JPS62167727A - 固形ニフエジピン製剤の製造方法及びそのようにして得られた製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、他の固形経口形に関してニフェジピン及びそ
の誘導体の生物学的利用能の増強を可能にする方法に関
する。本発明は、消化管ジュースに可溶性の超微粉砕不
活性賦形剤によって得られたひじょうに高い表面積に、
溶液からのニフェジピン及びポリエチレングリコールを
共沈し、又はニフェジピン及び不活性成分の均質混合物
（両者は超微粉砕されている）上にポリエチレングリコ
ールを沈殿することにある。

〔従来の技術〕

低い溶解性及び光に対する高い感度により、ニフェジピ
ンは、安定且つ生物学的利用できる形の゛　製造におい
て著しい欠点を与える。今日、ニフェジピンは、ソフト
ゼラチンカプセルの形で、プロピレングリコール及びポ
リエチレングリコールから本質的に成る。液体賦形剤の
懸濁液中に主として混入される。それよシも、固形経口
形、すなわち、錠剤、糖によシ被覆されたピル、ノ曳−
ドゼラチンカプセルは、ひじょうにゆつくシと吸収され
、そしてその結果、遅延組成物として使用される。

しかしながら、これらは、急速な製剤の生物学的利用能
よシも明確に劣っている生物学的利用能（一般的に４０
〜８０チ）によりて特徴づけられる。経口投与された結
晶性ニフェジピンの低い吸収度及び低い生物学的利用能
が、１．８ｕｇｉｔｏｍなどによシ出版されたＤｒｕｇ
　Ｄｅｖｅｌｏｐｍ＠ｎｔ　ａｎｄＩｎｄｕｓｔｒｉａ
ｌ　Ｐｈａｒｍａｃｙ　、　６　（２）　、　１３７〜
１６０（１９８０）及びＣｈ＠ｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂ
ｕｌｌ、　２９（６Ｌ１７１５〜１７２３（１９８１）
の論説において明らかにされている。

ニフェジピンの生物学的利用能を増強するために、種々
の技法、すなわち、たとえば、微粉末への結晶の転換、
結晶質から非晶形への転換、βシクロデキシトリンによ
るキレート化合物又は包含物化合物の形成、ポリエチレ
ングリコールによる固溶体の形成及びポリビニル−ピロ
リドンによる共沈物の形成が試みられてきた。

イギリス特許ＱＢ　−２１３９８９２明細書は、１〜１
０ミクロンの間の寸法に減じるために微粉砕された結晶
形で一部、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、
ヒドロキシグロビルメチルセルロース又はヒドロキシプ
ロピルセルロースによる共沈物形で一部、ニフェジピン
を含む錠剤の製造を開示する。

カナダ特許ＣＡ−１１８０２７７明細書においては、改
良されたニフェジピンの生物学的利用能が、０．５〜６
ｍ”／ｌｌの比表面積を得るために活性物質を粉砕し、
そして目的とする固形活性物質形、すなわちカプセル、
錠剤、ピル、糖によシ被覆され九ピル又は生薬の製造の
ために適する賦形剤を混合することによりて得られる。

イギリス特許ＧＢ−１４５６６１８明細曹においては、
界面活性剤の存在下で、分子量２００〜４００のポリエ
チレングリコール中、ニフェジピンの溶液を作り、そし
て消化管ジュースに可溶性又は不溶性の、十分な量の１
又は複数の不活性賦形剤上に吸収せしめ、その生成物を
粉末に単純に転換し、そしてそれから錠剤を製造するこ
とができることによって、この目的を達成する。

ドイツ特許ＤＥ−２８２２８８２明細曹においては、ニ
フェジピンを、賦形剤、たとえばポリビニルピロリドン
、メチルセルロース、ヒドロキシグロビルメチルセルロ
ース、とドロキシグロビルセルロース、アミノ酸及び他
のもののみと共に又は界面活性剤及び／又はカルシウム
ラクテート並びに不活性賦形剤の存在下で単純に混合す
る場合の特許が請求され、そしてニフェジピンを、ヂリ
ピニルピロリドン及び前記の他の物質を含む不活性賦形
剤のみ又は界面活性剤及び／又はカルシウムラクテート
の存在下で溶液から共沈する場合のｔＶｆｕが請求され
ている。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の方法はまた、ニフェジピン又はその誘導体の固
形投与量の製造に関するが、しかしそれは前に引用した
ものと実質的に異なる。事実、本発明によれば、ニフェ
ジピン及び高分子量のポリエチレングリコールの溶液は
、通常の溶媒（又は溶媒の混合物）中において製造され
、そしてその溶液が、消化管ジュース中に溶解する超微
粉砕された不活性賦形剤上に分散される。

〔具体的な説明〕

高分子量のポリエチレングリコールの界面活性特性が、
その溶液によシネ活性賦形剤の微粒子を“湿潤“し、そ
して利用できるひじょうに高い表面積にそれを全体的に
広げるために開発され、その結果、溶媒が蒸発した場合
、沈殿するニフェジピン結晶が小さく、そしてお互いの
間での膨潤又は凝集し得ないので、それ自体残存する。

ニフェジピンを超微粉砕し、それを超微粉砕された不活
性賦形剤と共に混合し、そして次にその工うな混合物を
ポリエチレングリコール溶液によシ″′湿潤”すること
は可能であることがまた示された。溶媒が蒸発した場合
、ポリエチレングリコールは、微粒子及びニフェジピン
粒子と均質に接触して沈殿する。両方の場合、１つは、
超微粉砕された不活性賦形剤中に微細に且つ均質に分散
されたニフェジピン及ヒポリエチレングリコールの粒質
物を得、従って同じ特徴を有する。さらに、飲み込んだ
後、不活性賦形剤は、ニフェジピン微結晶を遊離するた
めに、消化管ジュース中に容易に溶解する。

その得られた粒質物は、最後に、目的の固形調剤、好ま
しくは錠剤、糖により被覆されたピル、ロゼンジ及び坐
剤の製造に適切な賦形剤と共に混合される。生物学的利
用能の試験において、驚いたことには、これらの錠剤が
遅延生成物の特性を有し、そして市場に出ている経口形
に１００％等しい生物学的利用能を有し、そしてここで
その活性物質は、ソフトダルカプセル中で液体懸濁液で
あることが見出された。

本発明に記載された方法においては、２０００以上の分
子量、及び好ましくは５０００〜６０００の間の分子ｉ
ｔ−有するポリエチレングリコールが使用される。活性
物’Ｊ［：ｙｆ？リエチレングリコールとの割合は、２
０：８０〜８０：２０及び好１しくは４０　：　６０〜
６０：４０の間で変わることができる。

ニフェジピン及びポリエチレングリコールは、通常の溶
媒に溶解し、そして引き続いて、これを蒸発し、共沈物
を得る。しかしながら、好ましくは、その溶液は、消化
管ジュース中にひじように溶解する超微粉砕された不活
性賦形剤と共にニーダ−中で混合され、そして引き続い
て乾燥せしめられる粒質物を得る。この相においては、
不活性賦形剤を有する均質混合物中においで、ポリエチ
レングリコールと共に活性物質の共沈が得られる。

すでに述べたように、もう１つは、ニフェジピン及び不
活性賦形剤の均質混合物（ここでニフェジピン及び賦形
剤の両者は超微粉砕されている）にポリエチレングリコ
ール浴液をニーダ−中において添加することができる。

例示的であるが限定されない前記超微粉砕された不活性
賦形剤ニスクロース、ラクトース、グルコース、フルク
トース、レブロース、マンニトール、ソルビトール、グ
リココール、キシリトール及びマルトデキシトリンが引
用される。共沈物：不活性賦形剤の割合は、ひじょうに
広い範囲で変わることができるが、しかし、技術的経済
的な理由のために、好ましくは、１：２０−１：４の間
である。

活性物質、ポリエチレングリコール及び超微粉砕された
不活性賦形剤の粒質物は、好ましくは滑剤の添加によっ
て錠剤の製造の九めに直接的に使用され得る。

消化管ジュースと接触する場合、再び膨潤し、そして続
いてゆっくシそれらを溶解する物質、たとえば例示的で
あるが限定されない例：ヒドロキシプロピル−メチルセ
ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセル
ロース、カル？キシビニルポリマー、キサンテンガムが
、錠剤の５重量％〜５０重量％、好ましくは１０〜３０
重証チの量で、前記の方法で調製された粒質物に添加さ
れる場合、さらに延長された遅延効果を、得ることがで
きることも見出された。

初めに、遅延効果の延長が、活性物質の生物学的利用能
及び従ってその効率を減じないで、１日１回の投与を可
能にする。そのような方法においては、患者の方ではコ
ンプリアンスがまた、得られ、そしてこれは長期治療に
おいては重要な要因である。

次の例は、本発明をより例示的に示す。

例１ 下記の表に示される組成物を有する３′８ｉの溶液を、
次の方法によシ調製する。

ニフェジピン　　　　　　１１０　　１００　　９０ポ
リエチレングリコール　　　１１０　　１００　　　９
０（ＰＥＧ６０００） ア　セ　　ト　　ン　　　　　　　　　１０１０　　　
９２０　　　８３０攪拌機を備えた適切な容器を用いて
、ニフェジピンをアセトン中に、そしてＰＥｒｘｉ水中
に溶解する。

次に、ニフェジピン−アセトン溶液及びＰＥＧ６０００
水浴液を混合し、衣に示される溶液を得る。超微粉砕さ
れたラクトース３．９ｋ１９（９０％が１５ミクロンよ
りも劣っている）ｔ−１水平Ｘｔ有−１７）＝−／−に
入れ、七れＫ　１．４２に９（７）＊［Ｉ　ｔ−添加す
る。

その溶液を均質に分配した後、その混合物を、強制空気
ｍ積を有するストーブに移し、そしてここで、４５℃で
２時間、乾燥する。１ｎｏｘ　ＡＳＴＭＮ’８ステンレ
ス鋼金属ワイヤーメツシュを提供する機動粗砕機にニジ
それを、粗砕し、そして乾燥を完結する。

溶媒の蒸発は、不活性賦形剤中に均質的に分散された活
性物質とポリエチレングリコールとの共沈を引き起こす
。このようにして得られた粒質物を粉砕し、活性物質と
ポリエチレングリコール溶液を引き続いて適用すること
ができる。

その後、上記の操作を、浴液■及び次に浴液■によりく
り返す。最後のプレンデインダの後、その乾燥された生
成物を、１ｎｏｘ　ＡＳＴＭＮ＠２５ステンレス鋼ワイ
ヤーメツシユ（メツシュの目０．７１ｍ）を通して粗砕
する。

次に錠剤を製造する。この目的のためには、粒質物４．
５　ｋｇ及びステアリン酸マグネシウム７５ｇをキュー
ブミキサー中で１５分間、混合する。

長さ１６ｍ、幅６ｍ及び曲は径５ｆｆｉｌ＋を有するカ
プセル形クロムパンチを用いて、その錠剤を製造する。

次の特性ｔＷする錠剤が得られる。

ニフェジピン含有量：　　　　　　　　　　２０〜理論
Ｉｉ童　：３０５ダ 硬度（Ｅｒｗｅｋａ　ＴＢＨ２８装置にニジ測定された
ン　　　　　　　　：　　８〜１ＯｋｌｉＪ脆砕性（１
０個の錠剤を４分間回転し、そして１飯の減少ｔ　６１
１＋定することによるＲｏｃｈｓ脆砕機により測定され
る）：１％以下例２ 下記の表に示される組成物を有する２棟の浴液を次の方
法により調製する。

ニフェジピン　　　　２２０ｐ　　　　１８０ＪＰＥＧ
６０００　　　　２２０Ｊ　　　　１８０Ｊｉｌ塩化メ
チレン　　　３１７０ｇ　　　２６５０９攪拌機を備え
た適切な容器中にニフェジピン及び塩化メチレンを添加
し、そして溶解を完結するまで攪拌する。ポリエチレン
グリコールを添加し、そして溶解を完結するまで攪拌す
る。

超微粉砕されたマンニトール５．２ｋｇをニーダーに入
れ、そして約２分内で注ぐことによって添加される溶液
３，６１０ｋｇと共に混合する。その浴液の添加が終っ
た後、４〜５分間、続けて混合する。

後者の操作の間、好ましくは、ニーダーの蓋を通しての
強い吸込みによシ塩化メチレンの蒸発を促進せしめる。

その混合物を薄い膚でストーブのグリッド上に分配し、
そして室温で、約２時間又はほとんどすべての塩化メチ
レンが除去されるまで、空気の単循環によシ乾燥せしめ
る。

次に、ｔｎｏｘ　ＡＳＴＭ　Ｎ”　８ステンレス鋼メツ
シユを提供する振動粗砕機にニジ粗砕を行なう。その粒
質物を再び同じグリッド上に分配し、そして４５℃で２
〜３時間にわたって全気循壌にニジ乾燥せしめる。

その粒質物を粗砕した後、同じ方法にょシ溶液■を用い
てその操作をくシ返す。

最後のブレンディングの後、ｉ　ｌｌｌ０Ｘ　ＡＳＴＭ
　Ｎ’　２５ステイールワイヤーメツシユ（０，７１ｍ
の目）ｔ−提供する振動粗砕機により、前記乾燥せしめ
られた粒質物を粗砕すべきである。

キューブミキサー中に、粒質物６０時、ステアリン酸マ
グネシウム１ｋｇ及びヒドロキシグロビルーメチルセル
ロース（Ｍｅｔｈｏｃ＠ｌ　Ｅ４Ｍ　）　５ｋＩＩｆ、
入れ、そして１５分間混合する。

長さ１７．５＋ｍ、ｍ　７　ｔｘｍ及び曲げ半径７飄を
有するクロムカプセル形パンチを用いて、錠剤を製造す
る。次の特性を有する錠剤が得られる。

ニフェノビン含有蓋二　　　　　　　　　　４０Ｉｎ９
理　　ｒ１〜１１　　重　　ｉｌｔ　　　　　二　　　
　　　　　　　　　　　　　６９時硬度（Ｅｒｗｅｋａ
　ＴＢＨ２８装置に工り劇足された）　　　　　゛　　
　　　　８〜１０ゆ脆砕性（例１に記載のようにして 担１ｊ定された〕　　　　　　°　　　　　　１％以下
以下余白 例３ 攪拌様を備えた適切な容器中に、脱イオン化水１１００
！Ｉを充填し、そしてＰＥＧ３０１を、攪拌しながら前
記水に溶解する。

キューブミキサー中で、超微粉砕されたラクトース（９
０％が４ミクロンよシも小さい）３９００Ｉ及び超微粉
砕されたニフェジピン（６ｍ２／Ｊｉｌニジも高い合計
表面￥＊を有する）３００．９を、十分に混合する。

その工うな混合物を、水平翼を有するニーダ−に充填し
、そしてＰＥＧ水溶液によシ湿潤する。

その溶液が均質に分配された後、その混合物を強制空気
循＠を有するストーブに移し、そしてここでそれは４５
℃で２時間、乾燥せしめられる。

１ｎｏｘ　ＡＳＴＭ　Ｎ”　８ステンレス銅ワイヤーメ
ツシユを提供する振動粗砕機によシ粗砕を行ない、そし
て乾燥を完結する。

次に錠剤を、例１に記載しているようにして製造する。

例４ キーーグミキサ−中で、超微粉砕されたマンニトール５
．２　ｋｌ？及び超微粉砕されたニフェジピン（６ｍ”
／９よりも高い合計表面積を有する）４００ｇを、十分
に混合する。

その混合物を、水平翼を有するニーダ−中に光填し、そ
して塩化メチレン５８２０！ｉ中に溶解されているＰＥ
Ｇ４００Ｊｉｌの溶液により湿潤する。その溶液の添加
が終った後、４〜５分間、続けそ混合する。後者の操作
の間、好ましくは、ニーダーの蓋ヲ通しての強い吸込み
により塩化メチレンの蒸発を促進せしめる。

その混合物を、薄い層でストーブのグリッド上に分配し
、そして室温で約２時間又はｔｈとんとすべての塩化メ
テレ／が除去されるまで、空気の単伽壌にニジ乾燥せし
める。

その乾燥粒質物を、１ｎｏｘ　ＡＳＴＭＮ’　１３ステ
ンレス鋼メツシユ（０，７１−〇目）を提供する振動粗
砕機にエリ粗砕する。次に錠剤を、例２に記載している
ようにして製造する。

例５ 例１及び２の規格に従りて製造された錠剤を、Ａｍ＠ｚ
ｌｃａｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｐａｅａ　（ＵＳＰ）　、
　）αｅｄ、。

ｐａｇ、１２４３に記載の方法、及び次に３７℃で１２
５　ｒ、ｐ、ｒｎでＡｐｐａｒａｔｕｓ　２に従って分
析する。

２０又は４０〜の活性成分の投与ｆＪｔ′ｊｋ有する錠
剤を、１２５　ｒ、ｐ、ｍ、で翼を振動させながら、３
７℃で５Ｎの酢ｉ［５００ｗｔに入れる。

２０１１Ｉｇ錠剤については、１５．３０．４５．６０
、及び７５分後、サンプルを取シ出し、そして４０Ｗ９
錠剤については、１．２．４．６．８、及び１０時間後
、サンプルを取シ出し、そして溶液中に通されたニフェ
ジピンの′ｊｌを、分光光度法により測定する。錠剤に
よって放された宿性物質の一値が下の表に示される。

下記の時間の後、放されたチニ７エジピン例１　２４　
５５　７８　９５　９６ 例６ 通常の急速な放出性製剤と持効性製剤（両者は市場に出
ている〕とを比較するために、６人の成人（健康であり
そして男女の）に対する生物学的利用能試験を２０ｒｎ
９錠剤の製剤に対して行なった。

実験生成物は次のようにラベルされた：°′Ａ”＝Ａｄ
ａｌａｔ（Ｂａｙ＠ｒ）、　　　１０１Ｒ９カプセル（
比較するための通常の生成物） Ｂ”＝ＡｄａｌａｔＡＲ（Ｂａｙ＠ｒ）＋　　２０ＩＩ
Ｍｉ錠剤（比較するための特効性生成物） ′Ｃ”＝４１Ｊｌのニフェジピン、　　　２０９％ｉ沖
ｊ０生成物′Ａ”を０及び６時間でそれぞれ１０ｒｎ９
づつ連続的に投与した。最初の投与の後、１．２．３．
４．５．６．７．８．９．１２．１４．１６及び２４時
間後、血液の血漿レベルの測定のための血液の採取が行
なわれた。

それとは違って、２つの製剤、′Ｂ”及びＣ”のために
は、２０ｆｌｉｐの１回の投与が行なわれ、そして１．
２．３．４．６．９．１２及び２４時間後、血漿の採取
が行なわれた。

得られた血漿レベルの平均曲線は、第１表に報告され、
そして第１図にグラフ的に例示される。

最大濃度（Ｃｍａｘ　）　ｓ相対出現時間（ｒｅｌａｔ
ｉマ・ａｐｐｅａｒａｎｃ＠ｔｉｍｅｓ　）　（Ｔｍａ
ｘ　）及びＯ〜無限大の濃度一時間曲線下の領域（ａｒ
＠ａ　ｕｎｄｅｒ　ｔｈｅｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎ
　−ｔｉｍ＠ｃｕａｖｅ　）　（ＡＵＣ）　ｆ、その平
均曲線から計算した。これらは、トラペグ法（ｔｒａｐ
＠ｚ＠ｍｅｔｈｏｄ　）　＋Ｃｎ／）Ｃａ１部分（ここ
で、Ｃｎは最後の濃度レベル（１ａｓｔ　ｌ・マ・ｌ）
を表わし、セしてＫｅｌは通常の生成物の放出定数（＠
１１ｍ１ｎａｔｌｏｎｃｏｎｓｔａｎｔ）　（Ｘ）　（
＝Ｑ、１８５）である）によ多計算された、Ｏ〜最後の
レベル（Ｃｎ　）の間に含まれる領域の合計から得られ
た。

製剤の特効性特性の表示として、血漿中におけるニフェ
ジピンの平均滞留時間を、次の式：〔式中、ＡＵＭＣｏ
　ｏは、曲線の初めのモーメント下の領域であシ、そし
てＡＵＣｏｏは曲縁下の通常の領域であり、両者は０〜
無限大である〕に従って計算した（平均滞留時間＝　Ｍ
ＲＴ　）。

ｍツ〔半減時間（ｈａｌｆ　ｖａｌｕｅ　ｄｕｒａｔｉ
ｏｎ））、すなわちピーク値の半分に等しい、血漿中の
ニフェジピンの滞留時間を、グラフによる方法に工つて
計算した。

この試験から得られた結果は、製剤″Ｂ１（Ａｄａｌａ
ｔ　ＡＲ）が、２０ダ投与から２時間後、３２　ｎｇ／
ｄの平均ピーク値を示し、ところが通常の製剤″’　Ａ
　’　（Ａｄａｌａｔ　）は、１０１１１ｇ投与の後１
時間で６５．４ｎ１−の−一り値を鋳発することを示す
。製剤″Ｃ”（例１）は、２０■投与から３時間後、４
０．９ｎ（ｚ−の最大濃度を有する。

投与から１２時間で、Ａｄａｌａｔ　（２回目の投与の
後６時間）及びＡｄａｌａｔＡＲの平均レベルは、それ
ぞれ９．５及び５．１ｎＨ−に洛ち、ところが、例１の
ニフェジピンによる平均良度は、１２．６　ｎｇ／ａｄ
で保持される。類似する観察を、２４時間後のレベルで
行なう。そのレベルは、′Ａ”ｅ　Ｏ，９５ｎＶ−：Ｂ
　’　＋　１．５ｎｇ／ｄニーＣ’、４．５ｎｇ７−で
ある（第１衣及び第１図を参照のこと）。通常の生成物
のＫｅｌ（Ｘ）を、脈管外投与のために２つの区画を有
する薬理学的動力学モデル（三次指数関数）に従って計
算した。

曲線下の領域（ＡＵＣ）の計算は、２つの比較形に関し
て製剤″Ｃ”の良好な生物学的利用能の確証を与えた。

すなわち、製剤”Ａ”は３６３．５ｎ１−・時のＡＵＣ
を表わし、そして製剤″Ｂ＃のための値は２６１．７　
ｎｇ７−・時（前の７２％ンに等しく、そして製剤“Ｃ
′のためには、４２３．３ｎｆ／−・時（通常の生成物
″″Ａ”の１１６．５％及び持効性生成物″′Ｂ”の１
６２％）である（第２衣を参照のこと）。

パラメーターＭＲＴ及び出■の比較に基ついての遅延特
性の評価は、製剤″′Ｃ”によって示される、−／ｉｆ
満足のいく結果を示す。後者の曲線は、以前の生成物よ
シも高い有意な平均値を保持する。事実、規格″Ｃ”の
ためのＭＲＴの平均値は、類似する持効性生成物″１Ｂ
”の７．１時間に対立するものとして９．１時間に等し
い。通常の生成物は、たった４、４時間、すなわち、生
成物″Ｃ１の時間のは＃？１′２倍の■けを示す。

通常の生成物″Ａ＝のためのハ■は１．４時間であり、
持効性生成物″″Ｂ＃のためには６．６時間であり、そ
して持効性生成物″′Ｃ”のためには７．２時間でおる
（第３表を参照のこと）。従って、同等の投与量で生成
物″′Ｃ＃はまた、市場に光られている類似するＡｄａ
ｌａｔＡＲ生底物の１．５生息物の、満足する生物学的
利用能を有する艮好な遅延効果を兼ね備える。

以下余８ 例７ すでに市場に売られている持効性生成物を比較するため
に、６人の成人１！尿な男女）に対する生物学的利用能
試験を４０η錠剤の製剤（例２）に対して行なった。

実験生成物は次のように２ベルされた：”Ａ”＝Ａｄａ
ｌａｔＡＲ（Ｂａｙｓｒ）＊　　２０’１９錠剤″′Ｂ
”２例２のニフェジピン、　　　　４０η錠剤。

生成物”Ａ”を、０及び１２時間でそれぞれ２０ηつつ
連続的に投与した。最初の投与の後、１．２．４．６，
９，１２．１４．１６，１８．２２及び２４時間後、血
液の採取が行なわれた。

それとは違って、製剤“Ｂ”は４０■の１回の投与が行
なわれ、そして１．２．４．６．９．１２．１６及び２
４時間後、血液を採取した。

得られた血漿レベルの平均曲線を、第１Ａ表に報告し、
そして第１囚に例示する。これらから、最大濃度（Ｃｒ
ｔ＋ａｘ　）　、相対出現時間（Ｔｍａｘ）及び０〜無
限大の濃度一時間曲線下の領域（ＡＵＣ）を計算した。

これらは、０〜Ｃｎ　（Ｃｎ　＝実測された最後の濃度
）の間に含まれる領域の合計から得られ、そしてトラペ
ズ法十式Ｏｎ／ｋｅｌ　（ここで、Ｋ・１　（Ｘ）は、
通常の生成物の放出定数（＝０．１８５）である〕を適
用することによって得られる、Ｃｎ〜無限大の間に含ま
れる部分により計算される。

通常の生成物のＫｅｌＣＸ）を、２つの区画の薬理学的
動力学モデル（三次指数関数）に従って計算した。

製剤の持効性特性の表示として、次のパラメーター：　
ＭＲＴ　（平均滞留時間）及びＨｖ′Ｄ（半減時間）を
使用し７’Ｃ，ＭＲＴは、血漿中におけるＹ５性成分の
平均滞留時間であり、そして次の式： し式中、ＡＵＭＯＯは曲線の初めのモーメント下の領域
であり、そしてＡＵＣｏ、は曲線下の通常の領域であり
、両省はθ〜無限大である〕に従って！′を算される。

ＨＶＤは、最大態度の半分に等しい活性成分の血漿中に
おける滞留時間であシ、そのような時間はグラフによる
方法によって計算される。

この試験から得られた結果（第１Ａ表及び第１表を参照
のこと）は、比較のための遅進性生成物″Ａ　’　（Ａ
ｄａｌａｔ　ＡＲ）が２０ｍ９投与の後、１時間で最大
レベル（４８，２ｎｇ／ｌｄ）　ｔｌ−示し、ところが
、製剤″Ｂ”（例２）は、４０■投与の後、２時間で６
２．６　ｎ　ｇ／ａｔの最大製度ｒ有゛することを示す
。その平均面１１ｉｌは、生成物“Ａ”の曲線ニジも一
層ゆるやかに減少し、試験の始めから２４時間後、血漿
レベルは１１．４であシ、対立するものとして２回の投
与量、比較生成物は７．１ｎｔ７−を示し次。

ＡＵＣＯ−Ｇｏ　Ｏゴ１゛詐は、例２の製剤の良好な生
物学的利用能の確証を与え、そしてこれは、比較生成物
のＡＵＣｏ−ｏｏの１３４％に等しい。

また、遅延生ｒｙ、物の特性は、製剤“Ｂ″にとって利
益となる。事実、それは、１０．５時間のＭＲＴを有し
、ところが生成物″′Ａ＃は５．６時間のＭＲＴを有す
る。例２のためのＨＶＤは７時間でそしてＡｄａｌａｔ
　ＡＲのためのハ■は３．３時間である。従って、血漿
中のニフェジピンの拘留時間は、′Ａ＃の投与の後、実
測される値に関して、生成物″Ｂ″の投与の後、実質的
に２倍になる。

従って、同等の投与量であるが、１回の投与に関して異
なる、６例２＃として示される製剤は、改良された生物
学的利用能及び１日１回の投与で効果的な治療を可能に
する、−１満足する遅延生成物特性を示すことを推定す
ることができる。

以下余〔

【図面の簡単な説明】

第１図は合計２０ｍｇの錠剤の投与後の、時間に対する
血漿レベルを表わす。 第２図は合計４０ｍｇの錠剤の投与後の、時間に対する
血漿レベルを表わす。 以下余白 手続補正書（方式） 昭和６２年２月　１６日 特許庁長官　黒　１）明　雄　殿 ■、事件の表示 昭和６１年特許ＩＩＩ第２４２１８０号２、発明の名称 固形ニフェジピン製剤の製造方法及び そのようにして得られた製剤 ３、　補正をする者 事件との関係　　　　特許出願人 名称　ニーランド　イタリア　ソチェタ　ペルアツィオ
ニ ４、代理人 住所　〒１０５東京都港区虎ノ門−丁目８番１０号５、
　補正命令の日付 ６、補正の対象 図　　　面 ７、補正の内容 図面の浄書（内容に変更なし） ８、添付書類の目録 浄書図面　　　　　１通

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、活性成分としてニフェジピン又はその誘導体を含む
   固形医薬製剤であって、その活性物質を、消化管ジュー
   ス中に可溶性の超微粉砕された不活性賦形剤上で高分子
   量のポリエチレングリコールと共に共沈し又はポリエチ
   レングリコールを、活性物質及び不活性賦形剤（両者は
   、ひじょうに高い全比表面積を有するひじょうに微粒子
   を得るために超微粉砕されている）の均質混合物　上で
   沈殿することを特徴とする医薬製剤。 ２、前記活性成分：ポリエチレングリコールの割合が２
   ０：８０〜８０：２０及び好ましくは４０：６０〜６０
   ：４０の間で変化することを特徴とする特許請求の範囲
   第１項記載の医薬製剤。 ３、前記ポリエチレングリコールが、２０００〜６００
   ０及び好ましくは５０００〜６０００の間の分子量を有
   することを特徴とする特許請求の範囲第１又は第２項記
   載の医薬製剤。 ４、共沈物を、１又は複数相から得ることを特徴とする
   特許請求の範囲第１〜第３項のいづれか１項記載の医薬
   製剤。 ５、持効性錠剤の形をとる特許請求の範囲第１〜第４項
   のいづれか１項記載の医薬製剤。 ６、賦形剤の中に１又は複数の型のヒドロキシプロピル
   −メチルセルロースが存在する錠剤形を特徴とする特許
   請求の範囲第１〜第５項のいづれか１項記載の医薬製剤
   。 ７、従来の生成物に関して不変の生物学的利用能及び治
   療効率を維持しながら、１日１回の投与がもたらし得る
   遅延効果を有する錠剤形を特徴とする特許請求の範囲第
   １〜第６項のいづれか１項記載の医薬製剤。 ８、特許請求の範囲第１〜第７項のいづれか１項に記載
   の固形医薬製剤を含む、ニフェジピン又はその誘導体に
   基づく経口投与形。 ９、活性成分としてニフェジピン又はその誘導体を含む
   固形医薬製剤の製造方法であって、１つの溶媒、又は通
   常の溶媒の混合物中、ニフェジピン又はその誘導体及び
   高分子量のポリエチレングリコール溶液を調製、そして
   消化管ジュースに可溶性の超微粉砕された不活性賦形剤
   に前記溶液を分散し、又は高分子量のポリエチレングリ
   コール溶液を調製し、そして消化管ジュースに可溶性の
   活性物質及び不活性賦形剤の均質混合物（該活性物質及
   び該不活性賦形剤は超微粉砕されている）上に前記溶液
   を分散することを特徴とする方法。 １０、いくつかの相中に添加される希薄溶液を用いて、
   １つの相と他の相との間の粒質物を粉砕することを特徴
   とする特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１、活性成分：ポリエチレングリコールの割合が２０
   ：８０〜８０：２０及び好ましくは４０：６０〜６０：
   ４０の間で変化することを特徴とする方法。 １２、前記ポリエチレングリコールが２０００〜６００
   ０及び好ましくは５０００〜６０００の間の分子量を有
   することを特徴とする特許請求の範囲第９項記載の方法
   。 １３、前記超微粉された不活性成分を、好ましくは、ス
   クロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、レ
   ブロース、マンニトール、ソルビトール、グリココール
   、キシリトール、ペンタエリトリート及びマルトデキス
   トリンから選択することを特徴とする特許請求の範囲第
   ９項記載の方法。 １４、前記共沈物：超微粉砕された不活性成分の比が、
   好ましくは１：２０〜１：４の間で変化することを特徴
   とする特許請求の範囲第１３項記載の方法。 １５、消化管ジュースと接触して膨潤し、そして引き続
   いてゆっくり溶解する物質、及びヒドロキシプロピルメ
   チルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
   ルセルロース、カルボキシビニルポリマー及びキサンテ
   ンガムである物質を、延長した遅延効果を得るために、
   錠剤の５重量％〜５０重量％及び好ましくは１０重量％
   〜３０重量％の量で添加することを特徴とする特許請求
   の範囲第９項記載の方法。