JPH0474137A

JPH0474137A - 徐放性製剤用基剤粉末

Info

Publication number: JPH0474137A
Application number: JP18769290A
Authority: JP
Inventors: Shigeru Aoki; 茂青木; Keizo Uesugi; 上杉　恵三; Kimio Tateishi; 立石　公男; Masanori Kayano; 栢野　正則; Hiroshi Ozawa; 博小沢
Original assignee: Eisai Co Ltd
Current assignee: Eisai Co Ltd
Priority date: 1990-07-16
Filing date: 1990-07-16
Publication date: 1992-03-09
Anticipated expiration: 2015-02-07
Also published as: JP3007387B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は通常の製剤と比較して消化管内で薬物を長時間
放出することができる徐放性製剤に用いる基剤粉末に関
する。更に詳しくは、簡便な製造方法で薬物を効果的に
しかも徐々に放出し、薬物の効果を持続させることがで
きる医薬品製剤の基剤粉末、及びこの基剤粉末が配合さ
れている錠剤に関する。

〔従来の技術及び発明が解決しようとする課題〕徐放性
製剤は、■薬物の服用回数を減少させて患者のコンプラ
イアンスを守る、■投与薬物の毒性や副作用発現濃度以
下の薬物有効血中濃度を保持することで薬効を損なわず
に毒性や副作用発現を押さえる、■薬物の有効濃度を長
時間保持することで薬効発現を効果的にする等の通常の
製剤にはない有用性を持つ。このような徐放性製剤のな
かで経口製剤として、スパンスル、スパンタブ、ロンタ
ブ、レペタフ等の剤形が開発されている。

通常、徐放性製剤を製造する際、水不溶性高分子等をコ
ーティングしたり、ワックス類などの脂溶性物質を加熱
して薬物や賦形剤と混合溶融してマトリックスを形成さ
せたりしている。

しかしこれらの製造法は作業が煩雑であり、また一定の
品質を持つ製剤を製造する製造条件を確立するために多
大な時間を要する。

そこで本発明者らは簡便な製造方法で徐放性製剤を製造
する研究を行った。簡便な製造方法で徐放性製剤を製造
する方法としては、薬物をハイドロゲル（水の存在でゲ
ルを形成し、ゲルが徐々に溶解するもの）と混合して製
錠する方法が知られている。しかし一般に、ハイドロゲ
ルは吸湿して流動性が悪くなり、ただ単に混合して打錠
することは困難である。そのため通常、薬物とハイドロ
ゲルを混合した後に造粒・乾燥・整粒等の操作が必要で
あり、その後に打錠する方法が取られる。この方法では
各薬物ごとに、造粒・乾燥・整粒等の製造条件の検討が
必要となる。

〔課題を解決するための手段〕

そこで本発明者らは単に薬物と賦形剤を混合した後に打
錠して、徐放性製剤を得ることができるような賦形剤を
見い出し、本発明を完成するに到った。

すなわち、本発明は、ハイドロゲルと水不溶性高分子（
水には溶解しない高分子）を、ハイドロゲルと水不溶性
高分子の両溶媒に溶解させた後、乾燥して得られる徐放
性製剤用基剤粉末、及びこの基剤粉末が配合されている
ことを特徴とする錠剤を提供するものである。

本発明の基剤粉末はハイドロゲル単独の場合と比較して
吸湿を抑え、流動性を改善することができる。さらにハ
イドロゲルと水不溶性高分子の配合比を変えることによ
り任意に溶出挙動を変えることができる。また本発明の
基剤粉末を含有する錠剤は単に薬物と基剤粉末を混合し
て打錠すればよいことから、種々の薬物に対して適用出
来る。

本発明に用いられるハイドロゲルとしては、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙
げられる。

本発明に用いられる水不溶性高分子としては、エチルセ
ルロース、ポリメタクリル酸共重合体、酢酸セルロース
、ポリビニルアルコール、エチレン酢酸ビニル共重合体
、ポリ酢酸ビニル等が挙げられる。

本発明において、ハイドロゲルと水不溶性高分子との配
合割合は１０　：　９０〜９０　：　１０　（重量比）
が好ましい。

本発明に用いられる両溶媒としては、エチルアルコール
が好ましい。

本発明の基剤粉末を製造する際の乾燥工程はハイドロゲ
ルと水不溶性高分子の両溶媒が留去できる方法であれば
、棚弐乾燥、噴霧乾燥、凍結乾燥等いずれの方法も利用
できる。また必要ならば乾燥後に粉砕を行っても良い。

本発明の錠剤は上記の如くして得られる基剤粉末と薬物
とを混合して打錠することにより得られる。用いられる
薬剤としては、特に限定されるものではない。

基剤粉末と薬物を混合する際、その他の賦形剤（結晶乳
糖、結晶セルロース、第２リン酸カルシウム、プルラン
等）、崩壊剤（低置換度ヒドロキシプロピルセルロース
、カルボキシルメチルセルロース等）や滑沢剤（ステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク
等）を配合することもできる。

ハイドロゲルとしてヒドロキシプロピルセルロース、水
不溶性高分子としてエチルセルロースを用いて製造した
本発明の基剤は、示差熱走査熱量計で測定すると、ある
条件下では単にヒドロキシプロピルセルロースとエチル
セルロースを混合した物とは違った熱挙動を示したが、
Ｘ線回折、ＩＲでは差がなかった。このことから構造自
体には差は認められないと考えられる。

そこで基剤中に分散しているエチルセルロースの粒子径
を測定すると２−程度のものが存在していることがわか
った。

〔実施例〕

以下に実施例をもって本発明を更に詳細に説明するが、
本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

実施例１ヒドロキシプロピルセルロースＨ（ＲＰＣニーＨ）　３
６０ｇをエタノール６８４０　ｇに溶解する。別にエチ
ルセルロース４０ｇをエタノール３６０ｇに溶解する。

その後これらを一緒にしてポリトロンでよく混合する。

混合した溶液をバットに広げ、６０°Ｃで１０日間乾燥
した。乾燥したものは液体窒素とともにハンマーミルに
て粉砕を行い固形粉末を得、さらにこの固形粉末を６０
°Ｃで２日間乾燥した。

実施例２ヒドロキシプロピルセルロースＨ（ＨＰＣ−）１）　８
００ｇをエタノール１９２００　ｇに溶解する。別にエ
チルセルロース２００ｇをエタノール１８００　ｇにｆ
ｇＭする。その後は実施例１と同様にして固形粉末を得
た。

実施例３ヒドロキシプロピルセルロースＨ（ＲＰＣ−Ｈ）　２６
６ｇをエタノール５０５４　ｇに溶解する。別にエチル
セルロース１３４ｇをエタノール１２０６　ｇに溶解ス
る。その後は実施例１と同様にして固形粉末を得た。

実施例４ヒドロキシプロピルセルロースＨ（ＲＰＣ−Ｈ）　２０
０ｇをエタノール３８００　ｇに溶解する。別にエチル
セルロース２００　ｇをエタノール１８００　ｇに溶解
スる。その後は実施例１と同様にして固形粉末を得た。

実施例５ヒドロキシプロピルセルロースＨ（ＲＰＣ−Ｈ）　１３
４ｇをエタノール２５４６　ｇに溶解する。別にエチル
セルロース２６６ｇをエタノール２３９４　ｇに溶解す
る。その後は実施例１と同様にして固形粉末を得た。

実施例６ヒドロキシプロピルセルロースＨ（ＨＰＣ−Ｈ）　８０
　ｇをエタノール１５２０　ｇに溶解する。別にエチル
セルロース３２０ｇをエタノール２８８０　ｇに溶解す
る。

その後は実施例１と同様にして固形粉末を得た。

実施例７ヒドロキシプロピルセルロースＨ（ＲＰＣ−Ｈ）の代わ
りにヒドロキシプロピルセルロースＭ（ＲＰＣ−Ｍ）を
用いたほかはすべて実施例２と同様にして固形粉末を得
た。

実施例８ヒドロキシプロピルセルロースＨ（ＲＰＣ−Ｈ）の代わ
りにヒドロキシプロピルセルロースＭ（ＲＰＣ−Ｍ）を
用いたほかはすべて実施例３と同様にして固形粉末を得
た。

実施例９ヒドロキシプロピルセルロースＨ（ＲＰＣ−Ｈ）の代わ
りにヒドロキシプロピルセルロースＭ（ＲＰＣ−Ｍ）を
用いたほかはすべて実施例４と同様にして固形粉末を得
た。

対照例１ヒドロキシプロピルセルロースＨ（ＨＰＣ，Ｈ）　３６
０ｇをエタノール６８４０　ｇに溶解する。その後溶液
をバットに広げ、６０°ＣでｌＯ日間乾燥した。乾燥し
たものは液体窒素とともにハンマーミルにて粉砕を行い
固形粉末を得、さらにこの固形粉末を６０℃で２日間乾
燥した。

対照例２エチルセルロース４００ｇをエタノール３６００　ｇに
溶解する。その後溶液をバットに広げ、６０℃で１０日
間乾燥した。乾燥したものは液体窒素とともにハンマー
ミルにて粉砕を行い固形粉末を得、さらにこの固形粉末
を６０°Ｃで２日間乾燥した。

対照例３市販のエチルセルロースを篩遇して、１５０メツシユを
通過したエチルセルロースを得た。

対照例４対照例１で得た粉末１００ｇと対照例２で得た粉末１０
０ｇを混合して、粉末を得た。

対照例５対照例１で得た粉末１００ｇと、対照例３で得た粉末１
００ｇを混合して、粉末を得た。

〔発明の効果〕

以下の実験例によって本発明の詳細な説明する。

実験例１実施例１〜９で得た粉末及び対照例１〜４で得た粉末の
流動性を調べた。流動性の指標として安息角とオリフィ
ス径を測定した。オリフィス径は８閣径の穴から排出さ
れる粉体の流出速度（ｇ／５ｅｃ）を測定した。平均粒
子径は篩分は法により測定した。

その結果を表１に示す。

表１表１の結果から実施例はすべて対照例１よりも流動性が
改善されていることを示す。対照例２のエチルセルロー
スのみでは流動性はよし）が、対照例３のように粒子径
が小さくなると流動性は悪くなる。また対照例４に示す
ように物理的混合だけでは流動性の改善は認められない
。

実験例２実施例１〜６、対照例４及び５で得られた基剤粉末につ
いて、モデル薬物として水に溶解し易い塩酸フェニルプ
ロパツールアミン（ＰＰＡ）　ヲ選択し、薬物の溶出挙
動を調べた。処方あたりＰＰＡ　４０■、基剤粉末２０
０■とし、打錠圧は１トンとした。溶出試験はＪＰＩＩ
局に従い、水９００　ａｆ・パドル法１００ｒｐ■で行
った。薬物溶出量は）ＩＰＩ、Ｃ法で求めた。

その結果を表２に示す（表中の数字は溶出率％を示す）
。

表２本発明に係るＲＰＣ−Ｈとエチルセルロースの配合比に
おいて、エチルセルロース量が多くなると溶出速度は速
くなることが分かる。従って、溶出速度の調節は配合比
を変えることにより可能である。また対照例にみられる
ように、ＲＰＣ−Ｈとエチルセルロースを単に混合した
場合、エチルセルロースの粒子径により溶出速度は変わ
るが、エチルセルロースの粒子径が１００−以下では実
施例３とほぼ同じ溶出速度であった。

実験例３ＰＰＡ　４０■に対し、実施例２で得た基剤粉末の量を
１００．１５０．２００．３００■と変化させた。後は
実験例２と同様に溶出試験を行った。

その結果を表３に示す（表中の数字は溶出率％を示す）
。

表　　３４００１ｇ、その他の賦形剤として低置換度ヒドロキシ
プロピルセルロース（商品名Ｌ−ＲＰＣ）、ソデイムク
ロスカルメロース（商品名Ａｃ−ｄｉ−ｓｏｌ）、プル
ラン、結晶セルロース（商品名アビセル１０２）、カル
ボキシメチルセルロースフリー（ＣＭＣ−Ｆｒｅｅ）を
５０■配合して、打錠を行い、実験例２と同様に溶出試
験を行った。

その結果を表４に示す（表中の数字は溶出率％を示す）
。

表４表３の結果から基剤粉末の量を増減することにより溶出
速度を調節することができることが分かる。

実験例４ＰＰＡ　４０■に対し、実施例２で得た基剤粉末を表４
の結果からその他の賦形剤を添加して打錠しても徐放性
を確保できることが分かった。

Claims

【特許請求の範囲】１、ハイドロゲルと水不溶性高分子を、ハイドロゲルと
水不溶性高分子の両溶媒に溶解させた後、乾燥して得ら
れる徐放性製剤用基剤粉末。２、ハイドロゲルがヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース
又はポリビニルピロリドンである請求項１記載の徐放性
製剤用基剤粉末。３、水不溶性高分子がエチルセルロース、ポリメタクリ
ル酸共重合体、酢酸セルロース、ポリビニルアルコール
、エチレン酢酸ビニル共重合体又はポリ酢酸ビニルであ
る請求項１又は２記載の徐放性製剤用基剤粉末。４、ハイドロゲルと水不溶性高分子の配合割合が１０：
９０〜９０：１０（重量比）である請求項１〜３のいず
れかに記載の徐放性製剤用基剤粉末。５、両溶媒がエチルアルコールである請求項１〜４のい
ずれかに記載の徐放性製剤用基剤粉末。６、ハイドロゲルと水不溶性高分子を、ハイドロゲルと
水不溶性高分子の両溶媒に溶解し、乾燥して得られる基
剤粉末が配合されていることを特徴とする錠剤。