JPH0811731B2 - 固形ニフエジピン製剤の製造方法及びそのようにして得られた製剤 - Google Patents
固形ニフエジピン製剤の製造方法及びそのようにして得られた製剤Info
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- JPH0811731B2 JPH0811731B2 JP61242180A JP24218086A JPH0811731B2 JP H0811731 B2 JPH0811731 B2 JP H0811731B2 JP 61242180 A JP61242180 A JP 61242180A JP 24218086 A JP24218086 A JP 24218086A JP H0811731 B2 JPH0811731 B2 JP H0811731B2
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
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- A61K31/33—Heterocyclic compounds
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- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
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- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、他の固形経口形に関してニフェジピン及び
その誘導体の生物学的利用能の増強を可能にする方法に
関する。本発明は、胃腸液に可溶性の超微粉砕不活性賦
形剤によって得られたひじょうに高い表面積に、溶液か
らのニフェジピン及びポリエチレングリコールを共沈
し、又はニフェジピン及び不活性成分の均質混合物（両
者は超微粉砕されている）上にポリエチレングリコール
を沈殿することにある。
その誘導体の生物学的利用能の増強を可能にする方法に
関する。本発明は、胃腸液に可溶性の超微粉砕不活性賦
形剤によって得られたひじょうに高い表面積に、溶液か
らのニフェジピン及びポリエチレングリコールを共沈
し、又はニフェジピン及び不活性成分の均質混合物（両
者は超微粉砕されている）上にポリエチレングリコール
を沈殿することにある。
低い溶解性及び光に対する高い感度により、ニフェジ
ピンは、安定且つ生物学的利用できる形の製造において
著しい欠点を与える。今日、ニフェジピンは、ソフトゼ
ラチンカプセルの形で、プロピレングリコール及びポリ
エチレングリコールから木質的に成る、液体賦形剤の懸
濁液中に主として混入される。それよりも、固形経口
形、すなわち、錠剤、糖により被覆されたピル、ハード
ゼラチンカプセルは、ひじょうにゆっくりと吸収され、
そしてその結果、遅延組成物として使用される。しかし
ながら、これらは、急速な製剤の生物学的利用能よりも
明確に劣っている生物学的利用能（一般的に40〜80％）
によって特徴づけられる。経口投与された結晶性ニフェ
ジピンの低い吸収度及び低い生物学的利用能が、I.Sugi
tomなどにより出版されたDrug Development and Indust
rial Pharmacy,６（２）,137〜160（1980）及びChem.Ph
arm.Bull.29（６）,1715〜1723（1981）の論説において
明らかにされている。
ピンは、安定且つ生物学的利用できる形の製造において
著しい欠点を与える。今日、ニフェジピンは、ソフトゼ
ラチンカプセルの形で、プロピレングリコール及びポリ
エチレングリコールから木質的に成る、液体賦形剤の懸
濁液中に主として混入される。それよりも、固形経口
形、すなわち、錠剤、糖により被覆されたピル、ハード
ゼラチンカプセルは、ひじょうにゆっくりと吸収され、
そしてその結果、遅延組成物として使用される。しかし
ながら、これらは、急速な製剤の生物学的利用能よりも
明確に劣っている生物学的利用能（一般的に40〜80％）
によって特徴づけられる。経口投与された結晶性ニフェ
ジピンの低い吸収度及び低い生物学的利用能が、I.Sugi
tomなどにより出版されたDrug Development and Indust
rial Pharmacy,６（２）,137〜160（1980）及びChem.Ph
arm.Bull.29（６）,1715〜1723（1981）の論説において
明らかにされている。
ニフェジピンの生物学的利用能を増強するために、種
々の技法、すなわち、たとえば、微粉末への結晶の転
換、結晶質から非晶形への転換、βシクロデキシトリン
によるキレート化合物又は包含物化合物の形成、ポリエ
チレングリコールによる固溶体の形成及びポリビニル−
ピロリドンによる共沈物の形成が試みられてきた。
々の技法、すなわち、たとえば、微粉末への結晶の転
換、結晶質から非晶形への転換、βシクロデキシトリン
によるキレート化合物又は包含物化合物の形成、ポリエ
チレングリコールによる固溶体の形成及びポリビニル−
ピロリドンによる共沈物の形成が試みられてきた。
イギリス特許GB−2139892明細書は、１〜10ミクロン
の間の寸法に減じるために微粉砕された結晶形で一部、
ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセル
ロースによる共沈物形で一部、ニフェジピンを含む錠剤
の製造を開示する。
の間の寸法に減じるために微粉砕された結晶形で一部、
ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルメチルセルロース又はヒドロキシプロピルセル
ロースによる共沈物形で一部、ニフェジピンを含む錠剤
の製造を開示する。
カナダ特許CA−1180277明細書においては、改良され
たニフェジピンの生物学的利用能が、0.5〜6m2/gの比表
面積を得るために活性物質を粉砕し、そして目的とする
固形活性物質形、すなわちカプセル、錠剤、ピル、糖に
より被覆されたピル又は坐薬の製造のために適する賦形
剤を混合することによって得られる。
たニフェジピンの生物学的利用能が、0.5〜6m2/gの比表
面積を得るために活性物質を粉砕し、そして目的とする
固形活性物質形、すなわちカプセル、錠剤、ピル、糖に
より被覆されたピル又は坐薬の製造のために適する賦形
剤を混合することによって得られる。
イギリス特許GB−1456618明細書においては、界面活
性剤の存在下で、分子量200〜400のポリエチレングリコ
ール中、ニフェジピンの溶液を作り、そして胃腸液に可
溶性又は不溶性の、十分な量の１又は複数の不活性賦形
剤上に吸収せしめ、その生成物を粉末に単純に転換し、
そしてそれから錠剤を製造することができることによっ
て、この目的を達成する。
性剤の存在下で、分子量200〜400のポリエチレングリコ
ール中、ニフェジピンの溶液を作り、そして胃腸液に可
溶性又は不溶性の、十分な量の１又は複数の不活性賦形
剤上に吸収せしめ、その生成物を粉末に単純に転換し、
そしてそれから錠剤を製造することができることによっ
て、この目的を達成する。
ドイツ特許DE−2822882明細書においては、ニフェジ
ピンを、賦形剤、たとえばポリビニルピロリドン、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、アミノ酸及び他のもの
のみと共に又は界面活性剤及び／又はカルシウムラクテ
ート並びに不活性賦形剤の存在下で単純に混合する場合
の特許が請求され、そしてニフェジピンを、ポリビニル
ピロリドン及び前記の他の物質を含む不活性賦形剤のみ
又は界面活性剤及び／又はカルシウムラクテートの存在
下で溶液から共沈する場合の特許が請求されている。
ピンを、賦形剤、たとえばポリビニルピロリドン、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、アミノ酸及び他のもの
のみと共に又は界面活性剤及び／又はカルシウムラクテ
ート並びに不活性賦形剤の存在下で単純に混合する場合
の特許が請求され、そしてニフェジピンを、ポリビニル
ピロリドン及び前記の他の物質を含む不活性賦形剤のみ
又は界面活性剤及び／又はカルシウムラクテートの存在
下で溶液から共沈する場合の特許が請求されている。
本発明の方法はまた、ニフェジピン又はその誘導体の
固形投与量の製造に関するが、しかしそれは前に引用し
たものと実質的に異なる。事実、本発明によれば、ニフ
ェジピン及び高分子量のポリエチレングリコールの溶液
は、通常の溶媒（又は溶媒の混合物）中において製造さ
れ、そしてその溶液が、胃腸液中に溶解する超微粉砕さ
れた不活性賦形剤上に分散される。
固形投与量の製造に関するが、しかしそれは前に引用し
たものと実質的に異なる。事実、本発明によれば、ニフ
ェジピン及び高分子量のポリエチレングリコールの溶液
は、通常の溶媒（又は溶媒の混合物）中において製造さ
れ、そしてその溶液が、胃腸液中に溶解する超微粉砕さ
れた不活性賦形剤上に分散される。
高分子量のポリエチレングリコールの界面活性特性
が、その溶液により不活性賦形剤の微粒子を“湿潤”
し、そして利用できるひじょうに高い表面積にそれを全
体的に広げるために開発され、その結果、溶媒が蒸発し
た場合、沈殿するニフェジピン結晶が小さく、そしてお
互いの間での膨潤又は凝集し得ないので、それ自体残存
する。ニフェジピンを超微粉砕し、それを超微粉砕され
た不活性賦形剤と共に混合し、そして次にそのような混
合物をポリエチレングリコール溶液により“湿潤”する
ことは可能であることがまた示された。溶媒が蒸発した
場合、ポリエチレングリコールは、微粒子及びニフェジ
ピン粒子と均質に接触して沈澱する。両方の場合は、１
つは、超微粉砕された不活性賦形剤中に微細に且つ均質
に分散されたニフェジピン及びポリエチレングリコール
の粒質物を得、従って同じ特徴を有する。さらに、飲み
込んだ後、不活性賦形剤は、ニフェジピン微結晶を遊離
するために、胃腸液中に容易に溶解する。
が、その溶液により不活性賦形剤の微粒子を“湿潤”
し、そして利用できるひじょうに高い表面積にそれを全
体的に広げるために開発され、その結果、溶媒が蒸発し
た場合、沈殿するニフェジピン結晶が小さく、そしてお
互いの間での膨潤又は凝集し得ないので、それ自体残存
する。ニフェジピンを超微粉砕し、それを超微粉砕され
た不活性賦形剤と共に混合し、そして次にそのような混
合物をポリエチレングリコール溶液により“湿潤”する
ことは可能であることがまた示された。溶媒が蒸発した
場合、ポリエチレングリコールは、微粒子及びニフェジ
ピン粒子と均質に接触して沈澱する。両方の場合は、１
つは、超微粉砕された不活性賦形剤中に微細に且つ均質
に分散されたニフェジピン及びポリエチレングリコール
の粒質物を得、従って同じ特徴を有する。さらに、飲み
込んだ後、不活性賦形剤は、ニフェジピン微結晶を遊離
するために、胃腸液中に容易に溶解する。
その得られた粒質物は、最後に、目的の固形調剤、好
ましくは錠剤、糖により被覆されたピル、ロゼンジ及び
坐剤の製造に適切な賦形剤と共に混合される。生物学的
利用能の試験において、驚いたことには、これらの錠剤
が遅延生成物の特性を有し、そして市場に出ている経口
形に100％等しい生物学的利用能を有し、そしてここで
その活性物質は、ソフトゲルカプセル中で液体懸濁液で
あることが見出された。
ましくは錠剤、糖により被覆されたピル、ロゼンジ及び
坐剤の製造に適切な賦形剤と共に混合される。生物学的
利用能の試験において、驚いたことには、これらの錠剤
が遅延生成物の特性を有し、そして市場に出ている経口
形に100％等しい生物学的利用能を有し、そしてここで
その活性物質は、ソフトゲルカプセル中で液体懸濁液で
あることが見出された。
本発明に記載された方法においては、2000以上の分子
量、及び好ましくは5000〜6000の間の分子量を有するポ
リエチレングリコールが使用される。活性物質：ポリエ
チレングリコールとの割合は、20:80〜80:20及び好まし
くは40:60〜60:40の間で変わることができる。
量、及び好ましくは5000〜6000の間の分子量を有するポ
リエチレングリコールが使用される。活性物質：ポリエ
チレングリコールとの割合は、20:80〜80:20及び好まし
くは40:60〜60:40の間で変わることができる。
ニフェジピン及びポリエチレングリコールは、通常の
溶媒に溶解し、そして引き続いて、これを蒸発し、共沈
物を得る。しかしながら、好ましくは、その溶液は、胃
腸液中にひじょうに溶解する超微粉砕された不活性賦形
剤と共にニーダー中で混合され、そして引き続いて乾燥
せしめられる粒質物を得る。この相においては、不活性
賦形剤を有する均質混合物中において、ポリエチレング
リコールと共に活性物質の共沈が得られる。すでに述ぺ
たように、もう１つは、ニフェジピン及び不活性賦形剤
の均質混合物（ここでニフェジピン及び賦形剤の両者は
超微粉砕されている）にポリエチレングリコール溶液を
ニーダー中において添加することができる。例示的であ
るが限定されない前記超部粉砕された不活性賦形剤：ス
クロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、レ
ブロース、マンニトール、ソルビトール、グリココー
ル、キシリトール及びマルトデキシトリンが引用され
る。共沈物：不活性賦形剤の割合は、ひじょうに広い範
囲で変わることができるが、しかし、技術的経済的な理
由のために、好ましくは、1:20〜1:4の間である。
溶媒に溶解し、そして引き続いて、これを蒸発し、共沈
物を得る。しかしながら、好ましくは、その溶液は、胃
腸液中にひじょうに溶解する超微粉砕された不活性賦形
剤と共にニーダー中で混合され、そして引き続いて乾燥
せしめられる粒質物を得る。この相においては、不活性
賦形剤を有する均質混合物中において、ポリエチレング
リコールと共に活性物質の共沈が得られる。すでに述ぺ
たように、もう１つは、ニフェジピン及び不活性賦形剤
の均質混合物（ここでニフェジピン及び賦形剤の両者は
超微粉砕されている）にポリエチレングリコール溶液を
ニーダー中において添加することができる。例示的であ
るが限定されない前記超部粉砕された不活性賦形剤：ス
クロース、ラクトース、グルコース、フルクトース、レ
ブロース、マンニトール、ソルビトール、グリココー
ル、キシリトール及びマルトデキシトリンが引用され
る。共沈物：不活性賦形剤の割合は、ひじょうに広い範
囲で変わることができるが、しかし、技術的経済的な理
由のために、好ましくは、1:20〜1:4の間である。
活性物質、ポリエチレングリコール及び超微粉砕され
た不活性賦形剤の粒質物は、好ましくは滑剤の添加によ
って錠剤の製造のために直接的に使用され得る。
た不活性賦形剤の粒質物は、好ましくは滑剤の添加によ
って錠剤の製造のために直接的に使用され得る。
胃腸液と接触する場合、再び膨潤し、そして続いてゆ
っくりそれらを溶解する物質、たとえば例示的であるが
限定されない例：ヒドロキシプロピル−メチルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、カルボキシビニルポリマー、キサンテンガムが、錠
剤の５重量％〜50重量％、好ましくは10〜30重量％の量
で、前記の方法で調製された粒質物に添加される場合、
さらに延長された遅延効果を、得ることができることも
見出された。
っくりそれらを溶解する物質、たとえば例示的であるが
限定されない例：ヒドロキシプロピル−メチルセルロー
ス、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロー
ス、カルボキシビニルポリマー、キサンテンガムが、錠
剤の５重量％〜50重量％、好ましくは10〜30重量％の量
で、前記の方法で調製された粒質物に添加される場合、
さらに延長された遅延効果を、得ることができることも
見出された。
初めに、遅延効果の延長が、活性物質の生物学的利用
能及び従ってその効率を減じないで、１日１回の投与を
可能にする。そのような方法においては、患者の方では
コンプリアンスがまた、得られ、そしてこれは長期治療
においては重要な要因である。
能及び従ってその効率を減じないで、１日１回の投与を
可能にする。そのような方法においては、患者の方では
コンプリアンスがまた、得られ、そしてこれは長期治療
においては重要な要因である。
次の例は、本発明をより例示的に示す。
例１ 下記の表に示される組成物を有する３種の溶液を、次
の方法により調製する。
の方法により調製する。
撹拌機を備えた適切な容器を用いて、ニフェジピンを
アセトン中に、そしてPEGを水中に溶解する。
アセトン中に、そしてPEGを水中に溶解する。
次に、ニフェジピン−アセト溶液及びPEG6000水溶液
を混合し、表に示される溶液を得る。超微粉砕されたラ
クトース3.9kg（90％が15ミクロンよりも劣っている）
を、水平翼を有するニーダーに入れ、それに1.42kgの溶
液Ｉを添加する。
を混合し、表に示される溶液を得る。超微粉砕されたラ
クトース3.9kg（90％が15ミクロンよりも劣っている）
を、水平翼を有するニーダーに入れ、それに1.42kgの溶
液Ｉを添加する。
その溶液を均質に分配した後、その混合物を、強制空
気循環を有するストーブに移し、そしてここで、45℃で
２時間、乾燥する。inox ASTM N゜８ステンレス鋼金属
ワイヤーメッシュを提供する振動粗砕機により、粗砕
し、そして乾燥を完結する。
気循環を有するストーブに移し、そしてここで、45℃で
２時間、乾燥する。inox ASTM N゜８ステンレス鋼金属
ワイヤーメッシュを提供する振動粗砕機により、粗砕
し、そして乾燥を完結する。
溶媒の蒸発は、不活性賦形剤中に均質的に分散された
活性物質とポリエチレングリコールとの共沈を引き起こ
す。このようにして得られた粒質物を粉砕し、活性物質
とポリエチレングリコール溶液を引き続いて適用するこ
とができる。
活性物質とポリエチレングリコールとの共沈を引き起こ
す。このようにして得られた粒質物を粉砕し、活性物質
とポリエチレングリコール溶液を引き続いて適用するこ
とができる。
その後、上記の操作を、溶液II及び次に溶液IIIによ
りくり返す。最後のブレンディングの後、その乾燥され
た生成物を、inox ASTM N゜25ステンレス鋼ワイヤーメ
ッシュ（メッシュの目0.71mm）を通して粗砕する。
りくり返す。最後のブレンディングの後、その乾燥され
た生成物を、inox ASTM N゜25ステンレス鋼ワイヤーメ
ッシュ（メッシュの目0.71mm）を通して粗砕する。
次に錠剤を製剤する。この目的のためには、粒質物4.
5kg及びステアリン酸マグネシウム75gをキューブミキサ
ー中で15分間、混合する。
5kg及びステアリン酸マグネシウム75gをキューブミキサ
ー中で15分間、混合する。
長さ16mm、幅6mm及び曲げ径5mmを有するカプセル形ク
ロムパンチを用いて、その錠剤を製造する。次の特性を
有する錠剤が得られる。
ロムパンチを用いて、その錠剤を製造する。次の特性を
有する錠剤が得られる。
ニフェジピン含有量： 20mg 理論重量： 305mg 硬度（Erweka TBH28装置により測定された）：８〜10kg 脆砕性（10個の錠剤を４分間回転し、そして重量の減少
を測定することによるRoche脆砕機により測定され
る）： １％以下 例２ 下記の表に示される組成物を有する２種の溶液を次の
方法により調製する。 組成物 溶液Ｉ 溶液II ニフェジピン 220g 180g PEG6000 220g 180g塩化メチレン 3170g 2650g 撹拌機を備えた適切な容器中にニフェジピン及び塩化
メチレンを添加し、そして溶解を完結するまで撹拌す
る。ポリエチレングリコールを添加し、そして溶解を完
結するまで撹拌する。
を測定することによるRoche脆砕機により測定され
る）： １％以下 例２ 下記の表に示される組成物を有する２種の溶液を次の
方法により調製する。 組成物 溶液Ｉ 溶液II ニフェジピン 220g 180g PEG6000 220g 180g塩化メチレン 3170g 2650g 撹拌機を備えた適切な容器中にニフェジピン及び塩化
メチレンを添加し、そして溶解を完結するまで撹拌す
る。ポリエチレングリコールを添加し、そして溶解を完
結するまで撹拌する。
超微粉砕されたマンニトール5.2kgをニーダーに入
れ、そして約２分内で注ぐことによって添加される溶液
3.610kgと共に混合する。その溶液の添加が終った後、
４〜５分間、続けて混合する。
れ、そして約２分内で注ぐことによって添加される溶液
3.610kgと共に混合する。その溶液の添加が終った後、
４〜５分間、続けて混合する。
後者の操作の間、好ましくは、ニーダーの蓋を通して
の強い吸込みにより塩化メチレンの蒸発を促進せしめ
る。
の強い吸込みにより塩化メチレンの蒸発を促進せしめ
る。
その混合物を薄い層でストーブのグリッド上に分配
し、そして室温で、約２時間又はほとんどすべての塩化
メチレンが除去されるまで、空気の単循環により乾燥せ
しめる。
し、そして室温で、約２時間又はほとんどすべての塩化
メチレンが除去されるまで、空気の単循環により乾燥せ
しめる。
次に、inox ASTM N゜８ステンレス鋼メッシュを提供
する振動粗砕機により粗砕を行なう。その粒質物を再び
同じグリッド上に分配し、そして45℃で２〜３時間にわ
たって空気循環により乾燥せしめる。
する振動粗砕機により粗砕を行なう。その粒質物を再び
同じグリッド上に分配し、そして45℃で２〜３時間にわ
たって空気循環により乾燥せしめる。
その粒質物を粗砕した後、同じ方法により溶液IIを用
いてその操作をくり返す。
いてその操作をくり返す。
最後のブレンディングの後、inox ASTM N゜25スティ
ールワイヤーメッシュ（0.71mmの目）を提供する振動粗
砕機により、前記乾燥せしめられた粒質物を粗砕すべき
である。
ールワイヤーメッシュ（0.71mmの目）を提供する振動粗
砕機により、前記乾燥せしめられた粒質物を粗砕すべき
である。
キューブミキサー中に、粒質物60kg、ステアリン酸マ
グネシウム1kg及びヒドロキシプロピル−メチルセルロ
ース（Methocel E4M）8kgを入れ、そして15分間混合す
る。
グネシウム1kg及びヒドロキシプロピル−メチルセルロ
ース（Methocel E4M）8kgを入れ、そして15分間混合す
る。
長さ17.5mm、幅7mm及び曲げ半径7mmを有するクロムカ
プセル形パンチを用いて、錠剤を製造する。次の特性を
有する錠剤が得られる。
プセル形パンチを用いて、錠剤を製造する。次の特性を
有する錠剤が得られる。
ニフェジピン含有量： 40mg 理論重量： 690mg 硬度（Erweka TBH28装置により測定された）：８〜10kg 脆砕性（例１に記載のようにして測定された）：１％以
下 例３ 撹拌機を備えた適切な容器中に、脱イオン化水1100g
に充填し、そして、PEG300gを、撹拌しながら前記水に
溶解する。
下 例３ 撹拌機を備えた適切な容器中に、脱イオン化水1100g
に充填し、そして、PEG300gを、撹拌しながら前記水に
溶解する。
キューブミキサー中で、超微粉砕されたラクトース
（90％が４ミクロンよりも小さい）3900g及び長微粉砕
されたニフェジピン（6m2/gよりも高い合計表面積を有
する）300gを、十分に混合する。
（90％が４ミクロンよりも小さい）3900g及び長微粉砕
されたニフェジピン（6m2/gよりも高い合計表面積を有
する）300gを、十分に混合する。
そのような混合物を、水平翼を有するニーダーに充填
し、そしてPEG水溶液により湿潤する。
し、そしてPEG水溶液により湿潤する。
その溶液が均質に分配された後、その混合物を強制空
気循環を有するストーブに移し、そしてここではそれは
45℃で２時間、乾燥せしめられる。
気循環を有するストーブに移し、そしてここではそれは
45℃で２時間、乾燥せしめられる。
inox ASTM N゜８ステンレス鋼ワイヤーメッシュを提
供する振動粗砕機により粗砕を行ない、そして乾燥を完
結する。
供する振動粗砕機により粗砕を行ない、そして乾燥を完
結する。
次に錠剤を、例１に記載しているようにして製造す
る。
る。
例４ キューブミキサー中で、超微粉砕されたマンニトール
5.2kg及び超微粉砕されたニフェジピン（6m2/gよりも高
い合計表面積を）400gを、十分に混合する。
5.2kg及び超微粉砕されたニフェジピン（6m2/gよりも高
い合計表面積を）400gを、十分に混合する。
その混合物を、水平翼を有するニーダー中に充填し、
そして塩化メチレン5820g中に溶解されているPEG400gの
溶液により湿潤する。その溶液の添加が終った後、４〜
５分間、続けて混合する。後者の操作の間、好ましく
は、ニーダーの蓋を通しての強い吸込みにより塩化メチ
レンの蒸発を促進せしめる。
そして塩化メチレン5820g中に溶解されているPEG400gの
溶液により湿潤する。その溶液の添加が終った後、４〜
５分間、続けて混合する。後者の操作の間、好ましく
は、ニーダーの蓋を通しての強い吸込みにより塩化メチ
レンの蒸発を促進せしめる。
その混合物を、薄い層でストーブのグリット上に分配
し、そして室温で約２時間又はほとんどすべての塩化メ
チレンが除去されるまで、空気の単循環により乾燥せし
める。
し、そして室温で約２時間又はほとんどすべての塩化メ
チレンが除去されるまで、空気の単循環により乾燥せし
める。
その乾燥粒質物を、inox ASTM N゜８ステンレス鋼メ
ッシュ（0.71mmの目）を提供する振動粗砕機により粗砕
する。次に錠剤を、例２に記載しているようにして製造
する。
ッシュ（0.71mmの目）を提供する振動粗砕機により粗砕
する。次に錠剤を、例２に記載しているようにして製造
する。
例５ 例１及び２の規格に従って製造された錠剤を、Amezic
an Pharmacopaea（USP）,XXed.,pag.1243に記載の方
法、及び次に37℃で125r.p.mでApparatus2に従って分析
する。
an Pharmacopaea（USP）,XXed.,pag.1243に記載の方
法、及び次に37℃で125r.p.mでApparatus2に従って分析
する。
20又は40mgの活性成分の投与量を有する錠剤を、125
r.p.m.で翼を振動させながら、37℃で5Nの酢酸を500ml
に入れる。
r.p.m.で翼を振動させながら、37℃で5Nの酢酸を500ml
に入れる。
20mg錠剤については、15、30、45、60、及び75分後、
サンプルを取り出し、そして40mg錠剤については、１、
２、４、６、８、及び10時間後、サンプルを取り出し、
そして溶液中に通されたニフェジピンの量を、分光光度
法により測定する。錠剤によって放された活性物質の％
値が下の表に示される。
サンプルを取り出し、そして40mg錠剤については、１、
２、４、６、８、及び10時間後、サンプルを取り出し、
そして溶液中に通されたニフェジピンの量を、分光光度
法により測定する。錠剤によって放された活性物質の％
値が下の表に示される。
例６ 通常の急速な放出性製剤と持効性製剤（両者は市場に
出ている）とを比較するために、６人の成人（健康であ
りそして男女の）に対する生物学的利用能試験を20mg錠
剤の製剤に対して行なった。
出ている）とを比較するために、６人の成人（健康であ
りそして男女の）に対する生物学的利用能試験を20mg錠
剤の製剤に対して行なった。
実験生成物は次のようにラベルされた： “A"＝Adalat（Bayer）,10mgカプセル（比較するための
通常の生成物） “B"＝Adalat AR（Bayer）,20mg錠剤（比較するための
持効性生成物） “C"＝例１のニフェジピン,20mg錠剤。
通常の生成物） “B"＝Adalat AR（Bayer）,20mg錠剤（比較するための
持効性生成物） “C"＝例１のニフェジピン,20mg錠剤。
生成物“A"を０及び６時間でそれぞれ10mgづつ連続的
に投与した。最初の投与の後、１、２、３、４、５、
６、７、８、９、12、14、16、及び24時間後、血液の血
漿レベルの測定のための血液の採取が行なわれた。
に投与した。最初の投与の後、１、２、３、４、５、
６、７、８、９、12、14、16、及び24時間後、血液の血
漿レベルの測定のための血液の採取が行なわれた。
それとは違って、２つの製剤、“B"及び“C"のために
は、20mgの１回の投与が行なわれ、そして１、２、３、
４、６、９、12及び24時間後、血漿の採取が行なわれ
た。
は、20mgの１回の投与が行なわれ、そして１、２、３、
４、６、９、12及び24時間後、血漿の採取が行なわれ
た。
得られた血漿レベルの平均曲線は、第１表に報告さ
れ、そして第１図にグラフ的に例示される。
れ、そして第１図にグラフ的に例示される。
最大濃度（Cmax）、相対出現時間（relative appeara
nce times）（Tmax）及び０〜無限大の濃度−時間曲線
下の領域（area under the concentration−time cuav
e）（AUC）を、その平均曲線から計算した。これらは、
トラペズ法（trapeze method）＋Cn/kel部分（ここで、
Cnは最後の濃度レベル（last level）を表わし、そして
Kelは通常の生成物の放出定数（elimination constan
t）（Ｘ）（＝0.185）である）により計算された、０〜
最後のレベル（Cn）の間に含まれる領域の合計から得ら
れた。
nce times）（Tmax）及び０〜無限大の濃度−時間曲線
下の領域（area under the concentration−time cuav
e）（AUC）を、その平均曲線から計算した。これらは、
トラペズ法（trapeze method）＋Cn/kel部分（ここで、
Cnは最後の濃度レベル（last level）を表わし、そして
Kelは通常の生成物の放出定数（elimination constan
t）（Ｘ）（＝0.185）である）により計算された、０〜
最後のレベル（Cn）の間に含まれる領域の合計から得ら
れた。
製剤の持効性特性の表示として、血漿中におけるニフ
ェジピンの平均滞留時間を、次の式： 〔式中、AUMC00は、曲線の初めのモーメント下の領域で
あり、そしてAUC00は曲線下の通常の領域であり、両者
は０〜無限大である〕に従って計算した（平均滞留時間
＝MRT）。
ェジピンの平均滞留時間を、次の式： 〔式中、AUMC00は、曲線の初めのモーメント下の領域で
あり、そしてAUC00は曲線下の通常の領域であり、両者
は０〜無限大である〕に従って計算した（平均滞留時間
＝MRT）。
HVD〔半減時間（half value duration）〕、すなわち
ピーク値の半分に等しい、血漿中のニフェジピンの滞留
時間を、グラフによる方法によって計算した。
ピーク値の半分に等しい、血漿中のニフェジピンの滞留
時間を、グラフによる方法によって計算した。
この試験から得られた結果は、製剤“B"（Adalat A
R）が、20mg投与から２時間後、32ng/mlの平均ビーク値
を示し、ところが通常の製剤“A"（Adalat）は、10m投
与の後１時間で65.4ng/mlのピーク値を誘発することを
示す。製剤“C"（例１）は、20mg投与から３時間後、4
0.9ng/mlの最大濃度を有する。
R）が、20mg投与から２時間後、32ng/mlの平均ビーク値
を示し、ところが通常の製剤“A"（Adalat）は、10m投
与の後１時間で65.4ng/mlのピーク値を誘発することを
示す。製剤“C"（例１）は、20mg投与から３時間後、4
0.9ng/mlの最大濃度を有する。
投与から12時間で、Adalat（２回目の投与の後６時
間）及びAdalat ARの平均レベルは、それぞれ9.5及び5.
1ng/mlに落ち、ところが、例１のニフェジピンによる平
均濃度は、12.6ng/mlで保持される。類似する観察を、2
4時間後のレベルで行なう。そのレベルは、“A",0.95ng
/ml;“B",1.5ng/ml;“C",4.5ng/mlである（第１表及び
第１図を参照のこと）。通常の生成物のKel（Ｘ）を、
脈管外投与のために２つの区画を有する薬理学的動力学
モデル（三次指数関数）に従って計算した。
間）及びAdalat ARの平均レベルは、それぞれ9.5及び5.
1ng/mlに落ち、ところが、例１のニフェジピンによる平
均濃度は、12.6ng/mlで保持される。類似する観察を、2
4時間後のレベルで行なう。そのレベルは、“A",0.95ng
/ml;“B",1.5ng/ml;“C",4.5ng/mlである（第１表及び
第１図を参照のこと）。通常の生成物のKel（Ｘ）を、
脈管外投与のために２つの区画を有する薬理学的動力学
モデル（三次指数関数）に従って計算した。
曲線下の領域（AUC）の計算は、２つの比較形に関し
て製剤“C"を良好な生物学的利用能の確証を与えた。す
なわち、製剤“A"は363.5ng/mlのAUCを表わし、そして
製剤“B"のための値は261.7ng/ml・時（前の72％）に等
しく、そして製剤“C"のためには、423.3ng/ml・時（通
常の生成物“A"の116.5％及び持効性生成物“B"の162
％）である（第２表を参照のこと）。
て製剤“C"を良好な生物学的利用能の確証を与えた。す
なわち、製剤“A"は363.5ng/mlのAUCを表わし、そして
製剤“B"のための値は261.7ng/ml・時（前の72％）に等
しく、そして製剤“C"のためには、423.3ng/ml・時（通
常の生成物“A"の116.5％及び持効性生成物“B"の162
％）である（第２表を参照のこと）。
パラメーターMRT及びHVDの比較に基づいての遅延特性
の評価は、製剤“C"によって示される、一層満足のいく
結果を示す。後者の曲線は、以前の生成物よりも高い有
意な平均値を保持する。事実、規格“C"のためのMRTの
平均値は、類似する持効性生成物“B"の7.1時間に対立
するものとして9.1時間に等しい。通常の生成物は、た
った4.4時間、すなわち、生成物“C"の時間のほぼ２倍
のMRTを示す。
の評価は、製剤“C"によって示される、一層満足のいく
結果を示す。後者の曲線は、以前の生成物よりも高い有
意な平均値を保持する。事実、規格“C"のためのMRTの
平均値は、類似する持効性生成物“B"の7.1時間に対立
するものとして9.1時間に等しい。通常の生成物は、た
った4.4時間、すなわち、生成物“C"の時間のほぼ２倍
のMRTを示す。
通常の生成物“A"のためのHVDは1.4時間であり、持効
性生成物“B"のためには6.6時間であり、そして持効性
生成物“C"のためには7.2時間である（第３表を参照の
こと）。従って、同等の投与量で生成物“C"はまた、市
場に売られている類似するAdalat AR生成物の1.5倍以上
の、満足する生物学的利用能を有する良好な遅延効果を
兼ね備える。
性生成物“B"のためには6.6時間であり、そして持効性
生成物“C"のためには7.2時間である（第３表を参照の
こと）。従って、同等の投与量で生成物“C"はまた、市
場に売られている類似するAdalat AR生成物の1.5倍以上
の、満足する生物学的利用能を有する良好な遅延効果を
兼ね備える。
例７ すでに市場に売られている持効性生物物を比較するた
めに、６人の成人（健康な男女）に対する生物学的利用
能試験を40mg錠剤の製剤（例２）に対して行なった。
めに、６人の成人（健康な男女）に対する生物学的利用
能試験を40mg錠剤の製剤（例２）に対して行なった。
実験生成物は次のようにラベルされた： “A"＝Adalat AR（Bayer）， 20mg錠剤 “B"＝例２のニフェジピン， 40mg。
生成物“A"を、０及び12時間でそれぞれ20mgづつ連続
的に投与した。最初の投与の後、１、２、４、６、９、
12、14、16、18、22及び24時間後、血液の採取が行なわ
れた。
的に投与した。最初の投与の後、１、２、４、６、９、
12、14、16、18、22及び24時間後、血液の採取が行なわ
れた。
それとは違って、製剤“B"は40mgの１回の投与が行な
われ、そして１、２、４、６、９、12、16及び24時間
後、血液を採取した。
われ、そして１、２、４、６、９、12、16及び24時間
後、血液を採取した。
得られた血漿レベルの平均曲線を、第1A表に報告し、
そして第１図に例示する。これらから、最大濃度
（Cmax）、相対出現時間（Tmax）及び０〜無限大の濃度
−時間曲線下の領域（AUC）を計算した。これらは、０
〜Cn（Cn＝実測された最後の濃度）の間に含まれる領域
の合計から得られ、そしてトラペズ法＋式Cn/Kel〔ここ
で、Kel（Ｘ）は、通常の生成物の放出定数（＝0.185）
である〕を適用することによって得られる、Cn〜無限大
の間に含まれる部分により計算される。
そして第１図に例示する。これらから、最大濃度
（Cmax）、相対出現時間（Tmax）及び０〜無限大の濃度
−時間曲線下の領域（AUC）を計算した。これらは、０
〜Cn（Cn＝実測された最後の濃度）の間に含まれる領域
の合計から得られ、そしてトラペズ法＋式Cn/Kel〔ここ
で、Kel（Ｘ）は、通常の生成物の放出定数（＝0.185）
である〕を適用することによって得られる、Cn〜無限大
の間に含まれる部分により計算される。
通常の生成物のKel（Ｘ）を、２つの区画の薬理学的
動力学モデル（三次指数関数）に従って計算した。
動力学モデル（三次指数関数）に従って計算した。
製剤の持効性特性の表示として、次のパラメーター:M
RT（平均滞留時間）及びHVD（半減時間）を使用したMRT
は、血漿中における活性成分の平均滞留時間であり、そ
して次の式： 〔式中、AUM00は曲線の初めのモーメント下の領域であ
り、そしてAUC00は曲線下の通常の領域であり、両者は
０〜無限大である〕に従って計算される。
RT（平均滞留時間）及びHVD（半減時間）を使用したMRT
は、血漿中における活性成分の平均滞留時間であり、そ
して次の式： 〔式中、AUM00は曲線の初めのモーメント下の領域であ
り、そしてAUC00は曲線下の通常の領域であり、両者は
０〜無限大である〕に従って計算される。
HVDは、最大濃度の半分に等しい活性成分の血漿中に
おける滞留時間であり、そのような時間はグラフによる
方法によって計算される。
おける滞留時間であり、そのような時間はグラフによる
方法によって計算される。
この試験から得られた結果（第1A表及び第１表を参照
のこと）は、比較のための遅延性生成物“A"（Adalat A
R）が20mg投与の後、１時間で最大レベル（48.2ng/ml）
を示し、ところが、製剤“B"（例２）は、40mg投与の
後、２時間で62.6ng/mlの最大濃度を有することを示
す。その平均曲線は、生成物“A"の曲線よりも一層ゆる
やかに減少し、試験の始めから24時間後、血漿レベルは
11.4であり、対立するものとして２回の投与後、比較生
成物は7.1ng/mlを示した。
のこと）は、比較のための遅延性生成物“A"（Adalat A
R）が20mg投与の後、１時間で最大レベル（48.2ng/ml）
を示し、ところが、製剤“B"（例２）は、40mg投与の
後、２時間で62.6ng/mlの最大濃度を有することを示
す。その平均曲線は、生成物“A"の曲線よりも一層ゆる
やかに減少し、試験の始めから24時間後、血漿レベルは
11.4であり、対立するものとして２回の投与後、比較生
成物は7.1ng/mlを示した。
AUC0-00の計算は、例２の製剤の良好な生物学的利用
能の確証を与え、そしてこれは、比較生成物のAUC0-00
の134に等しい。
能の確証を与え、そしてこれは、比較生成物のAUC0-00
の134に等しい。
また、遅延生成物の特性は、製剤“B"にとって利益と
なる。事実、それは、10.5時間のMRTを有し、ところが
生成物“A"は5.6時間のMRTを有する。例２のためのHVD
は７時間でそしてAdalat ARのためのHVDは3.3時間であ
る。従って、血漿中のニフェジピンの滞留時間は、“A"
の投与の後、実測される値に関して、生成物“B"の投与
の後、実質的に２倍になる。
なる。事実、それは、10.5時間のMRTを有し、ところが
生成物“A"は5.6時間のMRTを有する。例２のためのHVD
は７時間でそしてAdalat ARのためのHVDは3.3時間であ
る。従って、血漿中のニフェジピンの滞留時間は、“A"
の投与の後、実測される値に関して、生成物“B"の投与
の後、実質的に２倍になる。
従って、同等の投与量であるが、１回の投与に関して
異なる。“例2"として示される製剤は、改良された生物
学的利用能及び１日１回の投与で効果的な治療を可能に
する。一層満足する遅延生成物特性を示すことを推定す
ることができる。
異なる。“例2"として示される製剤は、改良された生物
学的利用能及び１日１回の投与で効果的な治療を可能に
する。一層満足する遅延生成物特性を示すことを推定す
ることができる。
第１図は合計20mgの錠剤の投与後の、時間に対する血漿
レベルを表わす。 第２図は合計40mgの錠剤の投与後の、時間に対する血漿
レベルを表わす。
レベルを表わす。 第２図は合計40mgの錠剤の投与後の、時間に対する血漿
レベルを表わす。
Claims (15)
- 【請求項１】活性成分としてニフェジピンを含む固形医
薬製剤であって、前記活性成分が胃腸液に可溶性の超微
粉砕された不活性賦形剤上で高分子量のポリエチレング
リコールにより共沈され、又はポリエチレングリコール
が両者とも超微粉砕されている、前記活性成分及び前記
不活性賦形剤の均質混合物上で沈殿され、高い合計比表
面積を有する微粒子が得られることを特徴とする医薬製
剤。 - 【請求項２】前記活性成分：ポリエチレングリコールの
比が20:80〜80:20及び好ましくは40:60〜60:40の間で変
化することを特徴とする特許請求の範囲第１項記載の医
薬製剤。 - 【請求項３】前記ポリエチレングリコールが、2000〜60
00及び好ましくは5000〜6000の間の分子量を有すること
を特徴とする特許請求の範囲第１又は第２項記載の医薬
製剤。 - 【請求項４】共沈物を、１又は複数相から得ることを特
徴とする特許請求の範囲第１〜第３項のいづれか１項記
載の医薬製剤。 - 【請求項５】持効性錠剤の形をとる特許請求の範囲第１
〜第４項のいづれか１項記載の医薬製剤。 - 【請求項６】賦形剤の中に１又は複数の型のヒドロキシ
プロピル−メチルセルロースが存在する錠剤形を特徴と
する特許請求の範囲第１〜第５項のいづれか１項記載の
医薬製剤。 - 【請求項７】従来の生成物に関して不変の生物学的利用
能及び治療効率を維持しながら、１日１回の投与がもた
らし得る遅延効果を有する錠剤形を特徴とする特許請求
の範囲第１〜第６項のいづれか１項記載の医薬製剤。 - 【請求項８】経口投与形で存在する特許請求の範囲第１
〜第７項のいづれか１項記載の医薬製剤。 - 【請求項９】活性成分としてニフェジピンを含む固形医
薬製剤の製造方法であって、１つの溶媒、又は通常の溶
媒の混合物中、ニフェジピン及び高分子量のポリエチレ
ングリコール溶液を調製し、そして胃腸液に可溶性の超
微粉砕された不活性賦形剤に前記溶液を分散し、又は高
分子量のポリエチレングリコール溶液を調製し、そして
両者とも超微粉砕されている、胃腸液に可溶性の不活性
賦形剤及び活成性分の均質混合物上に前記溶液を分散
し、そして最終固形製剤を得るために、前記調製物を乾
燥せしめることを特徴とする方法。 - 【請求項１０】いくつかの相中に添加される希薄溶液を
用いて、１つの相と他の相との間の粒質物を粉砕するこ
とを特徴とする特許請求の範囲第９項記載の方法。 - 【請求項１１】活性成分：ポリエチレングリコールの比
が20:80〜80:20及び好ましくは40:60〜60:40の間で変化
することを特徴とする方法。 - 【請求項１２】前記ポリエチレングリコールが2000〜60
00及び好ましくは5000〜6000の間の分子量を有すること
を特徴とする特許請求の範囲第９項記載の方法。 - 【請求項１３】前記超微粉された不活性成分を、好まし
くは、スクロース、ラクトース、グルコース、フルクト
ース、レブロース、マンニトール、ソルビトール、グリ
ココール、キシリトール、ペンタエリトリート及びマル
トデキストリンから選択することを特徴とする特許請求
の範囲第９項記載の方法。 - 【請求項１４】前記共沈物：超微粉砕された不活性成分
の比が、好ましくは1:20〜1:4の間で変化することを特
徴とする特許請求の範囲第13項記載の方法。 - 【請求項１５】胃腸液と接触して膨潤し、そして引き続
いてゆっくり溶解する物質、及びヒドロキシプロピルメ
チルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピ
ルセルロース、カルボキシビニルポリマー及びキサンテ
ンガムである物質を、延長した遅延効果を得るために、
錠剤の５重量％〜50重量％及び好ましくは10重量％〜30
重量％の量で添加することを特徴とする特許請求の範囲
第９項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT22494A/85 | 1985-10-15 | ||
| IT22494/85A IT1187751B (it) | 1985-10-15 | 1985-10-15 | Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS62167727A JPS62167727A (ja) | 1987-07-24 |
| JPH0811731B2 true JPH0811731B2 (ja) | 1996-02-07 |
Family
ID=11197023
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP61242180A Expired - Lifetime JPH0811731B2 (ja) | 1985-10-15 | 1986-10-14 | 固形ニフエジピン製剤の製造方法及びそのようにして得られた製剤 |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4880623A (ja) |
| EP (1) | EP0220760B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0811731B2 (ja) |
| KR (1) | KR940006320B1 (ja) |
| AT (1) | ATE66367T1 (ja) |
| AU (1) | AU590622B2 (ja) |
| CA (1) | CA1280976C (ja) |
| DE (1) | DE3680989D1 (ja) |
| DK (1) | DK168691B1 (ja) |
| ES (1) | ES2040209T3 (ja) |
| FI (1) | FI87424C (ja) |
| GR (1) | GR3003150T3 (ja) |
| HK (1) | HK12595A (ja) |
| IT (1) | IT1187751B (ja) |
| NO (1) | NO172168C (ja) |
| NZ (1) | NZ217841A (ja) |
| PT (1) | PT83522B (ja) |
| ZA (1) | ZA867767B (ja) |
Families Citing this family (44)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE8601624D0 (sv) * | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
| US5215752A (en) * | 1988-03-17 | 1993-06-01 | Vectorpharma International S.P.A. | Pharmaceutical tablets and capsule granulates of scleroglucan and active substance |
| US5028433A (en) * | 1988-11-30 | 1991-07-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Readily absorbable drug formulation of NB-818 |
| GB8903328D0 (en) * | 1989-02-14 | 1989-04-05 | Ethical Pharma Ltd | Nifedipine-containing pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof |
| HU203041B (en) * | 1989-03-14 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin |
| GB9025251D0 (en) * | 1990-11-20 | 1991-01-02 | Solomon Montague C | Nifedipine dosage forms |
| US5145859A (en) * | 1991-03-20 | 1992-09-08 | Case Western Reserve University | Methods of treating interstitial cystitis and urethral syndrome |
| US5271944A (en) * | 1991-04-05 | 1993-12-21 | Biofor, Ltd. | Pharmacologically enhanced formulations |
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