JP2002505274A

JP2002505274A - 長期放出剤形

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Publication number: JP2002505274A
Application number: JP2000534193A
Authority: JP
Inventors: デイビッド・イー・エドグレン; シュー・リ; ガーディッシュ・ケイ・バッティ; パトリック・エス・エル・ウォン; ロバート・アール・スクルザチェック
Original assignee: アルザ・コーポレーション
Priority date: 1998-03-06
Filing date: 1999-02-26
Publication date: 2002-02-19
Anticipated expiration: 2019-02-26
Also published as: DK1600154T3; HK1033649A1; DE69928085T2; EP1059916B1; US6245357B1; ES2248983T3; ATE486589T1; ATE308319T1; WO1999044591A1; AR015730A1; ES2357412T3; DE69928085D1; EP1600154A1; EP1600154B1; CY1111153T1; EP1059916A1; EP1384471A1; JP5143324B2; AU2791599A; DE69942921D1

Abstract

(57)【要約】患者に薬物を投与するための出口を有する内壁および外壁に囲まれている薬物を含む組成物を含む剤形；および前記剤形の使用方法を必要とする治療のために開示される。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 (関連出願との相互参照) 本出願は、３５Ｕ.Ｓ.Ｃ.§１１９(ｅ)に基づいて１９９８年３月６日に出願された米国仮出願第６０,０７７,１３３号の利益を享受する。

【０００２】 (発明の技術分野) 本発明は、治療に有用な新規剤形に関する。より詳細には、本発明は必要とす
る治療のために一用量の薬物を長期および線状放出プロフィールで投与する剤形
に関する。特に、本発明は、２つの壁に覆われた薬物製剤を含み、製剤と壁が作
用して、長期、線状−非減退放出薬物送達プロフィールを提供する剤形に関する
。本発明はまた、治療のために一用量の薬物を提供する剤形を投与する方法に関
する。

【０００３】 (発明の背景技術) 薬物療法の効果を高め、起こり得る体系的副作用を減少するために、人間の患
者に薬物を制御されたプロフィールで送達する多くの試みがなされた。制御放出
剤形の利点は、薬学および医学の両方においてよく知られている。制御放出剤形
の治療上の利益には、投与する薬物の予め設定した血中濃度を比較的長時間にわ
たり維持する薬物動態能力が含まれる。治療上の利益にはまた、患者の順応性を
高め、同時に患者に投与する薬物の用量の数が減少することが含まれる。

【０００４】先行技術は、治療に必要な血液生理学的および時間薬理学的必要条件にあう薬
物放出速度プロフィールを提供する制御放出調剤を利用可能にしている。例えば
、患者の使用環境へ種々の薬物を送達する浸透性剤形は、特許権者テーウウェス
氏とヒグチ氏に発行された米国特許第３,８４５,７７０号および同特許権者に発
行された米国特許第３,９１６,８９９号に示されている。これらの特許に開示さ
れた剤形は、薬物を含むコンパートメントを囲む壁を含み、患者に薬物を送達す
るために壁に出口を有して製造される。米国特許第４,００８,７１９号；第４, ０１４,３３４号；第４,０５８,１２２号；第４,１１６,２４１号；および第４,
１６０,４５２号において、特許権者テーウウェス氏とエイヤ氏は、必要としている患者に一用量の薬物を送達するために、ポリ(セルロースアシレート)でつく
られた内壁および外壁を含む利用可能な剤形をつくった。

【０００５】先行技術の剤形の変遷は、剤形の科学において予期しない進歩を提供する新規
で有用な剤形が非常に必要とされていることを表している。例えば、先行技術の
剤形は、不快な味をかくす本能力が欠けており、薬物製剤の安定性を維持せず、
剤形は薬物を酸化から保護しなかった。ついで、また、剤形における薬物製剤に
より薬物放出プロフィールが次第に減退し、よって非治療用量の薬物が投与され
た。胃腸管に曝される剤形の壁は脂肪親和性であり、内生脂肪を吸収し、結果と
して壁のひびや割れ目に見られるように構造的特性が弱まることが明らかになっ
た。さらに、剤形の壁とその薬物製剤は、長時間にわたり制御された線状薬物送
達プロフィールを提供するために機能しなかった。同様に、米国特許第５,１６０,７４４号に見られるように、先行技術の剤形は、薬物の送達速度を制御するために膜内に水浸出性構成要素を有して製剤化されたが、該水浸出性構成要素は
浸透性水流の方向に逆らって膜から放散し、送達速度パターンの再生と制御を困
難にした。

【０００６】上記の公開から、壁付き構造と薬物製剤を含む剤形であって、該壁付き構造と
薬物製剤がともに作用して、時間とともに制御され、そして持続して放出する薬
物送達プロフィールで薬物を経口投与する剤形が非常に必要とされていることが
明らかである。感染症、呼吸器疾患、心臓血管系、血液および脾臓、消化器系、
代謝障害、内分泌系、泌尿生殖路、性感染症、神経系、運動器官系、精神障害を
処置し、徴候に基づく看護をするために、線状プロフィールで薬物を投与するた
めの剤形が必要である。１日に３回または４回投与される即効性用量一括投与の
形態に代わる剤形が求められている。ピーク血中濃度とその後の血中濃度の急降
下を減少させる手段、副作用を小さくする手段、剤形の構造的特性を製造する手
段、および剤形をつくるのに使用する溶媒の数を減らす手段を含む、即効性形態
に代わる剤形を求める重要な理由がある。

【０００７】 (本発明の目的) 従って、上記の公開を考慮して、本発明の直接目的は、先行技術に関する前記
不都合を克服する有用で新規な剤形を提供することである。

【０００８】本発明の別の目的は、長時間にわたって線状プロフィールで薬物を投与する剤
形を入手できるようにすることにより、切実な必要性を満たすことである。

【０００９】本発明の別の目的は、薬物と第１壁および第２壁を備えた製剤を含む剤形を提
供することであり、その製剤と壁はともに作用して、長時間にわたり線状速度で
薬物を送達する。

【００１０】本発明の別の目的は、内壁と外壁を含む剤形を提供することであり、該外壁は
内壁を胃腸管の環境から保護する。

【００１１】本発明の別の目的は、薬物を投与する間、物理的および化学的特性を維持する
二層壁を提供することである。

【００１２】本発明の別の目的は、標準的製造方法により浸透性薬物送達装置として、薬物
送達技術の進歩を表すサイズ、形および構造で製造される剤形を提供することで
ある。

【００１３】本発明の別の目的は、外側に生物保護壁を含む剤形を利用可能にすることであ
り、該生物保護壁は、胃腸環境において剤形を損傷および／または破壊から保護
する。

【００１４】本発明の別の目的は、単一の溶媒システムから形成されるエチルセルロース壁
およびヒドロキシアルキルセルロース壁を含む剤形を提供することである。

【００１５】本発明の別の目的は、ポリ(セルロースアシレート)および他の壁形成成分を含
む外壁により保護される、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルアルキル
セルロースを含む内壁を含む剤形を提供することである。

【００１６】本発明の別の目的は、内壁を含む剤形を提供することであり、該内壁は消化器
系で不溶性の疎水性ポリマーと消化器系で可溶性の親水性ポリマーを含み、後者
のポリマーは、壁から溶解し、それにより壁の有孔度が増加し、液体の流動率が
増加する。

【００１７】本発明の別の目的は、輸送メカニズムを提供することであり、それにより剤形
が作用する間、内壁内の水溶性流動増強剤が、浸透性水流が二層壁を通過するの
と同じ方向に壁から放散することにより輸送される。

【００１８】本発明の別の目的は、薬物を含有する製剤を囲むシームレスの内壁と、内壁を
囲むシームレスの外壁を含む剤形を提供することであり、その二層壁は、剤形が
構造的特性を保持しつつ、胃腸管で崩壊するのを回避する。

【００１９】本発明の別の目的は、制御放出剤形から投与される薬剤で患者を治療する方法
を提供することである。

【００２０】本発明の別の目的は、有効量の薬剤を持効性速度で投与する方法を提供して、
３０分から２４時間で薬剤の治療上有効な血中濃度を提供することであり、本発
明により提供されるその持効性速度は、胃腸管の環境から誘発される変化に影響
を受けない。

【００２１】本発明の別の目的は、持効性剤形から胃腸管へオピオイド薬剤を投与する方法
を提供し、従来の非長期的即効性剤形により提供される０〜４時間より長い、３
０分から２４時間という長時間、患者の血液中にオピオイド薬物濃度をもたらす
ことである。

【００２２】本発明の他の目的、特徴、態様および利点は、薬物調剤技術の専門家にとって
、図面および付随の請求の範囲と共に、下記の詳細な明細書からさらに明らかで
あろう。

【００２３】 (図面の簡単な説明) 図面は一定の比で描かれていないが、本発明の種々の製造物を説明するために
示されている。図面は、次の通りである。

【００２４】図面および明細書において、同じ部分と同じ成分は同じ符号で同定される。明
細書、図面の記載およびその実施の形態にこれまでに現れた用語は、さらに明細
書において記載される。

【００２５】 (図面の詳細な説明) 次に、詳細に図面に注目すると、図面は本発明により提供される剤形と薬物組
成物の例であり、本発明を限定するものではなく、剤形の一つの例を図１に示す
。図１において、剤形１０は、外壁１２を有する本体要素１１を含んでいる。図
１には示していないが、外壁１２は内壁と内部コンパートメントを囲んでいる。
剤形１０は、人間の患者の胃腸管など、外部環境を剤形内部と接触させる少なく
とも一つの出口１３を含む。

【００２６】図２の剤形１０は、制御放出送達動態を有する剤形を示す。剤形は、薬物、ま
たは薬物とその薬学的に許容し得る塩を薬物療法が必要な患者に送達する。制御
放出という句は、剤形が時間とともに線状に薬物放出をすることまたは、薬物の
零次の送達速度を提供することを意味する。剤形１０は内部空間またはコンパー
トメント１５から黒丸１４で示す薬物１４の送達を制御または抑制する。剤形１
０は、６時間から２４時間という長時間のまたは持効性の時間にわたり、単位時
間に対して規則的な速度で薬物１４を送達する。

【００２７】本発明により提供される剤形は、治療のために、血漿を含む血液中の治療薬物
濃度を安定させるのに有用である。付随の図面に見られるように、剤形１０は、
用量錠剤の形を包含し、キャプレット(caplet)またはバッカル錠または舌下剤形
の形を包含し得る。本発明の持効性剤形は、薬物の用量を一時に投与する従来の
非制御錠剤または非制御−非持効性錠剤および／またはカプセルより長期間持続
する送達を提供する。

【００２８】図２の剤形１０は、コンパートメント１５を囲む外壁１２を含む。外壁１２は
全体的にまたは少なくとも一部に半透過組成物を含む。半透過組成物は、胃腸管
に存在する水溶液または水性体液の通過には透過性で、壁１２は薬物１４の通過
には非透過性である。壁１２は非毒性であり、薬物１４が投薬されている間、そ
の物質的および化学的特性を維持する。物質的および化学的特性を維持するとい
う句は、壁１２がその構造を失わず、薬物１４の投薬の間、化学的変化を受けな
いことを意味する。

【００２９】壁１２は動物、ヒトまたは剤形の構成要素に不都合に作用しない組成物から成
る。壁１２を形成する組成物は、一つの実施の形態において、セルロースエステ
ルポリマー、セルロースエーテルポリマー、およびセルロースエステル−エーテ
ルポリマーからなる群から選択される要素を含む。これらのセルロースポリマー
は、アンヒドログルコースユニットに０以上から３までの置換度ＤＳを有する。
“置換度”とは、置換基が置換するセルロースポリマーを含むアンヒドログルコ
ースユニットに元々存在するヒドロキシル基の平均の数である。代表的な壁１２
のポリマーは、セルロースアシレート、セルロースジアシレート、セルロースト
リアシレート、酢酸セルロース、二酢酸セルロース、三酢酸セルロース、モノ−
、ジ−およびトリセルロースアルカニレート(alkanylate)、モノ−、ジ−および
トリセルロースアルキニレート(alkinylate)からなる群から選択される要素を含
む。典型的なポリマーには、１までの置換度と３１重量％までのアセチル含有量
を有する酢酸セルロース；１から２までの置換度と２１から３５％のいずれかの
アセチル含有量を有する酢酸セルロース；２〜３までの置換度と３５〜４４.８％のアセチル含有量を有する酢酸セルロースなどが含まれる。より具体的なセル
ロースポリマーは、置換度１.８、プロピル含有量が３９.２〜４５％、ヒドロキ
シル含有量が２.８〜５.４％であるセルロースプロピオネート；置換度１.８、アセチル含有量が１３〜１５％、ブチル含有量が１７〜５３％、ヒドロキシル含
有量が０.５〜４.７％であるセルロースアセテートブチレート；セルローストリ
バレレート、セルローストリラウレート、セルローストリパルミテート、セルロ
ーストリサクシネートおよびセルローストリオクタノエートなど、置換度が２. ９〜３のセルローストリアシレート；セルロースジサクシネート、セルロースジ
パルミネート、セルロースジオクタノエート、セルロースジペンタノエート、セ
ルロースアセテートブチレートおよびセルロースアセテートプロピオネートなど
のセルロースのコ−エステル、および上記の混合物など、置換度２.２〜２.６の
セルロースジアシレートが含まれる。

【００３０】付加的半透過性ポリマーは、アセトアルデヒドジメチルセルロースアセテート
；セルロースアセテートエチルカルバメート；セルロースアセテートメチルカル
バメート；セルロースジアセテートプロピルカルバメート；セルロースアセテー
トジエチルアミノアセテート；エチルアクリレートメチルメタクリレート；半透
過性ポリアミド；半透過性ポリウレタン；半透過性スルホン化ポリスチレン；米
国特許第３,１７３,８７６号；第３,２７６,５８６号；第３,５４１,００５号；
第３,５４１,００６号および第３,５４６,８７６号に開示されている、ポリアニ
オンおよびポリカチオンの共沈（coprecipation）により形成される半透過性選択的架橋ポリマー；ロエブ氏およびスーリラヤン氏により米国特許第３,１３３,
１３２号に開示された半透過性ポリマー；半透過性の軽い架橋ポリスチレン；半
透過性架橋ポリ(スルホン酸ナトリウムスチレン)；半透過性架橋ポリ(塩化ビニルベンジルトリメチルアンモニウム)；および半透過性外壁１２にかかる静水圧または浸透圧差異の気圧で２.５×１０^-8〜５×１０^-2(cm²/hr/atm)の範囲の液体透過率を有する半透過性ポリマーを含む。前記ポリマーは、米国特許第３,８４５,７７０号；第３,９１６,８９９号；および第４,１６０,０２０号；および１９７１年オハイオ州クリーブランド、ＣＲＣプレス発行のスコット・ジェイ・
アールおよびロフ・ダブリュ・ジェイによるハンドブック・オブ・コモン・ポリ
マーにおけるポリマー業界に知られている。本製造法における壁１２は、溶液か
らコーティングする場合はアセトン、または分散としてコーティングする場合は
水などの、実質的に単一の溶媒システムからコーティングされ得る。

【００３１】剤形１０は内壁１６を含む。内壁１６はコンパートメント１５および外壁１２
に面している。外壁１２は使用環境に面している表面を含む。内壁１６は１００
重量％(１００wt％)のエチルセルロース、または別の製造法においてエチルセル
ロース４０〜９９重量％とヒドロキシアルキルセルロース１〜６０重量％の混合
物で、組成物混合物の全重量が１００重量％に等しい混合物から成る組成物を含
む。内壁に使用されるエチルセルロールは非毒性で、水に不溶性であり、胃腸液
に不溶性である。エチルセルロースの内壁は単一の無水溶液からコーティングさ
れるか、または単一の溶媒水を含む分散からコーティングされる。本発明の目的
のために使用されるエチルセルロースは、エトキシ含有量１５〜６０重量％、４
〜２００センチポアズまたはそれより高い粘性率、重量平均分子量５,０００〜１,２５０,０００のものを含む。ヒドロキシアルキルセルロースは、ヒドロキシ
プロピルセルロースに代表されるように、１〜５の炭素を有するアルキルを含む
。ヒドロキシプロピルセルロースは、エチルセルロースと均質に混合され、内壁
１６における波線１７で示される。内壁１６におけるヒドロキシプロピルセルロ
ース１７は、重量平均分子量７,５００〜１,５００,０００のものを含み、４０ ℃以下の水とエチルアルコールに可溶性で水に可溶性を示し、浸透圧またはイオ
ン強度に感受性である。

【００３２】ヒドロキシプロピルセルロースを含む内壁１６は、本発明に予期しない特徴を
提供する。例えば、エチルセルロースは、疎水性であり、従って、その液体透過
率は低く、広範な送達速度を提供するのに充分な内壁１６を通過する水流を妨げ
る。本発明は、親水性液体流動増強剤を混合することにより壁１６の液体透過率
を高め、該親水性液体流動増強剤は、第１エチルセルロース壁における細孔形成
体として作用する。親水性増強剤は溶解および／または浸出するにつれて、エチ
ルセルロース壁の透過率を高め、液体制御細孔を提供する。しかしながら、剤形
がエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースの組成物を含む単一の
壁で製造される場合、細孔が形成されるにつれて、細孔により胃腸管に存在する
脂質がこの保護されていない壁へ吸着し、この保護されていない単一壁に受け入
れがたい変化をもたらす。つまり、脂質がエチルセルロース内で可塑剤として作
用するので、疎水性脂質は、保護されていない壁を柔らかく、柔弱に、破れやす
くする。吸着された脂質の存在が、多孔壁を再び疎水性にし、それによって、親
水性流動増強剤の望ましい効果を逆転させる。セルロースアシレートを含む外壁
を提供することより、本発明は予想外にも、外壁は胃腸管の脂質が内壁と接触お
よび到達するのを不可能とし、妨げることを発見した。内部エチルセルロース−
ヒドロキシプロピルセルロース−外部セルロースアシレート二層壁は、広範な低
−高流動を提供する。本発明が提供するさらなる利点は、各壁が単一溶媒からコ
ーティングされ、再生可能な透過性および機械的特徴を有する再生可能な内壁お
よび外壁を提供することである。

【００３３】図２において、内部のコンパートメント１５は単一の均質組成物を含む。コン
パートメント１５は、黒丸で示す治療剤１４を含む。本明細書で使用される用語
の治療剤は、薬、薬物、栄養分、ビタミン、食品補助剤、および温血動物、ヒト
、家畜動物および飼育動物を含む動物に治療または利益を提供する他の有益な薬
剤を含む。代表的な薬物１４には、アルフェンタニル、アリルプロジン、アルフ
ァプロジン、アニレリジン、ベンジルモルヒネ、ベジトルアミド、ブプレノルフ
ィン、ブトルファノール、クロニタゼン、コデイン、シクラゾシン、デソモルヒ
ネ、デキストロモルアミド、デゾシン、ジアンプロミド、ジヒドロコデイン、ジ
ヒドロモルヒネ、ジメノキサドール、ジエフェプタノール、ジメチルチアムブテ
ン、ジオキサフェチルブチレート、ジピパノン、エプタゾン、エトヘプタジン、
エチルメチルチアムブテン、エチルモルヒネ、プロピルモルヒネ、エトニタゼン
、フェンタニル、ヘロイン、ヒドロコドン、ヒドロモルホン、ヒドロエニタバス
、ヒドロシペチジン、イソメタドン、ケトベミドン、レバロルファン、レボルフ
ァノール、レボフェナシルモルファン、ロフェンタニル、メペリジン、メプタジ
ノール、メタゾシン、メタドン、メトポン、モルヒネ、ミロフィン、ナルブフィ
ン、ナルセイン、ニコモルヒネ、ノルレボルファノール、ノルメタドン、ナロル
フィン、ノルモルヒネ、ノルピパノン、アヘン、オキシコドン、オキシモルホン
、パパベレツム、ペンタゾシン、フェナドキソン、フェノモルホン、フェナゾシ
ン、フェノペリジン、ピミノジン、ピルトルアミド、プロフェプタジン、プロメ
ドール、プロペリジン、プロピラム、プロポキシフェン、スフェンタニル、トラ
マドール、およびチリジンからなる群から選択されるオピオイド鎮痛薬を含む。
オピオイド薬物１４の用量は、０.１μgから７００mgである。

【００３４】オピオイド鎮痛薬１４は、コンパートメント１５に単独で存在するか、または
非オピオイド鎮痛薬１４と共に存在する。非オピオイド鎮痛薬の例には、アセト
アミノフェン、アミノベンゾエートカリウム、アミノベンゾエートナトリウム、
アスピリン、ベノキサプロフェン、ベンジダミン、ビシファジン、デシブプロフ
ェン、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブフェナック、インドプロフ
ェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、ナプロキソール、サリ
チルアミド、サリチル酸ナトリウム、およびサリチル酸カリウムからなる群から
選択される要素を含む。非オピオイド鎮痛薬１４の用量は、０.５mgから６００m
gである。コンパートメント１５中の鎮痛性組成物は、オピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬の両方で１.０mgから７５０mgを含む。

【００３５】オピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬を含む鎮痛性薬物は、遊離塩基、
遊離酸としてまたは治療的に許容し得る誘導体として、または治療的に許容し得
る塩として存在する。治療的に許容し得る塩には、臭化水素酸塩、塩酸塩、ムケ
ート、Ｎ−酸化物、硫酸塩、酢酸塩、二塩基リン酸塩、一塩基リン酸塩、アセテ
ートトリヒドレート、ビ(ヘプタフルオロブチレート)、ビ(メチルカルバメート)
、ビ(ペンタフルオロプロピオネート)、ビ(ピリジン−３−カルボキシレート)、
ビ(トリフルオロアセテート)、ビタルトレート、クロルヒドレート、およびスル
フェートペンタヒドレート、ベンゼンスルホネート、安息香酸塩、重炭酸塩、酒
石酸水素塩、臭化物、カルシウムエデテート、カンシラート、炭酸塩、塩化物、
クエン酸塩、ジヒドロクロリド、エデテート、エジシレート、エストレート、エ
シレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリ
コリラルサニレート、ヘキシルレゾルシネート、ヒドラバミン、臭化水素塩、塩
酸塩、ヒドロキシナフトエート、ヨウ化物、イセチオネート、乳酸塩、ラクトビ
オネート、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデレート、メシラート、メチルブロ
ミド、メチルニトレート、メチルスルフェート、ムケート、ナプシレート、硝酸
塩、パモエート（エンボネート）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ポ
リガラクツロネート、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸
塩、硫酸塩、タンニン酸塩、硝石酸塩、テオクレート、トリエチオジド、ベンザ
チン、クロロプロカイン、コリン、ジエタノールアミン、エチレンジアミン、メ
グルミン、およびプロカイン、アルミニウム、カルシウム、リチウム、マグネシ
ウム、カリウム、プロピオン酸ナトリウム、亜鉛などを含む、無機塩、有機塩を
含む。

【００３６】コンパートメント１５中の剤形１０は、横線で表すような、薬学的に許容し得
るポリマーヒドロゲル１８を含む。代表的なポリマーヒドロゲルは、化学式(Ｃ₆ Ｈ₁₂Ｏ₅)λ・Ｈ₂Ｏを含むマルトデキストリンポリマーを含み、式中、λは３から７,５００であり、マルトデキストリンポリマーは５００から１,２５０,０００の数平均分子量；ポリ(エチレンオキシド)およびポリ(プロピレンオキシド)で
代表され、重量平均分子量５０,０００から７５０,０００を有し、特にポリ(エチレンオキシド)に代表され、１００,０００、２００,０００、３００,０００ま
たは４００,０００重量平均分子量の少なくとも一つを有するポリ(アルキレンオ
キシド)；アルカリがナトリウム、リチウム、カリウムまたはカルシウムであり、アルキルが１００,０００〜１７５,０００の重量平均分子量を有するメチル、
エチル、プロピルまたはブチルなどの１〜５の炭素であるアルカリカルボキシア
ルキルセルロース；および１０,０００〜１,５００,０００数平均分子量を有するメタクリル酸およびエタクリル酸を含むエチレンアクリル酸のコポリマーを含
む。治療組成物は、ポリマーヒドロゲル５〜４００mgを含む。治療組成物は、剤
形１０に製造され、治療効果のために治療組成物として使用され得る。ヒドロゲ
ルポリマーは内壁および外壁の二層に浸透圧勾配を示し、それによって液体をコ
ンパートメント１５に吸収して薬物１４を含む溶液または懸濁液を形成し、該薬
物は流体力学的におよび浸透により剤形１０からの通路を介して送達される。

【００３７】剤形１０は、縦線１９で示す結合剤１９を含む。結合剤は、結合的特性を組成
物に与える。結合剤として本発明に有用な代表的物質には、デンプン、ゼラチン
、モラセス、粘性率平均分子量５,０００〜３５０,０００を含むビニルポリマー
で、ポリ−ｎ−ビニルアミド、ポリ−ｎ−ビニルアセトアミド、ポリ(ビニルピロリドン)で代表され、またポリ−ｎ−ビニルピロリドン、ポリ−ｎ−ビニルカプロラクトン、ポリ−ｎ−ビニル−５−メチル−２−ピロリドン、およびポリ−
ｎ−ビニルピロリドンコポリマーとして知られ、酢酸ビニル、ビニルアルコール
、塩化ビニル、フッ化ビニル、ブチル酸ビニル、ラウリル酸ビニル、ステアリン
酸ビニルからなる群から選択される要素を有するビニルポリマー、メチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースお
よび結合剤の混合物からなる群から選択される要素を含む。結合剤を溶液として
または乾燥形態で使用し、治療組成物を製造し得る。治療組成物は、結合剤を０
〜１００mg含み、本製造法においては、結合剤を０.０１〜５０mg含む。

【００３８】剤形１０は、文字ｖで示す潤滑剤２０を含む。潤滑剤は、組成物の製造の間に
使用され、ダイ壁またはパンチフェースに付着するのを防ぎ、通常粘着性を弱め
る。潤滑剤は、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ナトリウム、オレイン酸
、オレイン酸カリウム、カプリル酸、ステアリルフマル酸ナトリウム、パルミチ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸
マグネシウム、オレイン酸マグネシウム、パルミチン酸カルシウム、スベリン酸
ナトリウム、ラウリル酸カリウム、ステアリン酸、脂肪酸の塩、脂環式酸の塩、
芳香族酸の塩、オレイン酸、パルミチン酸、脂肪酸、脂環式酸または芳香族酸の
塩の混合物、およびステアリン酸マグネシウムとステアリン酸の混合物からなる
群から選択される。治療組成物の潤滑剤の量は、０.０１〜２０mgである。

【００３９】図３は、内部コンパートメント１５を示す剤形１０の展開図である。内部コン
パートメントには、図２において詳細に記載したように、薬物１４を含有する治
療組成物が含まれる。図２の治療組成物は図３において薬物層２１としてさらに
示される。薬物層２１は、図２に記載した成分を含み、先に開示した詳細は図３
のこの記載に含まれる。図３の薬物層２１は最初にプッシュ層２２と接触してい
る。

【００４０】図３において、プッシュ層２２は、四角で示した膨張可能な浸透ポリマー２３
を１０mg〜４００mg含む。層２２における浸透ポリマー２３は、薬物組成物のヒ
ドロゲルポリマー１８より高い分子量を有する。浸透ポリマー２３は、ポリアル
キレンオキシドおよびカルボキシアルキルセルロースおよびアクリル酸塩からな
る群から選択される要素を含む。ポリアルキレンオキシドは、１,０００,０００
〜１０,０００,０００重量平均分子量を有する。代表的なポリアルキレンオキシ
ドには、ポリメチレンオキシド、ポリエチレンオキシド、ポリプロピレンオキシ
ド、分子量１,０００,０００を有するポリエチレンオキシド、分子量２,０００,
０００を有するポリエチレンオキシド、分子量３,０００,０００〜８,０００,０
００を有するポリエチレンオキシド、分子量７,０００,０００および７,８００,
０００を有するポリエチレンオキシドおよび分子量１,０００,０００を有する架
橋ポリメチレンオキシドおよび分子量１,２００,０００を有するポリプロピレン
オキシドからなる群から選択される要素が含まれる。膨張可能な層２２における
典型的な浸透ポリマー２３のカルボキシアルキルセルロースは、重量平均分子量
２００,０００〜７,２５０,０００のものを含む。代表的なカルボキシアルキルセルロースは、アルカリカルボキシアルキルセルロース、ナトリウムカルボキシ
メチルセルロース、リチウムカルボキシエチルセルロース、カルシウムカルボキ
シメチルセルロース、カリウムカルボキシメチルセルロース、ナトリウムカルボ
キシエチルセルロース、リチウムカルボキシアルキルヒドロキシ−アルキルセル
ロース、ナトリウムカルボキシエチルセルロース、カルボキシアルキルヒドロキ
シアルキルセルロース、カルボキシメチルヒドロキシエチルセルロース、カルボ
キシエチルヒドロキシエチルセルロースおよびカルボキシメチルヒドロキシプロ
ピルセルロースからなる群から選択される要素を含む。典型的な浸透ポリマー２
３のアクリル酸塩は、非架橋ポリアクリル酸および、アリルスクロース、アリル
ペンタクリトリトールまたはジビニルグリコール、ナトリウムまたはカリウムポ
リアクリル酸などとの架橋ポリアクリル酸を含む。膨張可能なプッシュ層に使用
される浸透ポリマーは、半透過性の壁１２をはさんで浸透圧勾配を示す。浸透ポ
リマーは液体を剤形１０内に吸引し、それによって、ヒドロゲルまたはオスモゲ
ルとして膨張、拡張して、浸透剤形から薬物を押しだす。

【００４１】プッシュ層２２は、白丸で示す浸透に有効な化合物２４を０〜２００mg、ここ
では０.５〜７５mg含む。浸透に有効な化合物はまた、浸透剤としておよび浸透に有効な溶質として知られている。該化合物は、例えば胃腸管からなど、周囲の
液体を剤形１０内へ吸収し、プッシュ層２２の送達動態や内壁１６の特徴的な透
過性をもたらす。代表的な浸透活性化合物には、塩化ナトリウム、塩化カリウム
、硫酸マグネシウム、リン酸リチウム、塩化リチウム、リン酸ナトリウム、硫酸
カリウム、硫酸ナトリウム、リン酸カリウム、浸透性炭水化物などの浸透性塩；
グルコース、フルクトース、マルトース、ソルビトール；尿素；浸透性酸；酒石
酸；クエン酸；リン酸カリウム酸；および塩化ナトリウムと尿素の混合物からな
る群から選択される要素を含む。

【００４２】プッシュ層２２は、プッシュ層２２に安定性と均質性を提供するのに使用する
懸濁剤０〜７５mgを含む。懸濁剤２５は、白三角で表され、ヒドロキシプロピル
アルキルセルロースを含み、該ヒドロキシプロピルアルキルセルロースは、１〜
７の炭素のアルキルを含み、直鎖状または分枝状で、数平均分子量９,０００〜４５０,０００を有する。前記ヒドロキシプロピルアルキルセルロースは、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルエチルセルロース、ヒド
ロキシプロピルイソプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルブチルセルロース
およびヒドロキシプロピルペンチルセルロースからなる群から選択される要素で
代表される。プッシュ層２２はまた、三角２５で示すヒドロキシアルキルセルロ
ースを所望により含む。前記ヒドロキシアルキルセルロースは、粘性率増加懸濁
剤であり、粘性率平均分子量７,５００〜１,０００,０００を有するヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
スおよびヒドロキシブチルセルロースからなる群から選択される要素を含む。懸
濁剤はまた、ポリビニルピロリドン、アラビアゴム、寒天、ローカストビーンガ
ム、アルギン酸、カラヤゴム、トラガカロスゴム、カラゲナン、ガッティゴム、
グアーゴム、キサンタンゴムおよびベントナイトを含む。

【００４３】プッシュ層２２は、半円で示す、非毒性の着色剤または染料２６を０〜５mg含
む。着色剤２６は、剤形の外観をよりきれいにし、製造と治療の間に剤形を特定
するのに役立つ。着色剤には、食品医薬品局着色剤(ＦＤ＆Ｃ)、例えば、ＦＤ＆
Ｃ染料青色１号、ＦＤ＆Ｃ染料赤色４号、ＦＤ＆Ｃ黄色５号、ＦＤ＆Ｃ黄色６号
、ＦＤ＆Ｃ青色２号、ＦＤ＆Ｃ緑色３号、ＦＤ＆Ｃクランベリーレッド４０号、
赤色酸化鉄(II)、黄色酸化鉄(II)、黒色酸化鉄(II)、チタニウムジオキサイド、
カーボンブラック、ポリセルロースまたはデンプンを含むOpadry(商標)、または
ペンシルヴェニア州ウエスト・ポイントのカラーコン・コーポレイションから市
販されている染料を有する硬化ポリマー；エリトロシン、アルラレッド、サンセ
ットイエローおよびクロロフィルを含む。

【００４４】潤滑剤２７は、六角形で示され、膨張可能なプッシュ層２２に製剤化されてい
る。典型的な潤滑剤には、ポリエチレングリコール、ステアリン酸ナトリウム、
ステアリン酸カリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ステアリン
酸カルシウム、オレイン酸ナトリウム、パルミチン酸カルシウム、ラウリン酸ナ
トリウム、リシノール酸ナトリウム、リノール酸カリウム、モノステアリン酸グ
リセリル、パルミトステアリン酸グリセリル、ハロゲン化ヒマシ油、硫酸ナトリ
ウムラウリル、フマル酸ナトリウムステアリルおよびステアリン酸亜鉛からなる
群から選択される要素を含む。層２２中の抗粘着性潤滑剤の量は、０.０１〜１０mgである。

【００４５】抗酸化剤２８は、右に傾いている線で示され、膨張可能なプッシュ製剤２２に
存在して、膨張可能な製剤２２を含む成分の酸化を防ぐ。膨張可能な製剤２２は
抗酸化剤０.００〜５mgを含む。代表的な抗酸化剤には、アブソルビン酸、パルミチン酸アスコルビル、ブチル化ヒドロキシアニソール、２三級−ブチル−４−
ヒドロキシアニソールと３三級−ブチル−４−ヒドロキシアニソールの混合物、
ブチル化ヒドロキシトルエン、イソアスコルビン酸ナトリウム、ジヒドログアレ
チン酸、ソルビン酸カリウム、アスコルビン酸ナトリウム、重硫酸ナトリウム、
メタ重硫酸ナトリウム、ソルビン酸、アスコルビン酸カリウム、ビタミンＥ、４
−クロロ−２−,６−２三級（ditertiary）ブチルフェノール、アルファトコフェロールおよびプロピルガレートからなる群から選択される要素が含まれる。抗
酸化剤は大気中の酸素により剤形とその成分が酸化するのを遅らせたり、防止し
たりする。

【００４６】剤形１０は、本発明により提供される別の製造物を含む。剤形１０は、剤形１
０の壁１２の外部表面上に図示されない保護膜を含む。前記保護膜は、薬物０. ５〜２００mgと、アルキルセルロース、ヒドロキシアルキルセルロースおよびヒ
ドロキシプロピルアルキルセルロースからなる群から選択される薬学的に許容し
得る担体０.５〜２７５mgを含む治療組成物である。前記保護膜は、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース、ヒドロキ
シプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルエチルセルロース、およびヒドロキシプロピルブチルセルロースに代表され
る。前記保護膜は、コンパートメント１５から離れている外壁１２の外部表面に
より媒介され、図４には示していないが、０〜５０重量％の可塑剤、不透明剤、
着色剤または抗粘着剤とともに製剤化され得る。前記保護膜は、胃腸液の存在下
で分解または溶解し、同時に、迅速な薬物療法のために胃腸管に薬物を送達する
ので、迅速な治療を提供する。

【００４７】浸透による制御放出剤形として製造される剤形１０は、少なくとも一つの通路
１３を含む。本明細書で使用される「制御放出」という句は、薬物放出のパター
ンである継続時間とプロフィールの両方について制御がなされることを意味する
。本発明の目的のために使用される「通路」という表現には、開口部、オリフィ
ス、孔、細孔、多孔要素が含まれ、そこから薬物１４が繊維、毛細管、多孔オー
バーレイ、多孔挿入断片、微孔要素および多孔組成物を介して提供され、放散さ
れ、または拡散される。通路１３はまた、使用する液体環境において壁１２から
侵食または浸出して少なくとも一つの通路をつくる化合物を含む。通路を形成す
る代表的な化合物には、壁における侵食性ポリ(グリコール)酸、またはポリ(乳)
酸；ゼラチン状フィラメント；水除去可能ポリ(ビニルアルコール)；液体除去可
能な細孔形成多糖類、酸、塩または酸化物などの浸出可能化合物が含まれる。通
路は、ソルビトール、スクロース、ラクトース、マルトースまたはフルクトース
などの壁１２から化合物を浸出することにより形成され、制御放出寸法の細孔通
路を形成する。前記通路は、剤形から薬物が制御−調節されて放出するのを補助
するのに、丸、三角、四角、楕円などいかなる形をしてもよい。剤形は、１以上
の通路、例えば、剤形の１以上の表面に間隔を空けて２つの通路を有して製造さ
れ得る。通路とその通路を形成する器具が、テーウウェス氏とヒグチ氏の米国特
許第３,８４５,７７０号および第３,９１６,８９９号；ソーンダース氏他の米国
特許第４,０６３,０６４号；テーウウェス氏他の米国特許第４,０８８,８６４号
に開示されている。制御放出速度の放出細孔を提供するために、水性浸出により
形成される放出細孔としてサイズ化し、形づくり、適応させた制御放出寸法を含
む通路が、エイヤ氏とテーウウェス氏の米国特許第４,２００,０９８号および第
４,２８５,９８７号に開示されている。

【００４８】図４は、薬物１４の送達期間に作用中の剤形を図示している。図示した剤形１
０は、外壁１２と内壁１６を含む。外壁１２は薬物送達期間中、その物質的およ
び化学的特性を維持する。内壁１６は、一般にヒトの胃腸管の浸透圧である８気
圧の浸透圧で水溶性である細孔形成体２９を含む。細孔形成体２９は、一つの製
造方法において、薬学的に許容し得るポリマーであって、浸透圧に敏感な水溶性
を示し、該ポリマーは低い浸透圧で可溶性であり、高い浸透圧では不溶性である
か、またはゆっくりと溶解する。代表的な他の許容し得る細孔形成体には、アル
カリ金属塩、例えば炭酸リチウム、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび硫酸カ
リウム；アルカリ土類金属塩類、例えばリン酸カルシウムおよび硝酸カルシウム
；遷移金属塩類、例えば、塩化鉄(III)、硫酸鉄(II)および硫酸亜鉛；マンニトール、マンノース、ガラクトース、アルドヘキソース、アルトロース、タロース
およびソルビトールを含む多糖類が含まれる。浸透圧は、ペンシルヴェニア州エ
イヴォンデイルのヒューレット・パッカード・コーポレイション製造のヴァポー
ル・プレッシャー・オスモメータモデル３０２Ｂにより測定される。細孔形成
ポリマーは、８０,０００グラム／モルの重量平均分子量を有するヒドロキシプロピルセルロースに代表される。剤形１０は、最初に水性環境または液体生物学
的環境に置かれると、細孔形成体２９が溶解するか、または内壁１６から浸出す
るまでゆっくりとした薬物送達を示す。例えば、ある時間、しばしば１〜２時間
後、浸透圧感受性細孔形成体２９が溶解し始め、内壁１６から溶離する。この作
用により、連続的でシームレスな内部細孔壁１６に対して多数の矢印３０で示す
ように細孔形成体２９が流体力学的かつ浸透的に剤形１０から汲み出される効果
を及ぼす。細孔形成体２９が溶離すると、内壁１６の透過率が上昇し、対応して
２つの薄い層、内壁１６−外壁１２の正味透過率が次第に上昇する。本発明によ
り提供されたこの予期しない結果は、透過率の上昇でいかなる浸透活性の減少を
も補い、線状の薬物送達プロフィールをつくりだす。壁の透過率は、浸透性駆動
力の結果として膜を通る水の流れを測定することを含む方法に従って測定され得
る。前記測定は、最初に外壁を示す単一層の膜で行われ、ついで測定は外壁と内
壁が並置されている二層の膜で行われる。最初に、外壁の膜が、通常フランツセ
ル（Franz cell)と呼ばれている２つのチャンバーの間に垂直方向に取り付けられる。一つのチャンバーは浸透圧ゼロの蒸留水で満たされ、一方隣接するチャン
バーは既知の浸透圧の溶液、例えば、浸透圧２４５気圧の塩化カリウム飽和溶液
または浸透圧２０気圧の飽和ラクトース溶液で満たされている。このような浸透
参照液の浸透圧は、標準的な凝固点降下測定または蒸気圧浸透圧法を用いて測定
される。蒸気圧浸透圧計は、例えば、西ドイツ、ベルリンのクナウアー&コゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングから入手可能である。こ
のように膜は、一方の側で純水にさらされ、反対側においては浸透参照液にさら
される。測定する前に、目盛りピペットを浸透参照液を保持するチャンバーに取
り付ける。両方のチャンバーはまた、磁気攪拌器を含み、温熱ジャケットに浸さ
れる。測定が行われている間、両方のセルは外部の磁気攪拌器によって攪拌され
、両方とも一定の温度を維持する。前記一定の温度は３７℃の水など温めた液体
を温熱ジャケットに継続的に通すことにより維持する。フランツセルおよび攪拌
器はニュージャージー州ソマービルのクラウン・グラス・カンパニーから入手可
能である。

【００４９】浸透により水は純水側から膜を通って溶液側へ吸収される。水が膜を介して流
れる速度は、目盛りピペット内の溶液の柱が上昇するように、時間関数として、
容積流量を監視することにより測定し得る。膜の厚さとさらされている表面領域
も測定する。これらの寸法の測定は標準的な測定器、例えばノギスまたは工具メ
ーカーの顕微鏡を用いて行われる。次いで、容積流量速度とこれらの測定値が与
えられると、外壁の浸透透過率Ｋ_eを下記の方程式に従って計算する：

【数１】 (１) 式中、(ｄＶ/ｄｔ)＝容積流量速度ｈｅ＝外壁の膜の厚さ Π＝浸透圧 Π Ａ＝膜面積

【００５０】外壁の浸透率を測定した後、二層膜がフランツセルに取り付けられる。内壁が
浸透参照液に面し、外壁が純水基準に面するように、二層壁の向きを決める。次
いで、浸透水流量を上記方法に従って二層膜において測定する。浸透水流量は、
方程式２に記載のように、外壁および内壁が提供する連続する抵抗に逆比例し、
浸透圧に正比例している：

【数２】 (２) 式中、ｈ_e＝外壁の厚さｋ_e＝外壁の透過率ｈ_i＝内壁の厚さｋ_i＝内壁の透過率方程式２を整理して、内壁の透過率、方程式３を得る：

【数３】 (３)

【００５１】容積流量速度の測定値、内壁および外壁の厚さ、外壁の透過率の既知の値およ
び測定された浸透圧がわかると、内壁の透過率が方程式３から計算される。蒸留
水に代表される０気圧から飽和尿素水溶液に代表される４４５気圧までの範囲の
様々な値の浸透基準値をこの様式で試験し、二層膜壁の透過率への浸透圧の効果
を特徴付ける。浸透圧に加え、二層壁の透過率へのイオン強度の効果も測定する
ことができる。この例において、測定は上記の蒸留水の基準に対して既知のイオ
ン強度の基準溶液を用いて行われる。溶液のイオン強度、μは方程式４のような
物理化学の標準的方程式に従って計算し得る：

【数４】式中、Ｃ_xは、溶液中のいずれのイオンｘのモル濃度を示し、Ｚ_xはイオンｘの対
応する原子価を示す。単純な塩、例えば塩化ナトリウムなどの参照溶液がイオン
強度参照として用意され得る。塩化ナトリウムに対する各イオン電荷Ｚの値、す
なわちナトリウムイオンについて一つの値、塩化物イオンについて一つの値は不
変であるので、式４によるイオン強度はモル濃度に正比例する。塩化ナトリウム
の飽和溶液は、５.５モル／リットルからなり、よって５.５モル／リットルのイ
オン強度を有する。このような飽和溶液を順次蒸留水で希釈していくと、５.５モル／リットル以下のいずれの値をも有する一連のイオン強度参照液を生成する
ことができ、二層透過率のイオン強度の効果をイオン強度の関数として測定する
ために基準セルにおいて使用することができる。

【００５２】浸透圧またはイオン強度に敏感な溶解性を有する細孔形成物質を、内壁内に細
孔形成体として製剤化する前に実験的にふるいにかけることができる。この方法
は、溶媒として蒸留水を用いて細孔形成候補物質の水溶液をつくることを含む。
次いで、得た溶液をガラスプレートなど滑らかな不活性表面に落とし、乾燥させ
て薄膜にする。次いで、薄膜を取り出し、既知の面積、厚さおよび重量の部分に
切る。次いで、得た薄膜サンプルを様々な浸透圧とイオン強度の一連の参照液に
穏やかに攪拌しながら入れる。薄膜が溶解するのに要する時間ｔを、浸透圧また
はイオン強度の関数として測定する。最初の薄膜の厚さの既知の値ｈ_iが与えられると、薄膜の溶解速度ｄｈ／ｄｔは、方程式５に従って計算される。係数２は
薄膜の両側から同時に溶解することを考慮するために導入される。

【数５】

【００５３】また、このふるいを拡大して、浸透圧またはイオン強度の関数として溶解速度
への細孔形成体の分子量の効果を含むこともできる。これは、低分子量および高
分子量の細孔形成体の溶解速度を測定することにより達成し得、その効果は通常
、低分子量で速い溶解速度の傾向および低い浸透圧で速い溶解速度の傾向を示す
。

【００５４】図５は、浸透圧の存在下での溶解動態を示す。ｘ軸は試験媒体の浸透圧、ｙ軸
は浸透圧の影響下での細孔形成体の溶解速度を示す。異なるシンボルは、内壁内
に最初に存在する異なる分子量の細孔形成体を表している。黒丸は８０,０００ｇ/モル、白丸は１９０,０００ｇ/モル、黒三角は３００,０００ｇ/モル、白三角は１,０００,０００ｇ/モルを示している。

【００５５】 (本発明の組成物および剤形の製造の記載) 剤形の内壁１６および外壁１２は、エアサスペンション方法を用いて形成し得
る。この方法は、壁が薬物形成組成物に塗布されるまで、空気と壁形成組成物の
流れにおいて、壁形成組成物を浮遊し、転動することからなる。内壁が最初に形
成され、続いて外壁が形成される。エアサスペンション方法は、個々の壁を独立
的に形成するのに非常に適している。壁は、Wurster(商標)エアサスペンションコーティング器で壁形成組成物を用いて形成され得る。内壁は、溶媒エタノール
を用いて形成され得る。外壁は、有機溶媒、例えば、アセトン−水の共溶媒９０
：１０から１００：０(重量比)および２.５重量％から７重量％ポリマー溶媒を用いて形成される。Aeromatic(商標)エアサスペンションコーティング器は両壁を塗布するため、つまり、内壁と外壁を連続塗布するのに使用し得る。

【００５６】他の形成技術、例えばパン（皿）コーティングが剤形を提供するのに使用し得
る。パンコーティングシステムにおいて、回転するパンで転動することとともに
、組成物の連続噴霧または二層壁配置により、壁形成組成物を塗布する。大量の
共溶媒を使用して、ポリマー固体の濃度を下げ、より薄い壁をつくることができ
る。最後に、コーティングされたコンパートメントの壁にレーザーでまたは機械
的に穴をあけ、次いで１〜３日またはそれ以上かけて強制気流中または湿気乾燥
機中で乾燥し、剤形から溶媒を除く。通常、これらの技術により形成される壁は
、２〜２０ミル(０.０５１〜０.５１０mm)の厚さを有し、ここで好ましい厚さは
２〜１０ミル(０.０５１〜０.２５４mm)である。

【００５７】別の実施の形態における本発明の剤形は、標準的な製造技術により製造される
。例えば、一つの製造法において、有効な薬物と他の治療組成物または出口手段
に面する薬物層を含む成分を混合し、または成分を混合して固体層に圧縮する。
薬物と他の成分を溶媒と共に混合し、従来の方法、例えば、ボールミル、カレン
ダ、撹拌またはロールミルにより固体または半固体に形成し、次いで選択された
形に圧縮する。前記薬物層は、薬物層が剤形において占めるべき内部の領域に対
応する寸法を有する。次に、薬物層を、同様の方法で製造されたプッシュ移動層
に接触するように置く。薬物層とプッシュ移動層を層にするのは、従来の層圧縮
技術によりつくることができる。二層は剤形の内部コンパートメントの寸法に対
応する寸法を有する。最後に、二層コンパートメント形成要素を、内壁および外
壁で囲み、コーティングする。予め選択された薬物表面上に通路を形成するため
に、レーザー器具により自動的に剤形を光学的に方向付けて、壁からレーザーで
または機械的に通路に穴をあけて、薬物に接触させる。

【００５８】別の製造法において、剤形は湿式造粒技術により製造される。湿式造粒技術で
は、薬物と薬物層を含む成分とを溶媒例えば、イソプロピルアルコールを造粒液
として用いて混合する。他の造粒液、例えば水または変性アルコール１００％を
この目的に使用することができる。薬物層を形成する成分を４０メッシュのふる
いに個々にかけ、次いで混合機で完全に混合する。次に、前記層を形成する他の
成分を造粒液、例えば上記溶媒の一部で溶解する。次いで、後に製造した湿性混
合物をゆっくりと薬物混合物に、混合機で継続的に混合しながら添加する。造粒
液を、湿性混合塊がつくられるまで添加し、その湿性塊を次いで２０メッシュの
ふるいで押しふるうようにして乾燥機トレイに入れる。混合物を２５〜４０℃で
１８〜２４時間乾燥する。乾燥細粒を１６メッシュのふるいでふるいにかける。
次に、潤滑剤を６０メッシュのふるいにかけて、ふるいにかけた乾燥細粒混合物
に添加する。この方法はプッシュ移動組成物について行う。両段階における顆粒
を混合容器に入れ、２〜１０分間転動混合する。薬物とプッシュ組成物が層状に
され、例えばManesty(商標)層圧縮機で層状錠剤に圧縮する。

【００５９】薬物およびプッシュ移動組成物を提供するのに使用され得る別の製造方法は、粉
末化した成分を流動床造粒機で混合することを含む。粉末化した成分を造粒機で
乾燥混合した後、造粒液、例えば水などの溶媒におけるポリ(ビニルピロリドン)
を各粉末に噴霧する。次いでコーティングされた粉末を造粒機で乾燥する。この
方法でそこに存在する成分をコーティングし、一方粒状液体を噴霧する。細粒を
乾燥した後、潤滑剤、例えばステアリン酸またはステアリン酸マグネシウムを混
合物に上記のように混合する。細粒を上記の方法で圧縮する。別の実施の形態に
おいて、顆粒化方法の液体を使用してプッシュ移動層を製造するとき、酸化ポリ
アルキン中の抗酸化剤を操作段階の間に除去することができる。抗酸化剤が望ま
しい場合、抗酸化剤をプッシュ移動層に添加し、これは上記の流動床による造粒
の間に達成し得る。

【００６０】本発明の剤形は別実施の形態で、薬物を組成物形成成分と混合し、通路に隣接
するコンパートメント空間の内部寸法に対応する寸法を有する固体層に組成物を
圧縮することにより製造される。別の実施の形態において、薬物と他の薬物組成
物形成成分と溶媒を、従来の方法、例えばボールミル、カレンダ、撹拌またはロ
ールミルで混合して固体または半固体にし、予め選択した層形成の形に圧縮する
。

【００６１】本明細書に記載のような一般的な製造法においては、薬物と組成物形成成分を
含む製造物をプッシュ移動層に接触させ、薬物層とプッシュ層を二層の壁で取り
囲む。薬物組成物とプッシュ移動組成物とを層にすることは、従来の二層錠剤圧
縮技術を用いて達成できる。型取りをし、噴霧し、または圧縮された形を壁形成
物質に浸すことにより壁を塗布し得る。壁を塗布するのに使用され得る別の技術
は、エアサスペンション壁形成方法である。この方法は、壁形成組成物が別々に
コンパートメント薬物−プッシュ層に塗布されるまで、気流中において、二層の
薬物プッシュコアを浮遊および転動することからなる。製造方法は、モダン・プ
ラスティックス・エンサイクラピーディア、46巻、62-70頁(1969);およびペンシ
ルヴェニア州イーストンのマック・パブリッシング・コーポレイション発行のレ
ミントンによるファーマシューティカル・サイエンシズ、１４版、1626-1648頁(
1970)に記載されている。剤形は、米国特許第４,３２７,７２５号；第４,６１２
,００８号；第４,７８３,３３７号；第４,８６３,４５６号；および第４,９０２
,５１４号の開示技術に従って製造され得る。

【００６２】 (実施例の詳細な開示) 次の実施例は、単なる本発明の例示であり、これらの実施例およびこれに相当す
る他のものは、本発明の開示と付随の請求の範囲の基準において当業者に明らか
であるように、いずれの場合も本発明の範囲を限定するものではないと考えるべ
きである。

【００６３】実施例１細孔形成体候補物質の浸透圧に対する溶解性を評価した。最初に、デラウェア
州ウィルミントンのヘルクレスから商品名Klucel(商標)で市販されている細孔形
成体候補物質ヒドロキシプロピルセルロースの水溶液を異なる分子量の等級を用
いて準備した。溶液は、分子量８０,０００グラム／モル、３００,０００グラム
／モルおよび１００万グラム／モルのものを各々KlucelＥＦ、ＧＦおよびＨＦを
用いて準備した。また、中間体分子量１９０,０００／モルのものをＥＦおよびＧＦ等級の等しい重量部分を混合することにより生成した。得た溶液をガラスプ
レートに採り、室温で乾燥した。得た薄膜をプレートから取り出し、面積２.４ｃｍ²のディスクに薄膜から型抜きした。ディスクの厚さを卓上マイクロメータを用いて測定した。各分子量タイプを有する４つのディスクを１インチにつき１
２の孔を有するナイロンのメッシュバッグに別々に入れ、プラスティックのロッ
ドに取り付けた。次いで、浸透圧の値０、３０、４８および１２５気圧に対応し
てそれぞれ０、１８２、２７４および５４７mg／ミリリットル濃度の、３７℃に
温められた非イオン糖、ソルビトール溶液の個々の溶液にディスクを浸し、３０
サイクル／分の頻度で、２cmの振幅で振動させた。各分子量タイプが各浸透圧参
照において試験されるように、実験は４×４の実験マトリクスで行われた。次い
で、溶解時間を各サンプルについて監視した。方程式５に従って溶解速度を計算
し、各分子量について浸透圧の関数としてグラフにした。データを図５において
グラフにした。これらの測定値に基づいて、一連中の最も低い分子量を有するヒ
ドロキシプロピルセルロースは、３０気圧以上で不溶性であり、０〜３０気圧の
間の浸透圧で可溶性であることがわかった。この候補物質細孔形成体を、本発明
の二層膜の浸透圧感受性内壁の次の膜形成に使用した。

【００６４】実施例２ヒドロモルホンおよびアセトアミノフェンを含む新規の治療組成物は、ヒドロ
モルホンがヒドロモルホンの薬学的に許容し得る塩基およびヒドロモルホンの薬
学的に許容し得る塩を含む群から選択される要素であり、次のように製造される
：最初に、塩酸ヒドロモルホン１７５ｇ、アセトアミノフェン５００ｇ、分子量
１００,０００を有するポリ(エチレンオキシド)６４７.５ｇおよび平均分子量４
０,０００を有するポリ(ビニルピロリドン)４３.７５ｇを混合皿に添加し、成分
を１０分間乾式混合する。次いで、変性した無水アルコール３３１ｇを１０分間
継続して混合しながらゆっくりと混合した成分に添加する。次に、新たに製造し
た顆粒を２０メッシュのふるいにかけ、２５℃で約２０時間乾燥させ、次いで１
６メッシュのふるいにかける。次に、顆粒を攪拌器に移して、ステアリン酸マグ
ネシウム８.７５ｇの潤滑剤を入れ、治療用ヒドロモルホンアセトアミノフェン組成物を生成する。治療組成物を塩酸ヒドロモルホン３５mgとアセトアミノフェ
ン１００mgを含む錠剤に圧縮する。前記錠剤を２トンの圧力で圧縮する。

【００６５】実施例３ヒドロモルホン−アセトアミノフェン鎮痛性錠剤を次のように内壁でコーティ
ングし、次いで外壁でコーティングする：最初に、分子量２２０,０００ｇ／モルでエトキシ含有量４８.０〜４９.５重量％を有するエチルセルロース１５４ｇ
と、分子量８０,０００とモル置換３を有するヒドロキシプロピルセルロース１１２ｇと、ステアリン酸ポリオキシエチレン(４０) １４ｇを、無水エタノール
３,７２０ｇ中で攪拌しながら溶解した。得た溶液を３日間攪拌せずに放置し、内壁形成組成物を提供した。次に、アセチル含有量３９.８重量％および分子量４０,０００ｇ／モルを有する酢酸セルロース１６２.５ｇと、分子量約８,４００ｇ／モルおよびエチレンオキシド含有量８２重量％を有するエチレンオキシド
−プロピレンオキシド−エチレンオキシドトリブロックコポリマー８７．５８ｇ
を無水アセトン４７５０ｇ中で攪拌し、２６℃にわずかに温めながら溶解するこ
とにより、外壁形成組成物を製造した。得た外壁形成組成物を１日室温に放置し
た。

【００６６】次に、鎮痛性錠剤をパンコーティング器に置く。内壁形成溶液を暖かい気流に
おいて錠剤に噴霧し、厚さ６ミル(０.１５２mm)の壁を錠剤に塗布した。エチルセルロース−ヒドロキシプロピルセルロースの内壁でコーティングされた錠剤を
強制気流炉で４０℃で２４時間乾燥した。次いで、内部コーティングされた錠剤
をパンコーティング器に戻し、外壁形成コーティング剤を内部コーティングされ
た錠剤に噴霧し、厚さ３ミル(０.０７６２mm)にした。次に、二層壁の錠剤を乾燥し、３０ミル(０.７６２mm)の直径を有する丸い出口の穴を二層壁にあけ、長期制御放出剤形を提供した。

【００６７】実施例４治療組成物を実施例２の方法に従って製造し、ヒドロモルホン、ヒドロモルホ
ン塩基、ヒドロモルホン塩およびヒドロモルホン誘導体からなる群から選択され
るオピオイド１ｍｇ〜１０００ｍｇ；アセトアミノフェン、アスピリン、フルル
ビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、ベノキサプロフェン、プロ
ポキシフェン、サリチルアミド、ゼナゾシンおよびゾメピラックからなる群から
選択される少なくとも一つの非オピオイド鎮痛薬１〜１０００mg；組成物中にオ
ピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の用量２mg〜１０００mgを含み；ポリ(メチレンオキシド)、ポリ(エチレンオキシド)、ポリ(プロピレンオキシド)、ポリ(イ
ソプロピレンオキシド)およびポリ(ブチレンオキシド)に代表される分子量１００,０００〜５００,０００のポリ(アルキレンオキシド)１０mg〜５００mgから選
択されるオピオイドおよび非オピオイド鎮痛薬の両方についての少なくとも一つ
のポリマー担体；アルカリカルボキシメチルセルロース、カリウムカルボキシメ
チルセルロース、カルシウムカルボキシメチルセルロースおよびカリウムカルボ
キシメチルセルロースからなる群から選択される要素に代表される分子量７,５００〜３２５,０００を有するカルボキシメチレン１０mg〜５００mgのポリマー担体；ポリ(ビニルピロリドン)、ポリ(ビニルピロリドンおよび酢酸ビニル)のコ
ポリマー、ポリ(ビニルピロリドンおよび塩化ビニル)のコポリマー、ビニルピロ
リドンおよびフッ化ビニル)のコポリマー、ポリ(ビニルピロリドンおよびブチル
酸ビニル)のコポリマー、ポリ(ビニルピロリドンおよびラウリン酸ビニル)のコポリマーおよびポリ(ビニルピロリドンおよびステアリン酸ビニル)のコポリマー
により代表されるような分子量５,０００〜３００,０００を有するポリ(ビニル)
ポリマー０.５mg〜５０mg；およびポリエチレングリコールステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、オレイン酸カリウム、ステアリン酸ナトリウ
ム、ステアリン酸、パルミチン酸ナトリウムからなる群から選択される要素によ
り代表される潤滑剤０〜７.５mgを含む、鎮痛性組成物を提供する。治療用オピオイド−非オピオイド二重鎮痛性組成物は、他の組成物形成成分、例えば着色剤
、ミクロクリスタリンセルロース（microcrystallinecellulose）などの圧縮補助剤およびデンプンなどの結合剤などを含み得る。鎮痛性組成物を、１／８〜３
トンの力で圧縮すると、経口投与錠剤を得ることができる。

【００６８】実施例５鎮痛性治療組成物を実施例２に示したように内壁、外壁および通路を有する鎮
痛性組成物を提供することにより長期持効性線状剤形に製造する。

【００６９】実施例６モルヒネ塩基、モルヒネの薬学的に許容し得る塩、薬学的に許容し得る無機塩
、薬学的に許容し得る有機塩、臭化水素酸モルヒネ、塩酸モルヒネ、モルヒネム
ケート、Ｎ−酸化モルヒネ、硫酸モルヒネ、酢酸モルヒネ、二塩基性リン酸モル
ヒネ、単塩基性リン酸モルヒネ、モルヒネ無機塩、モルヒネ有機塩、モルヒネア
セテートトリヒドレート、モルヒネビ(ヘプタフルオロブチレート)、モルヒネビ
(メチルカルバネート)、モルヒネビ(ペンタフルオロプロピオネート)、モルヒネ
ビ(ピリジン−３−カルボキシレート)、モルヒネビ(トリフルオロアセテート)、
モルヒネビタルトレート、モルヒネクロルヒドレートおよびモルヒネスルフェー
トペンタヒドレートからなる群から選択されるモルヒネ４３２ｇ、およびアセト
アミノフェン、アスピリン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、イブプ
ロフェン、インドプロフェン、プロポキシフェン、サリチルアミド、ゼナゾクリ
ンおよびゾメピラックからなる群から選択される鎮痛薬６００ｇを含む有用な新
規治療組成物を、分子量３００,０００を含むポリ(アルキレンオキシド)９６３ｇと混合し、平均分子量４０,０００を有するポリ(ビニルピロリドン)９０ｇを混合皿に添加して、１２分間混合、乾燥する。次に、変性した無水アルコール４
０４ｇを継続して１５分間混合しながら、ゆっくりと、混合した組成物形成物質
に添加する。次いで、製造した顆粒を２０メッシュのふるいにかけ、２５℃で１
８時間乾燥し、次いで１６メッシュのふるいにかける。ふるいかけた顆粒をプラ
ネタリー攪拌器に移し、常に混合しながら、ステアリン酸カルシウム１４.９ｇを添加し、治療用の２つの鎮痛性組成物を生成する。組成物を圧縮して錠剤にし
、該錠剤はオピオイド鎮痛薬７０mg、非オピオイド鎮痛薬１００mg、錠剤形成物
質１８０mgからなる治療組成物３５０mgを含む。錠剤を２.５トンの圧力で圧縮し、持効性鎮痛錠剤を提供する。

【００７０】実施例７上記に提供され、オピオイド鎮痛薬と非オピオイド鎮痛薬を含む治療組成物を
、実施例２の方法に従って内壁、外壁および出口通路を含む二層壁でコーティン
グし、痛みを治療するために必要とされる制御された線状の長期のゼロ放出剤形
を提供する。

【００７１】実施例８有効なオピオイド鎮痛薬、モルヒネを１日に１回投与するための制御放出剤形
を次のように製造した：最初に、モルヒネスルフェートヘキサヒドレート３５０
ｇ、分子量約２００,０００ｇ／モルを有するポリオキシエチレン５８５ｇおよび分子量４０,０００ｇ／モルを有するポリビニルピロリドン６０ｇを各々４０ワイヤー／インチのステンレス製のふるいにかけ、乾式混合した。無水エタノー
ルを混合しながら添加し、均質の湿性塊を形成した。前記湿性塊を２０ワイヤー
／インチのふるいで押しふるうようにして、細粒をつくり、２２.５℃で一夜風乾した。乾燥後、細粒を再び２０メッシュのふるいにかけて、自由流動する細粒
を形成した。次いで、ステアリン酸マグネシウム４.５ｇとブチレートヒドロキシトルエン０.５ｇを６０ワイヤ／インチのふるいにかけて細粒にした。得た混合物を５分間転動し、均質の混合物を形成し、薬物顆粒を生成した。

【００７２】別の方法では、分子量約７００万ｇ／モルを有するポリオキシエチレン９３６
.７ｇおよび、分子量１１,３００ｇ／モルとヒドロキシプロピル含有量１０重量
％、メトキシル含有量２９重量％を有するヒドロキシプロピルメチルセルロース
５０ｇを各々４０ワイヤ／インチのサイズのふるいにかけた。次いで、酸化鉄緑
(III)１０ｇおよびブチレートヒドロキシトルエン０.８ｇを６０ワイヤ／インチ
のふるいにかけてバルク混合物にした。得た粉末を混合して、一定の混合物にし
た。次いで無水エタノールを混合しながら添加し、一定の湿性塊を生成した。湿
性塊を２０ワイヤ／インチのふるいで押しふるうようにして、室温２２℃で一夜
風乾した。乾燥した細粒を次いで、２０メッシュのふるいで押しふるった。最後
に、ステアリン酸マグネシウム２.５ｇ、ブチレートヒドロキシトルエン０.８ｇ
を６０ワイヤ／インチのふるいにかけて細粒にした。混合物を３分間転動混合し
、プッシュ移動組成物を生成した。

【００７３】次に、モルヒネ組成物とプッシュ移動組成物を含む二層錠剤を、上記顆粒で１
３／３２インチ(１０.３mm)の丸型型押しパンチを用いて二層錠剤圧縮機で圧縮した。最初に、薬物顆粒２８７mgを金型空洞（die cavity）に供給し、軽く成形する。次いで、プッシュ顆粒１５１mgを押型空洞に添加し、０.４トンの力でプッシュ層にのばす。得た錠剤は各々モルヒネスルフェートペンタヒドレートの
単位用量１００mgを含有した。

【００７４】次に、上記で製造された二層のコアを、次の方法に従って本発明の薄層状の膜
でコーティングする：最初に、分子量約２２０,０００ｇ／モルおよびエトキシル含有量４８.０〜４９.５重量パーセントを有するエチルセルロース１５４ｇ、
分子量８０,０００およびモル置換３を有するヒドロキシプロピルセルロース１１２ｇおよびステアリン酸ポリオキシエチレン(４０) １４ｇを、無水エタノー
ル・フォームラ３,７２０ｇ中で攪拌しながら溶解した。得た溶液を３日間攪拌せずに放置した。この溶液を内壁形成溶液と呼ぶ。第２溶液を、アセチル含有量
３９.８重量パーセントおよび分子量約４０,０００ｇ／モルを有する酢酸セルロ
ース１６２.５ｇ、および分子量約８,６００ｇ／モルおよびエチレンオキシド含
有量８２重量パーセントを有するエチレンオキシド−プロピレンオキシド−エチ
レンオキシドトリブロックコポリマー８７.５ｇを無水アセトン４、７５０ｇ中で攪拌し、２６℃にわずかに温めながら溶解することにより、製造した。得た溶
液は外壁形成溶液であり、１日室温で放置した。

【００７５】次いで、錠剤をパンコーティング器に装填した。内壁形成溶液を暖かい気流中
で錠剤に噴霧し、厚さ９ミルのコーティングを塗布した。錠剤をコーティングし
ている間、コーティング溶液を絶えず攪拌した。コーティングされた錠剤をコー
ティングパンから取り出し、４０℃に温めた強制気流炉で１日乾燥させた。次い
で、錠剤をパンに戻し、外壁形成溶液を乾燥した錠剤に噴霧し、厚さ３ミルのコ
ーティングを塗布した。外壁形成溶液をコーティング作業の間絶えず攪拌した。
コーティングの後、錠剤をコーティング器から取り出し、送達口を薄層状の壁に
ドリルビットであけ、錠剤の薬物層側の中央に直径２５ミルの一つの丸い穴をつ
くった。穴のあいたシステムを５０℃に温めた強制気流乾燥炉に３日間入れ、乾
燥して、剤形の製造を完了する。

【００７６】本実施例に従って製造される剤形の用量放出能力は、図６の送達パターンで見
られるように、３７℃の蒸留水における用量放出を測定することにより確かめら
れた。測定結果は、対応する時間の間、約６mg/時間という一定の放出速度で１２時間にわたり線状プロフィールを示した。

【００７７】図６に示す結果を有する本実施例に従って製造する剤形は：３５重量％モルヒ
ネスルフェートペンタヒドレート、２００,０００分子量を有する５８.５０重量
％ポリ(エチレンオキシド)、４０,０００分子量の６重量％ポリ(ビニルピロリド
ン)、０.４５重量％ステアリン酸マグネシウムおよび０.０５重量％ブチレートヒドロキシトルエンを含む薬物層組成物；７,０００,０００分子量を有する９３
.６７重量％ポリ(エチレンオキシド)、１１,２００分子量を有する５重量％ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、１重量％緑酸化鉄(III)、０.２５重量％ステ
アリン酸マグネシウムおよび０.０８重量％ブチレートヒドロキシトルエンを含むプッシュ移動組成物；粘性率１００センチポアズの５５重量％エチルセルロー
ス、８０,０００分子量の４０重量％ヒドロキシプロピルセルロース、およびステアリン酸ポリオキシエチレン(４０)を代表するデラウェア州ウィルミントンの
アイ・シー・アイ・アメリカズ・インコーポレイテッド製造の５重量％Ｍｙｒ
ｊ５２Ｓを含む内壁；アセチル含有量３９.８％の６５重量％酢酸セルロースお
よび、分子量約８,４００ｇ／モルとエチレンオキシド含有量約８２重量％を有するエチレンオキシド−プロピレンオキシド−エチレンオキシドのトリブロック
コポリマーを代表する、ニュージャージー州マウント・オリーブのビー・エー・
エス・エフ・コーポレイション製造の３５重量％Pluronic Ｆ６８を含む外壁；用量の８０％を送達する公称時間、１５.７時間；平均放出速度、６.４ｍｇ／時
間；出口の穴、２５ミル(０.６３５mm)および薬物用量１００ｇ；薬物組成物の重量２８７mg；プッシュ移動組成物１５１mg、内壁８０.１mg；外壁２６.９mg；
内壁の厚さ８.８ミル(０.２２４mm)および外壁の厚さ２.６ミル(０.０６６mm)を
含む。

【００７８】実施例９本実施例を提供し、本実施例により得た予期しない結果を明らかにする。本実
施例の剤形は、単一壁を含む。剤形の薬物組成物は、実施例８に特定されたよう
な同一のコア組成物、つまり３５重量％モルヒネスルフェートペンタヒドレート
、２００,０００分子量を有する５８.５０重量％ポリエチレンオキシド、４０, ０００分子量の６重量％ポリビニルピロリドン、０.４５重量％ステアリン酸マグネシウムおよび０.０５重量％ブチレートヒドロキシトルエン；７,０００,０００分子量を有する９３.９７重量％ポリエチレンオキシド、１１,２００分子量
を有する５重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１重量％緑酸化鉄(III
)、０.２５重量％ステアリン酸マグネシウム、０.０８重量％ブチレートヒドロキシトルエンを含むプッシュ移動組成物；アセチル含有量３９.８％の９２.０重
量％酢酸セルロースおよび、分子量３３５０を有する８重量％ポリエチレングリ
コールを含む単一壁；平均放出速度、６.６ｍｇ／時間を含む。単一壁は８０：２０(体積比)のメチレンオキシド：メタノールからつくられた。図７に示した結
果は、剤形が非零次の継続的減退速度で薬物を１６時間送達することを示した。

【００７９】実施例１０上記に示された方法に従い、３５重量％モルヒネスルフェートペンタヒドレー
ト、２００,０００分子量を有する５８.５重量％ポリエチレンオキシド、４０, ０００分子量の６.０重量％ポリビニルピロリドン、０.４５重量％ステアリン酸
マグネシウムおよび０.０５重量％ブチレートヒドロキシトルエンを含む薬物組成物；７,０００,０００分子量を有する９３.９７重量％ポリエチレンオキシド、１１,２００分子量を有する５.０重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、１重量％緑酸化鉄(III)、０.２５重量％ステアリン酸マグネシウムおよび０. ０８重量％ブチレートヒドロキシトルエンを含むプッシュ移動組成物；４８.０〜４９.５重量％の範囲のエトキシル含有量および８０：２０のトルエン：エタノールにおいて２５℃で５％溶液として１００センチポアズの粘性率を有する５
５重量％エチルセルロース、デラウェア州ウィルミントンのヘルクレス・インコ
ーポレイテッド製造のKlucel(商標)EFとして供給される分子量８０,０００ｇ／モルの２０重量％ヒドロキシプロピルセルロース、西ドイツ、ルートヴィグシャ
ッフェンのビー・エー・エス・エフ製造の２０重量％Kollidon １２ＰＦポリ
ビニルピロリドン、および分子量約２,０６０ｇ／モルの５重量％Ｍｙｒｊ５２Ｓ(実施例８参照)を含む内壁；３９.８％アセチル含有量を有する６５重量％酢酸セルロースおよび３５重量％ＰｌｕｒｏｎｉｃＦ６８(実施例８参照)を含
む外壁；１つの２５ミル(０.６３５mm)の出口；平均放出速度、６.４ｍｇ／時間
を有する剤形を製造した。本実施例により提供される剤形は、図８に示した薬物
放出プロフィールを示す。本剤形は、実施例４に開示した剤形よりも早く実質的
に零次速度での薬剤送達を行い、その送達プロフィールは、内壁における細孔形
成ポリビニルピロリドンの増加によるものである。

【００８０】実施例１１本実施例は上記実施例に従って製造された麻酔性鎮痛薬を送達するシステムを
提供し、本実施例で送達される薬物は、オキシモルホン、ヒドロモルホン、メト
ポン、ヒドロコドン、レボルファノール、フェナゾシン、メトドン、デキストロ
モルアミド、ジピパノン、フェナドキソン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキ
シコドン、フォルコジン、メペリジン、レボルファノール、フェナゾシン、メタ
ドン、デキストロモルアミド、ジパノン、フェノドゾン、メペリジン、アルファ
プロジン、アニレリジン、およびピミオンドンからなる群から選択される。

【００８１】実施例１２長期の零次速度でモルヒネを送達するように設計された浸透性剤形を次のよう
に製造した。モルヒネスルフェートヘキサヒドレート３３０ｇとマンニトール６
１０ｇを乾式混合し、次いで４０ワイヤ／インチのふるいにかけてプラネタリー
攪拌器の皿に入れる。分子量９,０００ｇ／モルを有するポリビニルピロリドン５０ｇを攪拌しながら無水エチルアルコール５００mlにおいて溶解し、結合溶液
をつくった。プラネタリー攪拌器で混合しながら、湿性塊ができるまで、結合溶
液をゆっくりと粉末に添加した。その後、湿性塊を２０ワイヤ／インチのふるい
にかけた。得られた選別成形物を一夜室温で風乾し、２０メッシュのふるいに再
びかけて、自由流動する細粒をつくった。６０メッシュのふるいを通過するサイ
ズのステアリン酸マグネシウム１０ｇを転動混合して、細粒にし、最終顆粒を生
成した。得た顆粒を１.５トンの力で、１１／３２丸型標準凹型型押し機を用いて錠剤の重量３０４mgで圧縮した。各錠剤は、モルヒネスルフェートヘキサヒド
レート１００mgに相当する単位用量を含有した。

【００８２】次いで、分子量２２０,０００ｇ／モルを有するエチルセルロース５５重量部、分子量８０,０００を有するヒドロキシプロピルセルロース３０重量部、分子量３００,０００を有するヒドロキシプロピルセルロース５重量部、分子量１,３
００ｇ／モルを有するポリビニルピロリドン５部、およびPluronic Ｆ８７とし
てビー・エー・エス・エフ・コーポレイションから供給されるエチレンオキシド
７２重量％を含む公称分子量７,７００ｇ／モルを有するエチレンオキシド−プロピレンオキシド−エチレンオキシドトリブロックコポリマー５部からなる内壁
で、錠剤をコーティングした。本組成物を実施例８で概説した方法に従ってエチ
ルアルコール溶液から５ミルの厚さに塗布した。次いで、噴霧により実施例８の
方法に従って、アセチル含有量３９.８重量％と４０,０００ｇ／モルを有する酢
酸セルロース７０部と４００分子量を有するポリエチレングリコール３０部をア
セトン溶液から３ミル噴霧コーティングすることにより外壁を塗布した。剤形の
丸いドームの中央に、両側に１つずつ２つの送達穴が前記システムにあけられた
。最後に、剤形を５０℃で３日間乾燥し、残りのコーティング溶媒を除去し、コ
ーティングの均衡組成物を安定させた。この結果、水性環境にあるときに４６気
圧の内部浸透圧を発生し、固体薬物がコア内に存在する間該気圧を一定に維持す
る剤形を形成した。固体薬物の最後の小片が溶解した後、コア内の浸透圧が３０
気圧以下に低下し、それにより内壁の細孔形成体が壁から溶離し、壁の浸透率が
増加して、浸透性駆動力の低下を正味効果で補い、長時間高速度の鎮痛薬放出を
維持した。

【００８３】実施例１３１日に１回の投与で鎮痛性ヒドロモルホンを送達する剤形を次のように製造し
た：塩酸ヒドロモルホン２８.６ｇと分子量２,５００ｇ／モルを有するポリビニ
ルピロリドン５０ｇをエチルアルコール５００ml中で攪拌しながら溶解した。塩
化ナトリウム９１４ｇを強制気流において５０℃で一夜乾燥し、次いで４０ワイ
ヤ／インチのふるいにかけて、プラネタリー攪拌器に入れた。薬物溶液を塩化ナ
トリウム粉末に攪拌しながらゆっくりと添加し、均質の湿性塊をつくった。エタ
ノール洗浄を２回行い、薬物を湿性塊へ定量移動した。次いで、湿性塊を２０ワ
イヤ／インチのメッシュに通し、トレイに広げ、強制気流において４０℃で一夜
炉で乾燥した。乾燥させた物質を、次いで、２０ワイヤ／インチのふるいにかけ
、自由流動する混合物を形成した。最後に、ステアリン酸７ｇを８０ワイヤ／イ
ンチのふるいにかけてバルク混合物にし、３分間転動混合し、顆粒化を完了する
。得た顆粒を、錠剤重量２８０mgで直径３／８インチ(９.５mm)の丸型型押し機を用い、２トンの力で圧縮した。各錠剤は８mgの鎮痛薬の単位用量を含有してい
た。

【００８４】次いで、分子量約１１８,０００ｇ／モルおよびエトキシル含有量４８.０−４
９.５重量％を有するエチルセルロース５５部、ミシガン州ミッドランドのザ・ダウ・ケミカル・カンパニーからMethocel(商標)Ａ５として供給されるような、
分子量約１０,４００ｇ／モルを有する浸透圧感受性の細孔形成体メチルセルロース４０部、およびステアリン酸ポリオキシエチレン(５０)５部からなる内部壁
組成物で錠剤をコーティングした。この組成物に塗布するコーティング液を、エ
チルセルロースとステアリン酸ポリオキシエチレン(５０)をエチルアルコール中
に溶解し、得た溶液にメチルセルロースを分散して製造した。得た液体を実施例
８の方法に従って、噴霧コーティングし、厚さ６ミルの壁にした。次いで、アセ
チル含有量３９.８重量％および分子量約５０,０００ｇ／モルを有する酢酸セル
ロース８５部および分子量約８,６００ｇ／モルおよびエチレンオキシド含有量８２重量％を有するエチレンオキシド−プロピレンオキシド−エチレンオキシド
トリブロックコポリマー（Pluronic Ｆ８７とも呼ばれる）１５部、からなる外
壁を実施例８の方法に従ってアセトン溶液から塗布し、外壁を一定の厚さ３ミル
にした。次いで、直径１５ミルの穴をレーザーで両方の壁を通して剤形の両側の
中央にあけた。最後に、残留コーティング溶媒を強制気流において相対湿度５０
％、５０℃で４８時間、次いで湿度なし、５０℃で４時間乾燥して、除去した。

【００８５】水性環境にあるとき、水は浸透により剤形に吸収されて、薬物と塩を溶解し、
内部浸透圧を２８７気圧、イオン強度を５.４７モルにする。薬物が分散している間、塩化ナトリウムの最後に残っている部分が溶解するまで、該浸透圧とイオ
ン強度は維持される。塩化ナトリウムの最後に残っている部分が溶解するとき、
水が剤形へと流れ続けた結果として塩化ナトリウムが希釈して、浸透圧とイオン
強度のレベルが低下し、よって、内壁内の細孔形成体が溶解し、壁から溶離して
、壁の浸透率が増加し、希釈の結果として生じた浸透圧の低下を補う。剤形は長
時間にわたり制御された速度で鎮痛薬８mgが放出されるよう調節する。

【００８６】実施例１４１日に１回薬物を投薬するための鎮痛性ヒドロコドンの長期放出剤形を製造し
た。ヒドロコドンビタルトレートヘミペンタヒドレート６,０００ｇと浸透剤グリシン１９,０００ｇを別々に４２０ミクロン以下の粒子サイズに粉砕し、流動床造粒機に装填した。次いで、ヒドロキシプロピル含有量１０重量％、メトキシ
ル含有量２９重量％および分子量１１,３００g／モルを有し、ミシガン州ミッド
ランドのダウ・ケミカル・カンパニー製造の製品名Methocel E5として供給されている、ヒドロキシプロピルメチルセルロース１３０gを２,４７０mlの蒸留水中
で攪拌しながら溶解して、結合液を製造した。粉末を気流において流動化し、次
いで、暖かい気流において細粒が形成するまで、結合液を流動化した粉末に噴霧
した。細粒を造粒機から取り出し、持ち運び用攪拌器に移し、そこで、錠剤潤滑
剤である植物性硬化油３０ｇが６０ワイヤ／インチのメッシュに通して前記量の
顆粒に導入される。３分間転動して潤滑剤を前記量に混合した。得た顆粒を長円
形の型押し機を用いて２トンの圧縮力で平均錠剤重量２５２mgに圧縮した。各錠
剤は鎮痛薬の単位用量６０mgを含有した。

【００８７】得た錠剤を実施例８に記載の方法に従ってコーティングした。エトキシル含有
量４８.０〜４９.５で分子量約７８,０００ｇ／モルを有するエチルセルロース６０部、分子量約８０,０００ｇ／モルを有するヒドロキシプロピルセルロース３４部、ジブチルセバケート１部およびICA Americas製造のＭｙｒｊ４５として
供給されるようなステアリン酸ポリオキシエチレン(８)５部からなる内壁をエチ
ルアルコールから噴霧し厚さ６.５ミルにコーティングにした。外壁を実施例８に記載の方法に従って塗布した。アセチル含有量３９.８重量％および平均分子量３０,０００ｇ／モルを有する酢酸セルロース９０部、およびエチレンオキシド含有量８３重量％および分子量１４,６００ｇ／モルを有するエチレンオキシド−プロピレンオキシド−エチレンオキシドトリブロックコポリマー１０部をア
セトン中２.５重量％のアセトンから噴霧して、厚さ２.５ミルの外壁にした。次
いで、直径１５ミルの送達穴を剤形の両側にレーザーであけた。製造は、５０℃
の強制気流炉で、強制気流で３日間乾燥し、残留溶媒を除去して完了した。

【００８８】得た剤形を水性媒体に置くと、剤形は膜における浸透圧勾配に基づいて二層壁
のコーティングを介して水を吸収し、該剤形において内部浸透圧は９０気圧であ
り、該気圧は固体薬物とグリシンが存在している間は維持される。その後、浸透
圧は、次第に連続的に低下した。この過程は、内部浸透圧が３０気圧以下に低下
するまで続けられ、その気圧において、浸透圧感受性の細孔形成体ヒドロキシプ
ロピルセルロースは内壁から溶離し、よって透過率が増加して、継続的に低下す
る浸透駆動力を補った。得た剤形は長時間にわたり制御された速度で鎮痛薬６０
mgを送達した。

【００８９】 (発明の実施方法) 本発明は加えて、治療を必要とする人間の患者を含む温血動物に薬物を経口で
送達する方法を提供することによる治療用剤形の使用に関する。該方法は、患者
に治療用剤形を経口投与することを含み、その剤形は内壁および接触している外
壁に囲まれた治療組成物を含み、または該方法は、内壁および外壁に囲まれてい
る治療組成物とプッシュ組成物の両組成物を含む剤形を投与することを含む。両
使用法において、剤形は胃腸管において両方の壁から液体を吸収し、浸透エネル
ギーを発生し、よって治療組成物が出口の穴から２４時間まで投与され、制御さ
れた持続性治療を提供する。

【００９０】要約すると、本発明は、実用的な効用を有し、単位時間について用量を調節し
た放出速度で薬物を投与し得る不定形の剤形を当分野にもたらしたことが理解さ
れるであろう。実施の態様に関して本発明は詳細に記載され、示されているが、
様々な変更、修飾、置換および省略が本発明の精神から逸脱せずに行い得ること
が当業者には明らかであろう。従って、本発明はこれらと同等なものをも請求の
範囲内に包含することを意図している。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明により提供される剤形の全体図であり、薬物療法が必要な
人間の患者に長時間にわたり制御された速度で薬物を経口投与するために設計、
具体化、適合させている。

【図２】開断面での図１の剤形の全体図であり、内壁および外壁により囲
まれた内部収容された薬学的に許容し得る薬物組成物を含む、本発明により提供
される剤形を示す。

【図３】図１の断面図であり、薬物組成物と離れているが、最初は接触し
ているプッシュ移動組成物を含む剤形を示し、該プッシュ移動組成物は、剤形か
ら薬物組成物を押し出す手段を含み、両組成物は内壁および外壁に包まれている
。

【図４】図１の剤形の断面図であり、液体感受性の細孔形成体が溶解し始
め、内壁から溶離すると内壁の有孔度が増加する一方、同時に外壁の物質的およ
び化学的特性を保持している、作用中の剤形を示している。

【図５】浸透圧の関数として内壁の細孔形成体候補物質の溶解グラフを示
す。

【図６】異なるコーティングをした組成物を有する剤形の放出パターンと
比較放出パターンを示す。

【図７】異なるコーティングをした組成物を有する剤形の放出パターンと
比較放出パターンを示す。

【図８】異なるコーティングをした組成物を有する剤形の放出パターンと
比較放出パターンを示す。

【符号の説明】

１０剤形、１１本体要素、１２外壁、１３出口、１４薬物、１５
コンパートメント、１６内壁、１７ヒドロキシプロピルセルロース、１８
ポリマーヒドロゲル、１９結合剤、２０潤滑剤、２１薬物層、２２プッ
シュ層、２３浸透ポリマー、２４化合物、２５懸濁剤、２６着色剤、染
料、２７潤滑剤、２８抗酸化剤。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ａ６１Ｐ 25/04 Ａ６１Ｐ 25/04 29/00 29/00 Ｂ３２Ｂ 23/00 Ｂ３２Ｂ 23/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ガーディッシュ・ケイ・バッティアメリカ合衆国94539−6946カリフォルニア州フレモント、ランチョ・イゲラ・ロード246744番 (72)発明者パトリック・エス・エル・ウォンアメリカ合衆国94010カリフォルニア州バーリンゲイム、バーリンゲイム・アベニュー1533番 (72)発明者ロバート・アール・スクルザチェックアメリカ合衆国94560カリフォルニア州ニューアーク、ベニントン・ドライブ6053番Ｆターム(参考） 4C076 AA38 AA44 BB01 EE16 EE32 EE33 FF27 FF28 FF31 4C086 CB22 MA01 MA02 MA35 NA12 ZA08 4C206 AA01 DB17 GA28 MA01 MA02 MA12 MA55 NA12 ZA08 4F100 AJ06A AJ06B AJ06C AK02A AK54A AL05A BA03 BA10B BA10C CA30A DD32 GB66 JC00A JL00 JM02B JM02C

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】ヒドロモルホン、およびその薬学的に許容し得る塩、アセト
アミノフェンおよび薬学的に許容し得るポリエチレンオキシド担体からなる群か
ら選択される要素を含む治療組成物。
【請求項２】該組成物がポリビニルピロリドンを含む、請求項１に記載の
治療組成物。
【請求項３】ヒドロモルホンおよびその薬学的に許容し得る塩、アセトア
ミノフェンおよび薬学的に許容し得るポリエチレンオキシド担体からなる群から
選択される要素を含む治療組成物であって、エチルセルロースおよびヒドロキシ
プロピルセルロースを含む壁でコーティングされている治療組成物。
【請求項４】ヒドロモルホンおよびその薬学的に許容し得る塩、アセトア
ミノフェンおよび薬学的に許容し得るポリエチレンオキシド担体からなる群から
選択される要素を含む治療組成物であって、エチルセルロースおよびヒドロキシ
プロピルセルロースを含む内壁と酢酸セルロースを含む外壁でコーティングされ
ている治療組成物。
【請求項５】オピオイド鎮痛薬および非オピオイド鎮痛薬を含む治療組成
物であって、該オピオイド鎮痛薬は、ヒドロモルホンおよびその薬学的に許容し
得る塩からなる群から選択される要素０.１μg〜１０００mgを含み、該非オピオ
イド鎮痛薬はアスピリン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフ
ェン、ベノキサプロフェン、プロポキシフェン、サリチルアミド、ゼナゾシンお
よびゾメピラックからなる群から選択される要素１mg〜１０００mgおよび薬学的
に許容し得るポリ(アルキレンオキシド)担体を含む、治療組成物。
【請求項６】ポリ(アルキレンオキシド)が薬学的に許容し得るカルボキシ
アルキルセルロース担体に替えられている、請求項５に記載の治療組成物。
【請求項７】該組成物がエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセル
ロースを含む壁でコーティングされている、請求項５に記載の治療組成物。
【請求項８】該組成物がセルロースアシレートを含む壁でコーティングさ
れている、請求項５に記載の治療組成物。
【請求項９】該組成物がポリビニルピロリドンを含む、請求項５に記載の
治療組成物。
【請求項１０】モルヒネおよびその薬学的に許容し得る塩からなる群から
選択される第１鎮痛薬、アセトアミノフェン、アスピリン、ベノキサプロフェン
、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドプロフェン、プロポキシフェン
、サリチルアミド、ゼナゾシンおよびゾメピラックからなる群から選択される第
２鎮痛薬、および薬学的に許容し得るポリ(アルキレンオキシド)担体を含む治療
組成物。
【請求項１１】前記ポリ(アルキレンオキシド)が薬学的に許容し得る担体
に替えられている、請求項１０に記載の治療組成物。
【請求項１２】前記組成物がエチルセルロースおよびヒドロキシプロピル
セルロースを含む壁でコーティングされている、請求項１０に記載の治療組成物
。
【請求項１３】前記組成物が酢酸セルロースを含む壁を有する、請求項１
０に記載の治療組成物。
【請求項１４】前記組成物が剤形錠剤であり、第１鎮痛薬１mg〜１０００
mgおよび第２鎮痛薬１mg〜１０００mgを含む、請求項１０の治療組成物。
【請求項１５】剤形を製造するための薄層であって、エチルセルロースお
よびヒドロキシプロピルセルロースを含む薄片および酢酸セルロースを含む薄片
を含む薄層。
【請求項１６】エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを
含む薄片および酢酸セルロースを含む薄片を含む薄層でコーティングされた薬物
を含む剤形錠剤。
【請求項１７】薬物と、エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセル
ロースを含み、錠剤に接触している内壁と、酢酸セルロースを含み、前記内壁に
接触している外壁とを含む剤形錠剤。
【請求項１８】３５重量％モルヒネスルフェートペンタヒドレート、５８
.５０重量％ポリ(エチレンオキシド)、６重量％ポリ(ビニルピロリドン)、０.４
５重量％ステアリン酸マグネシウムおよび０.０５重量％ブチルヒドロキシトルエン；およびエチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含み組成
物に接触している壁および酢酸セルロースを含み組成物から離れている壁を含む
剤形組成物。
【請求項１９】薬物組成物と、膨張可能な組成物と、両組成物に接触し、
エチルセルロースおよびヒドロキシプロピルセルロースを含む内壁と、内壁に接
触し酢酸セルロースを含む外壁を含む剤形。
【請求項２０】３５重量％モルヒネスルフェートペンタヒドレート、５８
.５０重量％ポリエチレンオキシド、６重量％ポリビニルピロリドン、０.４５重
量％ステアリン酸マグネシウムおよび０.０５重量％ブチルヒドロキシトルエンを含む薬物層；９３.９７重量％ポリエチレンオキシド、５重量％ヒドロキシプロピルメチルセルロース、１重量％酸化鉄(III)、０.２５重量％ステアリン酸マ
グネシウムおよび０.０８重量％ブチルヒドロキシトルエンを含むプッシュ移動層；および前記両層を囲み、９２重量％酢酸セルロースおよび８重量％ポリエチ
レングリコールを含む壁を含む剤形。
【請求項２１】３５重量％モルヒネスルフェートペンタヒドレート、５８
.５重量％ポリエチレンオキシド、６.０重量％ポリビニルピロリドン、０.４５重量％ステアリン酸マグネシウムおよび０.０５重量％ブチルヒドロキシトルエンを含む薬物層；９３.９７重量％ポリエチレンオキシド、５.０重量％ヒドロキ
シプロピルメチルセルロース、１重量％緑酸化鉄(III)、０.２５重量％ステアリ
ン酸マグネシウムおよび０.０８重量％ブチルヒドロキシトルエンを含むプッシュ移動層；前記両層を囲み、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース
およびポリビニルピロリドンを含む内壁；前記内壁を囲み、酢酸セルロースおよ
び界面活性剤を含む外壁；および剤形からモルヒネを放出するために壁にある出
口を含む剤形。
【請求項２２】オピオイド無痛法を必要とする患者にオピオイド鎮痛薬の
単位用量を投与する方法であって、用量の０〜１５％を０〜４時間、次いで用量
の１５％〜５５％を４〜８時間、用量の５５％〜７５％を８〜１２時間、単位用
量の７５％〜１００％を１２〜２４時間で投与することを含む方法。
【請求項２３】オピオイド無痛法を必要とする患者にオピオイド鎮痛薬の
単位用量を投与する方法であって、患者にオピオイド鎮痛薬を投与するために、
２mg〜8mgの用量を０時間から１８時間で、２mg〜０mgを１８時間から２４時間で投与されるオピオイド鎮痛薬１mg〜１０００mgを含む剤形錠剤を患者に投与す
ることを含む方法。
【請求項２４】剤形から放出される薬物の速度を上昇する方法であって、
一用量の薬物を通路形成体を含む壁で包み、該通路形成体は液体の存在下で壁か
ら離れてより多くの液体を剤形に取り込み、２４時間までの持効期間にわたり剤
形から薬物の放出を増加すること；および剤形を支持する異なる壁で該壁を包む
ことを含む方法。
【請求項２５】薬物のコアを含む剤形からの長期−線状、非減退的放出薬
物プロフィールを維持する方法であって、薬物を含むコアを通路形成体を含む組
成物でコーティングし、該通路形成体は液体の存在下で組成物から離れ、これに
対応して通路が増加し、次第に剤形への液体流入量が増加すること；および前記
コーティングされた組成物を被膜でコーティングし、前記コーティングされた組
成物に前記被膜および前記コーティングされた組成物を通して液体を提供し、前
記剤形が長時間にわたって送達を維持することを含む方法。
【請求項２６】持効速度で使用する胃腸−脂質−液体環境に薬物を送達す
る剤形であって、単位用量の薬物を含む組成物；薬物を含む組成物を包む被膜で
あって、液体の存在下で被膜から離れる通路形成体を含む被膜；および被膜を囲
み、胃腸管の脂質が剤形に入り込むのを防ぐ壁を含む剤形。
【請求項２７】該被膜が薬物を含むコーティングされた組成物への液体の
量を増加させる、請求項２６に記載の剤形。