NO172168B - Fremgangsmaate for fremstilling av faste nifedipinpreparater med hoey biotilgjengelighet og med forlenget virkning - Google Patents
Fremgangsmaate for fremstilling av faste nifedipinpreparater med hoey biotilgjengelighet og med forlenget virkning Download PDFInfo
- Publication number
- NO172168B NO172168B NO864060A NO864060A NO172168B NO 172168 B NO172168 B NO 172168B NO 864060 A NO864060 A NO 864060A NO 864060 A NO864060 A NO 864060A NO 172168 B NO172168 B NO 172168B
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- polyethylene glycol
- solution
- micronized
- nifedipine
- inert excipient
- Prior art date
Links
- HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N nifedipine Chemical compound COC(=O)C1=C(C)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O HYIMSNHJOBLJNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 42
- 229960001597 nifedipine Drugs 0.000 title claims abstract description 39
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 239000007787 solid Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 26
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 36
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 33
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 21
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 claims abstract description 11
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 9
- 238000000975 co-precipitation Methods 0.000 claims description 7
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 6
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 5
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 4
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 4
- -1 carboxy-vinyl Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 claims description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 4
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 4
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 claims description 3
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 claims description 3
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 claims description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 13
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 abstract description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 abstract description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 2
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 35
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 30
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 26
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004898 kneading Methods 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 6
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 4
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 4
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 4
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 4
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940092980 adalat Drugs 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 3
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 3
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 2
- 238000005452 bending Methods 0.000 description 2
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002401 calcium lactate Drugs 0.000 description 2
- 239000001527 calcium lactate Substances 0.000 description 2
- 235000011086 calcium lactate Nutrition 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 229960002737 fructose Drugs 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000006104 solid solution Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229920003102 Methocel™ E4M Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N beta-cyclodextrin Chemical class OC[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]2O[C@@H]([C@@H](O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O[C@H]3O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]3O)O)O3)[C@H](O)[C@H]2O)CO)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3O[C@@H]1CO WHGYBXFWUBPSRW-FOUAGVGXSA-N 0.000 description 1
- 235000011175 beta-cyclodextrine Nutrition 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013081 microcrystal Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 229940059574 pentaerithrityl Drugs 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Heat Treatment Of Sheet Steel (AREA)
- Measurement And Recording Of Electrical Phenomena And Electrical Characteristics Of The Living Body (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte fo fremstilling av et fast farmasøytisk preparat. Denne fremgangsmåten gjør det mulig å øke biotilgjengeligheten av nifedipin og dets derivater med hensyn til andre faste orale former. Denne fremgangsmåten består i samutfelling av nifedipin og polyetylenglykol fra en oppløsning til en svært høy overflate oppnådd ved hjelp av findeling av en inert eksipiens som er oppløselig i gastrointestinalsaftene, eller ved utfelling av polyetylenglykol på en homogen blanding av nifedipin og en inert eksipiens, som begge er findelte.
På grunn av den lave oppløseligheten og høye følsomheten for lys er nifedipin forbundet med alvorlige ulemper ved fremstillingen av stabile og biotilgjengelige former. Idag administreres nifedipin hovedsakelig i en suspensjon av flytende eksipienser, hovedsakelig bestående av propylen og polyetylenglykoler, i form av myke gelatinkapsler. Derimot absorberes de faste orale formene, tabletter, sukkerbelagte piller, hårdgelatinkapsler, meget langsomt og benyttes følgelig som preparater med forsinket avgivelse. Disse er imidlertid kjennetegnet ved en biotilgjengelighet som er tydelig underlegen den for preparatene med hurtigavgivelse: generelt mellom 40 og 80$. Den dårlige absorpsjonen og den lave biotilgjengeligheten av krystallinsk nifedipin administrert oralt fremgår av artiklene til I. Sugitomo et al, publisert i Drug Development and Industrial Pharmacy, 6 (2), 137-160 (1980), og Chem. Pharm. Bull. 29 (6), 1715-1723
(1981).
For å øke biotilgjengeligheten av nifedipin har forskjellige teknikker vært forsøkt, f.eks. omvandlingen av de fine krystallene til fint pulver, omvandling fra krystallinsk til amorf form, dannelsen av klatrater eller inklusjonsfor-bindelser med betacyklodekstriner, dannelsen av faste oppløsninger med polyetylenglykoler, dannelsen av samut-fellinger med polyvinylpyrrolidon.
G.B. patent 2139892 beskriver fremstillingen av tabletter inneholdende nifedipin delvis i form av nedmalte krystaller, slik at dimensjonen reduseres til mellom 1 og 10 pm, spesielt i form av samutfelling med polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose eller hydroksypropylcellulose.
I kanadisk patent CA-1180277 oppnås forbedringen av biotilgjengeligheten av nifedipin ved å nedmale det aktive stoffet, slik at det oppnås en spesifikk overflate mellom 0,5 og6m<2>/g, og blanding med eksipienser som er egnet for fremstillingen av de ønskede faste formene av aktivt stoff, dvs. kapsler, tabletter, piller, sukkerbelagte piller eller suppositorier.
I G.B. patent 1456618 oppnås målet ved å fremstille en opp-løsning av nifedipin i polyetylenglykol med molekylvekt på 200-400 i nærvær av et overflateaktivt middel, og oppløs-ningen absorberes på en tilstrekkelig mengde av en eller flere inerte eksipienser, oppløselige eller uoppløselige i gastrointestinalsaftene, ved enkelt å omvandle produktet til et pulver og av dette fremstille tabletter. Det vil si den kjente egenskapen av polyetylenglykoler ved tilveiebringelse av faste oppløsninger utnyttes.
I DE-patent 2822882 angis tilfeller hvori nifedipin enkelt blandes med eksipienser såsom polyvinylpyrrolidon, metylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, aminosyrer og andre, alene eller i nærvær av overflateaktive midler og/eller kalsiumlaktat og inerte eksipienser, og det angis tilfeller hvori nifedipin samutfelles med inerte eksipienser fra oppløsninger med polyvinylpyrrolidon, med de andre stoffene omtalt ovenfor, alene eller , i nærvær av oveflateaktive midler og/eller kalsiumlaktat .
Også fremgangsmåten, som er gjenstand for foreliggende oppfinnelse, vedrører fremstillingen av faste doseringsformer av nifedipin og dets derivater, men den adskiller seg i betydelig grad fra de ovenfor omtalte fremgangsmåtene. Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles en oppløsning av nifedipin og polyetylenglykol med høy molekylvekt i et vanlig oppløsningsmiddel (eller en blanding av oppløsningsmidler), og oppløsningen dispergeres på en findelt inert eksipiens som er oppløselig i gastrointestinalsaftene.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av et fast, farmasøytisk preparat, kjennetegnet ved at man fremstiller en oppløsning av nifedipin eller dets derivater, og polyetylenglykol av høy molekylvekt på mellom 2000 og 6000, i et organisk oppløsningsmiddel eller en blanding av vanlige organiske oppløsningsmidler, idet forholdet mellom aktiv bestanddel og polyetylenglykol er fra 20:80 til 80:20, og dispergerer oppløsningen ved fordampning av oppløsningsmiddelet på en mikronisert, inert eksipiens som er et sakkarid og er oppløselig i gastrointestinalsaftene, eller fremstiller en oppløsning av polyetylenglykol av høy molekylvekt og dispergerer oppløsningen ved fordampning av det benyttede organiske oppløsningsmiddel på en homogen blanding av aktiv bestanddel og inert eksipiens, som er oppløselig i gastrointestinalsaftene, idet både den aktive bestanddelen og den inerte eksipiensen er mikronisert, og eventuelt granuleres den mikroniserte blandingen og blandes med et svellende stoff valgt fra hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylcellulose, karboksy-vinylpolymerer eller xantangummi, i mengder varierende mellom 5 og 50 vekt-# av den samlede vekten, fortrinnsvis mellom 10 og 30' vekt-#, dersom en forlengelse av retardasjonsvirkningen er påkrevet.
Den overflateaktive egenskapen av polyetylenglykol med høy molekylvekt utnyttes derfor slik at mikropartiklene av den inerte eksipiensen "fuktes" med oppløsningen, og den spres over hele det meget høye overflatearealet som er tilgjenglig, slik at når oppløsningsmiddelet avdampes er nifedipin-krystallene som utfelles meget små og forblir slik idet de ikke kan svelle eller aggregere. Det ble også registrert at det mulig å findele nifedipin, blande den med den findelte inerte eksipiensen og deretter "fukte" en slik blanding med polyetylenglykoloppløsning. Når oppløsningsmiddelet avdampes utfelles polyetylenglykol i svært fine partikler og i nær kontakt med nifedipinpartiklene. I begge tilfeller får man et granulat av nifedipin og polyetylenglykol finfordelt og homogent dispergert i den findelte inerte eksipiensen, som derved har de samme egenskapene. Det er videre viktig at den inerte eksipiensen er lett oppløselig i gastrointestinalsaftene, slik at nifedipinmikrokrystallene etterlates frie etter svelging.
Det oppnådde granulatet blandes til sist med eksipiensene som er egent for fremstillingen av de ønskede faste doserings-formene: fortrinnsvis tabletter, men også sukkerbelagte piller, pastiller og suppositorier. Ved undersøkelse av biotilgjengeligheten ble det overraskende funnet at disse tablettene har egenskapene for et produkt med forsinket avgivelse og har en biotilgjengelighet lik 10056 av de orale formene på markedet, hvori den aktive bestanddelen er i flytende suspensjon i myke gelatinkapsler.
Ved fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse anvendes polyetylenglykoler med en molekylvekt som overskrider 2000, og fortrinnsvis mellom 5000 og 6000. Forholdet mellom aktivt stoff og polyetylenglykol kan variere i området mellom 20:80 og 80:20, og fortrinnsvis 40:60 og 60:40.
Nifedipin og polyetylenglykol kan være oppløst i et felles oppløsningsmiddel og trinnvis fordampes dette slik at man oppnår samutfellingen. Fortrinnsvis blandes imidlertid oppløsningen, f.eks. i en elteinnretning, med en findelt inert eksipiens som er svært oppløselig i gastrointestinal saftene, slik at det oppnås et granulat som gradvis tørkes. På dette trinnet oppnås samutfellingen av det aktive stoffet med polyetylenglykol i nær blanding med den inerte eksipiensen. Som nevnt ovenfor kan man alternativt i elteinnretningen tilsette en polyetylenglykoloppløsning til en homogen blanding av nifedipin og inert eksipiens, hvor både nifedipin og eksipiensen findelt. Illustrerende eksempler på slike findelte inerte eksipienser er: sukkrose, laktose, glukose, fruktose, levulose, mannitol, sorbitol, glukokoll, xylitol, péntaerytritt, maltodekstrin. Forholdet mellom samutfelling og inert eksipiens kan variere innenfor et svært vidt område, men av teknisk-økonomiske grunner er det fortrinnsvis mellom 1:20 og 1:4.
Granulatet av aktivt stoff, polyetylenglykol og findelt inert eksipiens kan benyttes direkte til fremstillingen av
tabletter, fortrinnsvis ved tilsetning av et smøremiddel.
Det ble også funnet at en ytterligere forlengelse av retardasjonsvirkningen kan oppnås i stoffer som, når de bringes i kontakt med gastrointestinalsaftene, igjen sveller og trinnvis oppløses langsomt, som f.eks. tilsats til granulatet fremstilt som ovenfor av: hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylcellulose, karboksy-vinylpolymerer, xantangummi, i mengder som varierer mellom 5# og 50% av tablettvekten og fortrinnsvis mellom 10 og 30$.
For første gang oppnås en forlengelse av retardasjonsvirkningen ved hjelp av en enkelt daglig administrering, uten at biotilgjengeligheten reduseres og heller ikke effektiviteten av det aktive stoffet, slik at det også oppnås en viktig vinning for pasienten, hvilket er viktig ved langvarige behandlinger.
De følgende eksemplene belyser oppfinnelsen nærmere:
EKSEMPEL 1
Det fremstilles tre oppløsninger med sammensetningene angitt i følgende tabell:
Følgende fremgangsmåte ble benyttet:
Nifedipin oppløses i aceton og PEG i vann, ved å anvende en egnet beholder utstyrt med rører.
Den acetoniske nifedipinoppløsningen og den vandige BEG 6000 oppløsningen blandes deretter på en slik måte at oppløs-ningene angitt i tabellen oppnås. 3,9 kg findelt laktose (90$ mindre enn 15 pm) plasseres i en elteinnretning med horisontale blader, hvortil det tilsettes 1,42 kg av oppløsning I.
Når oppløsningen er homogent fordelt overføres blandingen til en ovn med tvungen luftsirkulasjon hvor den tørkes ved 45"C i 2 timer. Den granuleres med en oscillerende granulator utstyrt med et trådnett av inox ÅSTM nr. 8 rustfritt stål og tørkingen er avsluttet.
Avdampning av oppløsningsmiddelet forårsaker samutfelling av det aktive stoffet og polyetylenglykol i finfordelt form og homogent dispergert i den inerte eksipiensen.
Granulater som derved oppnås nedmales for å muliggjøre den etterfølgende påføringen av det aktive stoffet og polyetylen-glykoloppløsningen.
Deretter gjentas trinnene angitt ovenfor med oppløsning II og deretter med oppløsning III. Etter den siste blandingen granuleres det tørkede produktet gjennom en sikt i form av inox ASTM nr. 25 rustfritt stål (åpninger på 0,71 mm).
Deretter fremstilles tabletten. For dette formålet blandes 4,5 kg granulat og 75 g magnesiumstearat i 15 minutter i en kubusblander.
Et krombelagt stempel med kapselform som har lengde 15 mm, bredde 6 mm og en bøyeradius på 5 mm, anvendes for fremstillingen av tablettene. Det oppnås tabletter som har følgende egenskaper:
EKSEMPEL 2
Det fremstilles to oppløaninger som har sammensetningene gjengitt i følgende tabell:
Følgende fremgangsmåte benyttes:
Nifedipin og metylenklorid plasseres i en egnet beholder utstyrt med rører og omrøres inntil de er fullstendig oppløst. Polyetylenglykol tilsettes og det omrøres inntil den er fullstendig oppløst.
5,2 kg findelt mannitol plasseres i en elteinnretning og blandes med 3,610 kg oppløsning tilsatt ved langsom helling i ca. 2 minutter. Når tilsatsen av oppløsningen av avsluttet fortsettes blandingen i 4-5 minutter.
Under det sistnevnte trinnet er det hensiktsmessig å operere med et sterkt sug ved lokket på elteinnretningen for å lette avdampningen av metylenkloridet.
Blandingen fordeles på gitteret i en ovn i et tynt lag, og tørkes med en enkel luftsirkulasjon ved romtemperatur i ca. 2 timer, i ethvert tilfelle, inntil metylenkloridet er tilnærmet fullstendig fjernet.
Deretter utføres granuleringen med en oscillerende granu-leringsinnretning utstyrt med en sikt av inox ASTM nr. 8 rustfritt stål. Granulatet fordeles igjen på det samme gitteret og tørkes med luftsirkulasjon ved 45°C i 2-3 timer.
Etter at granulatet er nedmalt gjentas operasjonene ved anvendelse av oppløsning II ved den samme fremgangsmåten.
Etter den siste blandingen må det tørkede granulatet granuleres ved hjelp av den oscillerende granulatorinn-retningen utstyrt med en sikt av inox ASTM nr. 25 rustfritt stål (åpning 0,71 mm).
I en kubisk blander plasseres
60 kg granulat
1 kg magnesiumstearat
8 kg hydroksypropylmetylcellulose ("Methocel E 4 M")
og blandes i 15 minutter.
Et krombelagt, kapselformet stempel med lengde 17,5 mm, bredde 7 mm og en bøyeradius på 7 mm, benyttes for fremstillingen av tablettene. Det oppnås tabletter som har følgende egenskaper:
EKSEMPEL 3
I en egnet beholder utstyrt med rører fylles 1100 g deioni-sert vann, og 300 g PEG oppløses i vannet under røring.
I en kubisk blander blandes 3900 g findelt laktose (9056 mindre enn 4 pm) og 300 g findelt nifedipin (med en samlet overflate større enn 6 m<2>/g).
En slik blanding fylles i en elteinnretning med horisontale blader og fuktes med den vandige PEG-oppløsningen.
Når oppløsningen er homogent fordelt overføres blandingen til en ovn med tvungen luftsirkulasjon hvor den tørkes i 2 timer ved 45°C.
Granulering bevirkes med en oscillerende granulator utstyrt med et stålnett av inox ASTM nr. 8 rustfritt stål og tørkingen avsluttes.
Tabletter fremstilles deretter som beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 4
I en kubisk blander blandes 5,2 kg findelt mannitol og 400 g findelt nifedipin (med en samlet overflate større enn 6 m<2>/g).
Blandingen fylles i en elteinnretning med horisontale blader og fuktes med en oppløsning av 400 g PEG oppløst i 5820 g metylenklorid. Når tilsatsen av oppløsningen er avsluttet fortsettes blandingen i 4-5 minutter. Under den sistnevnte operasjonen er det hensiktsmessig å operere med et sterkt sug gjennom lokket av elteinnretningen for å lette avdampningen av metylenklorid.
Blandingen fordeles på gitteret i en ovn i et tynt lag og tørkes med en enkel luftsirkulering ved romtemperatur i ca. 2 timer, eller inntil tilnærmet fullstendig fjernelse av metylenkloridet er oppnådd.
Det tørre granulatet granuleres med en oscillerende granulator utstyrt med et nett av inox ASTM nr. 8 rustfritt stål (åpninger 0,71 mm). Tabletter fremstilles deretter som beskrevet i eksempel 1.
EKSEMPEL 5
Tablettene fremstilt ifølge beskrivelsen i eksemplene 1 og 2 analyseres ved fremgangsmåten angitt i American Pharmacopaea (USP), XXde utgave, side 1243, apparatur 2, ved en temperatur på 37°C og 125 opm.
En tablett med en dose på 20 eller 40 mg av den aktive bestanddelen plasseres i 500 ml eddiksyre, 5N, ved en temperatur på 37°C, mens bladet roterer med 125 opm.
Prøver tas ut etter 15, 30, 45, 60, 75 minutter for tablettene med innhold 20 mg og etter 1, 2, 4, 6, 8, 10 timer for tablettene med innhold 40 mg, og mengden nifedipin som er gått over i oppløsning bestemmes ved hjelp av en spektrofoto- metrisk fremgangsmåte. Følgende prosentviser verdier for frigitt aktivt stoff fra tablettene ble funnet:
EKSEMPEL 6
Preparatet i tabletter med innhold 20 mg ble underkastet et biotilgjengelighetsforsøk på seks voksne, friske forsøks-objekter av begge kjønn, og ble sammenlignet med et konvensjonelt preparat med rask frigivelse og ett med forlenget frigivelse, som begge finnes på markedet.
Forsøksproduktene ble merket som følger:
"A" = "Adalat" (Bayer, 10 mg kapsel (konvensjonelt
produkt for sammenligning)
"B" = "Adalat AR" (Bayer), tabletter, 20 mg (forlenget
frigivelsesprodukt for sammenligning)
"C" = nifedipin eksempel 1, 20 mg tabletter.
Produktet "A" ble administrert i to trinnvise doser på 10 mg ved tidspunkt 0 og etter 6 timer; det ble tatt blodprøver for bestemmelse av nivåene i blodplasma etter 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 , 12, 14, 16 og 24 timer etter at den første dosen var svelget.
For de to preparatene "B" og "C" ble isteden administrert en enkeltdose på 20 mg og blodprøver ble tatt etter 1, 2, 3, 4, 6, 9, 12 og 24 timer.
De gjennomsnittlige kurvene for plasmanivåene som ble oppnådd er gjengitt i tabell 1 og vist grafisk i figur 1.
De maksimale konsentrasjonene (<C>maks)» de relative til-synekomst tidene (Tmakg) og arealet under konsentrasjon-tidskurven (ATJC) fra null til uendelig, ble beregnet fra de gjennomsnittlige kurvene. Disse ble oppnådd fra det samlede arealet innbefattet mellom null og det siste nivået (Cn), beregnet ved trapesfremgangsmåten, pluss Cn/Kei~delen, hvor Cnstår for det siste nivået og Kei er eliminasjonskonstanten
(*)( = 0,185) for det konvensjonelle produktet.
Som en indikasjon på de forlengede frigivelsesegenskapene for preparatene ble de gjennomsnittlige residenstidene for nifedipin i plasmaet beregnet (midlere residenstid = MRT) ved formelen
Her er AUMCoo arealet under den første delen av kurven og AUCoo er det konvensjonelle arealet under kurven fra null til uendelig.
HVD (halvverditiden), dvs. residenstiden av nifedipin i plasmaet lik halvparten av toppverdien, ble beregnet ved grafiske fremgangsmåter.
Resultatene oppnådd ved forsøket viser at preparatet "B"
(Adalat AR) viser en gjennomsnittlig toppverdi på 32 ng/ml etter 2 timer fra administreringen av dosen på 20 mg, mens det konvensjonelle preparatet "A" (Adalat) induserer en toppverdi på 65,4 ng/ml så raskt som i løpet av 1 time etter svelging av en dose på 10 mg. Preparatet "C" (eksempel 1)
har en maksimal konsentrasjon på 40,9 ng/ml 3 timer etter administreringen av dosen på 20 mg. 12 timer etter administreringen av dosen faller de gjennomsnittlige nivåene av "Adalat" (6 timer etter den andre dosen) og "Adalat AR", henholdsvis til 9,5 og 5,1 ng/ml, mens den gjennomsnittlige konsentrasjonen holdes ved 12,6 ng/ml med nifedipin ifølge eksempel 1. En tilsvarende observasjon gjøres for nivåene etter 24 timer, verdiene for henholdsvis "A", "B" og "C" bestemmes til henholdsvis 0,95, 1,5 og 4,5 ng/ml (se tabell 1 og figur 1).
(<*>) Kei for det konvensjonelle produktet ble beregnet ved hjelp av en farmakokinetisk modell med to kamre for ekstra-vaskulaer administrering (trieksponensiell ligning).
Beregningen av arealet under kurven (AUC) ga en bekreftelse på den gode biotilgjengeligheten av preparatet "C" relativt til de to sammenligningsformene: preparatet "A" viser en AUC på 363,5 ng/ml x time, mens verdien for preparat "B" er like 261,7 ng/ml x time (7256 i forhold til foregående), og stiger til 423,3 ng/ml x time for preparat "C", som tilsvarer 116,556 med hensyn på det konvensjonelle produkt "A" og 16256 med hensyn på produktet med vedvarende frigivelse "B" (se tabell 2).
Vurderingen av retarderingsegenskapene, basert på en sammenligning av parametrene MRT og HVD, viser at mer tilfredsstillende resultater tilveiebringes av preparat "C". Den sistnevntes kurve opprettholder betydelig høyere gjennomsnittlige verdier enn de foregående produktene: den gjennomsnittlige verdien av MRT er for "C" lik 9,1 timer i motsetning til 7,1 timer ved det tilsvarende produkt "B" med vedvarende frigivelse. Det konvensjonelle produktet har en MRT på bare 4,4 timer, dvs. ca. halvparten av verdien for produkt "C".
Videre er HVD 1,4 timer for det konvensjonelle produktet "A", verdien stiger til 7,6 timer for produkt "B" med vedvarende frigivelse og til 7,2 timer for produkt "C" ifølge eksempel 1 med forlenget frigivelse (se tabell 3). Derfor vil for like doser produktet "C" kombinere god retardasjonsvirkning med en tilfredsstillende biotilgjengelighet, mer enn én og en halv ganger bedre enn for det tilsvarende "Adalat AR"-produktet som er på markedet.
EKSEMPEL 7
Preparatet i tabletter på 40 mg (eksempel 2) ble underkastet et biotilgjengelighetsforsøk på seks friske voksne personer av begge kjønn, og ble sammenlignet med et produkt med forlenget frigivelse som allerede finnes på markedet.
Forsøksproduktene var merket som følger:
"A" = "Adalat AR" (Bayer), 20 mg tabletter "B" = nifedipin fra eksempel 2, tabletter 40 mg.
Produktet "A" ble administrert i to trinnvise doser på 20 mg, den første ved tidspunkt 0 og den andre etter 12 timer: blodprøver ble tatt etter 1, 2, 4, 6, 9, 12, 14, 16, 18, 22 og 24 timer regnet fra den første dosen.
Preparat "B" ble derimot administrert i en enkelt dose på 40 mg, og blodprøver ble tatt etter 1, 2, 4, 6, 9, 12, 16 og
24 timer.
De oppnådde gjennomsnittlige kurvene for plasmanivåene er gjengitt i tabell IA og vist i figur 1. Fra disse ble maksimalkonsentrasjonene (C^^g), de relative tilsynekomst-tidene (Tjngjjg), og arealene under konsentrasjons-tidskurven (AUC) fra 0 til uendelig beregnet. Disse ble oppnådd fra det samlede arealet innbefattet mellom 0 og Cn(Cn= siste konsentrasjonen funnet) og beregent ved trapesfremgangsmåten, pluss delen innbefattet mellom Cnog uendelig, oppnådd ved å anvende formelen<C>n<K>ei, hvori Kei (<*>) er eliminerings-konstanten (= 0,185) for det konvensjonelle produktet.
(<*>) Kelfor det konvensjonelle produktet ble beregnet ifølge en tokammer farmakokinetsk modell (trieksponensiell ligning).
Som en indikasjon på de vedvarende frigivelsesegenskapene for preparatene ble følgende parametre benyttet: MRT (= midlere residenstid) og HVD (halvverditid), MRT er den gjennomsnittlige residenstiden for det aktive prinsippet i plasmaet og beregnes ifølge formelen
hvori AUMoo er arealet under den første delen av kurven og ATJCoo er det konvensjonelle arealet under kurven, fra 0 til uendelig.
HVD er residenstiden i plasmaet for et aktivt prinsipp lik halvparten av maksimalkonsentrasjonen: denne tiden beregnes ved en grafisk fremgangsmåte.
Ved undersøkelse av de oppnådde resultatene fra forsøket (se tabell IA og figur 1) registreres det at produktet med forsinket frigivelse "A" som sammenligning ("Adalat AR") har sitt maksimalnivå (48,2 ng/ml) 1 time etter administreringen av dosen på 20 mg, mens preparatet "B" (eksempel 2) har en maksimal konsentrasjon på 62,6 ng/ml 2 timer etter inntak av dosen på 40 mg. Den gjennomsnittlige kurven avtar lang-sommere enn den for produktet "A", slik at etter et tidsrom på 24 timer etter forsøket begynnelse er plasmanivået 11,4, i motsetning til 7,1 ng/ml for sammenligningsproduktet etter to administreringer.
ATJCoo beregningen gir en bekreftelse på den gode biotilgjengeligheten av preparatet i eksempel 2 som er lik 134$ med hensyn på den for sammenligningsproduktet (se tabell 2A).
Videre er retarderingsproduktegenskapene gode for preparat "B". Det har en MRT på 10,5 timer, mens den beregnede verdien for produkt "A" er 5,6 timer; HVD er 7 timer for eksempel 2 og 3,3 timer for "Adalat AR". Derfor er residenstiden for nifedipin i plasmaet praktisk talt fordoblet ved administreringen av produktet "B" sammenlignet med verdiene funnet etter inntak av "A" (se tabell 3A).
Det kan derfor konkluderes med at preparatet betegnet som "eksempel 2", i samme dose som sammenligningsproduktet, men i motsetning til dette ved en enkelt administrering, sammenlignet med det kjente produktet viser en forbedret biotilgjengelighet og mere tilfredsstillende egenskaper for et produkt med forsinket frigivelse, hvilket tillater en effektiv terapeutisk anvendelse ved en enkelt daglig administrering.
Claims (6)
1.
Fremgangsmåte for fremstilling av et fast, farmasøytisk preparat,karakterisert vedat man fremstiller en oppløsning av nifedipin eller dets derivater, og polyetylenglykol av høy molekylvekt på mellom 2000 og 6000, i et organisk oppløsningsmiddel eller en blanding av vanlige organiske oppløsningsmidler, idet forholdet mellom aktiv bestanddel og polyetylenglykol er fra 20:80 til 80:20, og dispergerer oppløsningen ved fordampning av oppløsnings-middelet på en mikronisert, inert eksipiens som er et sakkarid og er oppløselig i gastrointestinalsaftene, eller fremstiller en oppløsning av polyetylenglykol av høy molekylvekt og dispergerer oppløsningen ved fordampning av det benyttede organiske oppløsningsmiddel på en homogen blanding av aktiv bestanddel og inert eksipiens, som er oppløselig i gastrointestinalsaftene, idet både den aktive bestanddelen og den inerte eksipiensen er mikronisert, og eventuelt granulerer den mikroniserte blandingen og blander med et svellende stoff valgt fra hydroksypropylmetylcellulose, metylcellulose, hydroksypropylcellulose, karboksy-vinylpolymerer eller xantangummi, i mengder varierende mellom 5 og 50 vekt-# av den samlede vekten, fortrinnsvis mellom 10 og 30 vekt-#, dersom en forlengelse av retardasjonsvirkningen er påkrevet.
2.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at det benyttes fortynnede oppløsninger som tilsettes i flere trinn, og granulatet males mellom ett trinn og det neste.
3.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at forholdet mellom den aktive bestanddel og polyetylenglykol varierer mellom 40:60 og 60:40.
4.
Fremgangsmåte Ifølge krav 1,karakterisertved at polyetylenglykolen har en molekylvekt mellom 5000 og 6000.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 1,karakterisertved at den mikroniserte, inerte eksipiensen fortrinnvis velges fra laktose og mannitol.
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 1-5,karakterisertved at forholdet mellom samutfellingen og den mikroniserte, inerte eksipiensen fortrinnsvis varierer mellom 1:20 og 1:4.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IT22494/85A IT1187751B (it) | 1985-10-15 | 1985-10-15 | Procedimento per la preparazione di formulazioni solidi di nifedipina ad elevata biodisponibilita' e ad effetto prolungato e formulazioni cosi' ottenute |
Publications (4)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO864060D0 NO864060D0 (no) | 1986-10-13 |
NO864060L NO864060L (no) | 1987-04-21 |
NO172168B true NO172168B (no) | 1993-03-08 |
NO172168C NO172168C (no) | 1993-06-16 |
Family
ID=11197023
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO864060A NO172168C (no) | 1985-10-15 | 1986-10-13 | Fremgangsmaate for fremstilling av faste nifedipinpreparater med hoey biotilgjengelighet og med forlenget virkning |
Country Status (18)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4880623A (no) |
EP (1) | EP0220760B1 (no) |
JP (1) | JPH0811731B2 (no) |
KR (1) | KR940006320B1 (no) |
AT (1) | ATE66367T1 (no) |
AU (1) | AU590622B2 (no) |
CA (1) | CA1280976C (no) |
DE (1) | DE3680989D1 (no) |
DK (1) | DK168691B1 (no) |
ES (1) | ES2040209T3 (no) |
FI (1) | FI87424C (no) |
GR (1) | GR3003150T3 (no) |
HK (1) | HK12595A (no) |
IT (1) | IT1187751B (no) |
NO (1) | NO172168C (no) |
NZ (1) | NZ217841A (no) |
PT (1) | PT83522B (no) |
ZA (1) | ZA867767B (no) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE8601624D0 (sv) * | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
US5215752A (en) * | 1988-03-17 | 1993-06-01 | Vectorpharma International S.P.A. | Pharmaceutical tablets and capsule granulates of scleroglucan and active substance |
US5028433A (en) * | 1988-11-30 | 1991-07-02 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Readily absorbable drug formulation of NB-818 |
GB8903328D0 (en) * | 1989-02-14 | 1989-04-05 | Ethical Pharma Ltd | Nifedipine-containing pharmaceutical compositions and process for the preparation thereof |
HU203041B (en) * | 1989-03-14 | 1991-05-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Process for producing pharmaceutical compositions of controlled releasing factor containing nifedipin |
GB9025251D0 (en) * | 1990-11-20 | 1991-01-02 | Solomon Montague C | Nifedipine dosage forms |
US5145859A (en) * | 1991-03-20 | 1992-09-08 | Case Western Reserve University | Methods of treating interstitial cystitis and urethral syndrome |
US5271944A (en) * | 1991-04-05 | 1993-12-21 | Biofor, Ltd. | Pharmacologically enhanced formulations |
US5302397A (en) * | 1991-11-19 | 1994-04-12 | Amsden Brian G | Polymer-based drug delivery system |
DK0557244T3 (da) * | 1992-02-17 | 1996-04-01 | Siegfried Ag Pharma | Dosisformer med forlænget afgivelse af aktivt stof |
IL104192A (en) * | 1992-02-17 | 1998-01-04 | Siegfried Ag Pharma | Pharmaceutical dosage forms having prolonged release rate of zero order of the active ingredient |
WO1994005262A1 (en) * | 1992-09-10 | 1994-03-17 | F.H. Faulding & Co. Limited | Sustained release matrix composition |
US6726930B1 (en) * | 1993-09-09 | 2004-04-27 | Penwest Pharmaceuticals Co. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
US5455046A (en) * | 1993-09-09 | 1995-10-03 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems for insoluble drugs |
US5773025A (en) * | 1993-09-09 | 1998-06-30 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release heterodisperse hydrogel systems--amorphous drugs |
US5543099A (en) * | 1994-09-29 | 1996-08-06 | Hallmark Pharmaceutical, Inc. | Process to manufacture micronized nifedipine granules for sustained release medicaments |
US5618845A (en) * | 1994-10-06 | 1997-04-08 | Cephalon, Inc. | Acetamide derivative having defined particle size |
IL123505A (en) | 1996-07-08 | 2004-12-15 | Penwest Pharmaceuticals Compan | Sustained release matrix for high-dose insoluble drugs |
IT1284604B1 (it) * | 1996-09-27 | 1998-05-21 | Roberto Valducci | Composizioni farmaceutiche a rilascio controllato per somministrazione orale contenenti nifedipina come sostanza attiva |
US5922352A (en) * | 1997-01-31 | 1999-07-13 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily calcium channel blocker tablet having a delayed release core |
US5837379A (en) * | 1997-01-31 | 1998-11-17 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
US6056977A (en) | 1997-10-15 | 2000-05-02 | Edward Mendell Co., Inc. | Once-a-day controlled release sulfonylurea formulation |
US6485748B1 (en) | 1997-12-12 | 2002-11-26 | Andrx Pharmaceuticals, Inc. | Once daily pharmaceutical tablet having a unitary core |
US8236352B2 (en) | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
US8293277B2 (en) | 1998-10-01 | 2012-10-23 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Controlled-release nanoparticulate compositions |
US7521068B2 (en) | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
CA2352211C (en) * | 1999-09-30 | 2009-03-24 | Edward Mendell Co., Inc. | Sustained release matrix systems for highly soluble drugs |
CA2395331C (en) | 1999-12-23 | 2009-01-06 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions providing enhanced drug concentrations |
IL134701A0 (en) | 2000-02-23 | 2001-04-30 | J P M E D Ltd | Homogeneous solid matrix containing vegetable proteins |
US7198795B2 (en) | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
EP1269994A3 (en) * | 2001-06-22 | 2003-02-12 | Pfizer Products Inc. | Pharmaceutical compositions comprising drug and concentration-enhancing polymers |
MXPA03011935A (es) * | 2001-06-22 | 2004-03-26 | Pfizer Prod Inc | Composiciones farmaceuticas que contienen conjuntos de polimero y farmaco. |
DE10142417A1 (de) * | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Molecular And Clinical Drug Re | Arzneimittel |
DE10142416A1 (de) * | 2001-08-31 | 2003-03-20 | Molecular And Clinical Drug Re | Verfahren zur Herstellung von Lösungen |
WO2003033462A2 (en) * | 2001-10-15 | 2003-04-24 | The Regents Of The University Of Michigan | Systems and methods for the generation of crystalline polymorphs |
GB0205253D0 (en) * | 2002-03-06 | 2002-04-17 | Univ Gent | Immediate release pharmaceutical granule compositions and a continuous process for making them |
US20040048931A1 (en) * | 2002-07-12 | 2004-03-11 | Craig Heacock | Modafinil pharmaceutical compositions |
CA2511992A1 (en) * | 2003-02-24 | 2004-09-10 | Mallinckrodt Inc. | Process for preparing benzhydrylthioacetamide |
WO2004087102A2 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A process for preparing a pharmaceutical active ingredient with high specific surface area |
US20040253308A1 (en) * | 2003-04-29 | 2004-12-16 | Barr Laboratories, Inc. | Surface-treated modafinil particles |
CA2644069A1 (en) * | 2006-02-28 | 2007-09-07 | Helicon Therapeutics, Inc. | Therapeutic piperazines as pde4 inhibitors |
US20080181966A1 (en) * | 2006-10-18 | 2008-07-31 | Cephalon, Inc. | Modafinil pharmaceutical compositions |
CN102014918A (zh) * | 2007-04-20 | 2011-04-13 | 太阳医药工业有限公司 | 由微量沉淀产生的药学组合物 |
RU2629843C1 (ru) * | 2016-05-24 | 2017-09-04 | федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский университет) | Способ получения мази нифедипина (варианты) |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
NO98434A (no) * | 1959-04-30 | |||
US3920809A (en) * | 1973-11-05 | 1975-11-18 | Lilly Co Eli | Dibenzo(b,d)pyranone dispersions |
US3988439A (en) * | 1973-11-05 | 1976-10-26 | Eli Lilly And Company | Dibenzo[b,d]pyranone dispersions |
DE2400819C2 (de) * | 1974-01-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung fester Zubereitungen von schwerlöslichen Arzneimittelwirkstoffen in feinster Verteilung |
US4151273A (en) * | 1974-10-31 | 1979-04-24 | The Regents Of The University Of California | Increasing the absorption rate of insoluble drugs |
GB1579818A (en) * | 1977-06-07 | 1980-11-26 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Nifedipine-containing solid preparation composition |
EP0001247A1 (en) * | 1977-09-14 | 1979-04-04 | Kanebo, Ltd. | Pharmaceutical preparation containing nifedipine and a method for producing the same. |
JPS55129221A (en) * | 1979-03-29 | 1980-10-06 | Kaken Pharmaceut Co Ltd | Preparation of oral preparation containing hardly soluble medicine |
CA1146866A (en) * | 1979-07-05 | 1983-05-24 | Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. | Process for the production of sustained release pharmaceutical composition of solid medical material |
US4311694A (en) * | 1979-12-31 | 1982-01-19 | American Cyanamid Company | Amorphous coprecipitates of 4-(monoalkylamino) benzoic acid and derivatives and certain water-soluble materials |
DE3033919A1 (de) * | 1980-09-09 | 1982-04-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Feste arzneizubereitungen enthaltend nifedipin und verfahren zu ihrer herstellung |
JPS58116414A (ja) * | 1981-12-23 | 1983-07-11 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | ニカルジピン持続性製剤用球形顆粒およびその製造法 |
DE3318649A1 (de) * | 1983-05-21 | 1984-11-22 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Zweiphasenformulierung |
NL194389C (nl) * | 1984-06-14 | 2002-03-04 | Novartis Ag | Werkwijze voor het bereiden van een vaste dispersie van een farmaceutisch actief middel dat een lage oplosbaarheid in water heeft, in een vaste matrix van een in water oplosbaar polyalkyleenglycol als drager. |
IT1178511B (it) * | 1984-09-14 | 1987-09-09 | Pharmatec Spa | Procedimento per la preparazione di una forma solida per uso orale a base di nifedipina con rilascio |
DE3438830A1 (de) * | 1984-10-23 | 1986-04-30 | Rentschler Arzneimittel | Nifedipin enthaltende darreichungsform und verfahren zu ihrer herstellung |
-
1985
- 1985-10-15 IT IT22494/85A patent/IT1187751B/it active
-
1986
- 1986-10-02 AT AT86201704T patent/ATE66367T1/de not_active IP Right Cessation
- 1986-10-02 DE DE8686201704T patent/DE3680989D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-02 EP EP86201704A patent/EP0220760B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-02 ES ES198686201704T patent/ES2040209T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-07 NZ NZ217841A patent/NZ217841A/en unknown
- 1986-10-08 DK DK481186A patent/DK168691B1/da active
- 1986-10-10 PT PT83522A patent/PT83522B/pt not_active IP Right Cessation
- 1986-10-13 AU AU63832/86A patent/AU590622B2/en not_active Ceased
- 1986-10-13 NO NO864060A patent/NO172168C/no unknown
- 1986-10-14 FI FI864151A patent/FI87424C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-14 ZA ZA867767A patent/ZA867767B/xx unknown
- 1986-10-14 CA CA000520378A patent/CA1280976C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-14 JP JP61242180A patent/JPH0811731B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-14 US US06/918,382 patent/US4880623A/en not_active Expired - Fee Related
- 1986-10-15 KR KR1019860008647A patent/KR940006320B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1991
- 1991-11-19 GR GR91401773T patent/GR3003150T3/el unknown
-
1995
- 1995-01-26 HK HK12595A patent/HK12595A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
ATE66367T1 (de) | 1991-09-15 |
DK168691B1 (da) | 1994-05-24 |
IT1187751B (it) | 1987-12-23 |
KR870003779A (ko) | 1987-05-04 |
NO172168C (no) | 1993-06-16 |
HK12595A (en) | 1995-02-03 |
DK481186A (da) | 1987-04-16 |
GR3003150T3 (en) | 1993-02-17 |
US4880623A (en) | 1989-11-14 |
AU6383286A (en) | 1987-04-16 |
EP0220760A2 (en) | 1987-05-06 |
PT83522A (en) | 1986-11-01 |
NZ217841A (en) | 1990-01-29 |
DK481186D0 (da) | 1986-10-08 |
FI87424C (fi) | 1993-01-11 |
IT8522494A0 (it) | 1985-10-15 |
ZA867767B (en) | 1987-06-24 |
PT83522B (pt) | 1988-11-30 |
KR940006320B1 (ko) | 1994-07-16 |
DE3680989D1 (de) | 1991-09-26 |
FI864151A0 (fi) | 1986-10-14 |
NO864060D0 (no) | 1986-10-13 |
EP0220760B1 (en) | 1991-08-21 |
EP0220760A3 (en) | 1987-09-23 |
JPS62167727A (ja) | 1987-07-24 |
JPH0811731B2 (ja) | 1996-02-07 |
CA1280976C (en) | 1991-03-05 |
FI87424B (fi) | 1992-09-30 |
ES2040209T3 (es) | 1993-10-16 |
FI864151A (fi) | 1987-04-16 |
NO864060L (no) | 1987-04-21 |
AU590622B2 (en) | 1989-11-09 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
NO172168B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av faste nifedipinpreparater med hoey biotilgjengelighet og med forlenget virkning | |
US20230226063A1 (en) | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof | |
EP1109536B1 (en) | New solid dose form of nanoparticulate naproxen | |
CA2474674C (en) | Solid preparation containing single crystal form | |
CA2751313C (en) | Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising ezetimibe | |
JPH0220611B2 (no) | ||
NO329200B1 (no) | Fenofibratpreparat med umiddelbar frigjøring, fremgangsmåte for fremstilling av det og suspensjon av fenofibrat i mikronisert form | |
US10894049B2 (en) | Pharmaceutical formulation of palbociclib and a preparation method thereof | |
EP1977738A1 (en) | Pharmaceutical compositions comprising atorvastatin manufactured without granulation | |
JP3518601B2 (ja) | エバスタイムまたはその類似体に基づく医薬組成物 | |
PL195557B1 (pl) | Kompozycja zawierająca nitroksyzwiązek, sposób jej wytwarzania i zawierająca ją kompozycja farmaceutyczna | |
CA3013530A1 (en) | High bioavailability oromucosal pharmaceutical preparations based on cyclodextrin and sucralose | |
RU2332211C2 (ru) | Стабильные композиции аторвастатина, получаемые влажным гранулированием | |
BRPI0619934A2 (pt) | composição farmacêutica de liberação prolongada, processo para a preparação de uma composição, uso de uma composição, e, uso de uma composição | |
WO2009034409A2 (en) | Pharmaceutical compositions of rhein or diacerein | |
JP2964195B2 (ja) | ピロキシカム錠及びその製造法 | |
JPH0215026A (ja) | 新規なプロブコール固形製剤 | |
CA2174538A1 (en) | Base for sustained-release preparation, sustained-release preparation, and process for producing the preparation | |
WO2019030773A1 (en) | DICLOFENAC COMPOSITIONS WITH LOW DOSE | |
JPH0215028A (ja) | 新規なプロブコール固形製剤 |