KR940006320B1 - 고 생체이용율 및 서방성 효과를 갖는 니페디핀의 고형 제제의 제조방법 - Google Patents

고 생체이용율 및 서방성 효과를 갖는 니페디핀의 고형 제제의 제조방법 Download PDF

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Abstract

내용 없음.

Description

고 생체이용율 및 서방성 효과를 갖는 니페디핀의 고형 제제의 제조방법
제 1 도는 본 발명의 실시예 1에 의하여 제조한 약제와 기존 시판제제의 투여후 일정 시간 경과후의 혈중농도를 비교한 도표.
제 2 도는 본 발명의 실시예 2에 의하여 제조한 약제와 기존 시판제제의 투여후 일정 시간 경과후의 혈중농도를 비교한 도표.
본 발명은 니페디핀과 그 유도체의 경구용 고형제제의 측면에서 생체 이용율을 증가시키는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 “니페디핀”과 폴리에틸렌 글리콜을 용액으로부터 위장액에 용해되는 불활성의 부형제의 미세화에 의해 얻어지는 것의 표면에 공침시키거나 미세화시킨 “니페디핀”과 불활성의 부형제와의 균질한 혼합물에 폴리에틸렌 글리콜을 침전시키는 것으로 구성되어 있다.
난용성과 광에 대한 민감함 때문에 “니페디핀”은 안정하고 생체 이용 가능한 제형의 제제시에 현저한 단점을 나타낸다. 근래에 “니페디핀”은 프로필렌이나 폴리에틸렌 글리콜이 주제가 되는 액상 부형제를 이용한 현탁액이나 연질 젤라틴 캡슐형으로 투여되고 있다. 그러나 경구형 고형제제인 정제, 당의정, 경질 젤라틴 캡슐은 서서히 흡수되며 따라서 저흡수용 혼합물로 사용되고 있다. 그러나, 이것들은 생체내 이용율이 신속히 흡수되는 제형에 비하여서 현격히 저열함이 특징이 되고 있다. 보통 40 내지 80%이다. 저흡수 및 저 생체 이용율을 갖는 경구 투여용 결정 니페디핀에 대해서는, Sugitomo et al. Published on Drug Development and Industrial Pharmacy, 6(2), 137~160(1980), 및 Chem. Pharm. Bull. 29(6), 1715~1723(1981)에 의하여 명백한 것이다.
니페디핀의 생체 이용율을 증가시키기 위하여 여러가지의 기술이 시도되었다. 즉 결정체의 미세분말화 및 결정체의 무정형체화, 클레드레이트화 및 베타시크로덱스트린과의 포접 화합물화 및 폴리에틸렌글리콜과의 액화, 폴리비닐롤리돈과의 공침 형성등이다.
영국 특허 명세서 GB-2139892호에서는 니페디핀의 편평상 결정형을 부분적으로 포함한 정제에 대하여서 기재하고 있는데 이 목적은 1 내지 10미크론 정도로 크기를 줄이기 위한 것이고, 또 부분적으로 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로우즈 및 히드록시프로필셀룰로오즈 등과의 공침형으로 되어 있는 것이다.
캐나다 특허 명세서 CA-1180277호에서는, 기재하고 있기를 니페디핀의 생체 이용율의 증가는 유효 성분의 각개 표면적이 0.5 내지 6㎡/g이 되게 마쇄하고 필요한 고형제제 즉 캡슐제, 정제, 환제, 당의정 혹은 좌제 등으로 제제화 한다고 기재되어 있다.
영국 특허 명세서 GB-1456618호에 기재된 바에 의하면, 계면 활성제의 존재하에 분자량 200 내지 400인 폴리에틸렌 글리콜에 “니페디핀”을 첨가한 용액을 만든 후 그 용액을 하나 내지 그 이상의 불활성 부형제-위장액에 용해하거나 불용이거나를 막론하고-에 흡착한 후에 단순히 당해 물질을 분말화하여 이것으로부터 타정하는 방법에 의하여 완성할 수 있다고 되어 있다. 즉 폴리에틸렌글리콜의 주어진 용액중에서의 공지의 역할이 응용된 것이다.
독일 특허 명세서 DE-282282호에 기재된 바에 의하면, 단순히 니페디핀을 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 아미노산, 기타 등등 만으로 또는 계면 활성제의 존재하에 및/또는 칼슘락데이트 및 불활성의 부형제 등과의 혼합에 의한 방법이 기재되어 있고, 또 니페디핀을 폴리비닐피롤리딘과 함께 또는 전기한 타물질들과 함께하거나 또는 계면 활성제 및/또는 칼슘락테이트의 존재하에 용액으로부터 불활성의 부형제에 공침하는 방법이 기재되어 있다.
본 발명에 의한 방법 역시 니페디핀이나 그의 유도체의 고형제제의 제제화에 관한 것이다. 그러나, 이 방법은 근본적으로 전기 언급한 방법과는 다르다. 본 발명에 의하면 실로 니페디핀 및 고분자량을 갖는 폴리 에틸렌글리콜과 통상의 용매(또는 용매의 혼합물)로 용액을 만들고, 그 용액을 위장액에 용해되는 불활성의 미세한 부형제에 분산시키는 방법에 의한 것이다.
고분자량을 갖는 폴리에틸렌글리콜의 계면 활성 작용에 따라서 불활성 부형제의 미세 입자면을 습윤화시킬 수 있도록 사용되었고, 이것을 표면에 고루퍼질 수 있게 하기 때문에, 용매가 증발시에, 니페디핀 결정체는 침전으로 남는데 아주 작으며 상호간의 응집 또는 팽만 작용이 없기 때문에 그 상태로 남게된다. 니페디핀을 미세화하여 불활성 부형제와 혼합한 후 폴리에틸렌글리콜로 습윤화 한다는 것이 가능한 것이 알려졌다. 또 용매가 증발하면 폴리에틸렌글리콜은 미세입자로 침전하고 니페디핀 입자와 바로 접촉을 하게 된다. 양 경우에서 우리는 니페디핀 및 폴리에틸렌글리콜의 미세하고 균일하게 부형제에 도포된 과립상물을 얻게된다. 이렇게 하여 동일한 특징을 갖게 된다. 나아가 불활성 부형제는 니페디핀 미세입자가 복용후 자유로운 상태로되기 위하여 위장액 중에서 쉽게 용해하는 불활성 용매를 사용하는 것이 좋다.
얻어진 과립상물은 죄종적으로 필요한 고형제를 제조하기 위하여 적합한 부형제와 혼합한다. 이때 좋은 제형은 정제, 당의정, 트로취나 좌제등이 적합하다. 생체 이용율을 측정하여 보면, 놀라웁게도 이러한 정제들은 서방성의 특징을 갖고 있으며 시판되는 경구용 제제의 100%의 상당하는 생체 이용율을 갖는데, 이때 시판용 경구용 제제는 그 유효 성분을 연질 젤라틴 캡슐에 현탁액상으로 충전한 것이다.
본 발명에 명시된 방법에서는, 분자량이 2,000 이상으로, 특히 5,000 내지 6,000 정도가 되는 폴리에틸렌글리콜이 사용된다. 유효 성분과 폴리에틸렌글리콜의 비율은 20 : 80에서부터 80 : 20, 특히 40 : 60 및 60 : 40의 범위내에서 변화될 수 있다.
니페디핀과 폴리에틸렌글리콜은 보통의 용매에 용해될 수 있고 연속하여 공침을 얻기 위해 증발할 수 있어야 한다. 그러나, 선택적으로 본 용액은, 예를 들면 혼합기 내에서, 위장액에 매우 잘 녹는 미세한 불활성 부형제와 함께 혼합한 후 생성되는 과립상 물질을 연속적으로 건조한다. 이러한 과정에서 바로 유효 성분과 폴리에틸렌 글리콜의 불활성 부형제와의 결합된 혼합물이 얻어진다. 이미 언급한 바와 같이 다른 방법으로써는, 혼합기 내에서 니페디핀과 부형제 모두를 미세화시켜서 균질화한 혼합액에다가 폴리에틸렌 글리콜을 가할 수도 있다. 미세화한 불활성 부형제를 예기하면 하기와 같으나 이것들이 꼭 본 발명에 대해 한정적으로만 사용되는 것은 아니다 : 슈크로스, 락토스, 글루코스, 프락토스, 레블로스, 만니톨, 소르비톨, 글리코콜, 자일리톨, 펜타에리드라이트, 말토덱스트린 등이다. 공침물과 불활성 부형제의 비율은 매우 광범위하게 변화할 수 있으나 기술 및, 경제적 이유상 좋기로는 1 : 20 및 1 : 4이다.
유효 성분, 폴리에틸렌 글리콜, 및 미세화한 불활성 부형제의 과립상물은 곧바로 타정을 위해 사용이 가능한데, 원하는 바에 따라서 윤활제를 첨가한다. 위장액과의 접촉시에 다시 팽윤하거나 연속적으로 서서히 용해하는 물질 예를 들면 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 카르복시비닐중합물, 크산틴 검 등을 매정제당 5 내지 50% 더욱 좋기는 10 내지 30%를 하기 설명한 방법에 위하여서 과립에 첨가할 경우에는 서방성의 연장이 가능하다.
처음으로, 서방 효과의 연장으로 인하여 생체 이용율의 감소없이 일일 일회 투여가 가능케 되었다. 그렇게 함으로써, 환자에게 큰 편의가 주어졌는데 이것은 장기 투여자에게 있어서는 주요한 요소가 되는 것이다.
하기의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하는 것이다.
[실시예 1]
구성 성분비가 다른 하기표와 같은 3가지 용액을 지금부터 설명하는 방법으로 조제하였다.
Figure kpo00001
교반기가 장치된 적당한 용기를 사용하여 니페디핀은 아세톤에, PEG는 물에 용해시킨다.
니페디핀의 아세톤성 용액과 PEG 6000 수용액을 도표에서 나타낸 용액을 얻기 위해 혼합한다. 미세한 락토스(90% : 입자도는 15μ 이하) 3.9㎏을 직선상 날을 갖는 혼합기에 넣고 여기에 1.42㎏의 용액을 I을 가하였다. 용액이 균질하게 퍼지면, 혼합물을 공기순환기를 갖는 스토브에 옮기는데 이때 약 2시간 동안 45℃로 건조한다. 이것을 ASTM 8호체의 스테인레스제철체(
Figure kpo00002
) 장착한 진동 제립기로 과립을 제립한다. 그리고 건조는 끝난다. 용매의 증발은 유효 성분과 폴리에틸렌글리콜로 하여금 미세한 형으로 되게 하고 불활성의 부형제에 균일하게 퍼지게 한다. 이렇게 하여 수득된 과립은 유효 성분과 폴리에틸렌글리콜 용액의 연속적인 첨가를 계속하기 위하여 마쇄되어야 한다. 후에 전기한 조작이 용액 II에 대하여서 반복하고 용액 III에 대해서도 반복하였다. 마지막 혼합후에 건조한 제품을 ASTM 25 호체의 스테인레스 철제(체공은 0.71㎜)을 통과시켜 제랍되었다. 타정을 시행하기 위하여 4.5㎏의 과립과 75g의 마그네슘 스테아레이트를 입체형 교반기에서 15분간 혼합하였다. 캡슐형의 크롬제 펀치로 길이 15㎜, 넓이 6㎜ 및 반경 5㎜의 것이 타정용으로 사용되었다. 하기와 같은 성질을 갖는 정제가 얻어졌다 :
니페디핀 함량 : 20㎎
이론치(중량) : 305g
경도(Erweka TBH 28기기로 측정) : 8~10㎏
마손율(Roche의 마손도 측정기로 4분간 10정을 진동한 후 중량의 감소도를 측정함) : 1% 미만
[실시예 2]
하기표에 나타난 것과 같은 구성 성분의 2가지 용액을 다음과 같은 방법으로 조제했다.
Figure kpo00003
니페디핀과 메틸렌 클로라이드를 교반기가 장착된 적당한 용기에 붓고 완전히 용해될 때까지 교반한다. 폴리에틸렌 글리콜이 첨가되고 다시 완전히 용해될 때까지교반한다.
미세화한 만니톨 5.2㎏을 혼합기에 넣고 용액 3.610㎏을 2분간 얇게 부으면서 혼합한다. 용액의 첨가가 완료되면, 혼합은 4 내지 5분간 계속된다. 후자의 조작중에, 혼합기를 통하여 메틸렌클로라이드의 증발을 용이하게 하기 위한 강력한 흡인을 하는 것이 좋다. 혼합물은 스토브의 격자형 쇠위에 얇은 박막으로 놓고 실온에서 약 2시간 동안 단순 공기 순환된 실내에서 건조하는데 메틸렌클로라이드의 전부가 제거될때까지 계속한다. 제립과정은 전기한 스테인레스 제 8 호체가 장착된 진동 과립기상에서 시행되어진다. 과립은 전기한 것과 동일한 격자형 쇠상에 다시 놓여져서 45℃로 2 내지 3시간 이상 공기 순환시키면서 건조시킨다. 과립을 마쇄한 뒤, 동일조작이 용액 II에 대하여서도 시행되었다. 마지막 혼합후에, 건조된 과립은 스테인레스제 25호제가 장착된 진동과립기에 의하여서 제립되어야만 한다(체공은 0.71㎜).
입방형 혼합기에는 60㎏의 과립, 1㎏의 마그네슘 스테아레이트, 8㎏의 히드록시프로필메틸셀룰로오즈(Methocel E 4M)을 넣고 15분간 혼합하였다.
캡슐형 크롬제 펀취로 길이가 17.5㎜, 넓이 7㎜, 및 반경이 7㎜인 것이 타정용으로 사용되었다.
하기와 같은 성질을 갖는 정제가 이렇게 하여 얻어졌다.
니페디핀 함량 : 40㎎
이론 중량치 : 690㎎
경도 (실시예 1과 같은 방법으로 측정) : 8~10
마손율(실시예 1과 같은 방법으로 측정) : 1% 미만
[실시예 3]
교반기가 장착된 적당한 용기에 탈이온수 1100g이 들어 있고 PEG 300g이 교반하에, 상기 탈이온수에 용해되었다.
입방형 혼합기내에 미세화한 락토스(90%, 4μ 이하) 3,900g와 미세화한 니페디핀(총 표면적이 6㎡/g보다 큼) 300g이 잘 혼합되었다. 그러한 혼합물을 수직의 날이 장착된 혼합기에 넣고 REG 수용액에 습윤시켰다. 용액이 균일하게 퍼지면, 혼합물은 스토브로 옮겨놓고 45℃에서 2시간 동안 건조하였다(공기 순환하에). 제립은 스테인레스제 8호체가 장착된 진동 제립기로 수행하며 건조과정이 완료된다. 타정 과정은 실시예 1에 서술한대로 시행되었다.
[실시예 4]
입방형 혼합기에서 미세화된 만니톨 5.2㎏과 미세화한 니페디핀 400g(총 표면적이 6㎡/g 이상)이 균질하게 혼합되었다.
혼합물은 수직의 날을 갖는 혼합기에 충전되고 5820g의 메틸렌클로라이드에 용해된 400g의 PEG 용액으로 습윤되었다. 용액의 첨가가 완료되자 혼합은 4~5분간 더 계속되었다. 후자의 조작중에는 메틸렌클로라이드의 증발을 위하여 혼합기 뚜껑을 통하여 강한 흡인을 하는 것이 바람직하다.
혼합물은 스토브의 격자상 쇠위에 박층으로 깔고 2시간동안, 단기류하의 실온에서, 또는 메틸렌클로라이드가 거의 전부 증발할때까지 건조한다.
건조 과립은 전기한 8호체 장착된 진동 제립기로 제립된다(체공 0.71㎜). 정제는 실시예 2에서와 같이 타정되었다.
[실시예 5]
실시예 1 및 2에서 설명한 바에 의하여 타정된 정제를 미국약전(U.S.P) 20판 1243면에 의하여 분석한 다음 기구 2로 37℃로 125r.p.m하에서 분석하였다.
활성 물질 20 또는 40㎎을 함유한 정제를 5N 아세트산 500ml 속에 37℃에서, 125r.p.m으로 교반하면서 넣는다.
20㎎ 정제의 표본은 각각 15,30,45,60,75분에, 40㎎ 정제에 대해서1,2,4,5,6,10시간대에 각각 채취하고 용액에 나타나는 니페디핀의 양은 스팩트로포토메타로 측정하였다. 봉해된 정제에서 방출되는 유효 성분의 백분율은 하기와 같다.
Figure kpo00004
[실시예 6]
20㎎ 정제를 건강한 남여성 성인에 대하여서 생체 이용율에 대하여, 시판되는 속효성 제제와 서방성 제제의 각각에 대하여, 시험을 행하였다. 시험에 사용되는 물질은 하기와 같이 표시하였다.
“A” : 아달라트(바이엘사 제품), 10㎎ 캡슐(비교를 위한 일반 제품)
“B” : 아달라트 AR(바이엘사 제품), 20㎎ 정제(비교를 위한 서방성 제품)
“C” : 실시예 1에 의해 제조된 니페디핀 20㎎ 함유 정제
제품 “A”는 투여 시작 시간과 그후 6시간후에 연속적으로 10㎎을 투여한다. 혈장중의 농도 측정을 위한 혈액의 채취는 최초 투여후 각각 1,2,3,4,5,6,7,8,9.12,14,16및 24시간에 채취한다.
그러나“B”와“C”의 두종의 제제에 대해서는 20㎎ 정제의 1회 투여가 행하여 졌으며 혈액 체취는 1,2,3,4,6,9,12,24 시간후에 각각 행하여졌다.
혈장중의 평균 농도 곡선은 표 1에 나타나 있고, 또 도표 1을 통하여서 도시되어 있다. 최고 혈중 농도(Cmax), 상대 발현 시가(Tmax) 및 0에서 무한대까지의 농도-시간 곡선(AUC)하의 범위는 정상 분포곡선으로부터 구하여 졌다. 이러한 것들은 트라페즈 방법(trapeze method)에 의하여서 계산된 최초 농도에서부터 최종 농도(Ca)와 Cn/Kel의 분포에 구성된 총면적으로부터 얻어진다. 이중 Cn은 최종 혈중 농도치를 나타내고 Kel은 기존 제품의 붕해 정수(X)(=0.185)를 나타낸다. 각 제품의 서방성 특징의 지료로서는, 혈장중의 니페디핀의 평균 농도가 다음의 식에 의해 측정되었다(평균 혈중 농도=MRT).
Figure kpo00005
식중 AUMCoo는 곡선의 최초 시작하는 때의 면적을 나타내고 AUCoo는 0에서부터 무한대까지의 통상적인 방법으로 구한 면적을 나타낸다. HVD(반감기), 혈중 최고 농도치의 반에 해당하는 혈장중의 니페디핀의 양은 도식화 방법으로 계산하였다. 시험으로부터 얻어진 결과는 나타내기를“B”제품(아달라트 AR)은 20㎎ 정제 투여후 2시간후에 32ng/ml의 평균 최고치를 나타내는데 비하여서 기존 제품“A”(아달라트)는 10㎎ 투여후 1시간후에 곧 65.4ng/ml의 최고 농도치에 달하였고“C”제품(실시예 1)은 20㎎ 투여후 3시간 후에 40.9ng/ml의 최고 농도치에 달하였다. 투여후 12시간후의 상태를 보면, 아달라트(2회째 투여후 6시간 후) 및 아달라트 AR의 평균 농도는 각각 9.5에서 5.1ng/ml로 저하되며, 실시예 1에 의한 제품의 니페디핀 양의 평균 농도는 12.6g/ml을 계속 유지한다.“A”,“B”및“C”에 관해서 24시간 후에 동일한 시험을 행한바 0.95, 1.5 및 4.5ng/ml를 나타내었다(표 1 및 도표 1) 기존 제품의 Kel치는 혈관외에의 투여를 위한 2개의 약품 동력학 측정 모델에 의하여 구하여 진다(3개의 지수 방정식으로). AUC 곡선으로 구한 면적의 계산은 다른 두제품에 비하여서“C”제품의 좋은 생체내 이용율에 대한 신빙성을 부여한다.“A”제품은 363.5ng/ml.h임에 비하여“B”제품은 261.7ng/ml.h를 나타내고(전자인 A의 72%에 해당),“C”제품은 423.3ng/ml.h를 나타내는데 이것은 기존제품“A”에 대해서는 116.5%를 나타내고,“B”에 대해서는 162%를 나타낸다(표 2).
MRT 및 HVD의 변수에 비교에 의한 서방 특성의 평가는“C”제품에 의하여 증면된 더욱 만족할 만한 특성을 나타내 준다. 후자의 곡선은 전기의 제품들보다 더욱 괄목할 만한 높은 형균치를 나타내고, 사실상 MRT의 평균치도“C”에 대해서는 타서방성 제품인 “B”제품이 7.1 시간인 것에 비하여 평균 9.1에 해당한다. 기존 제품의 MRT는 4.4시간으로 “C”제품에 비하여 약 배 이상 적다.
HVD 역시 기존 제품 “A”에 대해서는 1.4시간인데 서방성 제품 “B”에 대하여서는 6.6시간, 실시예 1의 “C”에 대해서는 7.2시간까지 상승한다(표 3). 따라서, 동일 투여량에 있어서도,“C”제품은 만족할만한 생체 이용율과 함께 우수한 서방성 효과를 갖는데 이것은 시판되고 있는 유사제품인 아달라트 AR의 한배반이 넘는 정도이다.
[표 1]
3가지 제품의 투여후에 혈장중의 니페디핀의 평균 농도치(ng/ml)
Figure kpo00006
[표 2]
시험제품들의 주요 약동력학적 특징
Figure kpo00007
a) 비교제품 A와의 생체내 이용율의 상대 비교치
[표 3]
시험제픔의 서방성 특성을 나타내는 지표a)
Figure kpo00008
a) MRT=평균 결합 시간
HV=반감치
HVD=반감기
[실시예 7]
실시예 2에 의한 40㎎ 정제에 대하여서 시판되는 기존 제품(서방성)과 비교하기 위해 건강한 성인 남녀 6명에 대하여 생체 이용을 시험을 행하였다. 시험 대상 물질은 하기와 같이 표기하였다.
“A”: 아달라트 20㎎정제(바이엘 사)
“B”: 실시예 2에 의한 2.40㎎정제(니페디핀)
“A”제품은 처음과 그 후 12시간 후에 20㎎을 각각 투여하였다.
최조 투여후에 1,2,4,6,9,12,14,16,18,22 및 24시간 정도에서 혈액이 채취되었다.
“B”제품에 대해서는, 대신에 40㎎의 1회 복용으로 하였고, 혈액은 각각1,2,4,6,9,12,16 및 24시간후에 채취하였다.
혈장중의 농도에 관하여 얻어진 곡선은 표 1A에 상술되어 도표 1에 도시되어져 있다. 이것으로부터, 최고 농도(Cmax), 상대 발현 시간(Tmax), 및 투여후부터 무한대까지의 농도-시간 곡선(AUC)으로 나타나는 면적이 계산되었다. 이러한 것들은 0와 Cn(Cn=최종 발현 농도)로 구성되는 면적으로부터 얻어지고 트라페즈 방법 및 식 CnKel의 적용으로부터 얻어지는 Cn과 무한대로 구성된 부분의 합으로부터 얻어지는데 이중 Kel은 기존 제품의 붕해 상수(=0.185)이다.
기존 제품의 Kel은 2개의 약동력학 측정 모델에 의하여 구하여 진다(3개의 지수 방정식으로), 제품의 서방성 특징의 지표로서는, 다음의 변수가 사용되어 졌다. MRT(=평균 결합시간) 및 HVD(=반감기), MRT는 혈장 중의 유효 성분의 평균 결합 시간을 말하고, 하기식에 의하여서 계산된다.
Figure kpo00009
식중 AUMoo는 곡선의 최초 시작하는 때의 면적이고, AUCoo는 0에서부터 무한대까지의 통상적인 면적을 말한다.
HVD는 혈장 중의 유효 성분의 양이 최고 농도의 반에 해당할때까지의 시간이며, 이 시간은 도식화 방법에 의하여서 구한다.
시험 결과에 의하면(표 1A 및 도표1), 비교 시험용의 서방성 제품“A”(아달라트 AR)은 그 최고 농도(48.2ng/ml)를 20㎎ 용량 투여후 1시간 이후에 발현하고, 반면 제품“B”(실시예 2)는 40㎎ 투여후(경구) 2시간후에야 혈중 최고 농도인 62.6ng/ml이 되었다. 그 평균 곡선은 제품“A”에 비해 서서히 경사를 갖고, 2가지 제품의 투여후 비교에 의해 구해진 혈장 농도치인 7.1ng/ml에 대해서“B”는 11.4 이상에 해당하는 값을 갖는다.
AuCo-oo계산치는 비교하는 각 제품에 비하여서 실시예 2의 제품이 134%에 해당하는 좋은 생체 이용율에 대한 확신을 준다(표 2A 참조). 역시 서방성 효과의 특징은 제품“B”에 더 있다.
사실, 제품“A”에 대하여 MRT가 5.6시간이 계산됨에 비하여“B”는 10.5시간이며 HVD는 실시예 2가 7시간이고 아달라트 AR에 대해서는 3.3시간이 된다. 따라서 니페디핀의 혈장내 결합 농도는 제품“B”에 있어서는“A”의 복용후에 발현되는 농도의 측정치에 비하여 거의 배가된다(표 3A 참조).
따라서 실시예 2와 같이 제조된 제형은 비교 제품과 동일한 투여량에 있어서, 기존 제품과는 달리 일회투여로도 개선된 생체 이용율과 만족할만한 서방형 특성을 갖는바, 이런 점은 일일 일회 투여에 의하여도 유효한 치료에의 이용을 가능하게 한다.
[표 1A]
3가지 제품을 투여후에 혈장중의 니페디핀의 평균 농도치(ng/ml)
Figure kpo00010
[표 2A]
시험제품의 주요 약동력학적 특징
Figure kpo00011
a) 비교제품 A와의 생체내 이용율의 상대 비교치
[표 3A]
시험제품의 서방성 특징을 나타내는 지표a)
Figure kpo00012
a) MRT=평균 결합 시간
HV=반감치
HVD=반감기

Claims (7)

  1. 니페디핀 또는 그의 유도체와 고분자량의 폴리에틸렌글리콜을 용매중에 또는 보통의 용매의 혼합물에 용해시켜 용액을 만들고, 그 용액을 위장액에 용해되는 미세화한 불활성 부형제 상에 분산시키거나, 고분자량의 폴리에틸렌글리콜 용액을 제조한 후 이 용액을 미세화한 활성 성분 및 위장액에 용해되는 미세화한 불활성의 부형제의 균질한 혼합물상에 분산시킴을 특징으로 하는 니페디핀 또는 그의 유도체를 주성분으로 하는 고형의 약제학적 제제의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 과립을 마쇄하는 단계 단계마다 희석한 용액을 여러번 첨가함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 1 항 또는 2항에 있어서, 공침과 미세화한 불활성 부형제의 비율이 1 : 20에서 1 : 4까지 임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항 또는 2항에 있어서, 서방성 효과를 지속시키기 위해 위장액과의 접촉에 의하여서 팽윤되면서 서서히 연속적으로 용해되고, 히드록시프로필메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈, 히드록시프로필셀룰로오즈, 카르복시비닐중합체 및 크산틴검으로부터 선택된 1조의 이상의 물질을 정제의 중량대비 5% 내지 50%로 첨가함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 주성분과 폴리에틸렌글리콜의 비율이 20 : 80 내지 80 : 20임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, 폴리에틸렌글리콜의 분자량이 2,000 내지 6,000임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 공침이 하나 이상의 상(相)으로 얻어지는 사실을 특징으로 하는 방법.
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