는 활성제 조성물(22)은 바람직하게는 내부 구획(18)을 차지하는 삼투성 코어(20) 중량의 4분의 3 이상을 차지할 수 있다.
활성제 조성물(22)은 초기에 본 발명의 투여 형태(10)의 삼투성 코어(20)의 제조 동안 조작되거나 형성될 수 있는 고체 또는 반고체 물질로 제형화된다. 그러나, 활성제 조성물(22)의 다양한 성분은 또한 제형화되어 활성제 조성물(22)이 수성 유체(예를 들면, 수성 위장액)를 작용 환경으로부터 이중층 막 시스템(12)을 통해 흡수하고, 활성제 조성물(22)을 제공된 전달 통로(26)로 방출될 수 있는 용액, 액체, 겔 또는 겔 유사 물질로 변환된다.
활성제 조성물(22)에 포함될 수 있는 대표적인 활성제는, 예를 들면, 면역억제제 및 면역반응제, 항바이러스제 및 항진균제, 항신생물제, 진통제 및 소염제, 항생제, 항간질제, 마취제, 수면제, 진정제, 항정신병제, 신경이완제, 항우울제, 항불안제, 항경련제, 길항제, 신경차단제, 항콜린제 및 콜린유사제, 항무스카린제 및 무스카린제, 항아드레날린제 및 항부정맥제, 항고혈압제, 호르몬 및 영양소를 포함한다. 발명의 투여 형태(10)의 활성제 조성물(22)에 포함될 수 있는 당해 및 다른 활성제의 상세한 설명은 문헌[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th editions, 1990, Mack Publishing Co., Philadelphia, PA]에서 발견된다.
본 발명의 투여 형태(10)를 사용하여 전달할 수 있는 용해성 활성제의 구체적인 예는, 예를 들면, 아세부톨로, 아세타졸아미드, 아세토페나진, 아세틸카르나틴, 아시클로비르, 알부민, 알부테롤, 아만타딘, 암베노움, 아미로라이드, 아미트리프틸린, 아목시실린, 아메페타메인, 암피실린, 아니소트로핀, 아레콜린, 아테놀롤, 아트라쿠륨, 아트로핀, 아자타딘, 바시트라신, 벤즈세프릴, 벤즈페타민, 벤즈트로핀, 베라프로스트, 베타메타손, 베타솔롤, 블레오마이신, 브롬페니라민, 부프레노르핀, 부프로피온, 부스피론, 칼시토닌, 캅토프릴, 카비녹스아민, 카르보플라틴, 세파드록실, 세파졸린, 세픽심, 세포탁심, 세포테탄, 세포틱신, 데프트리악손, 세푸록심, 클로르디아제폭시드, 클로르페니라민, 클로르프로마진, 시클로피록스, 실라스타틴, 시에티딘, 클리디늄, 클린다마아신, 클로미프라민, 클로니딘, 클로라제페이트, 코데인, 크로몰린, 사이클로벤자프린, 데프레닐, 데시프라민, 데스모프레신, 덱사메타손, 데조신, 디클로페낙, 디사이클로민, 디에틸프로피온, 딜티아젬, 디펜하이드라민, 디피버프린, 디이소피라미드, 도파민, 도테이핀, 독세핀, 독소루비신, 독시사이클린, 엔카이니드, 에페드린, 에피네프린, 에포에틴-알파, 에르고노빈, 에리트로마이신, 에스트라디올, 공액 에스트로겐, 에스테르화 에스트로겐, 펜플루라민, 펜타닐, 플루옥세틴, 플루페나진, 플루라제팜, 제피론, 글리코피롤레이트, 그라니세트론, 구아이페네신, 구아나드렐, 구아네티딘, 헥소벤딘, 헥소프레날린, 히스티딘, 호마트로핀, 하이드랄진, 하이드로코돈, 하이드로티존 하이드록시클로로퀸, 하이드록시진, 하이오스시아민, 이미피라민, 인도메타신, 이프라트로퓸 브로마이드, 이소프로테레놀, 이소소르바이드, 케토로락, 류프롤라이드, 레보부놀롤, 레보판올, 리도카인, 리시노프릴, 리튬, 메카밀아민, 메페남산, 메노트로핀, 메페리딘, 메펜테르민, 메타프로테레놀, 메탐페타민, 메트딜라진, 메티마졸, 메토트리메프라진, 메트스코폴로라민, 메틸페니데이트, 메틸프레드니솔론, 메토프롤롤, 메트리포네이트, 메트로니다졸, 메실레틴, 미다졸람, 미노사이클린, 몰리돈, 모르핀, 모벨티프릴, 날부핀, 날록손, 날트렉손, 나프록센, 네오스티그민, 메틸마이신, 니코란딜, 니트로푸라나토인, 노르페네프린, 오슬랄라진, 온단세트론, 옥시부티닌, 옥시코돈, 옥시모르폰, 옥시테트라사이클린, 라미드로네이트, 판코프리드, 마라티로이드 호르몬, 페니실린 G, 펜토스타틴, 펜톡시필린, 페넬질, 펜메트라진, 펜노바르비탈, 펜녹시벤즈아민, 펜테르민, 페닐레프린, 필로카르핀, 프라바스타틴, 프로바비탈, 프로클로르페라진, 프로사이클리딘, 프로메타진, 프로판텔린, 프로피오마진, 프로프라놀롤, 프로트리프틸린, 수도에페드린, 피리도스티그민, 퀴나프릴, 퀴니딘, 라모플라닌, 라니티딘, 릴메니딘, 리토드린, 사랄라신, 스코폴라민, 설파디아진, 타크린, 테이코플라닌, 테라조신, 테르부탈린, 테르라톨롤, 테르라사인, 테트라사이클린, 테오필린, 티에틸페라진, 티오리다진, 티오틱센, 티클로피딘, 티몰롤, 토브라마이신, 톨메틴, 트라닐사이프로민, 트라피딜, 트리플루페라진, 트리메프라진, 트리메타지딘, 트리메토벤즈아미드, 트리프롤리딘, 토보쿠라린, 발프로산, 반코마이신, 베라파밀, 와르파린, 지도부딘, 및 상기 물질의 수용성 유도체, 전구 약물, 이성질체, 및 염을 포함한다.
본 발명의 투여 형태(10)를 사용하여 전달될 수 있는 불용성 활성제의 구체적인 예는, 예를 들면, 아세노쿠마롤, 아세타미노펜, 아세타졸라민드, 아세토페나진, 아실클로비르, 알부테롤, 알로푸리놀, 아프라졸람, 알테플라스, 아만티딘, 아미노피린, 아밀로리드, 아미오다론, 아미트립틸린, 암로디핀, 아목사핀, 아목시실린, 암포테리신 B, 암피콜린, 아포모르핀, 아스피린, 아스테미졸, 아테놀롤, 아트라쿠륨, 아트로핀, 아우라노핀, 아자티로프린, 아즈트레오남, 바시트라신, 베클로펜, 바클로메타손, 베나제프릴, 벤드로플루메티아지드, 베타메타손, 비페리덴, 비톨테롤, 브로모크리프틴, 부클리진, 부메타니드, 부프레노핀, 부설판, 부토르파놀, 카드랄라진, 칼시트리올, 카르바마제핀, 카르비도파, 카르보플라틴, 세파클로르, 세파졸린, 세폭시틴, 세프타지딤, 세팔렉신, 클로람페니콜, 클로르디아제폭시드, 클로르페니라민, 클로르프로마진, 클로르프로파미드, 클로르탈리돈, 클로르족사존, 콜레스티라민, 시메티딘, 시프로플옥사신, 시사프리드, 시스플라틴, 클라리트로마이신, 클레마스틴, 클로나제팜, 클로트리마졸, 클로자핀, 코데인, 사이클리진, 사이클로바르비탈, 사이클로스포린, 사이타라빈, 클로로티아지드, 사이클로포스파미드, 다카르바진, 데플라자코르트, 데세르피딘, 데사노시드, 데소제스트렐, 데속시메타손, 덱사메타손, 덱스트로메토판, 데조신, 디아제팜, 디클로페낙, 디사이클로민, 디플루니살, 디지톡신, 디곡신, 디하이드로에르고타민, 디멘하이드리네이트, 디페녹실레이트, 디피리다몰, 디이소피라미드, 도부타민, 돔페리돈, 도펙사민, 독사조신, 독소루비신, 독시사이클린, 드로페리돌, 에날라프릴, 에녹시몬, 에페드린, 에피네프린, 에르고톨로이드, 에르고빈, 에리트로마이신, 에스타졸람, 에스트라디올, 에티닐, 에스트라디올, 에토돌락, 에토포시드, 파모티딘, 펠로디핀, 펜플루라민, 페노프로펜, 펜타닐, 필그라스팀, 피나스테리드, 플루코나졸, 플루드로코르티손, 플루마제닐, 플루니솔리드, 플루시노니드, 플루오우르실, 플루옥세틴, 플루옥시메스테론, 플루페나진, 플루비프로펜, 플루타미드, 플루티카손, 푸로세미드, 간사이클로비르, 겜피브리질, 글리피지드, 글리부리드, 그라미시딘, 그라니세트론, 구아이페네신, 구아나벤즈, 구아나드렐, 구안파신, 할로페리돌, 헤파린, 호마트로핀, 하이드랄라진, 하이드로클로로티아지드, 하이드로코돈, 하이드로코르티손, 하이드로모르폰, 하이드록시진, 하이오스시아민, 이부딜라스트, 이부프로펜, 이소소르비드 디니트레이트, 수도에피드린, 콜로키신, 세코베린, 프로게스테론, 날록손, 이미프라민, 인다파미드, 인도메타신, 인슐린, 이프라트로퓸, 이소카복사지드, 이소프로파미드, 이소소르비드, 이소트레티노인, 이스라디핀, 이트라코나졸, 케토코나졸, 케토프로펜, 레보노게스테렐, 레보르파놀, 리도카인, 린단, 리오티로닌, 리시노프릴, 리튬, 로메플록사신, 로페라미드, 로라타딘, 로라제팜, 로바스타틴, 록사핀, 마부테롤, 마프로틸린, 마진돌, 메클리진, 메드록시프로게스테론, 메페남산, 멜라토닌, 메페리딘, 메펜테르민, 메살라진, 메스트라놀, 메트딜라진, 메토트리메프라진, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 메톡시프소랄렌, 메트클로티아지드, 메틸페니데이트, 메틸프레드니솔론, 메틸테스토스테론, 메티세르지드, 메토쿠린, 요오다이드, 메톨라존, 메트로니다졸, 미코나졸, 미다졸람, 밀리논, 미노사이클린, 미녹시딜, 미토마이신, 몰시도민, 모메타손, 모르핀, 무피로신, 무록타신, 나부메톤, 나돌롤, 날트렉손, 네오스티그민, 니카르디핀, 니코란딜, 니코틴, 니페디핀, 니모디핀, 니트렌디핀, 니트로푸란토인, 니트로글리세린, 노르플록사신, 나이스타틴, 옥트레오티드, 오플록사신, 오메프라졸, 옥사프로진, 옥사제팜, 옥시코돈, 옥시펜사이클리민, 옥시테트라사이클린, 파클리탁셀, 파라메타손, 파록세틴, 페몰린, 페닐실린, 펜타에리트리톨, 펜타미딘, 펜타조신, 페르골리드, 페르페나진, 페나조피리딘, 페넬진, 페노바르비톨, 페녹시벤즈아민, 페닐토인, 피소스티그민, 피모지드, 핀돌롤, 폴리티지드, 프라제팜, 프라조신, 프레드니솔론, 프레니손, 프로부콜, 프로클로페라진, 프로사이클리딘, 프로포폴, 프로프라놀롤, 프로필티오우라실, 피리메타민, 퀴니딘, 라미프릴, 레스신나민, 레세르핀, 리파부틴, 리파펜틴, 레스피리돈, 살메테롤, 세르트랄린, 시아고시드, 심바스타틴, 스피로놀락톤, 수크라페이트, 술파디아진, 술파메톡사졸, 술파메티졸, 술리낙, 술피리드, 타목시펜, 탄도스피론, 테마제팜, 테라조신, 테리비나핀, 테르코나졸, 테르페나딘, 테트라케인, 테트라사이클린, 테오필린, 티에틸페라진, 티오리다진, 디오틱젠, 티록신, 티몰롤, 토피라메이트, 트라닐사이프로민, 트라조돈, 트레티노인, 트리암시놀론, 트리메토프림, 트리아졸람, 트리클르메티아지드, 트리헵페니딜, 트리옥살렌, 빈블리스틴, 비타민 B, 및 상기한 물질의 불용성 유도체, 전구 약물, 이성질체 및 염을 포함한다.
수성 유체의 흡착에 따라 용액, 액체, 겔 또는 겔 유사 물질로 변환하는 활성제 조성물(22)을 제공하기 위해, 활성제 조성물(22)은 임의로 약제학적으로 허용되는 하이드로겔(30)(도 1에 수평 대쉬로 나타냄)을 포함한다. 활성제 조성물(22)에 포함되는 하이드로겔(30)은 활성제 조성물(22)이 수성 유체를 흡수하는 경우 용액, 액체, 겔 또는 겔 유사 물질로 변환되는 활성제 조성물(22)을 생성하는데 용이할 뿐만 아니라, 활성제 조성물(22)에 포함되는 하이드로겔(30)은 또한 이중층 막 시스템(12)에 부하된 삼투압 구배를 생성하여 작용 환경으로부터 수성 유체를 투여 형태(10)의 이중층 막 시스템(12)을 통해 활성제 조성물(22)로 흡수되게 한다.
다수의 상이한 중합체 하이드로겔은 본 발명의 투여 형태(10)의 활성제 조성물(22)의 용도에 적합하다. 시험 중합체 하이드로겔은 다음을 포함한다: 화학식 (C6H10O5)λㆍH20(여기서, λ는 3 내지 7,500이다)를 포함하는 말토덱스트린 중합체, 당해 말토덱스트린 중합체는 몰 수평균 분자량당 500 내지 1,250,000㎎이다; 폴리(알킬렌 옥사이드), 예를 들면, 수평균 분자량이 7,000 내지 750,000인 폴리(에틸렌 옥사이드) 또는 폴리(프로필렌 옥사이드), 또는 보다 특히 수평균 분자량이 100,000, 200,000, 300,000 또는 400,000 중의 하나 이상인 폴리(에틸렌 옥사이드); 수평균 분자량이 10,000 내지 175,000인 알칼리 카복시알킬셀룰로스(여기서, 알칼리는 나트륨, 리튬, 칼륨 또는 칼슘이고, 알킬은 탄소수 1 내지 5개이고, 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸 그룹이다); 또는 에틸렌-아크릴산의 공중합체, 예를 들면, 수평균 분자량이 10,000 내지 1,500,000인 메타크릴산 또는 에타크릴산. 비-중합체성 화합물, 예를 들면, 모노삭카라이드 및 디삭카라이드는 또한 활성제 조성물(22)에서 하이드로겔 화합물로서 사용하기 위해 적합하다. 활성제 조성물(22)에 포함되는 중합체 하이드로겔(30)의 정확한 양은 작동 동안 활성제 조성물(22)(여기서, 활성제 조성물(22)은 하이드로겔(30)을 포함한다)의 목적하는 점도, 전달할 활성제(28)의 형태 및 이중층 막 시스템(12)에 부하된 바람직한 삼투압 구배의 크기와 같은 요인에 좌우되어 가변적일 수 있지만, 포함되는 하이드로겔(30)의 양은 바람직하게는 약 5 내지 400mg의 범위일 수 있다. 또한, 활성제 조성물(22)은 하이드로겔 물질의 단일 형태를 사용하여 제형화될 수 있지만, 동일한 형태의 상이한 분자량인 중합체 하이드로겔의 블렌드를 포함하는 하이드로겔의 하나 이상의 상이한 형태를 활성제 조성물(22)에 사용할 수 있다.
활성제 조성물(22)은 또한 바인더(32)(수직 대쉬로 도 1에 나타냄)를 포함할 수 있다. 바인더(32)는 활성제 조성물(22)에 대한 부착 특성을 포함하고, 활성제 조성물(22)을 제조하기 위한 용액 형태 또는 건조 형태로 제공될 수 있다. 활성제 조성물(22)에 포함될 수 있는 바인더는, 예를 들면, 전분, 젤라틴, 당밀, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 수평균 분자량이 5,000 내지 350,000인 비닐 중합체, 예를 들면, 폴리-n-비닐아미드, 폴리-n-비닐아세트아미드, 폴리(비닐 피롤리돈)(또한 폴리-n-비닐피롤리돈으로서 공지됨), 폴리-n-비닐카프로락톤, 폴리-n-비닐-5-메틸-2-피롤리돈, 또는 폴리-n-비닐피롤리돈과의 예를 들면, 비닐 아세테이트, 비닐 알콜, 비닐 클로라이드, 비닐 플루오라이드, 비닐 부티레이트, 비닐 라우레에이트, 및 비닐 스테아레이트와의 공중합체를 포함한다. 경우에 따라, 활성제 조성물(22)은 하나 이상의 상이한 형태의 바인더(32)를 포함할 수 있다. 하나 이상의 바인더가 활성제 조성물(22)에 포함되는 경우, 바인더(32) 또는 바인더(32)의 혼합물은 활성제 조성물(22) 약 100mg 이하, 바람직하게는 약 0.01 내지 50mg을 나타낸다.
정제용 윤활제(34)(도 1에 문자 "v"로 나타냄)가 또한 활성제 조성물(22)에 포함될 수 있다. 정제용 윤활제(34)는 장치, 예를 들면, 다이 벽 또는 펀치면(punch face) 또는 활성제 조성물(22)의 제조 동안 사용되는 기계장치에 활성제 조성물(22)이 부착되는 것을 감소시킨다. 본 발명의 투여 형태(10)의 활성제 조성물(22)에 적합한 정제용 윤활제는, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 스테아레이트, 올레산, 칼륨 올레에이트, 카프릴산, 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 팔미테이트, 칼슘 스테아레이트, 아연 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 올레에이트, 칼슘 팔미테이트, 나트륨 세바케이트, 칼륨 라우레에이트, 스테아르산, 지방산의 염, 지환족산의 염, 방향족산의 염, 올레산, 팔미트산; 지방산, 지환족산 또는 방향족산의 염의 혼합물; 및 마그네슘 스테아레이트와 스테아르산의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 활성제 조성물(22)이 포함되는 경우, 정제용 윤활제(34)는 바람직하게는 활성제 조성물(22)의 약 0.01 내지 20mg을 차지한다.
이중층 막 시스템(12)에 부하된 목적하는 삼투압 구배를 성취하기 위해, 활성제 조성물(22)은 또한 삼투제(36)(또한 삼투 효율성 화합물 또는 삼투 효율성 용질로 공지됨)를 포함할 수 있다. 중합체 하이드로겔(30)와 같이, 삼투제(36)(도 1에 "u"형태 선으로 나타냄)는 이중층 막 시스템(12)에 부하된 삼투압 구배를 생성하여, 수성 주변 유체를 내부 구획(18)을 차지하는 삼투성 코어 물질(즉, 활성제 조성물(22) 및 경량 푸쉬 층(24))로 흡수한다. 이중층 막 시스템(12)에 부하된 삼투압 구배가 생성 가능하고 동시에 이중층 막 시스템(12), 활성제 조성물(22) 또는 경량 푸쉬 층(24)의 성능 또는 작용에 악영향을 주지 않는 임의의 화합물을 활성제 조성물(22)에서 삼투제(36)로서 사용할 수 있다. 활성제 조성물(22) 내로 제형화할 수 있는 삼투제의 예는 아디프산, 알라닌, 암모늄 포스페이트 2염기성, 알기닌, 아스코르브산, 보르산, 칼슘 글루코네이트, 칼슘 니트레이트, 시트르산, 덱스트로스, 디암모늄 석시네이트, 디나트륨 아디페이트, 디칼륨 아디페이트, 디칼륨 석시네이트, 디나트륨 석시네이트, 프룩토스, 푸마르산, 갈락토스, 글루코노델타락톤, 글루타르산, 글리신, 락토스, 라이신, 마그네슘 벤조에이트, 황산마그네슘, 말산, 말레산, 만니톨, 모노나트륨 글루타메이트, 모노칼륨 아디페이트, 모노나트륨 아디페이트, 모노칼륨 석시네이트, 모노나트륨 석시네이트, 중탄산칼륨, 칼륨 클로라이드, 칼륨 시트레이트, 칼륨 포스페이트 2염기성, 칼륨 포스페이트 1염기성, 디칼륨 석시네이트, 칼륨 나트륨 바타르트레이트, 황산칼륨, 나트륨 아스코르베이트, 중탄산나트륨, 탄산나트륨, 염화나트륨, 나트륨 시트레이트, 나트륨 푸마레이트, 아질산나트륨, 나트륨 글리세로포스페이트, 나트륨 글리시네이트, 나트륨 칼륨 타르트레이트, 나트륨 EDTA, 인산나트륨 2염기성, 인산나트륨 1염기성, 디나트륨 석시네이트, 인산나트륨, 나트륨 타르트레이트, 중황산나트륨, 나트륨 바타르트레이트, 소르비톨, 석신산, 수크로스, 수크로스 아세테이트 이소부티레이트, 타르타르산, 우레아, 자일로스, 자일리톨, 및 이들 삼투제의 그룹으로부터 선택된 두개 이상의 블랙드의 포함한다. 활성제 조성물(22)에 포함되는 경우, 삼투제(36)의 정확한 양은 활성제 조성물(22)과 경량 푸쉬 층(24) 둘 다에 사용되는 물질, 전달되는 활성제(28)의 양 및 형태, 활성제(28)의 목적하는 방출 속도 및 이중층 막 시스템(12)에 포함되는 삼투반응성 막(16)의 특성과 같은 요인에 좌우되어 가변적일 수 있다.
본 발명의 투여 형태(10)의 삼투성 코어(20)에 포함되는 경량 푸쉬 층(24)은 제형화되어 이중층 막 시스템(12)에 부하된 삼투압 구배를 생성하고 사용되는 환경의 내부 구획(18)으로 물을 흡수하여 팽창된다. 본 발명의 투여 형태(10)에 포함되는 경량 푸쉬 층(24)은 경량 푸쉬 층(24)이 포함된 물질을 팽창시켜 수화된 활성제 조성물(22)을 투여 형태(10)로부터 방출시키는 역할을 한다. 그러나, 이의 이름에 내포되는 바와 같이, 본 발명의 투여 형태(10)의 삼투성 코어(20)에 포함되는 경량 푸쉬 층(24)은 이전의 푸쉬 층보다 비교적 적은 물질을 포함하고, 이에 따라 삼투성 코어(20)의 총중량에서 보다 적게 차지한다. 푸쉬형 팽창성 층을 포함하는 선행 투여 형태에서 통상적으로 필요한 삼투성 코어(20)의 총중량의 3분의 1 이상을 차지하는 대신에, 본 발명의 투여 형태(10)의 삼투성 코어(20)의 경량 푸쉬 층(24)은 삼투성 코어(20)의 총중량의 3분의 1 미만, 바람직하게는 약 4분의 1 미만을 차지하여 활성제 조성물(22)에 의해 형성된 삼투성 코어(20)가 비교적 높은 비율이 된다. 따라서, 경량 푸쉬 층(24)은 주어진 크기 및 중량의 투여 형태의 활성제 적재 효율을 증가시키는데 용이하다. 또한, 본 발명자들은 놀랍게도 적합한 삼투 활성의 경량 푸쉬 층(24)을 갖는 본원에 기술된 이중층 막 시스템(12)을 짝지음에 의해 본 발명의 투여 형태(10)가 장시간에 걸쳐서 조절된 속도로 바람직한 활성제를 방출하는데 용이하고 동시에 높은 효율적인 활성제 전달을 추가로 제공할 수 있다는 것을 예상치 못하게 발견하였다.
본 발명의 투여 형태(10)의 삼투성 코어(20)에 포함되는 경량 푸쉬 층(24)의 상대 중량은 적어도 부분적으로 삼투성 코어(20) 자체의 형태 또는 상대 비율에 좌우된다. 일반적으로, 삼투성 코어(20)는 압축 정제를 형성할 수 있고, 압축 정제의 전체 상대적 형태 또는 상대 비율은 종종 정제의 높이에 대한 너비의 비 또는 정제의 "종횡비"에 의해 특징지어 진다. 높이 차원은 정제를 형성하는데 사용되는 작동에서 함께 수행되는 상부 또는 하부 펀치 팁에 의해 형성되는 두개의 표면 사이의 거리로서 측정된다. 너비 차원은 정제가 압축된 다이 공동의 고정된 차원에 의해 미리 정해진다. 도 1에 기재된 바와 같은 일반적으로 형성된 정제의 종횡비는, 예를 들면, 1.0 이상, 보다 통상적으로 약 1.2 내지 2.0일 수 있는 반면, 도 2에 기재된 바와 같은 일반적으로 형성된 정제("길이 방향으로 압축된 정제" 또는 "LCT")의 종횡비는 1.0 미만, 가장 통상적으로 약 0.4 내지 0.5일 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 투여 형태(10)가 종횡비가 약 1.0 이상인 압축 정제로서 설계되는 경우, 경량 푸쉬 층(24)은 초기에 투여 형태(10)의 삼투성 코어(20) 중량의 약 4분의 1을 차지할 수 있다. 그러나, 제조 기술이 개선됨에 따라 종횡비가 약 1.0 이상인 삼투성 코어(20)의 경량 푸쉬 층(24)은 삼투성 코어(20) 총중량보다 훨씬 적은 양을 차지할 수 있다. 이는 삼투성 코어(20)가 종횡비가 약 1.0 이상인 압축 정제로서 제조되는 경우, 경량 푸쉬 층(24)의 최소 중량은 공지된 압축 공정에 제한되지만 성능에는 영향을 주지 않기 때문이다. 따라서, 제조 공정이 허용되면, 본 발명의 투여 형태(10)에 사용하기에 적합한 삼투성 코어는 삼투성 코어(20)의 총중량의 4분의 1 미만을 차지하는 경량 푸쉬 층(24)을 포함하여 제조할 수 있고, 여전히 종횡비가 약 1.0 이상인 압축 정제로서 제조된다.
종횡비가 약 1.0 이상이 압축 정제에 포함되는 경량 푸쉬 층(24)의 최소 중량이 당장은 삼투성 코어(20)의 총중량의 약 4분의 1로 제한되지만, 본 발명의 투여 형태(10)가 길이방향으로 압축된 정제(도 2에 나타냄)로서 설계되는 경우, 투여 형태(10)는 삼투성 코어(20) 총중량의 단지 약 4분의 1 내지 5분의 1을 차지하는 경량 푸쉬 층(24)을 포함할 수 있다. 종횡비가 1.0 미만인 압축 정제에 포함되는 물질 층의 직경 대 부피 비가 상대적으로 작기 때문에, 길이 방향으로 압축 정제에서 주어진 부피의 물질 층은 일반적으로 보다 두꺼울 수 있고, 이에 따라 종횡비가 약 1.0 이상으로 압축된 정제보다 선행 압출 적층 방법을 사용하여 제조하는데 용이하다. 따라서, 본 발명의 투여 형태(10)의 삼투성 코어(20)가 종횡비가 작은 압축 정제로서 설계되는 경우, 본 발명의 투여 형태(10)는 주어진 차원의 장치로부터 적재되고 전달될 수 있는 활성제 조성물(22)의 양이 훨씬 증가하게 된다. 도 1 및 도 2가 일반적으로 환형 다이로 형성되는 정제인 반면, 본 발명의 삼투성 코어(20)는 크고 작은 종횡비 둘 다 및 타원형, 삼각형, 정사각형, 바나나형, 신장형, 오각형 또는 육각형과 같은 다각형 등을 포함하는 환형 이외의 다이 형태로 제조될 수 있다.
본 발명의 투여 형태(10)에 포함된 경량 푸쉬 층(24)은 또한 다른 명백한 이점을 갖는다. 예를 들면, 본 발명의 투여 형태(10)에 포함된 경량 푸쉬 층(24)은 본 발명의 투여 형태(10)가 푸쉬 층의 임의의 종류가 결핍된 삼투성 투여 형태 또는 중질 푸쉬 층을 포함하는 삼투성 투여 형태에 비해 선택된 활성제(28)를 전달하는 효율성이 증가한다. 푸쉬 층의 임의의 종류를 포함하지 않는 삼투성 투여 형태는 일반적으로 투여 형태의 작용이 끝난 후에도 투여 형태내에 활성제 잔여량을 보유한다. 그러나, 팽창됨에 따라, 경량 푸쉬 층(24)이 본 발명의 투여 형태(10)의 내부 구획(18)을 채우고, 효과적으로 내부 구획(18)의 잔여 활성제(28)를 제거하고, 이에 따라 푸쉬 층의 임의의 종류가 결핍된 투여 형태에 비해 상대적으로 증가된 전달 효율을 제공한다. 또한, 푸쉬 층을 형성하는 팽창 물질이 혼합되거나 활성제 제형을 통해 전달되는 경우, 중질 푸쉬 층을 포함하는 삼투성 투여 형태는 전달 비효율성을 나타내는 경향이 있다. 이러한 경계층 혼합은 푸쉬 층의 팽창성 물질의 팽창 속도와 활성제 조성물의 수화 속도 사이의 모순으로 인해 적어도 일부에서 발생한다. 이러한 모순을 보상하기 위해, 선행 기술은 장기간의 활성제 전달에 걸쳐서 연속적이고 가속되지 않는 푸쉬 층을 유지하기 위해 보다 우수한 팽창성 물질로 이루어진 중질 푸쉬 층을 사용할 것이 요구된다. 삼투성 투여 형태가 중질 푸쉬 층을 포함하는 경우, 중질 푸쉬 층은 활성제 조성물의 혼합을 야기하고, 두 층을 연결하는 푸쉬 층 및 푸쉬 층으로 혼합되는 활성제 물질은 투여 형태 내에 효과적으로 포획되고, 미전달될 수 있다. 선행 중질 푸쉬 층과 반대로, 본 발명의 투여 형태(10)에 포함된 경량 푸쉬 층(24)은 시간에 따라 가속도로 수화되어, 활성제 조성물(22)과 경량 푸쉬 층(24)을 임의로 혼합하여 실질적으로 감소시키거나 제거한다. 활성제 조성물(22)을 경량 푸쉬 층(24)과 혼합하는 이러한 감소 방법은 본 발명의 투여 형태(10)에 의해 성취된 활성제(28)의 전달 효율을 증가시킨다.
유리하게는, 본 발명의 투여 형태에 의해 제공된 증가된 전달 효율은 주어진 차원의 투여 형태를 사용하여 전달할 수 있는 활성제의 양을 추가로 증진시킨다. 이전의 조절된 방출의 전달 비효율성 때문에, 활성제의 목적하는 투여량의 전달을 성취하기 위해 삼투성 투여 형태는 일반적으로 과량, 통상적으로 10% 과량의 활성제 조성물을 포함할 필요하 있다. 그러나, 본 발명의 투여 형태(10)의 전달 효율은 활성제(28)의 과잉량을 포함할 필요를 감소시키거나 제거하여 활성제(28)의 주어진 투여 형태를 비교적 작고 보다 저렴한 투여 형태(10)를 사용하여 전달되도록 한다. 따라서, 본 발명의 투여 형태(10)는 주어진 차원의 투여 형태(10)로 활성제 조성물(22)의 적재를 증가시킬 뿐만 아니라, 본 발명의 투여 형태(10)에 의해 제공된 전달 효율의 증가는 본 발명의 투여 형태는 적재된 활성제를 보다 많이 전달할 수 있게 하고, 이는 활성제의 목적하는 투여량을 전달하기 위해 요구되는 투여 형태의 크기를 추가로 감소시킬 수 있다.
삼투압 구배를 생성시키고 물을 흡수하여 팽창되는 물질이 층을 제조하기 위해, 경량 푸쉬 층(24)은 삼투성 중합체(38)(도 1에 사각형으로 나타냄)를 포함하는 것이 바람직하다. 경량 푸쉬 층(24)에 포함되는 삼투성 중합체(38) 물질은 통상적으로 활성제 조성물(22)에 포함되는 하이드로겔(30) 보다 높은 분자량을 갖는다. 또한, 경량 푸쉬 층(24)에 포함된 삼투성 중합체(38) 물질은 수성 유체를 흡수하여 팽창될 뿐만 아니라, 본 발명의 투여 형태(10)의 이중층 막 시스템(12)에 부하된 삼투압 구배을 발생하게 한다. 바람직하게는, 경량 푸쉬 층(24)은 삼투성 중합체(38) 약 10 내지 약 400mg을 사용하여 제조된다.
임의의 적합한 삼투성 중합체는 본 발명의 투여 형태(10)의 경량 푸쉬 층(24)에 사용될 수 있다. 그러나, 경량 푸쉬 층(24)에 포함되는 삼투성 중합체(38)는 바람직하게는 폴리알킬렌 옥사이드, 카복시알킬셀룰로스 또는 폴리아크릴레이트 물질로부터 선택된다. 경량 푸쉬 층(24)에 사용될 수 있는 대표적인 폴리알킬렌 옥사이드는, 예를 들면, 수평균 분자량이 약 1,000,000 내지 10,000,000g/mole의 범위인 폴리알킬렌 옥사이드, 폴리메틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리프로필렌 옥사이드, 수평균 분자량이 1,000,000인 폴리에틸렌 옥사이드, 수평균 분자량이 2,000,000인 폴리에틸렌 옥사이드, 수평균 분자량이 3,000,000 내지 8,000,000인 폴리에틸렌 옥사이드, 수평균 분자량이 1,000,000인 가교경화 폴리메틸렌 옥사이드 및 수평균 분자량이 1,200,000인 폴리프로필렌 옥사이드이다. 경량 푸쉬 층(24)에 사용하기 위한 전형적인 카복시알킬셀룰로스 물질은, 예를 들면, 수평균 분자량이 200,000 내지 7,250,000인 카복시알킬셀룰로스 물질을 포함한다. 경량 푸쉬 층(24)에 사용하기 위한 구체적인 카복시알킬셀룰로스 물질은 치환도(DS)가 0.38 내지 0.55인 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, DS가 0.66 내지 0.90인 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, DS가 0.80 내지 0.95인 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 및 DS가 1.20 이상인 나트륨 카복시메틸 셀룰로스를 포함하는 그룹으로부터 선택된 원을 포함한다. 본원에 사용된 용어 "치환도"는 원래 치환 그룹에 의해 대체되는 셀룰로스 중합체를 포함하는 무수글루코스 단위에 존재하는 하이드록실 그룹의 평균 수를 나타난다.
경량 푸쉬 층(24)에 사용하기 위한 특히 바람직한 나트륨 카복시메틸 셀룰로스 중합체는 DS가 0.66 내지 0.90이고 수평균 분자량이 700,000인 것을 특징으로 한다. 이러한 적용을 위한 다른 카복시메틸 셀룰로스는 칼슘 카복시메틸 셀룰로스, 마그네슘 카복시메틸 셀룰로스 및 칼륨 카복시메틸 셀룰로스의 그룹으로 선택된 원을 포함한다. 다른 통상적인 중합체는 나트륨 카복시메틸 전분, 알기네이트, 예를 들면, 나트륨 알기네이트, 천연 고무, 예를 들면, 아가, 아라비아 고무, 카야라 고무, 카로브 콩 고무, 트라가칸트 고무, 카티 고무, 구아르 고무, 크탄산 고무, 젤라틴, 예비-젤라틴화 전분, 카라지난, 아크릴레이트, 예를 들면, 선형 폴리아크릴산, 가교결합 폴리아크릴산, 나트륨 폴리아크릴산 및 칼륨 폴리아크릴산을 포함한다. 경량 푸쉬 층(24)이 단일 삼투성 중합체 물질을 사용하여 제형화될 수 있지만, 하나 이상의 상태한 형태의 삼투성 중합체 또는 상이한 분자량을 갖는 동일한 삼투성 중합체의 블렌드를 경량 푸쉬 층(24)에 혼입할 수 있다.
경량 푸쉬 층(24)은 또한 목적하는 이중층 막 시스템(12)에 부하된 삼투압 구배를 성취하기 위해 삼투제(36)를 포함할 수 있다. 경량 푸쉬 층(24) 내의 삼투제(30)의 농도는 통상적으로 삼투제 약 20 내지 30중량%로 제형화되는 이전의 중질 푸쉬층의 삼투제의 농도 미만이다. 반면, 본 발명의 투여 형태(10)의 경량 푸쉬 층(24)은 통상적으로 삼투제 20중량% 미만, 바람직하게는 삼투제 15중량% 미만으로 제형화된다. 경량 푸쉬 층(24)에서 삼투제의 형태는 활성제 조성물(22)에 포함되는 삼투제의 형태와 동일하거나 상이할 수 있다. 이중층 막 시스템(12), 활성제 조성물(22) 또는 경량 푸쉬 층(24)의 성능 및 작용에 역효과 없이 이중층 막 시스템(12)에 부하된 삼투압 구배를 발생시킬 수 있는 임의의 화합물을 경량 푸쉬 층(24)에 사용할 수 있다. 본 발명의 투여 형태(10)의 활성제 조성물(22)에 사용할 수 있는 삼투제의 예는, 예를 들면, 삼투성 염, 예를 들면, 염화나트륨, 염화칼륨, 황산마그네슘, 인산리튬, 염화리튬, 인산나트륨, 황산칼륨, 황산나트륨 및 인산칼륨, 삼투성 탄수화물, 예를 들면, 글루코스, 만니톨, 말토스, 프룩토스, 말토스 및 소르비톨, 우레아, 삼투성 산, 예를 들면, 타르타르산, 시트르산, 석신산, 말산, 말레산, 및 칼륨산 포스페이트, 및 염화나트륨과 우레아와 같은 삼투제의 혼합물을 포함한다. 현재, 삼투제를 경량 푸쉬 층(24)에 혼입하는 경우, 경량 푸쉬 층은 바람직하게는 삼투제(36) 약 200mg 이하를 포함한다. 보다 바람직하게는, 경량 푸쉬 층(24)은 삼투제(36) 약 0.5 내지 75mg을 포함한다. 그러나, 경량 푸쉬 층(24)에 포함되는 삼투제의 정확한 양은 활성제 조성물(22)과 경량 푸쉬 층(24) 둘 다에 사용되는 물질, 활성제(28)의 전달되는 양, 활성제(28)의 목적하는 방출속도 및 이중층 막 시스템(12)에 포함되는 삼투반응성 막(16)의 특성과 같은 요인에 좌우되어 가변적일 수 있다.
경량 푸쉬 층(24)은 또한 경량 푸쉬 층(24)에 안정성 및 균질성을 제공하는 현탁제(40)를 포함할 수 있다. 현탁제(40)(도 1에 투명 삼각형으로 나타냄)는, 예를 들면, 직쇄 또는 측쇄이고 탄소수 1 내지 7인 알킬이고 수평균 분자량이 9,000 내지 450,000인 셀룰로스 쇄를 갖는 하이드록시프로필 알킬셀룰로스를 포함할 수 있다. 하이드록시프로필 알킬셀룰로스는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 에틸셀룰로스 또는 하이드록시프로필 부틸셀룰로스일 수 있다. 현탁제로서 사용될 수 있는 다른 셀룰로스 유도체는 셀룰로스, 예를 들면, 하이드록시 에틸셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스 및 하이드록시 부틸셀룰로스를 포함한다. 바람직하게는, 경량 푸쉬 층(24)이 현탁제(40)를 포함하는 경우, 현탁제(40)는 팽창성 층의 약 75mg 이하를 차지한다.
활성제 조성물(22)과 같이, 경량 푸쉬 층(24)은 또한 정제용 윤활제(34)(도 1에 육각형으로 나타냄)를 포함할 수 있다. 경량 푸쉬 층(24) 내의 정제용 윤활제(34)는 활성제 조성물(22)의 정제용 윤활제(34)로서 사용되는 것과 동일하거나 상이할 수 있다. 경량 푸쉬 층(24)에 포함되기에 적합한 통상적인 윤활제는, 예를 들면, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 스테아레이트, 칼륨 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 올레에이트, 칼슘 팔미테이트, 나트륨 라우레이트, 나트륨 리시놀레에이트, 칼륨 리놀레에이트, 글리세릴 몬스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 할로겐화 피마자유, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 아연 스테아레이트를 포함한다. 경량 푸쉬 층(24)에 포함되는 정제용 윤활제(34)의 정확한 양은 윤활제 또는 사용되는 윤활제에 따라 좌우된다. 그러나, 본원의 정제용 윤활제가 경량 푸쉬 층(24)에 사용되는 경우, 경량 푸쉬 층(24)은 윤활제(34) 약 0.01 내지 10mg을 포함하는 것이 바람직하다.
경량 푸쉬 층(24) 및 활성제 조성물(22) 둘 다는 비독성 착색제 또는 염료(42)(도 1에 원으로 나타냄)를 포함할 수 있다. 착색제(42)는 본 발명의 투여 형태(10)에 심미적으로 보다 우수한 외관을 제공할 수 있다. 또한, 착색제(42)는 제조 동안 또는 투여 예상에서 투여 형태(10)를 확인할 수 있도록 할 수 있다. 경량 푸쉬 층(24) 또는 활성제 조성물(22)에 사용하기 위해 적합한 착색제는, 예를 들면, 적색 산화 제2철, 황색 산화 제2철, 녹색 산화 제2철, 흑색 산화 제2철, FD&C(Food, Drug, and Cosmetic Act) 염료, 예를 들면, Blue #1(선명한 청색 FCF), Green #6(quinizarine green SS), Red #22(eosine) 및 yellow #8(uranine), 산화 알루미늄으로 희석된 약제학적 염료 등을 포함한다. 경량 푸쉬 층(24) 또는 활성제 조성물(22)내에 제형화되는 착색제의 양은 목적하는 색 강도에 좌우될 수 있다. 착색제의 통상적인 사용 농도는 착색제로 혼입되는 물질 층의 중량을 기준으로 하여 0.5 내지 2중량%이다.
경량 푸쉬 층(24)과 활성제 조성물(22) 둘 다의 산화를 억제하기 위해, 이들 중 하나의 층을 항산화제(44)(도 1에 직선 경사 대쉬로 나타냄)를 포함하여 제형화할 수 있다. 항산화제(44)는 투여 형태(10) 및 이의 성분을 대개 산소로부터 산화되는 것을 감소시키거나 방지한다. 경량 푸쉬 층(24) 또는 활성제 조성물(22)에 포함될 수 있는 대표적인 항산화제는, 예를 들면, 아브스르브산, 푸마르산, 아소르빌 팔미테이트, 부틸화 하이드록시아니솔, 2 및 3개의 3급-부틸-4-하이드록시아니솔의 혼합물, 부틸화 하이드록시톨루엔, 나트륨 이소아스코르베이트, 디하이드로구아레트산, 나트륨 아스코르베이트, 나트륨 메타비설파이트, 칼륨 아스코베이트, 비타민 E, 프로필 갈레이트, 말산, 4-클로로-2-,6-디3급부틸페놀, 알파토코페롤 및 프로필갈레이트를 포함한다. 활성제 조성물(22)와 경량 푸쉬 층(24)이 항산화제(44)를 포함하는 경우, 사용되는 항산화제는 둘 다의 물질 층과 동일하거나 상이할 수 있고, 하나 이상의 상이한 항산화제(44)를 각각의 물질 층에 사용할 수 있다. 사용되는 경우, 항산화제(44)는 바람직하게는 경량 푸쉬 층(24)에 약 5mg 이하 또는 활성제 조성물(22)에 약 10mg 이하를 포함한다.
용이하게 알 수 있듯이, 활성제 조성물(22)과 경량 푸쉬 층(24) 둘 다는 본 발명의 투여 형태(10)에 포함되는 삼투성 코어(20)의 삼투 활성에 기여한다. 중요하게는, 활성제 조성물(22)과 경량 푸쉬 층(24) 둘 다는 제형화되어 목적하는 초기 삼투압을 갖는 삼투성 코어를 제공한다. 추가로 설명할 수 있는 바와 같이, 삼투성 코어(20)에 의해 생성되는 초기 삼투압은 본 발명의 투여 형태(10)의 적합한 작용에서 중요하다. 그러나, 삼투성 코어(20)에 의해 생성되는 초기 삼투압의 정확한 크기는 적용에 따라 가변적일 수 있고, 전달되는 활성제(28) 형태의 양, 목적하는 활성제 전달 프로파일 및 반투과성 막(14)의 물리적 화학적 특징, 및 이중층 막 시스템(12)에 포함되는 삼투반응성 막(16)과 같은 요인에 따라 좌우된다. 그럼에도 불구하고, 본 발명의 투여 형태(10)의 각각의 양태에서 활성제 조성물(22) 및 경량 푸쉬 층(24)은 제형화되어 활성제 조성물(22)에 포함되는 활성제(28)의 조절된 전달을 효율적으로 용이하게 하고 이중층 막 시스템(12)에 사용되는 구체적인 반투과성 막(14)과 삼투반응성 막(16)에 제공되는 초기 삼투압을 발생한다.
도 1 및 도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 투여 형태(10)의 삼투성 코어(20)에 포함되는 활성제 조성물(22) 및 경량 푸쉬 층(24)은 표준 제조 기술을 사용하여 수행할 수 있는 개별적인 층으로 제조된다. 예를 들면, 활성제 조성물(22)을 형성하는 성분을 블렌딩하거나 블렌딩하고 고체 반고체 층으로 압축할 수 있다. 활성제 조성물(22)을 형성하는 성분은 용매와 함께 블렌딩되거나, 통상적인 방법, 예를 들면, 볼-분쇄, 칼렌더링(calendaring), 교반 또는 롤-분쇄를 사용하여 고체 또는 반고체로 형성되고, 선택된 형태로 압축할 수 있다. 활성제 조성물(22)은 일반적으로 본 발명의 투여 형태(10)의 내부 구획(18)을 차지하는 활성제 조성물(22) 용적의 내부 차원에 상응하는 차원을 갖는 목적하는 형태로 형성할 수 있다. 이어서, 형성된 활성제 조성물(22)을, 활성제 조성물(22)을 형성하고 블렌딩에 사용되는 공정과 유사한 공정을 사용하여 제조하고 형성할 수 있는 경량 푸쉬 층(24)과 접촉하여 위치시킬 수 있다. 활성제 조성물(22)과 같이, 경량 푸쉬 층(24)은 일반적으로 팽창성 층이 차지하는 내부 구획(18)의 용적의 내부 차원에 상응하는 차원을 갖는 형태로 형성할 수 있다. 활성제 조성물(22) 및 경량 푸쉬 층(24)의 적층은 통상적인 압축 적층 기술에 의해 성취할 수 있다.
다른 방법으로, 삼투성 코어를 습윤 과립 방법에 의해 제조한다. 습윤 과립 방법에서, 활성제 및 활성제 조성물을 포함하는 성분을 용매, 예를 들면, 이소프로필 알콜을 과립화 유체로서 사용하여 블렌딩한다. 다른 과립화 유체, 예를 들면, 물 또는 변성 알콜을 이러한 목적을 위해 사용할 수 있다. 활성제 조성물을 형성하는 성분을 개별적으로 40메쉬 체로 통과시킨 다음, 믹서에서 완전히 블렌딩한다. 이어서, 활성제 조성물을 포함하는 다른 성분을 상기한 용매와 같은 과립화 유체의 일부에 용해시킨다. 이어서, 제조된 습윤 블렌드 후자를 서서히 활성제 블렌드에 믹서에서 연속적으로 블렌딩하면서 가한다. 과립화 유체를 습윤 블렌드 덩어리가 생성될 때까지 가하고, 습윤 덩어리를 오븐 트레이 위에서 20메쉬 체로 압축하여 체질한다. 압출 블렌드를 18 내지 24시간 동안 25 내지 40℃에서 통상적인 강제 공기에서 건조시켜 과립화 용매를 제거한다. 이어서, 건조 과립을 16메쉬 체로 체질한다. 이어서, 윤활제를 60메쉬 체를 통과시키고, 건조 체질된 과립 블렌드를 가한다. 이어서, 과립물을 혼합 용기로 붓고 1 내지 10분 동안 텀블 혼합한다. 이러한 일반적인 방법은 또한 후속적으로 경량 푸쉬 층의 과립물을 제조할 수 있다. 활성제 조성물 및 경량 푸쉬 층 둘 다의 과립을 제조한 후, 활성제 조성물 및 경량 푸쉬 층을 적층하고 적층 정제를 적합한 층 압축기, 예를 들면, Korsch 또는 ManestyR 층 압축기를 사용하여 압축할 수 있다.
활성제 및 경량 푸쉬 층을 제조하는데 사용될 수 있는 다른 제조방법은 유체 층 과립화기에서 이의 분말 성분을 블렌딩함을 포함한다. 활성제 조성물 및 경량 푸쉬 층의 분말 성분을 과립화기에서 건조 블렌딩 한 후, 과립화 유체, 예를 들면, 폴리(비닐피롤리돈)을 용매, 예를 들면, 물에 용해시키거나 분산시키고, 각각의 분말에 분무한다. 이어서, 피복된 분말을 과립화기에서 건조한다. 당해 방법은 분무 과립화 유체를 분무하는 동안 존재하는 성분을 피복한다. 과립을 건조한 후, 윤활제, 예를 들면, 스테아르산 또는 마그네슘 스테아레이트를 상기한 바와 같이 혼합물에 블렌딩한다. 과립을 적층 삼투성 코어를 형성하는 상기한 방법으로 압축할 수 있다.
일반적으로, 본 발명의 투여 형태(10)의 이중층 막 시스템(12)을 삼투성 코어를 제조한 후 투여 형태(10)의 삼투성 코어(10) 둘레에 형성하고, 삼투성 코어(20)가 포함하는 내부 구획(18)을 포함하는 투여 형태(10)로 수득한다. 이중층 막 시스템(12)에 포함되는 반투과성 막(14) 및 삼투반응성 막(16)의 물리적 화학적 특징은 삼투성 코어(20)에 포함되는 활성제 조성물(22)로부터 활성제(28)의 조절 전달에 용이하다. 또한, 본 발명의 투여 형태(10)의 이중층 막 시스템(12)은 작동 동안 투여 형태(10)에 구조적 결합을 제공한다. 따라서, 본 발명의 투여 형태(10)의 이중층 막 시스템(12)은 활성제(28)의 전달 역학에 기여할 뿐만 아니라, 이중층 막 시스템(12)은 투여 형태(10) 작동 환경에서 적용하여 투여 형태(10)의 구조를 실질적으로 유지할 수 있는 활성제(28)의 조절된 전달을 가능하게 한다.
본 발명의 투여 형태(10)의 반투과성 막(14)은 의도된 환자에게 비독성인 반투과성 조성물로 제조되고, 삼투반응성 막(16), 활성제 조성물(22) 또는 경량 푸쉬 층(24)의 성능에 악영향을 주지 않는다. 반투과성 막(14)은 물 또는 다른 수성 유체의 통과에 투과성이지만 실질적으로 활성제 조성물(22)에 포함되는 활성제(28)의 통과에는 불투과성인 물질로 형성된다. 또한, 반투과성 막(14)을 형성하는 물질을 제형화하여 이의 물리적 화학적 결합을 투여 형태(10)의 예상되는 작동 수명 이상 동안 의도된 환경에서 유지되도록 한다. 즉, 반투과성 막(14)은 활성제(28)가 본 발명의 투여 형태(10)로부터 분해되는 경우, 심지어 삼투성 코어(20)가 활성제(28)의 전달 동안 분해되는 경우에 이의 구조를 손실하지 않거나 화학적으로 변화되지 않는다. 투여 형태(10)의 작동 수명 동안, 반투과성 막(14)을 형성하는 물질의 투과도는 매우 가변적이지만, 반투과성 막(14)을 형성하는 물질이 가변적인 투과도를 나타내는 경우, 반투과성 막(14)의 투과도의 크기 변화는 삼투반응성 막(16)에 의해 나타나는 투과도의 변화의 크기보다 훨신 작다. 따라서, 이중층 막 시스템(12)의 반투과성 막(14)은 구조적 결합성을 제공할 뿐만 아니라, 제공되는 전달 통로(26)를 통하는 것을 제외하고는 투여 형태(10)로부터 활성제의 탈출을 방지하여 활성제(28)의 조절된 전달을 용이하게 한다.
반투과성 막(14)을 형성하는데 적합한 물질은, 예를 들면, 셀룰로스 에스테르 중합체, 셀룰로스 에테르 중합체 또는 셀룰로스 에스테르-에테르 중합체를 포함한다. 이들 셀룰로스성 중합체는 바람직하게는 무수글루코스 단위에서 치환도 ("DS")가 0 내지 3이다. 반투과성 막(14)을 제조하는데 사용될 수 있는 시험 중합체는, 예를 들면, 셀룰로스 아실레이트, 셀룰로스 디아실레이트, 셀룰로스 트리아실레이트, 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 디아세테이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 셀룰로스 트리아실레이트, 및 모노-, 디- 및 트리셀룰로스 알키닐레이트를 포함한다. 이러한 중합체는, 예를 들면, DS가 1 이하이고 아세틸 함량이 31중량% 이하인 셀룰로스 아세테이트, DS가 1 내지 2이고 아세틸 함량이 21 내지 35중량%인 셀룰로스 아세테이트, 및 DS가 2 내지 3이고 아세틸 함량이 35 내지 44중량%인 셀룰로스 아세테이트를 포함한다. 반투과성 막을 형성하는데 사용될 수 있는 추가의 중합체는 미국 특허 제 6,245,357호에 기재되어 있는 중합체를 포함한다. 반투과성 막(14)의 구조가 이러한 중합체의 사용에 제한되지 않으나, 본원에 기재된 중합체는 본 발명의 투여 형태(10)의 성능에 필수적인 투과도 및 구조적 화학성 결합 특성을 나타내는 반투과성 막을 제조하도록 한다.
도 1 및 도 2를 참조하여 알 수 있는 바와 같이, 이중층 막 시스템(12)에 포함된 삼투반응성 막(16)은 투여 형태(10)의 삼투성 코어(20)과 및 반투과성 막(14) 사이에 위치한다. 투여 형태(10)에 삼투압으로 흡수된 물의 용적 유량 dV/dt은 일련의 저항성 수학식을 나타낸다. 각 층은 삼투성 코어로 이중층 막에 걸쳐 사용되는 환경으로부터 유동하는 경우 물의 전달에 저항성을 갖는다. 수학식 1은 흡수 속도를 나타낸다.
여기서, ΔΠ는 이중층 막 시스템(12)에 부하된 삼투압 구배이고, h1 및 k1은 각각 삼투반응성 막(16)의 두께 및 투과도를 나타내고, h2 및 k2는 각각 반투과성 막(14)의 두께 및 투과도를 나타낸다. 파라미터 A는 투여 형태(10) 막의 면적을 나타낸다.
투여 형태로의 물의 흡수 속도 및 이에 따른 투여 형태로부터의 약물의 전달 속도는 수학식 1의 모든 파라미터의 전체에 의해 통제된다는 것이 당해 기술 분야의 숙련가들에게 용이하게 인지될 수 있다. 예를 들면, 보다 두꺼운 두께 h1로 피복하는 것은 상응하는 흡수 속도의 감소를 제공한다. 또한, h2 두께 값의 증가는 상응하는 속도의 감소를 나타낸다. k1의 값의 증가는 활성제(28)의 전달 속도의 증가를 제공한다. 또한, k2 값의 증가는 활성제(28)의 전달 속도의 증가를 제공한다. 수학식 1에 의해 k1의 값이 증가됨에 따라 삼투반응성 막 층에 부하된 저항이 감소된다는 것은 당해 기술 분야의 숙련가들에게 용이하게 인지될 수 있다.
발명자들은 삼투반응성 막(16) 및 반투과성 막(14)의 투과도가 삼투압의 함수이고 이들 투과성은 삼투압의 함수로서 측정할 수 있다는 것을 발견했다. 측정은 미국 특허 제6,245,357호에 기재된 방법에 따라 공지된 삼투압 범위에 부하된 참조 용액을 사용하여 프란츠 셀(Franz cell)에서 수행된다. 투과도 측정은 통상적으로 4 내지 9시간에 걸쳐 측정한 평균 값을 나타낸다. 이어서, 각 층의 평균 투과도 k는 삼투압 ΔΠ에 대해 수리적으로 나타낼 수 있다. 이들 시험은 수학식 2로 평균 투과도를 나타낸다.
여기서, α, β및 Φ은 반투과성 막(14)의 구체적인 조성물, 삼투반응성 막(16)의 구체적인 조성물 및 특히 삼투제에 대한 실험적 상수이다.
도 4의 삼각형 표시는 대표적인 삼투반응성 막(16)의 삼투압의 함수로서 투과도 k1의 플롯을 나타낸다. 도 4의 원형 표시는 대표적인 반투과성 막(14)의 삼투압의 함수로서 투과도 k2를 나타낸다. 삼투반응성 막(16) 및 반투과성 막(14) 둘 다는 삼투압이 감소함에 따라 보다 투과성이 우수하다. 반투과성 막(14)은 임의의 주어진 삼투압에서 삼투반응성 막(16)보다 투과성이 우수하다.
도 5는 도 4에 플롯팅된 데이타를 나타내는데 사용되는 동일한 반투과성 막(14) 및 동일한 삼투반응성 막(16)에 대한 투과도 데이타를 나타내고, 도 5는 투과도 데이타는 삼투압의 함수로서 각각의 막의 투과도 증가율을 플롯팅한다. 증가율은 삼투압이 약 400atm인 염화나트륨 용액의 포화 용액에 침지된 경우 각각의 막의 투과도를 나타낸다. 이들 플롯은 놀랍게도 삼투반응성 막(16)의 투과도 증가율이 동일한 삼투성 조건하에 반투과성 막(14)의 투과도의 증가율과 비해 삼투압이 감소함에 따라 보다 많이 증가한다는 것을 나타낸다. 따라서, 삼투반응성 막(16)의 투과도는 실질적으로 내부 구획(18)("내부 삼투압")에 존재하는 물질에 의해 발생하는 삼투압의 감소에 반응하여 증가한다. 수학식 1에 언급한 바와 같이, 삼투반응성 층(16)의 투과도가 증가함에 따라, 이중층 막 시스템(12)에 부하된 이중층 막 시스템(12)의 물의 흡수 속도는 증가하는 것이 명백하다. 따라서, 투여 형태(10)가 작용하는 경우 및 투여 형태(10)의 내부 삼투압이 감소하는 경우, 이중층 막 시스템(12)의 투과도는, 활성제(28)가 투여 형태(10)에 전달됨에 따라 경량 푸쉬 층(24) 및 활성제 조성물(22)의 수화 속도에서 상응하는 가속도를 제공하면서 가속도로 증가한다.
유리하게는, 각 층으로 블렌딩되는 플럭스 증진제의 양을 증가하거나 감소시켜 각 층의 투과도를 증가시키거나 감소시킬 수 있다. 예를 들면, 셀룰로스 아세테이트의 반투과성 막 층(16) 조성물에서 k2는 반투과성 막 조성물로 블렌딩되는 삼블록 공중합체의 양을 증가시킴에 따라 증가될 수 있거나, 반투과성 막 조성물에 블렌딩되는 삼블록 공중합체의 양을 감소시킴에 따라 감소시킬 수 있다.
이중층 막 시스템(12)에 부하되는 삼투압 구배의 크기가 변화하는 투과도를 갖는 삼투반응성 막을 성취하기 위해, 삼투반응성 막(16)을 소수성 물질(46)(도 1에 채색된 삼각형으로 나타냄) 및 친수성 물질(48)(도 1에 파형 선으로 나타냄)을 사용하여 제형화 한다. 삼투반응성 막의 소수성 물질(46)은 실질적으로 수성 유체의 통로에 불투과성이지만, 친수성 물질은 삼투반응성 막 내에서 수성 유체의 존재하에 팽윤된다. 친수성 물질(48)의 팽윤은 유체 통로 또는 기공에 통로를 생성하고, 삼투압이 감소함에 따라 삼투반응성 막(16)의 투과도는 증가된다. 삼투반응성 막(16)에 포함되는 친수성 물질(48)은 친수성 물질(48)의 팽윤 범위가 삼투반응성 또는 삼투반응성인 것으로 선택된다. 용어 "삼투반응성" 및 "삼투민감성"은 삼투압에 반응하는 친수성 물질(48)의 팽윤 거동을 기술하는 경우 서로 교환하여 사용된다. 구체적으로, 친수성 물질(48)의 팽윤은 본 발명의 투여 형태(10)의 내부 삼투압의 감소에 반응하여 증가한다.
도 6은 이중층 막 시스템(12)의 삼투반응성 막(16)에 포함되는 친수성 물질(48)로서 사용할 수 있는 삼투반응성 물질 하이드록시프로필 셀룰로스의 팽윤 거동을 나타낸다. 팽윤성은 다양한 시험적으로 미리 측정한 삼투압에 부하된 일련의 용액에서 공지된 지속 시간 동안 침지한 후 하이드록시프로필 셀룰로스의 필름의 증량 증가율을 측정한다. 용액을 이 경우에 탈이온수 중 일련의 농도의 삼투제, 소르비톨을 용해시켜 제조한다. 용액을 일정한 온도 37℃에서 시험 테스트 동안 유지한다. 하이드록시프로필 셀룰로스의 팽윤은 용액의 삼투압이 감소됨에 따라 증가하고, 삼투압이 약 600atm 이하로 감소됨에 따라 필름은 매우 팽윤되고 연화되어 분해되거나 용해된다. 170atm 및 350atm의 고정된 삼투압에서 필름의 중량은 또한 시간의 함수로서 기록된다. 도 6을 참조하여 알 수 있는 바와 같이, 통상적인 하이드록시프로필 셀룰로스 필름을 주어진 삼투압의 소르비톨 용액에 침지하면, 필름의 중량은 침지 후 15분 내지 120분 동안 실질적으로 변화하지 않는다.
도 7은 상이한 삼투제, 염화나트륨의 용액에 침지되는 경우 하이드록시프로필 셀룰로스 필름의 팽윤 거동을 나타낸다. 소르비톨의 용액에서 수행하는 경우, 하이드록시프로필 셀룰로스 필름은 비교적 낮은 삼투압을 나타내는 염화나트륨 용액에서 보다 큰 범위로 팽윤된다. 그러나, 놀랍게도 본 발명자들은 또한 하이드록시프로필 셀룰로스 필름의 팽윤은 하이드록시프로필 셀룰로스 필름이 소르비톨 수용액에 침치된 경우에 나타나지 않는 거동인 염화나트륨 용액에서 시간 의존성을 갖는다는 것을 밝혀내었다. 구체적으로, 고정된 삼투압의 염화나트륨 수용액에 침지된 하이드록시프로필 셀룰로스 필름은 실질적으로 시간에 따라 계속하여 팽윤된다. 고정된 삼투압 200atm에서 염화나트륨 용액에 침지된 삼투반응성 하이드록시프로필 셀룰로스 필름의 팽윤은, 예를 들면, 15분, 35분, 60분 및 120분 사이에 연속적으로 증가한다(도 7에 나타낸 바와 같이, 그래프에 나타낸 원형, 정사각형, 삼각형 및 다이아몬드 표시로 반영되는 시간의 함수로서 증가되는 팽윤성을 갖는다). 따라서, 본 발명의 투여 형태(10)의 삼투반응성 막(16)에 포함되는 친수성 물질(48)의 팽윤 범위는, 염화나트륨이 본 발명의 삼투성 코어(20)에 포함되고 삼투반응성 막(16)에 직접적으로 접촉하는 경우, 시간 및 삼투압 둘 다의 함수로서 증가할 수 있다.
이중층 막 시스템(12)이 하이드록시프로필 셀룰로스를 친수성 물질(48)로서 사용하여 제형화된 삼투반응성 막(16)을 포함하는 경우, 삼투반응성 막(16)의 투과도의 결합 효과는 삼투압 및 시간의 함수로서 염화나트륨 용액에 노출되는 경우 도 8에 제공된 삼차원 플롯을 나타낸다. 또한, 반투과성 막(14)의 투과도에서 염화나트륨 용액 중 삼투압 및 시간에 대한 결합 효과는 도 9에 삼차원 플롯으로 나타낸다. 삼투반응성 막(16)의 투과도 및 반투과성 막(14)의 투과도는 수리적으로 염화나트륨 수용액의 삼투압 ΔΠ 및 시간 t에 대해 수학식 3에 따라 나타낼 수 있다.
여기서, Ε, Φ, Γ 및 Η는 실험적으로 결정할 수 있는 상수이다. 수학식 3에 정의된 투과도 값은 길이의 제곱을 삼투압과 시간의 곱으로 나누어 나타낸다.
본 발명의 투여 형태(10)의 삼투성 코어(20)에 존재하는 삼투제의 종류에 상관없이, 삼투반응성 막(16)에 포함되는 친수성 물질(48)은 보다 낮은 삼투압에서 더 큰 범위까지 팽윤되고, 이중층 막 시스템(12)의 삼투반응성 막(16)의 투과도는 투여 형태(10)의 작동 수명 동안 내부 삼투압의 감소에 반응하여 증가한다. 또한, 삼투제로서 염화나트륨을 사용하는 것은 본 발명에서 유용한 예상치 못한 독립적인 파라미터를 제공한다. 염화나트륨을 투여 형태(10)의 삼투성 코어(20) 내에 제형화하는 경우, 이에 따라 삼투반응성 막(16)의 투과도 및 이중층 막 시스템(12)은 (투여 형태의 내부 삼투압은 실질적으로 고정됨에도 불구하고) 시간의 함수 및 내부 삼투압의 함수로서 둘 다 증가할 수 있다.
바람직한 양태에서, 이중층 막 시스템(12)의 삼투반응성 막(16)은 탄소수 1 내지 5의 알킬 그룹을 포함하는 에틸셀룰로스와 하이드록시알킬셀룰로스의 블렌드, 예를 들면, 하이드록시프로필셀룰로스를 포함한다. 에틸셀룰로스와 하이드록시프로필셀룰로스의 블렌드로 제조되는 삼투반응성 막은 일반적으로 블렌드의 총중량을 100중량%으로 하여 에틸셀룰로스 약 40 내지 약 99중량% 및 하이드록시알킬셀룰로스 약 1 내지 약 60중량%의 블렌드를 포함할 수 있다. 바람직한 삼투반응성 막에 사용되는 에톡시 함량이 15 내지 60중량%인 에틸셀룰로스는 점도가 약 4 내지 약 200centipoise 이상임을 특징으로 하고, 수평균 분자량이 약 5,000 내지 약 1,250,000이고, 비독성이고 실질적으로 불수용성이고, 실질적으로 위장액에 불용성이다. 바람직한 삼투반응성 막에서 하이드록시알킬셀룰로스는 바람직하게는 수평균 분자량이 약 7,500 내지 1,500,000이고, 또한 비독성이고, 40℃ 미만에서 물 및 에틸 알콜에 용해성이다. 또한, 계면활성제와 같은 다른 성분을 삼투반응성 막(16) 조성물내에 혼입할 수 있다. 계면활성제는 친수성 하이드록시알킬셀룰로스와 소수성 알킬셀룰로스를 혼화되게 한다. 이러한 혼화제는 통상적으로 친수성 잔기 및 소수성 잔기를 계면활성제의 분자 구조내에 포함한다. 바람직한 혼화제는 에틸 셀룰로스 및 하이드록시알킬셀룰로스를 용해시켜 막 피복 공정에서 피복 용액을 형성하는 용매와 동일한 용매에 용해되는 것이다. 예를 들면, 폴리옥시 분획에서 친수성 잔기를 제공하는 스테아레이트 그룹에서 소수성 잔기를 제공하는 계면활성제 폴리옥실 40 스테아레이트를 삼투반응성 막(16)에서 혼화제로서 사용할 수 있다. 또한, 폴리옥실 50 스테아레이트는 혼화제로서 사용할 수 있다. 삼투반응성 막을 형성하는데 사용되는 다른 유형의 계면활성제 혼화제는 폴록사머로 공지된 에틸렌 옥사이드/프로필렌 옥사이드/에틸렌 옥사이드 트리블록 공중합체를 포함한다. 이러한 계면활성제의 유형에서, 계면활성제 분자의 친수성 에틸렌 옥사이드 말단 및 계면활성제 분자의 프로필렌 옥사이드의 소수성 미드블럭은 에틸셀룰로스 및 하이드로알킬 셀룰로스를 혼화되게 한다. 다른 혼화성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 23 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 23 라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 20 세틸 에테르, 폴리옥시에틸렌 20 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 100 스테아릴 에테르, 폴리옥시에틸렌 10 올레일 에테르, 폴리옥시에틸렌 100 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노팔미테이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노올레에이트 등을 포함한다. 이들 혼화제를 사용하는 구체적인 막 조성물은 에틸 알콜 또는 화학식 SDA3A인 에틸 알콜을 포함하는 용매 시스템으로부터 분무되는 막을 포함한다.
본 발명의 투여 형태(10)의 이중층 막 시스템(12)에 유용한 삼투반응성 막(16)을 제공하기 위한 통상적인 조성물은 에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 및 계면활성제 또는 계면활성제의 블렌드의 조성물을 포함한다. 바람직한 양태에서, 이중층 막 시스템(12)의 삼투반응성 막(16)은 계면활성제 1 내지 30중량%를 에틸 셀룰로스와 하이드록시프로필 셀룰로스의 블렌드로 이루어진 삼투반응성 막(16) 70 내지 99중량%와 함께 포함한다. 다른 양태에서, 삼투반응성 막(16)은 에틸 셀룰로스 40 내지 80중량%, 하이드록시프로필 셀룰로스 10 내지 50중량% 및 혼화성 계면활성제 1 내지 30중량%를 포함한다.
그러나, 본 발명의 투여 형태(10)의 삼투반응성 막(16)은 에틸셀룰로스 및 하이드록시알킬셀룰로스를 사용하여 구성되는 막에 제한되지 않는다. 삼투반응성 막(16)에 포함되는 소수성 물질(46)은, 예를 들면, 알킬 알콜, 예를 들면, 세틸 알콜 또는 스테아릴 알콜, 폴리우레탄, 실리콘, 폴리스티렌, 페놀-포름알데히드 수지, 폴리아미드, 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리비닐 아세테이트, 에틸렌 비닐 아세테이트 공중합체, 폴리-메틸메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 셀룰로스 부티레이트, 셀룰로스 니트레이트, 아세틸 함량이 20중량% 초과인 셀룰로스 아세테이트, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로스 아세테이트 프로피오네이트, 셀룰로스 트리아세테이트, 에틸 하이드록시 에틸 셀룰로스, 에틸 아크릴레이트 메틸 메타크릴레이트 공중합체, 폴리(부틸 메타크릴레이트 (2-디메틸 아미노에틸)메타크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트), 메타크릴산 메틸메타크릴레이트 공중합체, 키탄, 키토산, 로신 에스테르 검, 셀락, 제인 등을 포함할 수 있다. 또한, 친수성 물질(48)은, 예를 들면, 저-치환된 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 메틸셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 아세테이트 폴리비닐 피롤리돈 공중합체, 젤라틴, 전분, 폴리에틸렌 글리콜 폴리비닐 알콜 공중합체, 카라지난, 알긴, 아가, 아라비아 고무, 카야라 고무, 카로브 콩 고무, 트라가칸트 고무, 카티 가르 고무, 카제이네이트, 아세틸 함량이 20중량% 미만인 셀룰로스 아세테이트, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 칼륨 카복시 메틸 셀룰로스, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 알콜 폴리에틸렌 글리콜 그래프 공중합체, 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스 아세테이트 석시네이트, 또는 경우에 따라 임의의 블렌드, 분자량 또는 각각의 배합물을 포함할 수 있다. 또한, 삼투반응성 막(16)은 하나 이상의 상이한 소수성 물질(46) 또는 하나 이상의 상이한 친수성 물질(48)을 사용하여 제형화될 수 있는 것을 강조할 수 있다.
본 발명의 투여 형태(10)의 이중층 막 시스템(12)의 삼투반응성 막(16) 및 반투과성 막(14)은 공지된 피복 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 이중층 막 시스템(12)의 막을 임의의 적합한 몰딩, 분무 또는 침지 기술을 사용하여 삼투성 코어(20) 주위에 형성할 수 있다. 또한, 이중층 막 시스템(12)의 막을 공지된 공기 현탁 방법을 사용하여 삼투성 코어(20) 주위에 형성할 수 있다. 공기 현탁 방법은 이중층 막 시스템(12)의 각각의 막을 독립적으로 형성하는데 적합하고, 일반적으로 공기 유동에서 막형성 조성물을 현탁하고 텀블링하는 것으로 이루어지고, 목적하는 두께의 막을 삼투성 코어(20)에 적용할 때까지 수행한다. 공기 현탁 방법을 이중층 막 시스템(12)을 형성하기 위해 사용하는 경우, 삼투반응성 막(16)은, 예를 들면, 에탄올을 용매로서 사용하여 형성할 수 있고, 반투과성 막(14)은, 예를 들면, 유기 용매, 예를 들면, 아세톤-물 공용매 90:10 내지 100:0(중량:중량)을 중합체 용매 2.5중량% 내지 7중량%와 함께 사용하여 형성할 수 있다. 시판되는 공기 현탁 피복기, 예를 들면, 우르스터(Wurster)R 공기 현탁 피복기, 에어로마틱(Aeromatic)R 공기 현탁 피복기, 또는 글라트(Glatt)R 공기 현탁 피복기를 이중층 막 시스템(12)의 막 둘 다에 적용하여 사용할 수 있다.
이중층 막 시스템(12)을 제조하는데 사용할 수 있는 다른 방법은 팬 피복법이다. 팬 피복 시스템에서, 막 형성 조성물은 삼투반응성 막(16) 및 반투과성 막(14)을 형성하는데 사용되는 조성물의 연속적인 분무에 의해 침착되고, 당해 조성물의 분무는 회전 팬의 텀블링에 의해 수행된다. 공용매 다량을 팬 피복 과정에 사용할 수 있고, 공용매 용적의 증가는 중합체 농도의 감소를 야기하고 보다 얇고 균질한 막 구조를 형성하는데 용이하다. 삼투성 코어(20)가 이중층 막 형성 조성물로 피복되는 경우, 이중층 막 시스템(12)은 일반적으로 기계적으로 또는 레이저로 천공하여 전달 통로(26)를 만들고, 1 내지 3일 이상 동안 강제 공기 및 습윤 오븐에서 건조시켜 피복 공정에 사용되는 용매를 제거한다. 일반적으로, 공기 현탁법 또는 팬 피복법에 의해 형성된 막은 두께가 2 내지 20mil(0.051 내지 0. 510mm)이고 바람직한 두께는 2 내지 10mil(0.051 내지 0.254mm)이다.
본 발명의 투여 형태(10)에 포함되는 전달 통로(26)는 활성제 조성물(22)에 포함되는 활성제(28)가 통과할 수 있는 적합한 간극, 오리피스, 구멍, 기공 또는 기공성 원을 포함할 수 있다. 전달 통로(26)는 바람직하게는 이중층 막 시스템(12)을 통한 오리피스로서 기계적 또는 레이저 드릴 방법을 사용하여 형성되지만, 전달 통로(26)는 또한 섬유, 모세관, 공극 오버레이(overlay), 공극 삽입물, 미세공극 멤버 또는 공극 조성물을 포함할 수 있다. 또한, 전달 통로(26)는 활성제(28)의 조절된 방출을 돕는 임의의 형태, 예를 들면, 환형, 삼각형, 정사각형 또는 타원형일 수 있다. 본 발명의 투여 형태(10)는 또한 이중층 막 시스템(12)을 통해 이격되어 하나 이상의 전달 통로, 예를 들면, 2개, 3개, 4개 또는 그 이상의 통로로 제조될 수 있다. 경우에 따라, 본 발명의 투여 형태(10)에 포함되는 전달 통로(26)는 하나 이상의 전달 통로(26)를 제조하기 위해 수성유체의 존재하에 부식되거나 침출되는 물질을 사용하여 형성할 수 있다. 본 발명의 투여 형태(10)를 위한 전달 통로를 형성하기 위해 사용할 수 있는 침출성 또는 부식성 물질은, 예를 들면, 폴리(글리콜)산, 폴리(락트)산, 젤라틴계 필라멘트, 물-제거성 폴리(비닐 알콜), 소르비톨, 수크로스, 락토스, 말토스 또는 프룩토스, 또는 다른 침출성 화합물, 예를 들면, 유체-제거성, 기공-포닝(fonning) 폴리삭카라이드, 산, 염 또는 산화물을 포함한다. 본 발명의 투여 형태(10)에 포함되는 전달 통로를 형성하기 위한 대표적인 물질 또는 화합물은 다음 문헌에 기재되어 있다: 미국 특허 제3,845,770호 및 미국 특허 제3,916,899호(둘 다 Theeuwes 및 Higuchi); 미국 특허 제4,063,064호(Saunders 등); 미국 특허 제4,088,864호(Theeuwes 등). 수성 침출하여 형성되는 전달 통로는 미국 특허 제4,200,098호 및 미국 특허 제4,285,987호(둘 다 Ayer 및 Theeuwes)에 기재되어 있다.
이러한 형태로 기술되지 않더라도, 본 발명의 투여 형태(10)는 또한 이중층 막 시스템(12)의 외부 표면 위의 보호막을 포함할 수 있다. 보호막은, 예를 들면, 제2 활성제 0.5 내지 200mg 및 약제학적으로 허용되는 담체 0.5 내지 400mg을 포함하는 치료학적 조성물일 수 있다. 보호막에 포함되는 담체는, 예를 들면, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 비닐 아세테이트 폴리피롤리돈 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜 폴리비닐 알콜 그라프트 공중합체 등을 포함할 수 있다. 보호막은 가소제, 불투명제, 착색제 또는 항점착제 0 내지 50중량%를 사용하여 제형화될 수 있다. 포함되는 경우, 보호막은 바람직하게는 수성 유체, 예를 들면, 위장액의 존재하에 용해되고 보호막에 포함되는 제2 활성제를 동시에 전달하는 경우 즉각적 치료를 제공한다. 보호막내에 제형화되는 제2 활성제는 투여 형태(10)의 삼투성 코어(20)에 포함되는 활성제 조성물(22)에 포함되는 활성제(28)와 상이하거나 동일할 수 있다. 또한, 보호막이 제공되는 경우, 보호막은 하나 이상의 활성제를 포함하고, 예를 들면, 보호막은 경우에 따라 제2 및 제3 활성제, 또는 제2, 제3 및 제4 활성제를 혼입할 수 있다.
도 3은 활성제 전달 기간동안 작용하는 본 발명의 투여 형태(10)를 나타낸다. 수성 환경 또는 유체 생물학적 환경, 예를 들면, 선택된 환자의 위장관에 초기에 위치시키는 경우, 본 발명의 투여 형태(10)는 삼투성 코어(20)에 의해 발생되는 삼투압으로 인해 수성 유체를 흡수하기 시작한다. 본 발명의 투여 형태(10)가 외부 피복물을 피복하는 경우, 외부 피복물은 수성 유체 이중층 막 시스템(12)을 통해 투여 형태(10)로 도입되기 전에 수성 유체가 적어도 부분적으로 용해될 필요가 있다. 수성 유체가 투여 형태(10)에 도입되는 경우, 활성제 조성물(22)과 경량 푸쉬 층(24) 둘 다가 수화된다. 활성제 조성물(22)은 수화되어 활성제 조성물(22)을 전달 통로(26)로 전달할 수 있는 용액, 액체, 겔 또는 겔 유사 물질로 변환시키는 동시에, 경량 푸쉬 층(24)의 수화는 경량 푸쉬 층(24)에 포함된 삼투성 중합체(38)는 수화된 활성제 조성물(22)을 팽창시키고 방출하도록 한다. 삼투력 및 유체정역학적 힘은 또한 본 발명의 투여 형태(10)내에 발달되고, 활성제(28)가 이중층 막 시스템(12)의 반투과성 막(14)을 통과할 수 없기 때문에, 이러한 힘은 또한 활성제(28)를 전달 통로로 방출시키는데 기여한다.
본 발명의 투여 형태(10)의 삼투성 코어(20)에 의해 초기에 발생되는 삼투압은 비교적 크지만, 삼투성 코어(20)에 포함되는 활성제 조성물(22) 및 경량 푸쉬 층(24)의 수화 속도는 비교적 느리게 시작된다. 이는 초기에 삼투성 코어(20)에서 발생되는 비교적 큰 삼투압이 삼투반응성 막(16)에 부하된 비교적 낮은 투과도를 야기하기 때문이다. 이러한 활성제 조성물(22) 및 경량 푸쉬 층(24)의 수화의 낮은 초기 속도는 활성제(28)의 보다 느린 방출 속도에 상응하여 이들 층의 보다 느린 수화 속도를 야기한다.
그러나, 활성제(28)가 투여 형태(10)로부터 전달되고 삼투성 코어 물질이 점점더 수화되는 경우, 삼투성 코어의 성분이 성분이 삼투성 코어(20)에 도입되는 물에 의해 희석되어 삼투성 코어(20)에 의해 발생되는 삼투압은 감소된다. 이중층 막 시스템(12)에 부하되는 삼투압의 감소는 삼투반응성 막(16)에 포함되는 친수성 물질(48)의 팽윤을 증가시키고, 이는 이중층 막 시스템(12)의 투과도를 순수하게 증가시킨다. 따라서, 활성제(28)가 본 발명의 투여 형태(10)로부터 전달되는 경우, 활성제 조성물(22) 및 경량 푸쉬 층(24)의 수화 가속도는 장기간 동안 활성제(28)의 방출을 비교적 높은 목적하는 속도로 성취하게 한다. 투여 형태(10)의 내부 삼투압이 활성제(28)의 전달 동안 감소할 수 있지만, 본 발명의 투여 형태(10)는 여전히 장기간의 시간에 걸쳐서 활성제(28)의 0차 또는 상향 방출을 제공할 수 있다. 삼투성 코어 물질의 삼투 활성을 야기하는 활성제 조성물(22) 및 경량 푸쉬 층(24)의 수화 가속도가 감소되어 실질적으로 고정된 투과도의 막으로 제공되는 경우에 일어나는 전달 속도의 감소를 효율적으로 보충한다.
중요하게는, 이중층 막 시스템(12)의 삼투반응성 막(16)의 투과도는 수학식 2에 기재된 바와 같이 삼투반응성 막(16)에 부하되는 삼투압 구배의 크기에 기하급수적으로 관련되고, 삼투반응성 막(16)은 또한 역치 투과도 거동을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 즉, 삼투반응성 막(16)의 투과도는 임의의 삼투압 역 또는 역치 투과도에 도달할 때까지 매우 서서히 증가한다. 삼투압 구배가 역치 투과도 미만으로 감소되는 경우, 삼투반응성 막(16)의 투과도는 급격하게 증가한다. 본 발명의 투여 형태(10)에 포함되는 제공된 삼투반응성 막에 대한 역치 투과도은 구체적인 삼투압에서 나타날 수 있거나, 삼투압의 범위에 걸쳐서 나타날 수 있다. 분자량이 80,000g/mole인 친수성 물질(48) 하이드록시프로필 셀룰로스로 제형화된 삼투반응성 막(16)에 대한 역치 투과도은, 예를 들면, 약 100 내지 150atm의 삼투압 값에서 발생된다. 또한, 본 발명의 투여 형태(10)의 이중층 막 시스템(12)에 포함된 삼투반응성 막(16)에 대한 역치 투과도은 삼투반응성 막(16)을 제조하는데 사용되는 구체적인 제형에 의존하여 가변적일 수 있다. 예를 들면, 역치 투과도은 삼투반응성 막(16)에 사용되는 소수성 물질(46) 또는 친수성 물질(48)의 양 또는 종류에 따라 가변적일 수 있다.
단지 경량 푸쉬 층(24)을 사용하여 본 발명의 투여 형태(10)를 제조할 수 있게 하기 때문에 본 발명의 투여 형태(10)의 삼투반응성 막(16)의 역치 투과도 거동의 평가는 중요하다. 본 발명의 투여 형태(10)는 단지 경량 푸쉬 층(24)을 사용하는 불용성 활성제의 조절된 방출을 제공할 수 있고, 이는 투여 형태(10)가 활성제(28)가 투여 형태(10)로부터 전달되는 경우, 경량 푸쉬 층(24)과 활성제 조성물(22) 둘 다가 투여 형태의 작동 수명 동안 가속도로 수화되어 제형화되기 때문이다. 수화 가속도는 단지 경량 푸쉬 층(24)를 사용하여 활성제(28)의 완전한 전달을 용이하게 하고, 이는 활성제 조성물(22) 내의 활성제(28)의 전달성 및 경량 푸쉬 층(24)의 팽창 속도 둘 다가 수화 속도의 증가에 반응하여 증가하기 때문이다. 그러나, 활성제(28)가 전달되는 경우 삼투성 코어 물질의 수화 가속도를 제공하는 투여 형태를 성취하기 위해, 이중층 막 시스템(12)의 투과도는 증가하여야 하고, 동시에 투여 형태(10)에 포함되는 삼투성 코어 물질의 삼투 활성은 충분히 높아서 투과도의 증가에 반응하여 유체 플럭스가 증가된다. 본 발명의 투여 형태(10)가 제형화되어 삼투성 코어(20)에 의해 발생되는 초기 삼투압이 투여 형태(10)에 포함되는 삼투반응성 막(16)의 역치 투과도 이상인 경우, 이들 조건을 만족하는 것으로 밝혀졌다. 투여 형태(10)의 삼투성 코어(20)에 의해 발생되는 초기 삼투압은 삼투반응성 막(16)의 역치 투과도를 초과하지 않는 경우, 삼투성 코어(20)로부터 형성된 물질에 의해 발생되는 삼투 구동 압력은 충분하지 않아서 장시간에 걸쳐 조절된 속도로 활성제(28)의 목적하는 투여량을 완전히 전달할 수 없다. 그러나, 삼투성 코어(20)가 제형화되어 삼투반응성 막(16)의 역치 투과도 초과의 초기 삼투압을 발생하는 경우, 역치 투과도를 초과하는 초기 삼투압의 범위는 신중하게 관찰되어야 한다. 삼투성 코어에 의해 발생되는 초기 삼투압이 투여 형태의 내부 삼투압을 보다 장기간 동안 보다 높게 유지시키는 경우, 삼투성 코어에 부하된 삼투압 구배는 투여 형태(10)의 작동 수명 동안 활성제(28)를 보다 완전히 전달하는데 충분히 신속하게 감소되지 않는다. 따라서, 삼투반응성 막(16)의 역치 투과도 거동의 이해는 단지 경량 푸쉬 층(24)를 사용하여 활성제(28)의 효율적인 조절된 전달을 가능하게 하는 삼투성 커어(20)을 제형화하고 제조하는데 중요한다.
본 발명의 투여 형태(10)에 포함된 삼투반응성 막(16)의 역치 투과도 거동을 유리하게 하기 위해, 삼투성 코어(10)에 포함되는 활성제 조성물(22) 및 경량 푸쉬 층(24)을 제형화하여 삼투반응성 막(16)에 대해 투과도 역치 이상인 초기 삼투압을 발생시킨다. 예를 들면, 본 발명의 투여 형태(10)에 사용되는 삼투반응성 막(16)이 약 100 내지 150atm의 투과도 역치를 나타내는 경우, 투여 형태(10)에 포함되는 삼투성 코어 물질은 제형화되어 약 100 내지 150atm 이상인 초기 삼투압을 나타낼 수 있다. 서방출이 바람직한 경우, 삼투성 코어 물질을 제형화하여 삼투반응성 막(16)에 대해 투과도 역치 초과인 초기 삼투압을 발생시켜 목적하는 정도의 시간 지연이 활성제(28)의 상당량이 전달되기 전에 일어나도록 할 수 있다. 지연 정도는 초기 삼투압이 적용가능한 투과도 역치로부터 떨어져서 증가하는 경우 지연이 증가하지만 초기 삼투압이 적용가능한 투과도 역치에 근접한 경우 지연이 감소하여 용이하게 조절된다.
용이하게 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 투여 형태(10)에 의해 성취되는 활성제(28)의 조절된 방출은 반투과성 막(14), 삼투반응성 막(16), 활성제 조성물(22) 및 경량 푸쉬 층(24) 각각의 물리적 및 화학적 특성에 의존한다. 예를 들면, 경량 푸쉬 층(24) 또는 활성제 조성물(22)에 포함되는 삼투성 중합체(38) 또는 하이드로겔(30) 형태의 양은 각각 이중층 막 시스템(12)의 투과도 프로파일이 실질적으로 동일하게 유지되는 경우에도 가변적이어서 상이한 활성제 전달 프로파일을 성취할 수 있다. 또한, 반투과성 막(14) 및 삼투반응성 막(16) 둘 다를 생성하기 위해 사용되는 물질은 목적하는 방출 속도에서 구체적인 활성제의 전달 또는 제공된 활성제의 전달에 적합한 투과도 프로파일을 제공하는 이중층 막 시스템(12)을 제공하여 가변적일 수 있다.
본 발명의 투여 형태의 설계 유연성은 투여 형태에 의해 제공되는 작용 이점을 광범위한 범위의 활성제의 전달에 적용한다. 따라서, 본 발명의 투여 형태가 다양한 형태, 물질 및 실시예를 참조하여 본원에 기재되지만, 이러한 참조는 단지 본 발명의 이해를 용이하게 하기 위한 것이고, 선행 기술분야의 숙련가들에게 이해될 수 있는 바와 같이, 본원에 기재된 구체적인 양태에 본 발명을 제한하려는 것은 아니다.
실시예 1
본 발명에 따른 시험 삼투반응성 막을 에틸셀룰로스("EC") 및 하이드록시프로필 셀룰로스("HPC")를 사용하여 제조한다. 당해 실시예의 삼투반응성 막은 에틸셀룰로스 55중량%, 하이드록시프로필 셀룰로스 40중량% 및 혼화성 계면활성제, 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트 5중량%를 포함한다. 에틸 셀룰로스는 에톡실 함량이 48.0 내지 49.5중량%이고, 수평균 분자량이 약 220,000g/mole이고, 치환도가 2.46 내지 2.58이고, 점도가 톨루엔 80부 및 에탄올 20부에 용해된 5중량% 용액에서 측정하여 100centipoise이다. EC 물질은 Ethocel Standard Premium 100 cps[제조원: Dow Chemical, 미시간주 미들랜드 소재]로서 공급된다. 하이드록시프로필 셀룰로스는 분자량이 약 80,000g/mole이고 점도가 물 중 10중량% 용액에서 측정하여 300 내지 700centipoise이다. 이러한 삼투 민감성 물질은 KlucelR EFX[제조원: Aqualon, 델라웨어주 윌밍턴 소재]로서 공급된다. 폴리에틸렌 글리콜 40 스테아레이트는 MYRJR 52S[제조원: Uniqema, 델라웨어주 뉴캐슬 소재]로서 시판되고, PEG-40 스테아레이트[제조원: A.& E. Connock, LTD, 영국 뉴햄프셔 소재]로 공급된다. Myrj 52S는 스테아르산의 모노에스테스 및 디에스테르와 혼합된 폴리에틸렌 디올의 혼합물로 이루어지고, 평균 중합체 길이는 약 40 옥시에틸렌 단위에 상응하고, 당해 계면활성제의 분자량은 약 2,050g/mole이다.
EC/HPC 삼투반응성 막은 분무-성형 공정을 사용하여 제조된다. 당해 공정은 특히 화학식 SDA3A의 변성 알콜 무수물 4,650g 중 Myrj 52S 17.5g을 먼저 용해시키고, 35℃까지 가온시키고, 15분 동안 교반하는 것을 포함한다. HPC 140g을 인치당 12개의 와이어를 갖는 체를 통과시켜 당해 물질을 분쇄한다. 이어서, 체질한 HPC를 EC 192.5g과 블랜딩한다. 건조 분말의 블랜드를 서서히 교반하면서 에탄올 계면활성제 용액에 가하고, 4시간 동안 교반한다. 당해 용액을 3일 동안 정치하여 당해 성분의 균질한 용매화 및 용해를 수득한다. 이어서, 수득한 혼합물을 12-인치 팬이 장착된 벡터(Vector) 피복기의 플라스틱 디스크로 분무한다. 당해 피복 팬을 충전체로서 정제로 채워 우수한 텀블링(tumbling) 작용을 위해 덩어리를 제공하여 디스크를 균일하게 피복시킬 수 있다. 플라스틱 디스크는 직경이 약 1인치이고, Delrin에서 제조된다. 이러한 팬 피복 공정에서, 피복 용액의 고체를 디스크 위로 분무하고, 동시에 용매를 동시에 제거하고 가온 공기 유동에서 소모한다. 이러한 피복 공정을 피복 두께가 4 내지 7mil의 삼투반응성 막이 디스크의 표면 위로 축적될 때까지 계속한다.
이어서, 반투과성 막을 팬 피복 작동에서 삼투반응성 막 위에 분무적용한다. 피복 용액을 먼저 가온하면서 교반하여 아세톤 4,750g 중 폴록사머 50g 및 셀룰로스 아세테이트 200g에 용해시켜 제조한다. 셀룰로스 아세테이트는 평균 아세틸 함량이 39.8중량%이고, 수평균 분자량이 약 40,000g/mole이고, 하강 볼 점도가 10초이다. 셀룰로스 아세테이트는 CA-398-10[제조원: Eastman Chemical Company, 테네시주 킹스포트 소재]으로서 제조된다. 폴록사머는 에틸렌 옥사이드:프로필렌 옥사이드:에틸렌 옥사이드로 이루어진 단량체 반복 단위를 갖는 a:b:a 삼중 블록 공중합체이다. 당해 반투과성 막에 제형화된 등급은 단량체 비가 80:27:80이다. 당해 폴록사머는 평균 분자량이 7,680 내지 9,510g/mole의 범위이고, 루트롤 F68("Lutrol")[제조원: BASF Corporation of Corporation, 뉴저지주 파시패니 소재]로서 시판된다. 수득한 피복 용액을 정제의 층 및 삼투반응성 막으로 미리 피복된 디스크 위로 두께가 1 내지 3mil이 축적될 때까지 분무한다. 최종적으로, 수득한 이중층 막 시스템을 디스크로부터 박리하고, 건조시켜 잔여 피복 용매를 제거한다.
개별적인 피복 작동에서, 정제 및 디스크의 새로운 층을 셀룰로스 아세테이트 및 폴록사머의 용액으로 반투과성 막 4 내지 7mil이 디스크 위로 축적될 때가지 피복한다. 이어서, 수득한 단일 층 반투과성 막을 디스크로부터 박리하고, 건조한다.
수득한 건조된 단일 층 반투과성 막을 프란츠 셀에 둔다. 증류수를 막의 한면에 놓고, 공지된 농도 및 삽투압의 염화나트륨 용액을 반대면에 놓는다. 당해 용액의 삼투압을 미리 크나우어(Knauer) 증기압 삼투압계로 측정한다. 눈금이 있는 피펫을 염화나트륨 용액을 포함하는 셀로 장착한다. 물 분획에서 염화나트륨 용액 분획으로서 막에 부하된 물의 삼투 유동을 수시간에 걸쳐 시간의 함수로서 눈금이 있는 피펫에서 상승하는 염 용액의 기둥을 측정하여 감시한다. 이러한 시험을 37℃에서 상이한 염화나트륨의 농도로 수행하면, 일련의 삼투압은 10 내지 400대기압 범위이다. 따라서, 반투과성 막의 막 투과도(k2)를 삼투압의 함수로서 측정한다.
이어서, 단일 층 막을 제거하고, 이중층 막을 프란츠 셀에 놓고 배향하여, 반투과성 막을 증류수에 대면시키고 삼투반응성 막을 염화나트륨 용액에 대면시킨다. 이중층 막의 투과도를 삼투압의 함수로서 측정한다. 이어서, 공지된 값인 k2를 사용하여 삼투반응성 막의 투과도, k1을 수학시 1을 사용하여 역으로 계산한다. 시험 장치 및 과정 및 투과도 값의 계산 방법은 미국 특허 제6,245,357호에 상세하게 기재되어 있다. 투과도 값은 시험을 시작한지 4 내지 9시간에 측정된 투과도의 평균으로서 계산한다.
수득한 시험 데이타를 도 4에 플롯팅한다. 삼각형 표시는 삼투반응성 막의 투과도를 나타내고 원형 표시는 당해 실시예의 반투과성 막의 투과도를 나타낸다. 곡선을 당해 시험 데이타로 조정하여 수학식 2의 α2, β2, χ2 및 φ2 항에 대한 표현을 제공한다. 삼투반응성 막에 대한 투과도, k1의 수득한 수학식을 수학식 4에 의해 제공한다.
제곱된 길이의 차원을 삼투압으로 나누고, 이의 단위는 cm mil/atm hour이다. 유사하게, 곡선을 당해 시험 데이타로 조정하여 수학식 2의 α2, β2, χ2 및 φ2항에 대한 표현을 제공한다. 반투과성 막에 대한 투과도, k2의 수득한 수학식 4에 의해 제공한다.
도 4에서 볼 수 있는 바와 같이, EC/HPC 삼투반응성 막은 역치 투과도 거동을 나타낸다. 시험 EC/HPC 막의 투과도는 막에 부하되는 삼투압이 약 100 내지 150atm까지 감소할 때까지 실질적으로 증가하지 않는다. EC/HPC 삼투반응성 막에 부하되는 삼투압은 약 100 내지 150 atm까지 감소하지만, 막의 투과도는 급격하게 증가된다. 이러한 역치 투과도 현상은 수학식 2에 기재된 삼투압을 갖는 투과도의 기하급수적 특성 때문이다. 또한, 도 4에서 볼 수 있는 바와 같이, CA/루트롤 반투과성 막은 역치 투과도 거동을 나타낸다. 시험 CA/루트롤 막의 투과도는 막에 부하되는 삼투압이 약 100 내지 150atm까지 감소할 때까지 실질적으로 증가하지 않는다. CA/루트롤 반투과성 막에 부하되는 삼투압은 약 100 내지 150 atm까지 감소하지만, 막의 투과도는 급격하게 증가된다. 이러한 역치 투과도 현상은 수학식 2에 기재된 삼투압을 갖는 투과도의 기하급수적 특성 때문이다.
도 5는 EC/HPC 삼투반응성 막의 투과도의 상대적 증가를 CA/루트롤 막의 투과도의 상대적 증가와 비교하는 것을 나타낸다. 삼투압 역치 미만의 낮은 삼투압에서, 반투과성 막의 투과도는 약 15의 인자에서 증가하고 동시에 삼투반응성 막의 투과도의 상대적 증가는 90배 이상으로 증가한다. 따라서, EC/HPC 삼투반응성 막의 투과도의 증가 및 보다 낮은 범위까지의 CA/루트롤 반투과성 막의 투과도의 증가는 목적하는 전달 프로파일을 성취하는 증가된 유연성을 제공하는데 유용할 수 있다.
실시예 2
삼투반응성 막의 가능한 사용에 대해 삼투압에 반응하여 팽윤되는 시험 친수성 물질(46)을 시험적으로 체질한다. 하이드록시프로필 셀룰로스 EFX 15g을 95/5 에탄올/물(중량/중량) 85g에 용해시킨다. 당해 용액을 편탄한 유리 판으로 캐스팅(casting)하고, 고정된 갭을 갖는 가드너 나이프(Gardner knife)로 연신하여 당해 용액을 균일하게 분산하고 건조한다. 수득한 건조된 필름을 판으로부터 박리하고, 너비가 1cm이고 길이가 4cm인 조각으로 절단한다. 개별적인 필름 샘플을 분석 저울에 중량을 잰 다음, 개별적으로 나일론 메쉬 직물에 넣고 가장자리를 가열 밀봉한다. 나일론 백의 메쉬 개구는 인치당 약 20이다. 이어서, 중량을 잰 샘플을 비이온성 삼투제 용액, 공지된 농도가 ㎖당 932mg인 소르비톨에 침지시키고, 37℃의 온도에서 유지시킨다. 당해 용액의 삼투압을 350atm에서 측정한다. 15분 후, 망상 필름 샘플을 제거하고 중량을 잰다. 습윤 중량을 기록한다. 이어서, 당해 필름을 탈이온수에 용해시키고, 백을 삼투성 용액에 재침지시킨다. 다시 빈 백의 습윤 중량을 잰다. 최종적으로, 필름 샘플의 증량 증가율을 수학식 6을 사용하여 계산한다.
상기식에서, Wtw는 필름 및 백의 총 습윤 중량을 나타내고, Wn은 습윱 백의 중량을 나타내고, Wdf는 건조 필름의 중량이다. 이러한 과정을 35, 60 및 120분으로 보다 장기간 동안 침지한 필름으로 반복한다. 당해 과정을 또한 170, 97, 57, 36, 25, 14, 8 및 4atm의 고정된 삼투압에 각각 상응하는 농도가 ㎖당 652, 466, 317, 228, 163, 98, 64 및 33mg인 소르비톨 용액에서 수행한다. 100atm 미만에서, 당해 필름은 취성이어서 취급하기가 곤란하다. 이러한 시험의 정량적 정성적 결과를 도 6에 플롯팅한다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 당해 필름의 증량 증가율에 의해 볼 수 있는 바와 같이 필름의 팽윤은 삽투압이 감소되면 증가한다. 팽윤은 약 150atm 및 100atm에서 급격하게 증가한다. 당해 시험은 삼투반응성 친수성 물질(48)이 삽투압 변화에 가장 반응성인 100 및 150atm 사이의 역치 투과도 영역에 일치한다. 이러한 삼투압 초과에서, 당해 필름은 투명성, 유리질, 경질 및 상대적으로 물에 불투과성이다. 약 60atm 및 15atm 사이 범위에서 필름이 수화되어 불투명해지고 분해되고, 약 15atm 미만에서 당해 필름은 용해된다. 또한, 당해 데이타는 삼투제 소르비톨의 존재하에 당해 삼투반응성 필름의 팽윤이 주어진 고정된 삼투압에서 시간에 독립적임을 나타낸다.
실시예 3
이온성 삼투제로 제형화된 삼투성 코어(20)를 갖는 삼투반응성 막의 잠재적인 사용에서 삼투압과 이온성 강도에 대해 반응하여 팽윤될 수 있는 시험 친수성 물질(46)을 시험적으로 체질한다. 당해 과정 및 실시예 2에 상세하게 기재된 물질이 소르비톨을 이온성 염으로 염화나트륨를 삼투제로 대체되는 것을 제외하고는 반복한다. 염화나트륨는 전해질이어서, 수용액에서 이온성 강도가 부여된다. 염화나트륨 농도 250, 175, 125, 88, 63, 38, 25, 18 및 8㎎/㎖에서 시험한다. 이러한 일련의 농도는 이온 강도 4.28, 2.99, 2.14, 1.51, 1.08, 0.65, 0.43, 0.31, 0.14molar 및 삼투압 283, 195, 115, 78, 59, 33, 21, 14 및 6atm에 각각 상응한다. 시험의 결과를 도 7에 플롯팅한다.
도 7에서 나타나는 바와 같이, 필름의 증량 증가율을 나타내는 당해 필름의 팽윤은 삼투압에 감소됨에 따라 증가한다. 팽윤성은 190atm 및 120atm 사이에서 급격하게 증가한다. 당해 시험은 삼투반응성 친수성 물질이 염화나트륨를 사용하여 삼투압의 변화에 가장 반응성인 역치 투과도 영역과 일치한다. 약 60atm 및 20atm 사이 범위에서 필름이 분해되고, 약 20atm 미만에서 당해 필름은 용해된다. 또한, 당해 데이타는 삼투제 소르비톨의 존재하에 당해 삼투반응성 필름의 팽윤성과 달리 염화나트륨의 존재하에 당해 삼투반응성 필름의 팽윤성이 주어진 고정된 삼투압에서 시간에 의존적임을 나타낸다. 당해 필름을 계속하여 팽윤시켜 고정된 삼투압에서 시간의 함수로서 보다 투과성이 되게 한다. 따라서, 이러한 체질 시험은 물에서 친수성 물질과 상호작용하는 이온쌍으로서 염화나트륨을 삼투반응성 막의 투과도를 조절하는 유용한 수단으로 제공한다는 것을 밝혀냈다. 실시예 2의 삼투제 소르비톨은 시간에 따라 팽윤성이 증가되지 않는 반면, 삼투제 염화나트륨은 고정된 삼투압에서 시간에 따라 팽윤성이 증가한다.
실시예 4
이온성 삼투제 염화나트륨과 상호작용하는 삼투반응성 막의 투과도의 시간 의존 특성은 확대된다. 당해 방법 및 물질을 개별적인 투과도 측정치를 시간 함수로서 수집하고 개별적으로 플롯팅하기 보다는 평균치로서 플로팅하는 것을 제외하고는 실시예 1에 기재된 것과 동일한다. 또한, 측정치는 수시간에 걸쳐서 보다는 24시간에 걸쳐서 수집한다.
도 8은 삼투압 및 삼투반응성 막(16)에 대한 시간의 함수로서 수득한 투과도 k1의 3차원 표면 플로팅을 나타낸다. 이러한 플롯은 삼투압은 약 190 내지 120atm의 역치 미만에서 감소됨에 따라 투과도가 급격히 증가하고, 고정된 삼투압에서 시간에 따른 투과도가 증가하고, 이러한 결과는 비이온성 삼투제 소르비톨에서 시간 의존성이 없음을 나타낸다. 당해 데이타는 삼투반응성 막 조성물 55/40/5 EC/HPC/MYU 52S에 대해 수학식 3으로 곡선으로 조정하여 수학식 7을 수득한다.
도 9는 반투과성 막의 삼투압 및 시간의 함수로서 투과도 k2의 수득한 3차원 표면 플롯팅을 나타낸다. 이러한 플롯은 낮은 기울기에서 투과도가 증가하고 삼투압이 약 190 내지 120atm의 역치 미만에서 감소하고 또한 고정된 삼투압에서 시간에 따른 투과도는 증가하고, 이러한 결과는 비이온성 삼투제 소르비톨에서 시간 의존성이 없음을 나타낸다. 당해 표면 플롯팅을 셀룰로스 아세테이트/루트롤의 반투과성 막 조성물에 대해 수학식 3으로 곡선으로 조정하여 수학식 8을 수득한다.
당해 표면 플롯팅은 이온성 삼투제 염화나트륨이 경량 푸쉬 층의 수화 속도 및 팽창 속도를 조절하는데 사용하기 위해 본 발명의 막과 결합되어 되는 경우, 고정된 삼투압에서 시간에 따른 투과도의 증가 및 삼투압이 감소함에 따른 투과도의 증가를 나타낸다.
실시예 5
본 발명에 따른 전형적인 투여 형태를 제조한다. 제조된 투여 형태는 니페디핀을 활성제로서 활성제 조성물에 포함한다. 니페디핀은 앙기나 및 고혈압을 치료용으로 사용하는 불용성 칼슘 통로 차단제 활성제 약물이다. 당해 약물은 즉시 방출 캡슐 형태 또는 조절되지 않는 방출 형태로 시판된다. 당해 약물의 생물학적 반감기가 단지 약 2시간이기 때문에, 약물을 소량으로 자주 투여하여 혈장에서 약물의 치료학적 농도를 유지할 필요가 있다. 당해 약물의 즉시 방출 형태를 사용하여 화자를 치료하는 것은 매일 하루 세번 약제를 복용할 것을 요구한다. 조절된 방출 형태의 프로카르디아(Procardia) XLR를 처방한 환자는 하루 한번 약제를 복용할 수 있다. 전달 시스템이 약물의 일일 투여량을 서서히 연속적으로 장기간인 14 내지 16시간에 걸쳐 분배하기 때문에 하루 한번 투여가 적합하다. 하루 한번 투여가 환자에게 바람직하고 동시에, 보다 작은 정제 크기가 환자가 삼키기에 보다 적합할 수 있다.
프로카르디아 XL 투여 형태를 3개의 강도로 사용할 수 있다: 30mg, 60mg, 및 90mg. 가장 통상적으로 처방되는 투여량은 30mg이다. 이러한 시스템 30mg을 약물 적재 총량이 12중량%이고 직경이 0.344inch이고 명목 중량이 247.5mg인 이중층 환형 삼투성 코어로 제조한다. 삼투성 코어의 적층은 중량이 165mg인 약물 층 및 중량이 82.5mg인 중질 푸쉬 층으로 이루어진다. 약물 층에는 어떠한 염화나트륨도 존재하지 않고, 푸쉬 층에 염화나트륨 30중량%가 존재한다. 이러한 시스템의 성능 비효율성 때문에, 약물 층은 활성제 33mg으로 제형화되어 목적 투여량 30mg을 전달하도록 한다. 통상적으로, 활성제 약 3mg은 전달이 작용되는 기간 후에 시스템 내에 비전달성 과량으로 포획된다. 중질 푸쉬 층 82.5mg은 삼투성 코어 질량의 1/3을 나타낸다. 이러한 시판되는 제품은 셀룰로스 아세테이트 95중량% 및 폴리에틸렌 글리콜 5중량%를 포함하는 단일 층 속도 조절된 막으로 피복된다.
전형적인 투여 니페디핀 투여 형태 본 발명에 따른 ("전형적인 투여 형태")는 이중층 막 시스템으로 피복된 삼투성 코어 130mg을 포함한다. 전형저인 투여 형태의 삼투성 코어를 약물 층에 염화나트륨 7중량% 및 경량 푸쉬 층에 염화나트륨 7중량%으로 제형화되어 적합한 삼투 활성 및 이온성 강도를 제공하여 삼투반응성 막 시스템을 활성화하고 경량 푸쉬 층의 수화를 가속화한다.
먼저, 폴리옥스(Polyox) N80 57.5g을 inch당 40개의 와이어를 갖는 스테인레스 스틸 메쉬로 통과시킨다. 폴리옥스 N80은 수평균 분자량이 약 200,000g/mole인 폴리옥시에틸렌이다. 활성제 조성물의 중합체 하이드로겔로서 제공된다. 이어서, 일정한 크기의 폴리옥스 N80를 평균 입자 크기 5㎛까지 공기 제트로 분쇄한 니페디핀 30g과 건조 혼합한다. 이어서, 삼투제 염화나트륨 7.0g 및 정제 바인더 5.0g, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 E5를 메쉬를 통해 크기를 균일하게 하고, 다른 성분과 완전히 혼합하여 균일한 건조 혼합물이 형성되도록 한다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 수평균 분쟈량이 약 11,300g/mole이다. 폴리옥스 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스는 다우 케미칼(Dow Chemical, 미시간주 미들랜드 소재)에서 시판된다. 이어서, 화학식 3A의 변성 에틸 알콜을 건조 혼합물에 교반하에 서서히 가하여 균일한 습윤 덩어리를 생성한다. 이러한 습윤 덩어리를 inch당 와이어가 20개인 메쉬를 강제로 통과시켜 늘어난 펠릿을 형성한다. 수득한 압출된 펠릿을 40℃의 강제 공기 오븐에서 밤새 건조한다. 이어서, 다시 건조 압출을 20-메쉬 체를 강제로 통과시켜 수행하고, 이에 따라 펠릿을 분쇄하여 자유로운 유동 과립을 형성한다. 최종적으로, 정제용 윤활제 마그네슘 스테아레이트 0.5g을 건조된 과립 위로 inch당 와이어가 60개인 메쉬로 통과시키고, 블렌드로 텀블 혼합한다. 수득한 조성물은 활성제 조성물 과립을 형성한다.
이어서, 폴리옥스 303 89.5g, 삼투제 염화나트륨 7.0g 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 E5 3.0g을 독립적으로 40-메쉬 체로 통과시키고, 완전히 혼합한다. 이러한 등급의 폴리옥스는 수평균 분쟈량이 약 7백만이고, 경량 푸쉬 층의 삼투성 중합체로서 제공된다. 건조 혼합물을 공지된 방법을 사용하여 습윤 과립화하여 활성제 조성물 약물 층 과립을 형성한다. 과립을 마이너스 60-메쉬 마그네슘 스테아레이트 0.5g으로 동일한 과정에 따라 윤활성을 부여한다. 수득한 조성물은 경량 푸쉬 층 과립을 형성한다.
이중층 삼투성 코어를 수득한 두개의 과립으로 정제화한다. 활성제 조성물 과립 100mg을 직경이 0.250inch인 환형 다이 공동으로 충전시키고, 가볍게 다진다. 이어서, 경량 푸쉬 층 조성물 30mg을 공동에 가하고, 표준 양면 볼록한 환형 도구로 1ton의 힘을 가하여 압축하여 활성제 과립을 적층시킨다. 이는 정제 이중층 삼투성 코어를 형성한다. 수득한 삼투성 코어는 중량이 각각 130mg이다.
이어서, 삼투성 코어 수득한 배치를 후속적으로 상이한 속도로 조절된 막으로 피복된 서브롯(sublot)으로 나눈다. 삼투성 코어의 각각의 서브롯을 실시예 1에 기재된 방법에 따라 팬 피복시킨다. 삼투성 코어의 제1 서브롯을 사용하여 전형적인 투여 형태 본 발명에 따른 배치를 제조한다. 이러한 전형적인 투여 형태를 제조하기 위해, 제1 서브롯의 삼투성 코어를 본 발명의 이중층 막 시스템으로 피복한다. 이중층 막 시스템을 두께가 5.0mil인 제1 삼투반응성 벽 및 두께가 3.0mil인 제2 반투과성 벽으로 제조한다. 제1 피복물의 조성물은 각각의 성분의 총량을 100중량%으로 하여 EC 55중량%, HPC 40중량%, Myrj 52S 5중량%으로 이루어진다. 제2 피복층은 셀룰로스 아세테이트 75중량% 및 루트롤 25중량%로 이루어진다. EC, HPC, MYRJ, CA, 및 루트롤의 등급은 실시예 1에 기재된 등급과 동일하다. 전달 통로를 층을 통해 지름이 20-mil인 비트를 사용하여 기계적으로 천공하여 외면 환경에 활성제 조성물을 연결하는 통로를 형성한다. 전형적인 투여 형태를 40℃의 강제 공기 오븐에서 피복되고 천공된 시스템을 건조시켜 잔여 용매를 제거하여 종료한다.
수득한 전형적인 투여 형태를 활성제 방출에 대해 시험관내에서 시험한다. 시험된 각각의 투여 형태를 플라스틱 막대에 부착하고, 탈이온수 45ml를 포함하는 시험관에 침지하고, 37℃에서 유지한다. 전형적인 투여 형태를 분당 30회 주기로 2cm폭으로 상하로 진탕한다. 2시간 후, 전형적인 투여 형태를 물 수용체의 새로운 세트로 이동하고, 당해 시스템을 2시간 동안 추가로 방출하게 한다. 이러한 방법을 반복하여 24시간에 샘플을 수집한다. 이어서, 각각 시험관의 약물을 분자량이 400인 폴리에틸렌 글리콜 약 40ml를 각각의 수용체에 혼합하여 교반하에 약물을 용해시켜 분석한다. 이어서, 샘플을 밝은 백광에 노출시켜 약물 용액이 황색에서 무색이 되게 한다. 이러한 광 분해는 당해 약물의 검정에 유용한 자외선에서 발색 활성을 갖는 무색 분해물질을 생성한다. 광분해 샘플을 282nm의 파장에서 분광계를 사용하여 검정한다. 6개의 전형적인 투여 형태를 이러한 방법으로 시험한다. 시간의 함수로서 약물의 방출 속도를 도 10에 플롯팅한다. 시험 결과는 2 내지 12시간에 니페디핀의 평균 방출 속도가 2.3mg/h이고, 이러한 패턴은 실질적으로 0차이거나 약 12시간 이하의 이러한 간격 동안 일정한 속도이다.
삼투성 코어의 제2 서브롯을 사용하여 전형적인 대조 투여 형태의 그룹을 제조한다. 전형적인 대조 투여 형태를 반투과성 막 단일(삼투반응성 막 서브코팅 없이)로 삼투성 코어의 제2 서브롯을 피복시켜 제조한다. 이러한 반투과성 막의 조성물은 서브롯 1의 반투과성 막의 조성물과 동일하지만, 두께 13.6mil으로 피복된다. 이들 시스템을 서브롯 1에 사용된 동일한 과정에 따라 천공하고 건조하고 약물의 방출을 시험한다. 수득한 방출 패턴을 도 11에 나타내었다. 평균 방출 속도 2.3mg/h로 2 내지 8시간으로 유지하지만, 8시간 후, 당해 시스템은 이러한 일정한 속도를 유지하지 않고, 전달 속도는 연속적으로 감소된다. 도 10 및 도 11을 참조하여 알 수 있는 바와 같이, 전형적인 투여 형태는 24시간에 전달 효율 96%를 성취하고, 이는 전형적인 대조 투여 형태에 의해 성취된 전달 효율 86%보다 상당히 우수한다. 또한, 전형적인 투여 형태에 의해 제공된 방출 속도 프로파일은 전형적인 대조 투여 형태에 의해 성취된 이러한 약물에서 요구되는 0차 방출 속도 프로파일에 보다 근접한다. 전형적인 투여 형태는 또한 전형적인 대조 투여 형태보다 니페디핀 전달의 좀더 개별적인 차단을 제공한다.
본 발명에 따른 시험 니페디핀 투여 형태의 삼투성 코어의 약물 적재는, 시판되는 프로카르디아 XL 제품에 의해 제공되는 약물 적재의 거의 두배인 약 23%이다. 또한, 전형적인 투여 형태의 직경은, 필적하는 시판되는 프로카르디아 XL 30mg 투여 형태의 대략 1/4인 단지 0.250inch이다.
당해 실시예는 투여량 30mg을 기준으로 한다. 시판되는 제품 90mg은 명목 정제 중량이 742.5mg이고 정제의 직경이 15/32inch인 매우 크고 환형인 정제이다. 이 시스템의 전달 비효율성 때문에, 10% 과량의 약물 및 삼투성 코어 정제 중량의 1/3인 중질 푸쉬 층으로 제형화된다. 몇몇의 환자는 큰 환형 정제를 삼킬 수 없을 수 있거나, 거부 할 수 있다. 과량의 약물 또는 과량의 푸쉬 층을 요구하지 않는 본 발명의 보다 작은 투여 형태의 이점은 일부 환자가 삼킬려고 하지 않거나 삼킬 수 없었던 투여량 90mg으로 약물 형태를 제공하는 것으로 예상된다.
실시예 6
실시예 4에 기재한 바와 동일한 두개의 추가 서브롯 이중층 삼투성 코어를 제조하고, 속도 조절 막으로 피복한다. 삼투성 코어의 하나의 서브롯을 본 발명의 이중층 막 시스템으로 피복하여 전형적인 투여 형태의 제2 배치를 수득한다. 이러한 제2 통상적인 투여 형태의 이중층 막 시스템을 실시예 4에서 사용된 동일한 조성물 5.0mil의 제1 피복물로 제조하지만, 반투과성 막은 루트롤 30중량%과 블렌딩된 셀룰로스 아세테이트 70중량% 2.6mil으로 이루어진다. 삼투성 코어의 제2 서브롯을 사용하여 전형적인 대조 투여 형태의 제2 배치를 제조한다. 이러한 제2 전형적인 대조 투여 형태를 삼투성 코어를 루트롤 10중량%로 블렌딩된 셀룰로스 아세테이트 90중량%의 3.8mil로 이루어진 단일층 막으로 피복하여 제조한다. EC, HPC, Myij, CA 및 루트롤의 등급은 실시예 1에 기대된 등급과 동일한다. 전달 통로를 갖는 투여 형태를 제조하기 위해, 제2 통상적인 투여 형태 및 제2 전형적인 대조 투여 형태를 피복 층을 통과시켜 기계적으로 20-mil 직경 비트를 사용하여 천공하여 외면 환경에 활성제 조성물을 연결하는 통로를 제조한다. 당해 시스템을 40℃의 강제 공기 오븐에거 건조시켜 잔여 용매를 제거하고 약제 방출을 시험한다.
비교 시험의 결과를 도 12 및 도 13에 나타내었다. 도 12의 상위 그래프는 제2 통상적인 투여 형태에 의해 성취된 방출 속도 프로파일 및 전달 효율을 나타내고, 도 31에 나타낸 하부 그래프는 제2 전형적인 대조 투여 형태에 성취된 방출 속도 프로파일 및 전달 효율을 나타낸다. 제2 통상적인 투여 형태는, 동일한 시간에 단지 니페디핀 85%를 전달하는 제2 전형적인 대조 투여 형태보다, 보다 장기간 동안의 정상 상태 전달 및 보다 완전한 니페디핀(98%)의 전달을 제공한다.
동일한 삼투성 코어가 제1 통상적인 투여 형태 및 제2 통상적인 투여 형태에 사용되기 때문에, 제2 통상적인 투여 형태의 삼투성 코어의 약물 적재는, 시판되는 프로카르디아 XL 제품에 의해 제공된 약물 적재의 거의 2배인 약 23%이다. 또한, 제2 시험 투여의 직경은 필적하는 시판되는 프로카르디아 XL 30mg 투여 형태의 직경보다 상당히 작다.
배경
발명의 분야
본 발명은 조절된 방출 투여 형태에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 가용성뿐만 아니라 불용성 활성제를 전달하는데 적합한 조절된 방출 투여 형태, 제공된 차원의 투형 형태에 대해 약물 적재 효율을 증가시키도록 제형화하거나 제조되는 삼투성 코어 및 이중층 막을 포함하는 투여 형태에 관한 것이다.
선행 기술의 상황
경구 투여되는 약물의 조절된 방출을 제공하는 투여 형태는 선행 기술에서 공지되어 있고, 조절된 방출 투여 형태의 이점은 약제학적 및 의료학적 방법 둘 다에서 높이 평가된다. 조절된 방출 투여 형태는 장시간에 걸쳐서 투여되는 약물의 혈장 농도의 증진된 조절을 제공한다. 이러한 조절은 종종 약물 치료법에서 치료학적 이점을 증가시키는 동시에, 약물 혈장 농도에서 높은 피크 또는 골에 의해 수득되거나 강조될 수 있는 가능한 부작용을 감소시킨다. 또한, 조절된 방출 투여 형태가 일반적으로 장시간에 걸쳐서 투여된 약물을 방출시키기 때문에 조절된 방출 투여 형태는 환자의 순응성을 증가시키는 경향이 있고, 동시에 환자에게 투여된 약물 투여 회수를 감소시킨다.
미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제4,008,719호; 제4,014,334호; 제4,058,122호; 제4,116,241호; 제4,160,452호; 및 제5,160,744호는 목적하는 활성제의 조절된 방출을 가능하게 하는 다양한 조절 방출 투여 형태를 교시한다. 일반적으로, 이들 특허 문헌에 기재된 투여 형태는 활성제 조성물의 용적 및 팽창성 층을 포함하는 삼투성 코어를 경계짓는 반투과성 막이 사용되어 활성제 조성물의 조절된 방출을 성취한다. 반투과성 막은 수성 액체를 삼투성 코어로 목적하는 속도로 도입하게 하고, 이에 따라 팽창성 층을 수화시킨다. 수화됨에 따라, 팽창성 층은 활성제 조성물에 포함되는 활성제를 팽창시키거나 방출한다. 목적하는 방출 속도 또는 방출 속도 프로파일을 수득하기 위해, 조절된 방출 투여 형태에 포함되는 활성제 조성물은 다양한 농도로 활성제를 포함하는 다중 제형 층을 도입할 수 있다. 공지된 삼투성 투여 형태가 시간에 따라 조절된 속도로 활성제를 환자에게 전달하는데 사용하지만, 이러한 투여 형태는 일반적으로 통상적으로 삼투성 코어 중량의 3분의 1 이상을 차지하는 팽창성 층을 갖는 용적 효율성은 아니다. 또한, 공지된 삼투성 투여 형태의 제조방법은 매우 복잡할 수 있고, 활성제 조성물이 특히 목적하는 방출 속도 프로파일을 성취하기 위해 다층으로 제형화되어야 하는 경우, 특수한 제조 장치를 요구한다.
미국 특허 제6,245,357호('357호 특허)는 가용성 또는 불용성 활성제의 조절된 방출을 제공하는 투여 형태를 교시한다. '357호 특허의 투여 형태는 활성제 조성물의 용적을 갖는 삼투성 코어를 포함하는 내부 구획을 형성하는 두개의 막을 포함한다. 유리하게는, '357호 특허에 교시된 투여 형태는 활성제의 조절된 방출을 성취하기 위해 다중 제형 층을 포함하는 활성제 조성물의 용적 또는 팽창성 층을 요구하지 않는다. 그러나, 팽창성 층이 '357호 특허에 기재된 투여 형태를 포함하지 않는 경우, 잔여 약물의 상당량이 투여 형태내에 전달되지 않고 남아있을 수 있고, 목적하는 투여량을 전달하기 위해 약물 과잉량을 포함하는 활성제 조성물을 요구한다. '357호 특허에는 팽창성 층이 두개의 막에 의해 형성되는 구획에 포함할 수 있는 것이 기재되어 있지만, '357호 특허는 포함되는 경우 팽창성 층이 다시 두개의 막에 의해 형성되는 구획내에 포함되는 삼투성 코어의 중량의 약 3분의 1 이상을 차지하는 것을 교시한다. 따라서, 이러한 이점에도 불구하고, '357호 특허에 기재된 조절된 방출 투여 형태는 또한 투여 형태에 적재되고 투여 형태로부터 전달되는 활성제 양을 감소시키는 결점을 나타낸다.
낮은 약물 적재 효율성을 갖도록 제형화된 투여 형태는 부피가 크고 거대하여 이를 필요로 하는 환자가 삼기기에 불편하거나 불가능할 수 있다. 허용되는 크기의 투여 형태는 특히 활성제의 투여량이 높거나 활성제의 수용해도가 낮은 경우 매우 곤란한 문제이다. 또한, 이러한 투여 형태의 속도 조절 막이 통상적으로 피복된 투여 형태의 단위 배치 당 고정된 용적을 갖는 피복 장치에 적용되는 경우, 피복된 투여 형태의 크기가 감소되고, 단위 배치 당 피복할 수 있는 투여 형태의 수가 증가하고, 이는 공정 처리량을 증가시킨다. 특히, 비교적 높은 투여 적재 효율을 갖는 투여 형태가 활성제의 목적하는 투여량을 비교적 작은 투여 형태를 사용하여 환자에게 전달하도록 하는 경우, 투여 형태의 크기는 감소하고, 투여 형태를 투여할 수 있는 용이성은 증가하고, 동시에 투여 형태의 제조 비용은 감소한다. 따라서, 선행기술에서 용이하게 제조되고, 목적하는 가용성 또는 불용성 활성제에 대한 목적하는 방출 속도 또는 방출 속도 프로파일을 제공하고, 가용성 또는 불용성 활성제의 적재 효율은 증가되어 조절된 방출 투여 형태의 제조가 개선될 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 목적하는 방출 속도 또는 방출 속도 프로파일로 활성제의 조절된 방출을 용이하게 하는 투여 형태를 포함한다. 각각의 양태에서, 본 발명의 투여 형태는 이중층 막 시스템 및 삼투성 코어를 포함한다. 이중층 막 시스템은 반투과성 막 및 삼투반응성 막을 포함하고, 삼투성 코어가 포함된 내부 구획을 형성한다. 본 발명의 투여 형태의 삼투성 코어는 삼투 활성으로 제형화되고, 활성제 조성물 및 경량 푸쉬 층(light push layer)을 포함한다. 본 발명의 투여 형태는 추가로 이중층 막 시스템을 통해 형성되는 통로를 포함하고, 작동 동안 투여 형태로부터 활성제 조성물을 방출시키도록 한다. 바람직하게는, 본 발명의 투여 형태는 먼저 삼투성 코어를 형성한 다음, 삼투성 코어를 이중층 막 시스템으로 피복하여 제조한다. 경우에 따라, 본 발명의 투여 형태는 또한 이중층 막 시스템의 외부에 하나 이상의 막 또는 층이 제공될 수 있다.
본 발명의 투여 형태의 이중층 막 시스템 및 삼투성 코어는 제형화되고 형성되어 삼투성 코어의 활성제 조성물에 포함된 활성제의 조절된 방출을 제공한다. 또한, 본 발명의 투여 형태의 구조 및 제형은 투여 형태의 삼투성 코어내에 활성제 조성물의 적재를 증가시키고(즉, 활성제 조성물은 삼투성 코어의 총중량의 약 75% 이상일 수 있다), 동시에 투여 형태내에 활성제의 과잉량을 포함할 필요성을 감소시키거나 제거하여 목적하는 투여량을 전달할 수 있게 한다.
유리하게는, 본 발명의 투여 형태의 이러한 특징은 목적하는 활성제의 주어진 투여량을 비교적 작은 차원의 장치를 사용하여 조절된 방법으로 전달할 수 있게 한다.

Claims (41)

  1. 활성제 조성물 및, 삼투성 코어의 3분의 1 미만을 차지하는 팽창성 푸쉬 층을 포함하는 삼투성 코어; 반투과성 막 및 삼투반응성 막을 포함하고 삼투성 코어의 적어도 일부의 둘레에 위치하는 이중층 막 시스템; 및 전달 통로를 포함하는 조절된 방출 투여 형태.
  2. 제1항에 있어서, 삼투반응성 막이 제형화되어 투과도 역치 거동을 나타내는 조절된 방출 투여 형태.
  3. 제1항에 있어서, 삼투반응성 막이 제형화되어 투과도 역치를 나타내고, 활성제 조성물과 팽창성 푸쉬 층이 제형화되어 삼투성 막의 투과도 역치 이상의 삼투압을 발생시키는 삼투성 코어를 제공하는 조절된 방출 투여 형태.
  4. 제1항에 있어서, 팽창성 푸쉬 층이 삼투성 코어의 4분의 1 미만을 차지하는 조절된 방출 투여 형태.
  5. 제1항에 있어서, 팽창성 푸쉬 층이 삼투성 코어의 5분의 1 미만을 차지하는 조절된 방출 투여 형태.
  6. 제1항에 있어서, 반투과성 막이 중합체로 형성되는 조절된 방출 투여 형태.
  7. 제1항에 있어서, 반투과성 막이 무수글루코스 단위에서의 치환도가 0 내지 3의 범위인 셀룰로스성 중합체로 형성되는 조절된 방출 투여 형태.
  8. 제1항에 있어서, 반투과성 막이 삼투압의 변화에 반응하는 가변적인 투과도를 나타내는 조성물을 포함하는 조절된 방출 투여 형태.
  9. 제1항에 있어서, 반투과성 막이 삼투압의 감소에 반응하여 투과도가 증가하는 가변적인 투과도를 나타내는 조성물을 포함하는 조절된 방출 투여 형태
  10. 제1항에 있어서, 삼투반응성 막이 소수성 물질 및 친수성 물질을 포함하는 조절된 방출 투여 형태.
  11. 제1항에 있어서, 삼투반응성 막이 에틸셀룰로스 및 하이드록시알킬셀룰로스를 포함하는 조절된 방출 투여 형태.
  12. 제1항에 있어서, 삼투반응성 막이 에틸셀룰로스 40 내지 약 99중량% 및 하이드록시알킬셀룰로스 약 1 내지 약 60중량%를 포함하는 조절된 방출 투여 형태.
  13. 제11항에 있어서, 삼투반응성 막이 추가로 계면활성제를 포함하는 조절된 방출 투여 형태.
  14. 제12항에 있어서, 삼투반응성 막이 추가로 계면활성제 1 내지 30중량%를 포함하는 조절된 방출 투여 형태.
  15. 제1항에 있어서, 삼투반응성 막이 시간에 따라서 및 삼투압의 변화에 반응하여 가변적인 투과도를 나타내도록 제조되는 조절된 방출 투여 형태.
  16. 제1항에 있어서, 삼투반응성 막이 시간에 따라서 및 삼투압의 감소에 반응하여 상대적으로 보다 높은 투과도를 나타내는 가변적인 투과도를 나타내도록 제조되는 조절된 방출 투여 형태.
  17. 제1항에 있어서, 삼투반응성 막이, 투과도 역치가 약 100 내지 150atm을 나타내는 삼투반응성 막을 제공하는 물질을 포함하는 조절된 방출 투여 형태.
  18. 제17항에 있어서, 활성제 조성물 및 팽창성 푸쉬 층이 제형화되어 초기 삼투압을 약 100 내지 150atm 이상 발생시키는 삼투성 코어를 제공하는 조절된 방출 투여 형태.
  19. 제1항에 있어서, 삼투반응성 막이, 투과도 역치가 약 120 내지 190atm을 나타내는 삼투반응성 막을 제공하는 물질을 포함하는 조절된 방출 투여 형태.
  20. 제19항에 있어서, 활성제 조성물 및 팽창성 푸쉬 층이 제형화되어 초기 삼투압을 약 120 내지 190atm 이상 발생시키는 삼투성 코어를 제공하는 조절된 방출 투여 형태.
  21. 반투과성 막; 제형화되어 막에 부하된 삼투압이 삼투압 역치 미만으로 감소함에 따라 기하급수적 속도로 증가하는 가변적인 투과도를 나타내는 삼투반응성 막; 삼투압 역치 이상인 삼투반응성 막에 부하된 초기 삼투압을 발생시키는 물질을 포함하는 활성제 조성물 및 팽창성 푸쉬 층을 포함하는 삼투성 코어; 및 전달 통로를 포함하는 조절된 방출 투여 형태.
  22. 제21항에 있어서, 반투과성 막이 중합체로 형성되는 조절된 방출 투여 형태.
  23. 제21항에 있어서, 반투과성 막이 무수글루코스 단위에서의 치환도가 0 내지 3의 범위인 셀룰로스성 중합체로 형성되는 조절된 방출 투여 형태.
  24. 제21항에 있어서, 반투과성 막이 삼투압의 변화에 반응하는 가변적인 투과도를 나타내는 조성물을 포함하는 조절된 방출 투여 형태.
  25. 제21항에 있어서, 반투과성 막이 삼투압의 감소에 반응하여 투과도가 증가하는 가변적인 투과도를 나타내는 조성물을 포함하는 조절된 방출 투여 형태.
  26. 제21항에 있어서, 팽창성 푸쉬 층이 삼투성 코어의 3분의 1 미만을 차지하는 조절된 방출 투여 형태.
  27. 제21항에 있어서, 팽창성 푸쉬 층이 삼투성 코어의 4분의 1 미만을 차지하는 조절된 방출 투여 형태.
  28. 제21항에 있어서, 팽창성 푸쉬 층이 삼투성 코어의 5분의 1 미만을 차지하는 조절된 방출 투여 형태.
  29. 일정량의 활성제를 포함하는 정제화된 활성제 조성물을 포함하고, 활성제 조성물에 포함된 활성제 양의 95% 이상이 미리 선택된 시간에 걸쳐 조절된 방출 투여 형태로부터 전달되도록 제형화되는 조절된 방출 투여 형태.
  30. 제39항에 있어서, 정제화된 활성제 조성물이 팽창성 푸쉬 층을 포함하는 삼투성 코어 위에 제공되고, 삼투성 코어의 적어도 일부에 걸쳐 제공된 이중층 막 시스템을 추가로 포함하는 조절된 방출 투여 형태.
  31. 제30항에 있어서, 이중층 막 시스템이 반투과성 막 및 삼투반응성 막을 포함하는 조절된 방출 투여 형태.
  32. 제31항에 있어서, 삼투반응성 막이, 삼투반응성 막에 부하된 삼투압이 삼투압 역치 미만으로 감소함에 따라 기하급수적 속도로 증가하는 가변적인 투과도를 갖는 삼투반응성 막을 제공하는 물질을 포함하는 조절된 방출 투여 형태.
  33. 제32항에 있어서, 삼투성 코어의 활성제 조성물 및 팽창성 푸쉬 층이, 삼투성 코어가 삼투압 역치 이상인 삼투반응성 막에 부하된 초기 삼투압을 나타내도록 제형화되는 조절된 방출 투여 형태.
  34. 제31항에 있어서, 반투과성 막이 중합체로 형성되는 조절된 방출 투여 형태.
  35. 제31항에 있어서, 반투과성 막이 무수글루코스 단위에서의 치환도가 0 내지 3의 범위인 셀룰로스성 중합체로 형성되는 조절된 방출 투여 형태.
  36. 제31항에 있어서, 반투과성 막이 삼투압의 변화에 반응하는 가변적인 투과도를 나타내는 조성물을 포함하는 조절된 방출 투여 형태.
  37. 제31항에 있어서, 반투과성 막이 삼투압의 감소에 반응하여 투과도가 증가하는 가변적인 투과도를 나타내는 조성물을 포함하는 조절된 방출 투여 형태.
  38. 제31항에 있어서, 팽창성 푸쉬 층이 삼투성 코어의 3분의 1 미만을 차지하는 조절된 방출 투여 형태.
  39. 제31항에 있어서, 팽창성 푸쉬 층이 삼투성 코어의 4분의 1 미만을 차지하는 조절된 방출 투여 형태.
  40. 제31항에 있어서, 팽창성 푸쉬 층이 삼투성 코어의 5분의 1 미만을 차지하는 조절된 방출 투여 형태.
  41. 제32항에 있어서, 삼투성 코어가 이온성 삼투제를 포함하고, 삼투반응성 막이, 고정된 삼투압이 삼투반응성 막에 부하되는 경우 시간에 따라 증가하는 투과도를 갖는 삼투반응성 막을 제공하는 물질을 포함하는, 조절된 방출 투여 형태.
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