JPH04234316A - 活性物質の増大した溶解速度を有する薬剤組成物類の調製方法、および得られた組成物類 - Google Patents
活性物質の増大した溶解速度を有する薬剤組成物類の調製方法、および得られた組成物類Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、活性物質の増大した溶
解速度を有する薬剤組成物類の調製方法、および得られ
た組成物類に関する。
解速度を有する薬剤組成物類の調製方法、および得られ
た組成物類に関する。
【０００２】
【従来の技術および解決しようとする課題】水への溶解
性が不良である活性物質類の溶解速度を増大する課題は
、生薬類から殺虫剤類にわたる多くの分野および一般に
生物活性物質類が使用される全分野において感じられて
いるが、高いバイオアベイラビティの活性物質を得るた
めの本質的特質である水溶解性の高い物質類の入手可能
性に付いて最も関心を寄せているのが製薬分野である。
性が不良である活性物質類の溶解速度を増大する課題は
、生薬類から殺虫剤類にわたる多くの分野および一般に
生物活性物質類が使用される全分野において感じられて
いるが、高いバイオアベイラビティの活性物質を得るた
めの本質的特質である水溶解性の高い物質類の入手可能
性に付いて最も関心を寄せているのが製薬分野である。
【０００３】この要件は、経口で投与されたときに生体
膜透過前に溶解を受けなければならない物質類の場合に
おいて、特に感じられている。
膜透過前に溶解を受けなければならない物質類の場合に
おいて、特に感じられている。
【０００４】さらに、経口投与のための固体薬剤形態の
場合、活性物質類の放出は、治療活性を定める際の最も
重要な段階である。
場合、活性物質類の放出は、治療活性を定める際の最も
重要な段階である。
【０００５】治療上活性のある物質類の固体薬剤形態か
らの放出は図１によって表すことができる。
らの放出は図１によって表すことができる。
【０００６】薬剤錠剤の場合、第１段階（薬剤形態の分
解）の速度は処方成分を適切に選択することによって増
大させることが可能であるが、一方、次の段階（活性主
薬の溶解、通常溶解速度として示される）は活性物質類
の物理化学的特性、及び特にその水における溶解性によ
って規定される。
解）の速度は処方成分を適切に選択することによって増
大させることが可能であるが、一方、次の段階（活性主
薬の溶解、通常溶解速度として示される）は活性物質類
の物理化学的特性、及び特にその水における溶解性によ
って規定される。
【０００７】したがって、活性主薬の溶解速度は、吸収
過程及びその治療活性において限定的因子となっている
。
過程及びその治療活性において限定的因子となっている
。
【０００８】ある活性物質の溶解は、また、下記の式に
よって表すことができるＮｏｙｅｓおよびＷｉｔｈｎｅ
ｙ式によって制御されることが公知である。
よって表すことができるＮｏｙｅｓおよびＷｉｔｈｎｅ
ｙ式によって制御されることが公知である。
【０００９】ｄｃ／ｄｔ＝ＤＳ（Ｃｓ−Ｃ）／ｈ式中、
ｄｃ／ｄｔ＝溶解速度、すなわち、単位時間当たりに溶
解する物質量 Ｄ＝物質拡散係数（分子量、媒体の粘度、温度などに依
存する） ｈ＝拡散層の厚さ Ｓ＝拡散液体に暴露された総表面積 Ｃｓ＝拡散層における物質の濃度 Ｃ＝未希釈溶液中における医薬の濃度 溶解速度に影響を及ぼすパラメータ類を変化させるため
にいろいろ試みられた。ミクロ化された活性物質類は特
に広く使用されており、大表面積の製品が得られている
。
解する物質量 Ｄ＝物質拡散係数（分子量、媒体の粘度、温度などに依
存する） ｈ＝拡散層の厚さ Ｓ＝拡散液体に暴露された総表面積 Ｃｓ＝拡散層における物質の濃度 Ｃ＝未希釈溶液中における医薬の濃度 溶解速度に影響を及ぼすパラメータ類を変化させるため
にいろいろ試みられた。ミクロ化された活性物質類は特
に広く使用されており、大表面積の製品が得られている
。
【００１０】この手段は、パルミンチ酸クロラムフェニ
コール、ニトロフラントインおよびグリセオフルビンの
溶解速度を増大させるために使用されてきたが、ただし
、特にこの後者の場合において製品の毒性も顕著に増大
するにもかかわらずで使用されてきた。
コール、ニトロフラントインおよびグリセオフルビンの
溶解速度を増大させるために使用されてきたが、ただし
、特にこの後者の場合において製品の毒性も顕著に増大
するにもかかわらずで使用されてきた。
【００１１】また、ニフェジピンの場合において迅速な
医薬効果がミクロ化された製品を使用し得られ、一方、
より大きな粒子径の活性主薬を用いることによってより
緩徐な効果が得られることが見いだされていた。この工
程は容易には標準化されないが、ドイツ国特許第２２０
９５２６号およびＤＥ Ａ１３０３３９１９号におい
て特許請求されている。
医薬効果がミクロ化された製品を使用し得られ、一方、
より大きな粒子径の活性主薬を用いることによってより
緩徐な効果が得られることが見いだされていた。この工
程は容易には標準化されないが、ドイツ国特許第２２０
９５２６号およびＤＥ Ａ１３０３３９１９号におい
て特許請求されている。
【００１２】溶解不良の活性物質類の溶解速度を増大す
る課題は、例えば、結晶状態から無定形状態へ物質を変
換することにより通常溶解速度が増大する結果となる（
Ｇｏｕｄａ Ｍ．Ｗ．ら、ドラッグ・デベラップメン
ト・エンド・インダストリアルファーマシイ（Ｄｒｕｇ
Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．）３，２７
３（１９７７）参考）などの種々のその他の方法で対処
されてきた。
る課題は、例えば、結晶状態から無定形状態へ物質を変
換することにより通常溶解速度が増大する結果となる（
Ｇｏｕｄａ Ｍ．Ｗ．ら、ドラッグ・デベラップメン
ト・エンド・インダストリアルファーマシイ（Ｄｒｕｇ
Ｄｅｖｅｌｏｐ．Ｉｎｄ．Ｐｈａｒｍ．）３，２７
３（１９７７）参考）などの種々のその他の方法で対処
されてきた。
【００１３】クラスレート類、包接化合物類、ポリビニ
ルピロリドン、ポリエチレンエグリコール、ポリビニル
アルコール、セルロースおよび誘導体類またはさらに最
近ではシクロデキストリンのようなポリマー類との錯体
類を調製することによって、同目的を達成する試みが成
された。
ルピロリドン、ポリエチレンエグリコール、ポリビニル
アルコール、セルロースおよび誘導体類またはさらに最
近ではシクロデキストリンのようなポリマー類との錯体
類を調製することによって、同目的を達成する試みが成
された。
【００１４】増大溶解速度を得るためのさらに最近の方
法は、Ｎａｋａｙ Ｙら、ケミカルエンドファーマス
ィーテイカルブリテン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．）２５，３３４０，（１９７７）によって記載され
ており、その中で、溶解不良の活性主薬が大表面積を有
する不活性支持体上に吸収される。
法は、Ｎａｋａｙ Ｙら、ケミカルエンドファーマス
ィーテイカルブリテン（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌ
ｌ．）２５，３３４０，（１９７７）によって記載され
ており、その中で、溶解不良の活性主薬が大表面積を有
する不活性支持体上に吸収される。
【００１５】イタリア国特許出願第２０４７４Ａ／８５
に記載の異なる工程は、水溶解性不良の活性主薬を有機
溶媒（一般に非極性）に溶解することおよび次に得られ
た溶液を水及び水性液体に接触して膨潤できる親水性ポ
リマー材料の支持体上にのせることからなる。
に記載の異なる工程は、水溶解性不良の活性主薬を有機
溶媒（一般に非極性）に溶解することおよび次に得られ
た溶液を水及び水性液体に接触して膨潤できる親水性ポ
リマー材料の支持体上にのせることからなる。
【００１６】しかし、この方法は、一般に支持ポリマー
材料が均一にコーティングされかつ活性物質を有機溶液
と十分に接触させなければならないことの点において極
めて複雑な工程を用いる必要がある。
材料が均一にコーティングされかつ活性物質を有機溶液
と十分に接触させなければならないことの点において極
めて複雑な工程を用いる必要がある。
【００１７】このことは、通常大量の溶媒を処理し、支
持ポリマー材料上に均一に分散可能な溶液を得なければ
ならないことを意味している。
持ポリマー材料上に均一に分散可能な溶液を得なければ
ならないことを意味している。
【００１８】本工程では大量の溶媒を使用することが必
要であり、技術的観点からしても（引火性または爆発容
易）および経済的観点からしても（高価格および耐爆発
性プラント使用の必要）実質的な欠点を伴っている。
要であり、技術的観点からしても（引火性または爆発容
易）および経済的観点からしても（高価格および耐爆発
性プラント使用の必要）実質的な欠点を伴っている。
【００１９】また、支持体から非極性溶媒を完全に除去
可能な適切な技術工程を使用することが、いかなる残留
溶媒の存在リスクも回避するために必須である。
可能な適切な技術工程を使用することが、いかなる残留
溶媒の存在リスクも回避するために必須である。
【００２０】このことは、ヒト使用のための生体活性物
質類および医薬品類の場合極めて重大であることは明き
らかであり、そして、このような活性主薬類を含有する
医薬品の登録に際して健康当局が極めて丹念に評価して
いる。
質類および医薬品類の場合極めて重大であることは明き
らかであり、そして、このような活性主薬類を含有する
医薬品の登録に際して健康当局が極めて丹念に評価して
いる。
【００２１】
【課題を解決するための手段】我々は、上記欠点を克服
しかつ最適工程、安全性および経済性を提供する活性物
質増大溶解速度を有する薬剤組成物類の新規調製方法を
ここで発見した。
しかつ最適工程、安全性および経済性を提供する活性物
質増大溶解速度を有する薬剤組成物類の新規調製方法を
ここで発見した。
【００２２】前記工程は、活性物質が、シクロデキスト
リン類または水に接触し膨潤する親水性ポリマー物質と
ともに粉砕または乾燥混合され、そして得られた混合物
類が製薬工業で通常使用される賦形薬とともに製剤化さ
れ、かつ迅速に分解しかつ溶解するカプセルまたは錠剤
または放出速度制御錠剤に変換されることができること
を特徴とする。
リン類または水に接触し膨潤する親水性ポリマー物質と
ともに粉砕または乾燥混合され、そして得られた混合物
類が製薬工業で通常使用される賦形薬とともに製剤化さ
れ、かつ迅速に分解しかつ溶解するカプセルまたは錠剤
または放出速度制御錠剤に変換されることができること
を特徴とする。
【００２３】本発明による活性物質増大溶解速度を有す
る薬剤組成物類の調製工程の特徴及び利点は以下の詳細
な説明からさらに明きらかとなるであろう。
る薬剤組成物類の調製工程の特徴及び利点は以下の詳細
な説明からさらに明きらかとなるであろう。
【００２４】本工程は、まず、この活性物質をシクロデ
キストリン類または水に接触し膨潤する親水性ポリマー
材料類とともに粉砕または乾燥混合することからなる。
キストリン類または水に接触し膨潤する親水性ポリマー
材料類とともに粉砕または乾燥混合することからなる。
【００２５】ピンミル、ハンマーミル、ボールミルおよ
び／または液体ジェットミルのような通常の混合または
粉砕手段が前記工程に使用できる。
び／または液体ジェットミルのような通常の混合または
粉砕手段が前記工程に使用できる。
【００２６】本発明の基本的特徴はポリマー材料類の選
択にあり、このポリマー材料類は天然または合成である
ことができる。
択にあり、このポリマー材料類は天然または合成である
ことができる。
【００２７】前記ポリマー材料類の当初の粒子径分布は
重要ではなく、それが通常の製剤使用の限度内であれば
広い範囲内にあることができ、また、それらは大表面積
を有する必要もない。
重要ではなく、それが通常の製剤使用の限度内であれば
広い範囲内にあることができ、また、それらは大表面積
を有する必要もない。
【００２８】本発明の組成物類の特徴は、共粉砕または
混合粉末類の形状で錠剤に変換されたときに、それらが
水および／または水性溶液と迅速な相互作用を示し、そ
の結果、膨潤圧力を出現させる。この圧力は、Ｃｏｎｔ
ｅら、１７／０３／８８付けイタリア国特許第１９８１
５Ａ／８８に記載の装置で測定可能である。
混合粉末類の形状で錠剤に変換されたときに、それらが
水および／または水性溶液と迅速な相互作用を示し、そ
の結果、膨潤圧力を出現させる。この圧力は、Ｃｏｎｔ
ｅら、１７／０３／８８付けイタリア国特許第１９８１
５Ａ／８８に記載の装置で測定可能である。
【００２９】本発明の工程に使用されるポリマー材料類
は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋
ポリビニルピロリドン、カルボキシルメチルスターチ、
メタクリレートカリウム−ジビニルベンゼン共重合体（
アムバーライト ＩＲＰ８８）、ポリビニルアルコー
ル類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルシクロデキストリン、アルファ、ベータ、ガンマシ
クロデキストリンまたは誘導体類および他のデキストラ
ン誘導体類、グルカン類、スケログルカン（硬グルカン
）類および誘導体類である。
は、架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム、架橋
ポリビニルピロリドン、カルボキシルメチルスターチ、
メタクリレートカリウム−ジビニルベンゼン共重合体（
アムバーライト ＩＲＰ８８）、ポリビニルアルコー
ル類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルシクロデキストリン、アルファ、ベータ、ガンマシ
クロデキストリンまたは誘導体類および他のデキストラ
ン誘導体類、グルカン類、スケログルカン（硬グルカン
）類および誘導体類である。
【００３０】架橋ポリビニルピロリドンおよび架橋カル
ボキシメチルセルロースのような架橋程度、分子量およ
び性質及び水への膨潤速度が異なる合成または半合成ポ
リマー材料類も同様に使用できる。スターチ類、改質ス
ターチ類、セルロース、種々に置換されたセルロース誘
導体類およびホルマリン−カゼインのような天然のポリ
マー材料類もまた使用できる。
ボキシメチルセルロースのような架橋程度、分子量およ
び性質及び水への膨潤速度が異なる合成または半合成ポ
リマー材料類も同様に使用できる。スターチ類、改質ス
ターチ類、セルロース、種々に置換されたセルロース誘
導体類およびホルマリン−カゼインのような天然のポリ
マー材料類もまた使用できる。
【００３１】本発明の工程に使用可能な活性物質類は、
ナフタゾン、ターフェナジン、カルバマゼピン、グリク
ラジド、グライベンクラミド、ビフォナゾールおよびニ
フェジピン、ジアゼパム、ケトプロフェンからなる群か
ら選択される。
ナフタゾン、ターフェナジン、カルバマゼピン、グリク
ラジド、グライベンクラミド、ビフォナゾールおよびニ
フェジピン、ジアゼパム、ケトプロフェンからなる群か
ら選択される。
【００３２】本組成物の活性物質含量は１および９０重
量％の間であり、かつ好適には１０および７５重量％の
間である。
量％の間であり、かつ好適には１０および７５重量％の
間である。
【００３３】混合または共粉砕時間は本目的のために使
用された手段に依存し、かつ、もしボールミルが使用さ
れおよび共粉砕産物の粒子径が０．１および３００μの
間であるならば、例えば０．１および４時間の間である
が、この大きさの分布は活性物質溶解速度に影響を及ぼ
さない。
用された手段に依存し、かつ、もしボールミルが使用さ
れおよび共粉砕産物の粒子径が０．１および３００μの
間であるならば、例えば０．１および４時間の間である
が、この大きさの分布は活性物質溶解速度に影響を及ぼ
さない。
【００３４】本発明の記載の工程は、水に溶解不良また
は不溶の物質を容易かつ完全に可能な産物に交換し、こ
の中で、この変換を限定する因子は、もはや活性主薬の
溶解性ではなくしかし他の因子および製剤の成分である
。
は不溶の物質を容易かつ完全に可能な産物に交換し、こ
の中で、この変換を限定する因子は、もはや活性主薬の
溶解性ではなくしかし他の因子および製剤の成分である
。
【００３５】記載のようにして得られた混合物類はした
がって製薬工業で通常使用される賦形薬で製剤化され、
迅速分解及び溶解の硬質ゼラチンカプセル類または錠剤
類または放出速度制御錠剤が得られる。
がって製薬工業で通常使用される賦形薬で製剤化され、
迅速分解及び溶解の硬質ゼラチンカプセル類または錠剤
類または放出速度制御錠剤が得られる。
【００３６】特に、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、スケログルカン、ポリビニルア
ルコール、カルボキシビニルポリマー類およびデキスト
スラン誘導体類のような水と接触してゲルを形成できる
親水性ポリマー類と本産物を共粉砕または混合し製剤化
することによって、活性物質変換速度における低下が得
られる。
ドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチル
セルロースナトリウム、スケログルカン、ポリビニルア
ルコール、カルボキシビニルポリマー類およびデキスト
スラン誘導体類のような水と接触してゲルを形成できる
親水性ポリマー類と本産物を共粉砕または混合し製剤化
することによって、活性物質変換速度における低下が得
られる。
【００３７】
【実施例】本発明の数例を、非限定的例示によって以下
に示す。 実施例１ ナフタゾン（イノテラ（Ｉｎｎｏｔｈｅｒａ）バッチ番
号０８１８０８号）１０．０ｇおよび架橋カルボキシメ
チルセルロースナトリウム（ＡｃＤｉｓｏｌ−ＦＭＣ社
、フィラデルフィア、米国）９０．０ｇをセラミックボ
ールミルの瓶（内径１２ｃｍ，容量１リットル）に入れ
、一連のセラミックボールを添加して利用可能容量のお
よそ半分を占めさせる。
に示す。 実施例１ ナフタゾン（イノテラ（Ｉｎｎｏｔｈｅｒａ）バッチ番
号０８１８０８号）１０．０ｇおよび架橋カルボキシメ
チルセルロースナトリウム（ＡｃＤｉｓｏｌ−ＦＭＣ社
、フィラデルフィア、米国）９０．０ｇをセラミックボ
ールミルの瓶（内径１２ｃｍ，容量１リットル）に入れ
、一連のセラミックボールを添加して利用可能容量のお
よそ半分を占めさせる。
【００３８】活性主薬の粒子径分布は通常の公知の方法
（クールター（Ｃｏｕｌｔｅｒ）カウンターを用いて）
によって先に測定し、平均直径１３．５ミクロンである
ことが示された。支持体の粒子径分布は、２０−１５０
ミクロンであった。
（クールター（Ｃｏｕｌｔｅｒ）カウンターを用いて）
によって先に測定し、平均直径１３．５ミクロンである
ことが示された。支持体の粒子径分布は、２０−１５０
ミクロンであった。
【００３９】粉砕を回転速度７０ｒｐｍで２時間継続す
る。均質なオレンジ色の混合物が得られる。溶解試験を
この混合物３００ｍｇ（ナフタゾン３０ｍｇに相当）で
行い、活性主薬の溶解速度を測定した。
る。均質なオレンジ色の混合物が得られる。溶解試験を
この混合物３００ｍｇ（ナフタゾン３０ｍｇに相当）で
行い、活性主薬の溶解速度を測定した。
【００４０】米国薬局方（ＵＳＰ）、第２３版の改良形
態の装置を用いた。特に、３７℃のＨ２ Ｏ ５．０
１および１００ｒｐｍで回転する攪はん器（パドル
）含有容器を用いた。スターラーブレードは、容器の底
から５ｃｍの距離で回転させた。
態の装置を用いた。特に、３７℃のＨ２ Ｏ ５．０
１および１００ｒｐｍで回転する攪はん器（パドル
）含有容器を用いた。スターラーブレードは、容器の底
から５ｃｍの距離で回転させた。
【００４１】自動抜き取り装置（ぜん動ポンプ）を用い
て溶液を分光光度計に供給し、活性主薬濃度を連続的に
測定した。
て溶液を分光光度計に供給し、活性主薬濃度を連続的に
測定した。
【００４２】得られた結果を第１表に示した。
【００４３】
第１表時間（分）
溶解活性物質（％）
０
０
３
６６．８
６
７０．４
９
７３．６ １
２
７６．５ １５
７９．２ １８
８１．８ ２１
８４．２ ３０
９０．４ ４５
９７．８ ６０
１０
０．０実施例２（比較） 粉砕工程だけで実施例１の活性物質溶解速度に影響を及
ぼすことができるかどうかを決定するために、溶解試験
を下記に付いて、実施例１に示した方法を用いて行った
。 ａ）クールターカウンターで測定した粒子径分布が４．
３および３６．０ミクロンである上記の（バッチ番号０
８１８０８）ナフタゾン３０ｍｇ； ｂ）実施例１に記載のようにしてボールミルで７０ｒｐ
ｍで２時間、粉砕されたナフタゾン１００ｇ。
第１表時間（分）
溶解活性物質（％）
０
０
３
６６．８
６
７０．４
９
７３．６ １
２
７６．５ １５
７９．２ １８
８１．８ ２１
８４．２ ３０
９０．４ ４５
９７．８ ６０
１０
０．０実施例２（比較） 粉砕工程だけで実施例１の活性物質溶解速度に影響を及
ぼすことができるかどうかを決定するために、溶解試験
を下記に付いて、実施例１に示した方法を用いて行った
。 ａ）クールターカウンターで測定した粒子径分布が４．
３および３６．０ミクロンである上記の（バッチ番号０
８１８０８）ナフタゾン３０ｍｇ； ｂ）実施例１に記載のようにしてボールミルで７０ｒｐ
ｍで２時間、粉砕されたナフタゾン１００ｇ。
【００４４】粉砕終了時において、（クールターカウン
ターモデルＴ２Ａを用いて）本産物を径の分析に供し、
そして、採用した粉砕工程によって粒子径分布にいかな
る顕著な変化も生じず、これが粉砕前１３．５ミクロン
の平均値を有しかつ粉砕後１２．８ミクロンの平均値を
有していることがわかった。
ターモデルＴ２Ａを用いて）本産物を径の分析に供し、
そして、採用した粉砕工程によって粒子径分布にいかな
る顕著な変化も生じず、これが粉砕前１３．５ミクロン
の平均値を有しかつ粉砕後１２．８ミクロンの平均値を
有していることがわかった。
【００４５】第２表は、溶解試験の結果を比較している
。
。
【００４６】
第２表時間（分）
試験ａ）−活性
試験ｂ）−活性
物質溶解％
物質溶解％ ０
０
０ １５
０．８
２．０ ３０
１．８
３．０
４５
３．０ ４．
０ ６０
４．０
４．９これらのデータの検討から、粉砕は活性物質
の溶解速度に関連した影響を有していないことが示され
る。 実施例３ 通常の方法を用いて、直径１１．０ｍｍの平滑円筒状錠
剤類を、実施例１記載の工程によって調製した共粉砕混
合物から得た。錠剤圧縮機（コーシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）
ＥＫＯ）を調節して、３００ｍｇの錠剤（活性主薬含量
３０ｍｇ）を製造した。得られた本錠剤類は、良好な分
解（２−３分）および優れた技術的特徴を示した。溶解
試験は、粉末混合物に付いて先に記載の装置および方法
を用いてこれらの錠剤に付いて行った。試験結果を第３
表に示した。
第２表時間（分）
試験ａ）−活性
試験ｂ）−活性
物質溶解％
物質溶解％ ０
０
０ １５
０．８
２．０ ３０
１．８
３．０
４５
３．０ ４．
０ ６０
４．０
４．９これらのデータの検討から、粉砕は活性物質
の溶解速度に関連した影響を有していないことが示され
る。 実施例３ 通常の方法を用いて、直径１１．０ｍｍの平滑円筒状錠
剤類を、実施例１記載の工程によって調製した共粉砕混
合物から得た。錠剤圧縮機（コーシュ（Ｋｏｒｓｃｈ）
ＥＫＯ）を調節して、３００ｍｇの錠剤（活性主薬含量
３０ｍｇ）を製造した。得られた本錠剤類は、良好な分
解（２−３分）および優れた技術的特徴を示した。溶解
試験は、粉末混合物に付いて先に記載の装置および方法
を用いてこれらの錠剤に付いて行った。試験結果を第３
表に示した。
【００４７】
第３表時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
３
１１．１
６
２４．０
９
５５．０ １
２
６９．４ １５
８３．４ １８
９４．０ ２１
１００．０実施例４ ナフタゾン（イノテラ（Ｉｎｎｏｔｈｅｒａ）バッチ番
号０８１８０８号）１０．０ｇおよび架橋ポリビニルピ
ロリドン（ポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ
ＸＬ−ＧＡＦ社、米国）９０．０ｇをセラミックボ
ールミルの瓶（内径１２ｃｍ，容量１リットル）に入れ
、一連のセラミックボールを添加して利用可能容量のお
よそ半分を占めさせる。
第３表時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
３
１１．１
６
２４．０
９
５５．０ １
２
６９．４ １５
８３．４ １８
９４．０ ２１
１００．０実施例４ ナフタゾン（イノテラ（Ｉｎｎｏｔｈｅｒａ）バッチ番
号０８１８０８号）１０．０ｇおよび架橋ポリビニルピ
ロリドン（ポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ
ＸＬ−ＧＡＦ社、米国）９０．０ｇをセラミックボ
ールミルの瓶（内径１２ｃｍ，容量１リットル）に入れ
、一連のセラミックボールを添加して利用可能容量のお
よそ半分を占めさせる。
【００４８】通常の公知の方法で（クールターカウンタ
ーを用いて）先に測定した活性主薬の粒子径分布は、４
．３−３６．０ミクロンであった。支持体の粒子径分布
は、２０−４００ミクロンであった。
ーを用いて）先に測定した活性主薬の粒子径分布は、４
．３−３６．０ミクロンであった。支持体の粒子径分布
は、２０−４００ミクロンであった。
【００４９】粉砕を回転速度７０ｒｐｍで２時間継続す
る。
る。
【００５０】均質なオレンジ色の混合物が得られる。溶
解試験をこの混合物３００ｍｇ（ナフタゾン３０ｍｇに
相当）について行い、活性主薬の溶解速度を測定した。
解試験をこの混合物３００ｍｇ（ナフタゾン３０ｍｇに
相当）について行い、活性主薬の溶解速度を測定した。
【００５１】測定は、実施例１に記載の装置および方法
を用いて行った。
を用いて行った。
【００５２】得られた結果を第４表に示した。
【００５３】
第４表時間（分）
溶解活性物質（％）
０
０
３
４４．９
６
６８．０
９
７８．６ １
２
８４．７ １５
８８．４ １８
９１．２ ２１
９３．１ ３０
９６．３ ４５
９９．４ ６０
１０
０．０実施例５ 実施例３に記載の詳細な手順を用いて、錠剤を実施例４
に記載のようにして調製した粉末混合物から得、これら
は３分未満の分解時間を示し、溶解試験に供した時の結
果を第５表に示した。
第４表時間（分）
溶解活性物質（％）
０
０
３
４４．９
６
６８．０
９
７８．６ １
２
８４．７ １５
８８．４ １８
９１．２ ２１
９３．１ ３０
９６．３ ４５
９９．４ ６０
１０
０．０実施例５ 実施例３に記載の詳細な手順を用いて、錠剤を実施例４
に記載のようにして調製した粉末混合物から得、これら
は３分未満の分解時間を示し、溶解試験に供した時の結
果を第５表に示した。
【００５４】
第５表時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
３
４８．７
６
７９．４
９
８９．９ １
２
９４．５ １５
９７．１ １８
９８．４ ２１
９９．３ ３０
１００．０実施例６ ポリマー粒子径の活性主薬溶解特性に及ぼす影響を検討
するために、粒子径分布２０−８０ミクロンの架橋ポリ
ビニルピロリドンを用いて試験を行った。
第５表時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
３
４８．７
６
７９．４
９
８９．９ １
２
９４．５ １５
９７．１ １８
９８．４ ２１
９９．３ ３０
１００．０実施例６ ポリマー粒子径の活性主薬溶解特性に及ぼす影響を検討
するために、粒子径分布２０−８０ミクロンの架橋ポリ
ビニルピロリドンを用いて試験を行った。
【００５５】ナフタゾン（イノテラ（Ｉｎｎｏｔｈｅｒ
ａ）バッチ番号０８１８０８号）１０．０ｇおよび架橋
ポリビニルピロリドン（ポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌ
ａｓｄｏｎｅ ＸＬ１０−ＧＡＦ社、米国）９０．０
ｇをセラミックボールミルの瓶（内径１２ｃｍ，容量１
リットル）に入れ、一連のセラミックボールを添加して
利用可能容量のおよそ半分を占めさせる。
ａ）バッチ番号０８１８０８号）１０．０ｇおよび架橋
ポリビニルピロリドン（ポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌ
ａｓｄｏｎｅ ＸＬ１０−ＧＡＦ社、米国）９０．０
ｇをセラミックボールミルの瓶（内径１２ｃｍ，容量１
リットル）に入れ、一連のセラミックボールを添加して
利用可能容量のおよそ半分を占めさせる。
【００５６】粉砕を回転速度７０ｒｐｍで２時間継続す
る。
る。
【００５７】均質なオレンジ色の混合物が得られる。溶
解試験をこの混合物３００ｍｇ（ナフタゾン３０ｍｇに
相当）について行い、実施例１に記載の操作を用いて活
性主薬の溶解速度を測定した。
解試験をこの混合物３００ｍｇ（ナフタゾン３０ｍｇに
相当）について行い、実施例１に記載の操作を用いて活
性主薬の溶解速度を測定した。
【００５８】自動抜き取り装置（ぜん動ポンプ）を用い
て、溶解媒体を分光光度計に供給し、活性主薬の濃度を
連続的に測定した。
て、溶解媒体を分光光度計に供給し、活性主薬の濃度を
連続的に測定した。
【００５９】溶解試験の結果を第６表に示し、より粗い
粒子計のポリマー材料を用いて得られた結果（実施例４
参照）と比較した。
粒子計のポリマー材料を用いて得られた結果（実施例４
参照）と比較した。
【００６０】
第６表時間（分）
活性物質
活性物質
溶解（実施例６）％ 溶解（実
施例４）％ ０
０
０ ３
６２．３
４４．９ ６
８４．６
６８．０ ９
９０．５
７８．６ １２
９３．２
８４．７
１５ ９４．６
８８．４
１８ ９５．
４ ９１．２
２１ ９
６．０ ９３．１
３０
９７．２ ９６
．３ ４５
９８．３
９９．４ ６０
９９．３
１００．０この結果は、初期のポリマー粒子径が初期段
階（約１５分）においてのみ放出キネテイクスに有意な
影響を及ぼすことを示している。 実施例７ 実施例３に記載の詳細な手順を用いて、錠剤を実施例６
に記載のようにして調製した粉末混合物から得、これら
は３分未満の分解時間を示し、溶解試験に供した時の結
果を第７表に示した。
第６表時間（分）
活性物質
活性物質
溶解（実施例６）％ 溶解（実
施例４）％ ０
０
０ ３
６２．３
４４．９ ６
８４．６
６８．０ ９
９０．５
７８．６ １２
９３．２
８４．７
１５ ９４．６
８８．４
１８ ９５．
４ ９１．２
２１ ９
６．０ ９３．１
３０
９７．２ ９６
．３ ４５
９８．３
９９．４ ６０
９９．３
１００．０この結果は、初期のポリマー粒子径が初期段
階（約１５分）においてのみ放出キネテイクスに有意な
影響を及ぼすことを示している。 実施例７ 実施例３に記載の詳細な手順を用いて、錠剤を実施例６
に記載のようにして調製した粉末混合物から得、これら
は３分未満の分解時間を示し、溶解試験に供した時の結
果を第７表に示した。
【００６１】結果は、再度、より粗い粒子径のポリマー
材料を用いて得られた結果（実施例４参照）と比較し示
した。
材料を用いて得られた結果（実施例４参照）と比較し示
した。
【００６２】
第７表時間（分）
活性物質
活性物質
溶解（実施例７）％ 溶解（実
施例５）％ ０
０
０ ３
３１．９
４８．７ ６
６６．４
７９．４ ９
８１．０
８９．９ １２
８８．１
９４．５
１５ ９２．１
９７．１
１８ ９４．
６ ９８．４
２１ ９
６．５ ９９．３
３０
９９．４ １００．
０ ４５
１００．０実施例８ ナフタゾン（イノテラ（Ｉｎｎｏｔｈｅｒａ）バッチ番
号０８１８０８号）１０．０ｇおよびベーターシクロデ
キストリン（クレプトース（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ）Ｒ、−
ロケットリリ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｌｉｌｌｅ）フラ
ンス）１０５．５８ｇをセラミックボールミルの瓶（内
径１２ｃｍ，容量１リットル）に入れるが、これらの量
はナフタゾンとシクロデキストリンで１：２のモル比を
得るために選択された。
第７表時間（分）
活性物質
活性物質
溶解（実施例７）％ 溶解（実
施例５）％ ０
０
０ ３
３１．９
４８．７ ６
６６．４
７９．４ ９
８１．０
８９．９ １２
８８．１
９４．５
１５ ９２．１
９７．１
１８ ９４．
６ ９８．４
２１ ９
６．５ ９９．３
３０
９９．４ １００．
０ ４５
１００．０実施例８ ナフタゾン（イノテラ（Ｉｎｎｏｔｈｅｒａ）バッチ番
号０８１８０８号）１０．０ｇおよびベーターシクロデ
キストリン（クレプトース（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ）Ｒ、−
ロケットリリ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｌｉｌｌｅ）フラ
ンス）１０５．５８ｇをセラミックボールミルの瓶（内
径１２ｃｍ，容量１リットル）に入れるが、これらの量
はナフタゾンとシクロデキストリンで１：２のモル比を
得るために選択された。
【００６３】一連のセラミックボールを添加して利用可
能容量のおよそ半分を占めさせる。粉砕を回転速度７０
ｒｐｍで２時間継続する。
能容量のおよそ半分を占めさせる。粉砕を回転速度７０
ｒｐｍで２時間継続する。
【００６４】均質なオレンジ色の混合物が得られる。溶
解試験をこの混合物（３４７ｍｇ，ナフタゾン３０ｍｇ
に相当）で行い、実施例１に記載の装置および方法を用
いて活性主薬の溶解速度を測定した。
解試験をこの混合物（３４７ｍｇ，ナフタゾン３０ｍｇ
に相当）で行い、実施例１に記載の装置および方法を用
いて活性主薬の溶解速度を測定した。
【００６５】結果を第８表に示した。
【００６６】
第８表時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
３
８２．０
６
８７．６
９
８９．６ １
２
９１．３ １５
９２．９ １８
９４．５ ２１
９５．９ ３０
９８．８ ４５
１００．０この結果は、ベーターシクロデキストリンと
ナフタゾンの共粉砕によって活性主薬が迅速に溶解され
ること（３分で８２％）を示している。 実施例９ 通常の方法を用いて、直径１１．０ｍｍの平滑円筒状錠
剤類を、実施例８記載の工程によって調製した共粉砕混
合物から得られた。錠剤圧縮機（コーシュ（Ｋｏｒｓｃ
ｈ）ＥＫＯ）を調節して、３９４ｍｇの錠剤（活性主薬
含量３０ｍｇ）を製造した。それらの完全な組成は下記
のようである。 ナフタゾン
３０ｍｇベーターシクロデキストリン
３１７ｍｇカルボキスルメチルス
ターチ ３５ｍｇコーンスター
チ
１０ｍｇステアリン酸マグネシウム
２ｍｇ得られた平滑な錠剤は良好な分解
（４分）および優れた技術的特性を示した。溶解試験は
、先に記載の装置および方法を用いてこれらの錠剤に付
いて行った。試験結果を第９表に示した。
第８表時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
３
８２．０
６
８７．６
９
８９．６ １
２
９１．３ １５
９２．９ １８
９４．５ ２１
９５．９ ３０
９８．８ ４５
１００．０この結果は、ベーターシクロデキストリンと
ナフタゾンの共粉砕によって活性主薬が迅速に溶解され
ること（３分で８２％）を示している。 実施例９ 通常の方法を用いて、直径１１．０ｍｍの平滑円筒状錠
剤類を、実施例８記載の工程によって調製した共粉砕混
合物から得られた。錠剤圧縮機（コーシュ（Ｋｏｒｓｃ
ｈ）ＥＫＯ）を調節して、３９４ｍｇの錠剤（活性主薬
含量３０ｍｇ）を製造した。それらの完全な組成は下記
のようである。 ナフタゾン
３０ｍｇベーターシクロデキストリン
３１７ｍｇカルボキスルメチルス
ターチ ３５ｍｇコーンスター
チ
１０ｍｇステアリン酸マグネシウム
２ｍｇ得られた平滑な錠剤は良好な分解
（４分）および優れた技術的特性を示した。溶解試験は
、先に記載の装置および方法を用いてこれらの錠剤に付
いて行った。試験結果を第９表に示した。
【００６７】
第９表時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
３
８９．６
６
９７．３
９
９８．４ １
２
９８．９ １５
９９．４ １８
９９．８ ２１
１００．０実施例１０ ナフタゾンの放出改質形態。
第９表時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
３
８９．６
６
９７．３
９
９８．４ １
２
９８．９ １５
９９．４ １８
９９．８ ２１
１００．０実施例１０ ナフタゾンの放出改質形態。
【００６８】下記の製剤を実施例１で得られた粉末混合
物から作製した。 ナフタゾン
３０ｍｇカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム ２７０ｍｇヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）
Ｋ４Ｍ−カラコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ））７５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
３ｍｇナフタゾンおよび架橋カルボキシ
メチルセルロース（共粉砕状態）プラス製剤の残りの成
分の相対量を粉末ミキサー中で混合する。
物から作製した。 ナフタゾン
３０ｍｇカルボキシメチルセ
ルロースナトリウム ２７０ｍｇヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース（メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）
Ｋ４Ｍ−カラコン（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ））７５ｍｇ ステアリン酸マグネシウム
３ｍｇナフタゾンおよび架橋カルボキシ
メチルセルロース（共粉砕状態）プラス製剤の残りの成
分の相対量を粉末ミキサー中で混合する。
【００６９】本混合物を圧縮し直径１２ｍｍの錠剤を得
、これを実施例１に記載の方法によって溶解試験に供し
た。
、これを実施例１に記載の方法によって溶解試験に供し
た。
【００７０】第１０表に示した結果は活性主薬の放出改
質が得られることを示しているが、この放出減速は、活
性主薬の溶解度低下によるのではなく組成処方による。
質が得られることを示しているが、この放出減速は、活
性主薬の溶解度低下によるのではなく組成処方による。
【００７１】
第１０表時間（分）
活性物質溶解％
０
０
６０
１９．７ １２０
２７．３ １８０
３６．９ ２４０
４７．８ ３００
５８．７ ３６０
６
９．１ ４２０
８１．１
４８０
９３．３
５４０
１００．０実施例１１ ターフェナジン（レスファー（Ｒｅｓｆａｒ）バッチＲ
−２７６２０−１１８）２０．０ｇおよび架橋カルボキ
シメチルセルロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌＲ −
ＦＭＣ社、フィラデルフィア、米国）８０．０ｇをセラ
ミックボールミルの瓶（内径１２ｃｍ，容量１リットル
）に入れるが、これらの量はナフタゾンとシクロデキス
トリンで１：２のモル比を得るために選択された。
第１０表時間（分）
活性物質溶解％
０
０
６０
１９．７ １２０
２７．３ １８０
３６．９ ２４０
４７．８ ３００
５８．７ ３６０
６
９．１ ４２０
８１．１
４８０
９３．３
５４０
１００．０実施例１１ ターフェナジン（レスファー（Ｒｅｓｆａｒ）バッチＲ
−２７６２０−１１８）２０．０ｇおよび架橋カルボキ
シメチルセルロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌＲ −
ＦＭＣ社、フィラデルフィア、米国）８０．０ｇをセラ
ミックボールミルの瓶（内径１２ｃｍ，容量１リットル
）に入れるが、これらの量はナフタゾンとシクロデキス
トリンで１：２のモル比を得るために選択された。
【００７２】一連のセラミックボールを添加して利用可
能容量のおよそ半分を占めさせる。粉砕を回転速度７０
ｒｐｍで２時間継続する。
能容量のおよそ半分を占めさせる。粉砕を回転速度７０
ｒｐｍで２時間継続する。
【００７３】均質な白色の混合物が得られる。溶解試験
をこの混合物３００ｍｇ（ターフェナジン６０ｍｇに相
当）で行い、活性主薬の溶解速度を測定した。
をこの混合物３００ｍｇ（ターフェナジン６０ｍｇに相
当）で行い、活性主薬の溶解速度を測定した。
【００７４】測定装置および方法は、溶解液体として模
擬胃液ＵＳＰＸＩＩ（５０００ｍｌ）を用い、実施例１
に記載のようにした。
擬胃液ＵＳＰＸＩＩ（５０００ｍｌ）を用い、実施例１
に記載のようにした。
【００７５】結果を第１１表に示し、それらを上記のタ
ーフェナジン溶解によって得られた結果と比較した。
ーフェナジン溶解によって得られた結果と比較した。
【００７６】
第１１表時間（分）
活性物質
活性物質
溶解％
溶解％ ０
０
０ ３
１２．２
６ １９．１
９
３３．２ １２
４１．７ １５
４７．５
１０．４ ２１
６０．５ ３
０ ７６．６
１５．９
４５ ８７．５
１９．４
６０ ９１
．０ ２１．９実
施例１２ 直径１０ｍｍの平滑パンチ付属コーシュ（Ｋｏｒｓｃｈ
）ＥＫＯ圧縮機を用いて、３００ｍｇ重量の錠剤（ター
フェナジン６０ｍｇに相当）を実施例１１に記載の工程
によって得られた粉末混合物から調製し、模擬胃液ＵＳ
ＰＸＩＩ，５０００ｍｌ中における溶解試験に供し、表
１２に示した結果が得られた。
第１１表時間（分）
活性物質
活性物質
溶解％
溶解％ ０
０
０ ３
１２．２
６ １９．１
９
３３．２ １２
４１．７ １５
４７．５
１０．４ ２１
６０．５ ３
０ ７６．６
１５．９
４５ ８７．５
１９．４
６０ ９１
．０ ２１．９実
施例１２ 直径１０ｍｍの平滑パンチ付属コーシュ（Ｋｏｒｓｃｈ
）ＥＫＯ圧縮機を用いて、３００ｍｇ重量の錠剤（ター
フェナジン６０ｍｇに相当）を実施例１１に記載の工程
によって得られた粉末混合物から調製し、模擬胃液ＵＳ
ＰＸＩＩ，５０００ｍｌ中における溶解試験に供し、表
１２に示した結果が得られた。
【００７７】
第１２表時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
３
２０．９
６
６０．５
９
７５．９
１２
７９．０ １５
８０．０ １８
８２．０ ２１
８３．０ ３０
８５．０ ４５
８８．０ ６０
９０．０実施例１３ ターフェナジン（レスファー（Ｒｅｓｆａｒ）バッチＲ
−２７６２０−１１８）１０．０ｇおよびベーターシク
ロデキストリン（クレプトース（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ）Ｒ
、−ロケットリリ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｌｉｌｌｅ）
フランス）２７．７３ｇ（モル比１：１）をセラミック
ボールミルの瓶（内径１２ｃｍ，容量１リットル）に入
れた。一連のセラミックボールを添加して利用可能容量
のおよそ半分を占めさせる。
第１２表時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
３
２０．９
６
６０．５
９
７５．９
１２
７９．０ １５
８０．０ １８
８２．０ ２１
８３．０ ３０
８５．０ ４５
８８．０ ６０
９０．０実施例１３ ターフェナジン（レスファー（Ｒｅｓｆａｒ）バッチＲ
−２７６２０−１１８）１０．０ｇおよびベーターシク
ロデキストリン（クレプトース（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ）Ｒ
、−ロケットリリ（Ｒｏｑｕｅｔｔｅ Ｌｉｌｌｅ）
フランス）２７．７３ｇ（モル比１：１）をセラミック
ボールミルの瓶（内径１２ｃｍ，容量１リットル）に入
れた。一連のセラミックボールを添加して利用可能容量
のおよそ半分を占めさせる。
【００７８】粉砕を回転速度７０ｒｐｍで２時間継続す
る。
る。
【００７９】均質なオレンジ色の混合物が得られる。溶
解試験をこの混合物（２２０ｍｇ，ナフタゾン６０ｍｇ
に相当）で行い、実施例１に記載の装置および方法を用
いて、５０００ｍｌの模擬胃液ＵＳＰＸＩＩを用い、活
性主薬の溶解速度を測定した。
解試験をこの混合物（２２０ｍｇ，ナフタゾン６０ｍｇ
に相当）で行い、実施例１に記載の装置および方法を用
いて、５０００ｍｌの模擬胃液ＵＳＰＸＩＩを用い、活
性主薬の溶解速度を測定した。
【００８０】結果を第１３表に示した。
【００８１】
第１３表時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
３
１７．８
６
３２．６
９
４１．２
１２
４９．２ １５
５５．４ １８
６０．０ ２１
６３．４ ３０
６９．７ ４５
７３．２ ６０
７４．７実施例１４ 通常の技術的方法を用いて、直径１０．０ｍｍの平滑円
筒状錠剤類を、実施例１３記載の工程によって調製した
粉末混合物から得た。錠剤圧縮機（コーシュ（Ｋｏｒｓ
ｃｈ）ＥＫＯ）を調節して、２３０ｍｇの錠剤（活性主
薬含量６０ｍｇ）を製造した。それらの完全な組成は下
記のようである。 ターフェナジン
６０ｍｇベーターシクロデキストリン（クレ
プトース（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ）Ｒ）
１４２ｍｇポリビニルピロリドン
２０ｍｇコーンスターチ
６ｍｇステア
リン酸マグネシウム
２
ｍｇこのように操作して、優れた技術的特性を示す平滑
な錠剤が得られた。溶解試験は、先に記載の装置および
方法を用いてこれらの錠剤に付いて行った。
第１３表時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
３
１７．８
６
３２．６
９
４１．２
１２
４９．２ １５
５５．４ １８
６０．０ ２１
６３．４ ３０
６９．７ ４５
７３．２ ６０
７４．７実施例１４ 通常の技術的方法を用いて、直径１０．０ｍｍの平滑円
筒状錠剤類を、実施例１３記載の工程によって調製した
粉末混合物から得た。錠剤圧縮機（コーシュ（Ｋｏｒｓ
ｃｈ）ＥＫＯ）を調節して、２３０ｍｇの錠剤（活性主
薬含量６０ｍｇ）を製造した。それらの完全な組成は下
記のようである。 ターフェナジン
６０ｍｇベーターシクロデキストリン（クレ
プトース（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ）Ｒ）
１４２ｍｇポリビニルピロリドン
２０ｍｇコーンスターチ
６ｍｇステア
リン酸マグネシウム
２
ｍｇこのように操作して、優れた技術的特性を示す平滑
な錠剤が得られた。溶解試験は、先に記載の装置および
方法を用いてこれらの錠剤に付いて行った。
【００８２】試験結果を第１４表に示した。
【００８３】
第１４表時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
３
８．７
６
２４．０
９
３５．５
１２
４６．０ １
５
５３．８ １８
５８．９ ２１
６３．３ ３０
７０．３ ４５
７３．４ ６０
７８．５実施例１５ カルバマゼピン（フェルミオン（Ｆｅｒｍｉｏｎ）バッ
チＲ−８７Ｂ１８）１０．０ｇおよび架橋カルボキシメ
チルセルロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ−ＦＭＣ社
、フィラデルフィア、米国）９０．０ｇをセラミックボ
ールミルの瓶（内径１２ｃｍ，容量１１）に入れる。
第１４表時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
３
８．７
６
２４．０
９
３５．５
１２
４６．０ １
５
５３．８ １８
５８．９ ２１
６３．３ ３０
７０．３ ４５
７３．４ ６０
７８．５実施例１５ カルバマゼピン（フェルミオン（Ｆｅｒｍｉｏｎ）バッ
チＲ−８７Ｂ１８）１０．０ｇおよび架橋カルボキシメ
チルセルロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ−ＦＭＣ社
、フィラデルフィア、米国）９０．０ｇをセラミックボ
ールミルの瓶（内径１２ｃｍ，容量１１）に入れる。
【００８４】一連のセラミックボールを添加して利用可
能容量のおよそ半分を占めさせる。粉砕を回転速度７０
ｒｐｍで２時間継続する。均質な白色の混合物が得られ
る。溶解試験をこの混合物２００ｍｇ（カルバマゼピン
４０ｍｇに相当）で行い、実施例１に記載の装置および
方法によって、溶解液体として水（３７℃の４０００ｍ
ｌ）を用いて活性主薬の溶解速度を測定した。
能容量のおよそ半分を占めさせる。粉砕を回転速度７０
ｒｐｍで２時間継続する。均質な白色の混合物が得られ
る。溶解試験をこの混合物２００ｍｇ（カルバマゼピン
４０ｍｇに相当）で行い、実施例１に記載の装置および
方法によって、溶解液体として水（３７℃の４０００ｍ
ｌ）を用いて活性主薬の溶解速度を測定した。
【００８５】結果を第１５表に示し、上記のカルバマゼ
ピン溶解によって得られた結果と比較した。
ピン溶解によって得られた結果と比較した。
【００８６】
第１５表時間（分）
活性物質
活性物質
溶解％
溶解％ ０
０
０ ３
２７．０
６ ５４．４
９
６７．８ １２
７４．７ １５
７９．８
３４．０ １８
８２．９ ２１
８５．５
３０ ９２．
５ ６０．１
４５ １００
．０ ８３．０実
施例１６ ニフェジピン（インダストリケミッシェイタリアネ（Ｉ
ｎｄｕｓｔｒｉｅ Ｃｈｉｍｉｃｈｅ Ｉｔａｌｉ
ａｎｅ）バッチ番号３６７１）１０．０ｇおよび架橋カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ
−ＦＭＣ社、フィラデルフィア、米国）９０．０ｇをセ
ラミックボールミルの瓶（内径１２ｃｍ，容量１１）に
入れる。
第１５表時間（分）
活性物質
活性物質
溶解％
溶解％ ０
０
０ ３
２７．０
６ ５４．４
９
６７．８ １２
７４．７ １５
７９．８
３４．０ １８
８２．９ ２１
８５．５
３０ ９２．
５ ６０．１
４５ １００
．０ ８３．０実
施例１６ ニフェジピン（インダストリケミッシェイタリアネ（Ｉ
ｎｄｕｓｔｒｉｅ Ｃｈｉｍｉｃｈｅ Ｉｔａｌｉ
ａｎｅ）バッチ番号３６７１）１０．０ｇおよび架橋カ
ルボキシメチルセルロースナトリウム（ＡｃＤｉＳｏｌ
−ＦＭＣ社、フィラデルフィア、米国）９０．０ｇをセ
ラミックボールミルの瓶（内径１２ｃｍ，容量１１）に
入れる。
【００８７】一連のセラミックボールを添加して利用可
能容量のおよそ半分を占めさせる。粉砕を回転速度７０
ｒｐｍで２時間継続する。
能容量のおよそ半分を占めさせる。粉砕を回転速度７０
ｒｐｍで２時間継続する。
【００８８】均質な黄色の混合物が得られる。溶解試験
をこの混合物１００ｍｇ（ニフェジピン１０ｍｇに相当
）で行い、活性主薬の溶解速度を測定した。
をこの混合物１００ｍｇ（ニフェジピン１０ｍｇに相当
）で行い、活性主薬の溶解速度を測定した。
【００８９】溶解液体として水（３７℃の４０００ｍｌ
）を用い、実施例１に記載の測定装置及び方法を使用し
た。溶解は、ニフェジピンの光感受性のために暗所で行
った。
）を用い、実施例１に記載の測定装置及び方法を使用し
た。溶解は、ニフェジピンの光感受性のために暗所で行
った。
【００９０】結果を第１６表に示し、上記のニフェジピ
ン溶解によって得られた結果と比較した。
ン溶解によって得られた結果と比較した。
【００９１】
第１６表時間（分）
活性物質
活性物質
溶解％
溶解％ ０
０
０ ３
５２．９
６ ７２．２
９
８０．２ １２
８４．４ １５
８７．４
０．７ １８
９０．１ ２１
９２．０
３０ ９５
．０ １．８
４５
９７．７
３．０ ６０
９９．６
３．９実施例３ａ 実施例１に記載の工程によって調製した共粉砕したナフ
タゾン−架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの
１：９混合物から出発し、下記の組成の活性主薬３０ｍ
ｇ含有放出速度制御錠剤が得られた。 ナフタゾン（イノセラ（Ｉｎｎｏｔｈｅｒａ）ロット番
号０８１８０８）
３０ｍｇ架橋カルボ
キシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ
）
２７０ｍｇヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース （メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ１５Ｍ）
５０ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム
２．５ｍｇ粉末ミキサ
ー中において、共粉砕ナフタゾン−架橋カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム量をヒドロキシメチルセルロー
スおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。
第１６表時間（分）
活性物質
活性物質
溶解％
溶解％ ０
０
０ ３
５２．９
６ ７２．２
９
８０．２ １２
８４．４ １５
８７．４
０．７ １８
９０．１ ２１
９２．０
３０ ９５
．０ １．８
４５
９７．７
３．０ ６０
９９．６
３．９実施例３ａ 実施例１に記載の工程によって調製した共粉砕したナフ
タゾン−架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムの
１：９混合物から出発し、下記の組成の活性主薬３０ｍ
ｇ含有放出速度制御錠剤が得られた。 ナフタゾン（イノセラ（Ｉｎｎｏｔｈｅｒａ）ロット番
号０８１８０８）
３０ｍｇ架橋カルボ
キシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ
）
２７０ｍｇヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース （メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ１５Ｍ）
５０ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム
２．５ｍｇ粉末ミキサ
ー中において、共粉砕ナフタゾン−架橋カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム量をヒドロキシメチルセルロー
スおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。
【００９２】直径１１ｍｍの平滑錠剤を別のコーシュ（
Ｋｏｒｓｃｈ）ＥＫＯ（ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ）Ｄ）
圧縮機上で調製し、それらを実施例１に記載で３７℃の
水５０００ｍｌを含有しかつ１００ｒｐｍでのパドル回
転を有するＵＳＰＸＸＩＩ改良装置を用いる溶解試験に
供した。
Ｋｏｒｓｃｈ）ＥＫＯ（ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ）Ｄ）
圧縮機上で調製し、それらを実施例１に記載で３７℃の
水５０００ｍｌを含有しかつ１００ｒｐｍでのパドル回
転を有するＵＳＰＸＸＩＩ改良装置を用いる溶解試験に
供した。
【００９３】得られた結果を下記の表３ａに報告した。
【００９４】
表３ａ時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
３０
１５．０
６０
２３．６ １２０
３４．４ ２４０
５６．０ ３６０
８２．７ ４８０
９９．３実施例５ａ 実施例４によって調製したナフタゾン−架橋ポリビニル
ピロリドン１：９混合物から出発し、下記の組成の活性
主薬３０ｍｇ含有放出速度制御錠剤が得られた。 ナフタゾン（イノセラ（Ｉｎｎｏｔｈｅｒａ）ロット番
号０８１８０８）
３０ｍｇ架橋ポリビ
ニルピロリドン（ポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄ
ｏｎｅ）ＸＬ）
２７０ｍｇヒドロキシプロピル
メチルセルロース （メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ１５Ｍ）
７５ｍｇ粉末ミキサー中に
おいて、共粉砕ナフタゾン−架橋ポリビニルピロリドン
量をヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合する。
表３ａ時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
３０
１５．０
６０
２３．６ １２０
３４．４ ２４０
５６．０ ３６０
８２．７ ４８０
９９．３実施例５ａ 実施例４によって調製したナフタゾン−架橋ポリビニル
ピロリドン１：９混合物から出発し、下記の組成の活性
主薬３０ｍｇ含有放出速度制御錠剤が得られた。 ナフタゾン（イノセラ（Ｉｎｎｏｔｈｅｒａ）ロット番
号０８１８０８）
３０ｍｇ架橋ポリビ
ニルピロリドン（ポリプラスドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄ
ｏｎｅ）ＸＬ）
２７０ｍｇヒドロキシプロピル
メチルセルロース （メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ１５Ｍ）
７５ｍｇ粉末ミキサー中に
おいて、共粉砕ナフタゾン−架橋ポリビニルピロリドン
量をヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合する。
【００９５】直径１１ｍｍの平滑錠剤を別のコーシュ（
Ｋｏｒｓｃｈ）ＥＫＯ（ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ）Ｄ）
圧縮機上で調製し、それらを実施例１に記載で３７℃の
水５０００ｍｌを含有しかつ１００ｒｐｍにおけるパド
ル回転を有するＵＳＰＸＸＩＩ改良装置を用いる溶解試
験に供した。
Ｋｏｒｓｃｈ）ＥＫＯ（ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ）Ｄ）
圧縮機上で調製し、それらを実施例１に記載で３７℃の
水５０００ｍｌを含有しかつ１００ｒｐｍにおけるパド
ル回転を有するＵＳＰＸＸＩＩ改良装置を用いる溶解試
験に供した。
【００９６】得られた結果を下記の表５ａに報告した。
【００９７】
表５ａ時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
６０
３２．４ １２
０
４３．２ ２４０
５２．８ ３６０
５７．５ ４８０
６０．６ ６００
６３．０ ７２０
６５．
８ ８４０
７０．０
９６０
７４．２ １０８
０
７６．６ １２００
７９．０実施例１１ａ ガラスシリンダー内に、ターフェナジン（レスファー（
Ｒｅｓｆａｒ）バッチＲ−２７６２０−１１８）２０ｇ
および架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａ
ｃＤｉＳｏｌ−ＦＭＣ社、フィラデルフィア、米国）８
０ｇを入れる。容器はおよそ半分程満たされている。
表５ａ時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
６０
３２．４ １２
０
４３．２ ２４０
５２．８ ３６０
５７．５ ４８０
６０．６ ６００
６３．０ ７２０
６５．
８ ８４０
７０．０
９６０
７４．２ １０８
０
７６．６ １２００
７９．０実施例１１ａ ガラスシリンダー内に、ターフェナジン（レスファー（
Ｒｅｓｆａｒ）バッチＲ−２７６２０−１１８）２０ｇ
および架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａ
ｃＤｉＳｏｌ−ＦＭＣ社、フィラデルフィア、米国）８
０ｇを入れる。容器はおよそ半分程満たされている。
【００９８】タービュラーミキサー（型Ｔ２Ａ，バショ
フェン（Ｂａｃｈｏｆｅｎ）、バーゼル（Ｂａｓｅｌ）
）内における攪はんを回転速度７０ｒｐｍで２０分間継
続する。
フェン（Ｂａｃｈｏｆｅｎ）、バーゼル（Ｂａｓｅｌ）
）内における攪はんを回転速度７０ｒｐｍで２０分間継
続する。
【００９９】均質な白色の混合物が得られる。
【０１００】溶解試験をこの混合物３００ｍｇ（ターフ
ェナジン６０ｍｇに相当）で行い、活性主薬の溶解速度
を評価した。
ェナジン６０ｍｇに相当）で行い、活性主薬の溶解速度
を評価した。
【０１０１】実施例１に記載で３７℃の模擬胃液ＵＳＰ
ＸＸＩＩ（ｐＨ１．２）および１００ｒｐｍのパドルス
ターラー含有ＵＳＰＸＸＩＩ改良装置を使用した。
ＸＸＩＩ（ｐＨ１．２）および１００ｒｐｍのパドルス
ターラー含有ＵＳＰＸＸＩＩ改良装置を使用した。
【０１０２】得られた結果を、実施例２の対応する共粉
砕産物で得られた結果と比較して下記の表に示した。
砕産物で得られた結果と比較して下記の表に示した。
【０１０３】
第１１ａ表時間（分）
活性物質
活性物質
溶解％
溶解％
（混合物由来）
（実施例１１由来） ０
０
０ ３
１２．２
６ ２１．０
１９．１
９ ２８．
３ ３３．２
１２ ３４．
３ ４１．７
１５ ４０．
３ ４７．５
２１ ５０．
０ ６０．５
３０ ５９．
０ ７６．６
４５ ６４．
１ ８７．５
６０ ６９．
３ ９１．０実施例１
１ｂ 実施例１１に報告のように調製したターフェナジン−架
橋カルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）
の１：４共粉砕混合物から出発し、下記の組成の活性主
薬６０ｍｇ含有放出速度制御錠剤が得られた。 ターフェナジン（レスファー（Ｒｅｓｆａｒ）ロット番
号Ｒ−２７８６２０−１１８）
６０ｍｇ架橋カルボ
キシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ
）
２４０ｍｇヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース （メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ４Ｍ）
１００ｍｇ粉末ミキサー中に
おいて、共粉砕したターフェナジンおよび架橋カルボキ
シメチルセルロースをヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースと混合する。
第１１ａ表時間（分）
活性物質
活性物質
溶解％
溶解％
（混合物由来）
（実施例１１由来） ０
０
０ ３
１２．２
６ ２１．０
１９．１
９ ２８．
３ ３３．２
１２ ３４．
３ ４１．７
１５ ４０．
３ ４７．５
２１ ５０．
０ ６０．５
３０ ５９．
０ ７６．６
４５ ６４．
１ ８７．５
６０ ６９．
３ ９１．０実施例１
１ｂ 実施例１１に報告のように調製したターフェナジン−架
橋カルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）
の１：４共粉砕混合物から出発し、下記の組成の活性主
薬６０ｍｇ含有放出速度制御錠剤が得られた。 ターフェナジン（レスファー（Ｒｅｓｆａｒ）ロット番
号Ｒ−２７８６２０−１１８）
６０ｍｇ架橋カルボ
キシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ
）
２４０ｍｇヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース （メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ４Ｍ）
１００ｍｇ粉末ミキサー中に
おいて、共粉砕したターフェナジンおよび架橋カルボキ
シメチルセルロースをヒドロキシプロピルメチルセルロ
ースと混合する。
【０１０４】直径１０ｍｍの平滑錠剤を別のコーシュ（
Ｋｏｒｓｃｈ）ＥＫＯ（ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ）Ｄ）
圧縮機上で調製し、それらを実施例１に記載で３７℃で
ｐＨ１．２の模擬胃液５０００ｍｌを含有しかつ１００
ｒｐｍにおけるパドル攪はんを有するＵＳＰＸＸＩＩ改
良装置を用いる溶解試験に供した。
Ｋｏｒｓｃｈ）ＥＫＯ（ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ）Ｄ）
圧縮機上で調製し、それらを実施例１に記載で３７℃で
ｐＨ１．２の模擬胃液５０００ｍｌを含有しかつ１００
ｒｐｍにおけるパドル攪はんを有するＵＳＰＸＸＩＩ改
良装置を用いる溶解試験に供した。
【０１０５】得られた結果を下記の表１１ｂに報告した
。
。
【０１０６】
表１１ｂ時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
３０
３５．７
６０
５３．２ １２０
７３．１ ２４０
８９．４ ３６０
９４．１ ４８０
９７．０ ６００
９
８．２ ７２０
９８．８
８４０
１００．００実施例
１３ａ ガラスシリンダーに下記を入れる。 ターフェナジン（レスファー（Ｒｅｓｆａｒ）ロット番
号Ｒ−２７８６２０−１１８）
１０．０ｇベーター
シクロデキストリン（クレプトース（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ
）Ｒ−ロケツトリリ（Ｒｏｑｕｅｔｔｌｅ Ｌｉｌｌ
ｉ）、Ｆ．） （１：１モル比）
２３．７３ｇ容器はおよそ半分程満たされ
ている。
表１１ｂ時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
３０
３５．７
６０
５３．２ １２０
７３．１ ２４０
８９．４ ３６０
９４．１ ４８０
９７．０ ６００
９
８．２ ７２０
９８．８
８４０
１００．００実施例
１３ａ ガラスシリンダーに下記を入れる。 ターフェナジン（レスファー（Ｒｅｓｆａｒ）ロット番
号Ｒ−２７８６２０−１１８）
１０．０ｇベーター
シクロデキストリン（クレプトース（Ｋｌｅｐｔｏｓｅ
）Ｒ−ロケツトリリ（Ｒｏｑｕｅｔｔｌｅ Ｌｉｌｌ
ｉ）、Ｆ．） （１：１モル比）
２３．７３ｇ容器はおよそ半分程満たされ
ている。
【０１０７】タービュラ（Ｔｕｒｂｕｌａ）（型１２Ａ
，Ｗ．Ａ．バショフェン（Ｂａｃｈｏｆｅｎ）、バーゼ
ル（Ｂａｓｅｌ））における攪はんを２０分間（７０ｒ
ｐｍ）継続する。
，Ｗ．Ａ．バショフェン（Ｂａｃｈｏｆｅｎ）、バーゼ
ル（Ｂａｓｅｌ））における攪はんを２０分間（７０ｒ
ｐｍ）継続する。
【０１０８】均質な白色の混合物が得られる。
【０１０９】溶解試験をこの混合物２０２ｍｇ（ターフ
ェナジン６０ｍｇに相当）で行い、活性主薬の溶解速度
を評価した。
ェナジン６０ｍｇに相当）で行い、活性主薬の溶解速度
を評価した。
【０１１０】実施例１に記載でＵＳＰＸＩＩ３７℃の模
擬胃液（ｐＨ１．２）および１００ｒｐｍのパドルスタ
ーラー含有ＵＳＰＸＸＩＩ改良装置を使用した。
擬胃液（ｐＨ１．２）および１００ｒｐｍのパドルスタ
ーラー含有ＵＳＰＸＸＩＩ改良装置を使用した。
【０１１１】得られた結果を、実施例１３の対応する共
粉砕産物で得られた結果と比較して下記の表に示した。
粉砕産物で得られた結果と比較して下記の表に示した。
【０１１２】
表１３ａ時間（分）
活性物質
活性物質
溶解％
溶解％
（混合物由来）
（実施例１３由来） ０
０
０ ３
７．８
１７．８ ６
１５．７
３２．６ ９
２２．６
４１．２ １２
２７．９
４９．２ １５
３２．６
５５．４ １８
３６．８
６０．０ ２１
４１．２
６３．４ ３０
５１．４
６９．７ ４５
６２．０
７３．２ ６０
６７．８
７４．７実施例１３ｂ 実施例１３に報告のように調製したターフェナジン−β
−シクロデキストリン（クレプトースＲ）の１：１共粉
砕混合物から出発し、下記の組成の活性主薬６０ｍｇ含
有放出速度制御錠剤が得られた。 ターフェナジン（レスファー（Ｒｅｓｆａｒ）ロット番
号Ｒ−２７８６２０−１１８）
６０．０ｍｇβ−シクロデキスト
リン（クレプトースＲ） １４４．
３６ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース （メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ４Ｍ）
５１．０９ｍｇ粉末ミキサー中におい
て、共粉砕したターフェナジンおよびβ−シクロデキス
トリンをヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合す
る。
表１３ａ時間（分）
活性物質
活性物質
溶解％
溶解％
（混合物由来）
（実施例１３由来） ０
０
０ ３
７．８
１７．８ ６
１５．７
３２．６ ９
２２．６
４１．２ １２
２７．９
４９．２ １５
３２．６
５５．４ １８
３６．８
６０．０ ２１
４１．２
６３．４ ３０
５１．４
６９．７ ４５
６２．０
７３．２ ６０
６７．８
７４．７実施例１３ｂ 実施例１３に報告のように調製したターフェナジン−β
−シクロデキストリン（クレプトースＲ）の１：１共粉
砕混合物から出発し、下記の組成の活性主薬６０ｍｇ含
有放出速度制御錠剤が得られた。 ターフェナジン（レスファー（Ｒｅｓｆａｒ）ロット番
号Ｒ−２７８６２０−１１８）
６０．０ｍｇβ−シクロデキスト
リン（クレプトースＲ） １４４．
３６ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロース （メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ４Ｍ）
５１．０９ｍｇ粉末ミキサー中におい
て、共粉砕したターフェナジンおよびβ−シクロデキス
トリンをヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合す
る。
【０１１３】直径１０ｍｍの平滑錠剤を別のコーシュ（
Ｋｏｒｓｃｈ）ＥＫＯ（ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ）Ｄ）
圧縮機上で調製し、それらを実施例１に記載で３７℃で
ｐＨ１．２のＵＳＰＸＩＩ模擬胃液５０００ｍｌを含有
しかつ１００ｒｐｍにおけるパドル回転を有するＵＳＰ
ＸＸＩＩ改良装置を用いる溶解試験に供した。
Ｋｏｒｓｃｈ）ＥＫＯ（ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ）Ｄ）
圧縮機上で調製し、それらを実施例１に記載で３７℃で
ｐＨ１．２のＵＳＰＸＩＩ模擬胃液５０００ｍｌを含有
しかつ１００ｒｐｍにおけるパドル回転を有するＵＳＰ
ＸＸＩＩ改良装置を用いる溶解試験に供した。
【０１１４】得られた結果を下記の表１３ｂに報告した
。
。
【０１１５】
表１３ｂ時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
３０
７．９
６０
１２．１ １２
０
１８．１ ２４０
３３．９ ３６０
４８．４ ４８０
６１．２ ６００
７２．７ ７２０
８１．
７ ８４０
９０．２
９６０
９８．１ １０８
０
１００．００実施例１５ａ ガラスシリンダーに下記を入れる。 カルバマゼピン（フェルミオン（Ｆｅｒｍｉｏｎ）ロッ
ト番号８７Ｂ１８）
１０．０ｇ架橋カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ−ＦＭＣ
社、フィラデルフィア、米国）
４０．０ｇ容器は
およそ半分程満たされている。
表１３ｂ時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
３０
７．９
６０
１２．１ １２
０
１８．１ ２４０
３３．９ ３６０
４８．４ ４８０
６１．２ ６００
７２．７ ７２０
８１．
７ ８４０
９０．２
９６０
９８．１ １０８
０
１００．００実施例１５ａ ガラスシリンダーに下記を入れる。 カルバマゼピン（フェルミオン（Ｆｅｒｍｉｏｎ）ロッ
ト番号８７Ｂ１８）
１０．０ｇ架橋カルボキシメチ
ルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ−ＦＭＣ
社、フィラデルフィア、米国）
４０．０ｇ容器は
およそ半分程満たされている。
【０１１６】タービュラ（Ｔｕｒｂｕｌａ）（型Ｔ２Ａ
，Ｗ．Ａ．バショフェン（Ｂａｃｈｏｆｅｎ）、バーゼ
ル（Ｂａｓｅｌ））内における攪はんを２０分間（７０
ｒｐｍ）継続する。
，Ｗ．Ａ．バショフェン（Ｂａｃｈｏｆｅｎ）、バーゼ
ル（Ｂａｓｅｌ））内における攪はんを２０分間（７０
ｒｐｍ）継続する。
【０１１７】均質な白色の混合物が得られる。
【０１１８】溶解試験をこの混合物２００ｍｇ（カルバ
マゼピン４０ｍｇに相当）で行い、活性主薬の溶解速度
を評価した。
マゼピン４０ｍｇに相当）で行い、活性主薬の溶解速度
を評価した。
【０１１９】実施例１に記載で３７℃の水４０００ｍｌ
および１００ｒｐｍのパドルスターラーを含有するＵＳ
ＰＸＸＩＩ改良装置を用いた。得られた結果を、実施例
１５の対応する共粉砕産物で得られた結果と比較して下
記の表に示した。
および１００ｒｐｍのパドルスターラーを含有するＵＳ
ＰＸＸＩＩ改良装置を用いた。得られた結果を、実施例
１５の対応する共粉砕産物で得られた結果と比較して下
記の表に示した。
【０１２０】
表１５ａ時間（分）
活性物質
活性物質
溶解％
溶解％
（混合物由来）
（実施例１５由来） ０
０
０ ３
８４．８
２７．０ ６
９３．３
５４．４ ９
９７．１
６７．８ １２
９８．８
７４．４ １５
９９．３
７９．８ １８
９９．６
８２．９ ２１
９９．７
８５．５ ３０
１００．０
９２．５ ４５
１００．０実施例１５ｂ 実施例１５によって調製したカルバマゼピン−架橋カル
ボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏ
ｌ）の１：４共粉砕混合物から出発し、下記の組成の活
性主薬１００ｍｇ放出速度制御錠剤が得られた。 カルバマゼピン（フェルミオン（Ｆｅｒｍｉｏｎ）ロッ
ト番号８７Ｂ１８）
１００ｍｇ架橋カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）
４００ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（Ｍｅ
ｔｈｏｃｅｌ）Ｋ４Ｍ）粉末ミキサー中において、共粉
砕したカルバマゼピンおよび架橋カルボキシメチルセル
ロースをヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合す
る。
表１５ａ時間（分）
活性物質
活性物質
溶解％
溶解％
（混合物由来）
（実施例１５由来） ０
０
０ ３
８４．８
２７．０ ６
９３．３
５４．４ ９
９７．１
６７．８ １２
９８．８
７４．４ １５
９９．３
７９．８ １８
９９．６
８２．９ ２１
９９．７
８５．５ ３０
１００．０
９２．５ ４５
１００．０実施例１５ｂ 実施例１５によって調製したカルバマゼピン−架橋カル
ボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏ
ｌ）の１：４共粉砕混合物から出発し、下記の組成の活
性主薬１００ｍｇ放出速度制御錠剤が得られた。 カルバマゼピン（フェルミオン（Ｆｅｒｍｉｏｎ）ロッ
ト番号８７Ｂ１８）
１００ｍｇ架橋カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）
４００ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（Ｍｅ
ｔｈｏｃｅｌ）Ｋ４Ｍ）粉末ミキサー中において、共粉
砕したカルバマゼピンおよび架橋カルボキシメチルセル
ロースをヒドロキシプロピルメチルセルロースと混合す
る。
【０１２１】直径１２ｍｍの平滑錠剤を別のコーシュ（
Ｋｏｒｓｃｈ）ＥＫＯ（ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ）Ｄ）
圧縮機上で調製し、それらを実施例１に記載で３７℃の
水５０００ｍｌを含有しかつパドルスターラー（１００
ｒｐｍ）を有するＵＳＰＸＸＩＩ改良装置を用いる溶解
試験に供した。
Ｋｏｒｓｃｈ）ＥＫＯ（ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ）Ｄ）
圧縮機上で調製し、それらを実施例１に記載で３７℃の
水５０００ｍｌを含有しかつパドルスターラー（１００
ｒｐｍ）を有するＵＳＰＸＸＩＩ改良装置を用いる溶解
試験に供した。
【０１２２】得られた結果を下記の表１５ｂに報告した
。
。
【０１２３】
表１５ｂ時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
６０
７．４
１２０
１０．７ ２４０
１８．９ ３６０
２８．５ ４８０
３８．９ ６００
４９．８ ７２０
６
１．０ ８４０
７２．１
９６０
８３．４ １
０８０
９４．１ １２００
９９．７実施例１５ｃ 実施例１５ａによってタービュラミキサー中で調製した
カルバマゼピン−架橋カルボキシメチルセルロースナト
リウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）の１：４共粉砕混合物か
ら出発し、下記の組成の活性主薬１００ｍｇ放出速度制
御錠剤が得られた。 カルバマゼピン（フェルミオン（Ｆｅｒｍｉｏｎ）ロッ
ト番号８７Ｂ１８）
１００ｍｇ架橋カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）
４００ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（Ｍｅ
ｔｈｏｃｅｌ）Ｋ４Ｍ）
２１４ｍｇ粉末ミキサー中にお
いて、先に混合した量のカルバマゼピンおよび架橋カル
ボキシメチルセルロースをヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースと混合する。
表１５ｂ時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
６０
７．４
１２０
１０．７ ２４０
１８．９ ３６０
２８．５ ４８０
３８．９ ６００
４９．８ ７２０
６
１．０ ８４０
７２．１
９６０
８３．４ １
０８０
９４．１ １２００
９９．７実施例１５ｃ 実施例１５ａによってタービュラミキサー中で調製した
カルバマゼピン−架橋カルボキシメチルセルロースナト
リウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）の１：４共粉砕混合物か
ら出発し、下記の組成の活性主薬１００ｍｇ放出速度制
御錠剤が得られた。 カルバマゼピン（フェルミオン（Ｆｅｒｍｉｏｎ）ロッ
ト番号８７Ｂ１８）
１００ｍｇ架橋カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）
４００ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース（メトセル（Ｍｅ
ｔｈｏｃｅｌ）Ｋ４Ｍ）
２１４ｍｇ粉末ミキサー中にお
いて、先に混合した量のカルバマゼピンおよび架橋カル
ボキシメチルセルロースをヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースと混合する。
【０１２４】直径１２ｍｍの錠剤を別のコーシュ（Ｋｏ
ｒｓｃｈ）ＥＫＯ（ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ）Ｄ）圧縮
機上で調製し、それらを実施例１に記載で３７℃の水５
０００ｍｌを含有しかつ１００ｒｐｍのパドルスターラ
ーを有するＵＳＰＸＸＩＩ改良装置を用いる溶解試験に
供した。
ｒｓｃｈ）ＥＫＯ（ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ）Ｄ）圧縮
機上で調製し、それらを実施例１に記載で３７℃の水５
０００ｍｌを含有しかつ１００ｒｐｍのパドルスターラ
ーを有するＵＳＰＸＸＩＩ改良装置を用いる溶解試験に
供した。
【０１２５】得られた結果を下記の表に報告した。
【０１２６】
表１５ｃ時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
６０
７．８
１２０
１１．２ ２４０
１９．０ ３６０
２８．１ ４８０
３８．２ ６００
４８．９ ７２０
５
９．８ ８４０
７１．１
９６０
８２．６ １
０８０
９４．１ １２００
１００．１実施例１６ａ 遮光したガラスリンダーに下記を入れる。
表１５ｃ時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
６０
７．８
１２０
１１．２ ２４０
１９．０ ３６０
２８．１ ４８０
３８．２ ６００
４８．９ ７２０
５
９．８ ８４０
７１．１
９６０
８２．６ １
０８０
９４．１ １２００
１００．１実施例１６ａ 遮光したガラスリンダーに下記を入れる。
【０１２７】
ニフェジピン
（インダストリケミッシェイタリアーネ（Ｉｎｄｕｓｔ
ｒｉｅ Ｃｈｉｍｉｃｈｅ Ｉｔａｌｉａｎｅ）ロ
ット３６７１） １０．０ｇ架
橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ
−Ｓｏｌ−ＦＭＣ社、フィラデルフィア、米国）
９０．０ｇシリンダーはおよそ半分程満たされた。
ｒｉｅ Ｃｈｉｍｉｃｈｅ Ｉｔａｌｉａｎｅ）ロ
ット３６７１） １０．０ｇ架
橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ
−Ｓｏｌ−ＦＭＣ社、フィラデルフィア、米国）
９０．０ｇシリンダーはおよそ半分程満たされた。
【０１２８】タービュラ（Ｔｕｒｂｕｌａ）（型Ｔ２Ａ
，Ｗ．Ａ．バショフェン（Ｂａｃｈｏｆｅｎ）、バーゼ
ル（Ｂａｓｅｌ））における攪はんを２０分間（７０ｒ
ｐｍ）継続した。
，Ｗ．Ａ．バショフェン（Ｂａｃｈｏｆｅｎ）、バーゼ
ル（Ｂａｓｅｌ））における攪はんを２０分間（７０ｒ
ｐｍ）継続した。
【０１２９】均質な淡黄色混合物が得られた。
【０１３０】溶解試験をこの混合物１００ｍｇ（ニフェ
ジピン１０ｍｇに相当）で行い、活性主薬の溶解速度を
評価した。
ジピン１０ｍｇに相当）で行い、活性主薬の溶解速度を
評価した。
【０１３１】実施例１に記載で３７℃の水５０００ｍｌ
および１００ｒｐｍのパドルスターラーを含有するＵＳ
ＰＸＸＩＩ改良装置を用いた。本装置は遮光した。
および１００ｒｐｍのパドルスターラーを含有するＵＳ
ＰＸＸＩＩ改良装置を用いた。本装置は遮光した。
【０１３２】得られた結果を、実施例１６の対応する共
粉砕産物で得られた結果と比較して下記の表に示した。
粉砕産物で得られた結果と比較して下記の表に示した。
【０１３３】
表１６ａ時間（分）
活性物質
活性物質
溶解％
溶解％
（混合物由来）
（実施例１６由来） ０
０
０ ３
５．８
５２．９ ６
１９．０
７２．２ ９
２８．８
８０．２ １２
３４．６
８４．４ １５
３９．９
８７．４ １８
４４．１
９０．１ ２１
４８．４
９２．０ ３０
５７．０
９５．０ ４５
６６．０
９７．０ ６０
７１．０
９９．６実施例１６ｂ 実施例１６ａによってタービュラミキサー中で調製した
ニフェジピン−架橋カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）の１：９共粉砕混合物から
出発し、下記の組成の活性主薬１００ｍｇ放出速度制御
錠剤が得られた。
表１６ａ時間（分）
活性物質
活性物質
溶解％
溶解％
（混合物由来）
（実施例１６由来） ０
０
０ ３
５．８
５２．９ ６
１９．０
７２．２ ９
２８．８
８０．２ １２
３４．６
８４．４ １５
３９．９
８７．４ １８
４４．１
９０．１ ２１
４８．４
９２．０ ３０
５７．０
９５．０ ４５
６６．０
９７．０ ６０
７１．０
９９．６実施例１６ｂ 実施例１６ａによってタービュラミキサー中で調製した
ニフェジピン−架橋カルボキシメチルセルロースナトリ
ウム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）の１：９共粉砕混合物から
出発し、下記の組成の活性主薬１００ｍｇ放出速度制御
錠剤が得られた。
【０１３４】
ニフェジピン
（インダストリケミッシェイタリアーネ（Ｉｎｄｕｓｔ
ｒｉｅ Ｃｈｉｅｍｉｃｈｅ Ｉｔａｌｉａｎｅ）
ロット３６７１） ３０ｍｇ架
橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ
−Ｓｏｌ）
２７０ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース （メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ１００Ｍ）
１３０．４ｍｇステアリン酸マグネシウム
２．１７ｍｇコロイド状シリカ
２．１７ｍｇ粉末ミキサー中において、共粉
砕したニフェジピンおよび架橋カルボキシメチルセルロ
ースをヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリ
ン酸マグネシウムおよびコロイド状シリカと混合する。
ｒｉｅ Ｃｈｉｅｍｉｃｈｅ Ｉｔａｌｉａｎｅ）
ロット３６７１） ３０ｍｇ架
橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄｉ
−Ｓｏｌ）
２７０ｍｇヒドロキシプロピルメチルセルロ
ース （メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ１００Ｍ）
１３０．４ｍｇステアリン酸マグネシウム
２．１７ｍｇコロイド状シリカ
２．１７ｍｇ粉末ミキサー中において、共粉
砕したニフェジピンおよび架橋カルボキシメチルセルロ
ースをヒドロキシプロピルメチルセルロース、ステアリ
ン酸マグネシウムおよびコロイド状シリカと混合する。
【０１３５】直径１０ｍｍの平滑錠剤を別のコーシュ（
Ｋｏｒｓｃｈ）ＥＫＯ（ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ）Ｄ）
圧縮機上で調製し、それらを実施例１に記載で３７℃の
水５０００ｍｌ含有ＵＳＰＸＸＩＩ改良装置を用いる暗
所における溶解試験に１００ｒｐｍのパドル攪はん下に
おいて供した。
Ｋｏｒｓｃｈ）ＥＫＯ（ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ）Ｄ）
圧縮機上で調製し、それらを実施例１に記載で３７℃の
水５０００ｍｌ含有ＵＳＰＸＸＩＩ改良装置を用いる暗
所における溶解試験に１００ｒｐｍのパドル攪はん下に
おいて供した。
【０１３６】得られた結果を下記の表に報告した。
【０１３７】
表１６ｂ時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
１２０
１０．６ ２４
０
１７．１ ３６０
２４．５ ４８０
３２．８ ６００
４２．６ ７２０
５３．６ ８４０
６５．
６ ９６０
７７．０
１０８０
８４．２ １３２０
９８．２実施例１７ 遮光したガラスリンダーに下記を入れた。
表１６ｂ時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
１２０
１０．６ ２４
０
１７．１ ３６０
２４．５ ４８０
３２．８ ６００
４２．６ ７２０
５３．６ ８４０
６５．
６ ９６０
７７．０
１０８０
８４．２ １３２０
９８．２実施例１７ 遮光したガラスリンダーに下記を入れた。
【０１３８】
ニフェジピン
（インダストリケミッシェイタリアーネ（Ｉｎｄｕｓｔ
ｒｉｅ Ｃｈｉｍｉｃｈｅ Ｉｔａｌｉａｎｅ）ロ
ット３６７１） ２５．０ｇ架
橋カルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ−
ＦＭＣ社、フィラデルフィア、米国）
７５．０ｇ
シリンダーはおよそ半分ほど満たされた。
ｒｉｅ Ｃｈｉｍｉｃｈｅ Ｉｔａｌｉａｎｅ）ロ
ット３６７１） ２５．０ｇ架
橋カルボキシメチルセルロース（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ−
ＦＭＣ社、フィラデルフィア、米国）
７５．０ｇ
シリンダーはおよそ半分ほど満たされた。
【０１３９】タービュラ（Ｔｕｒｂｕｌａ）（型Ｔ２Ａ
，Ｗ．Ａ．バショフェン（Ｂａｃｈｏｆｅｎ）、バーゼ
ル（Ｂａｓｅｌ））における攪はんを２０分間（７０ｒ
ｐｍ）継続した。
，Ｗ．Ａ．バショフェン（Ｂａｃｈｏｆｅｎ）、バーゼ
ル（Ｂａｓｅｌ））における攪はんを２０分間（７０ｒ
ｐｍ）継続した。
【０１４０】均質な黄色混合物が得られた。
【０１４１】溶解試験をこの混合物４００ｍｇ（ニフェ
ジピン１０ｍｇに相当）で行い、活性主薬の溶解速度を
評価した。
ジピン１０ｍｇに相当）で行い、活性主薬の溶解速度を
評価した。
【０１４２】１００ｒｐｍのパドル攪はん下において、
実施例１に記載で３７℃の水４０００ｍｌを含有するＵ
ＳＰＸＸＩＩ改良装置を用いた。試験は暗所で実施した
。
実施例１に記載で３７℃の水４０００ｍｌを含有するＵ
ＳＰＸＸＩＩ改良装置を用いた。試験は暗所で実施した
。
【０１４３】得られた結果を、下記の表に示した。
【０１４４】
表１７時間（分）
活性物質溶解（％）
（混合物由来） ０
０ １５
３４．５ ３０
４８．５ ４５
５５．３ ６０
５９．４ ７５
６１
．９ ９０
６３．８
１０５
６５．１
１２０
６６．９実施例１７ａ 実施例１７によってタービュラミキサー中で調製したニ
フェジピン−架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）の１：３混合物から出発し、
下記の組成の活性主薬１００ｍｇ放出速度制御錠剤が得
られた。
表１７時間（分）
活性物質溶解（％）
（混合物由来） ０
０ １５
３４．５ ３０
４８．５ ４５
５５．３ ６０
５９．４ ７５
６１
．９ ９０
６３．８
１０５
６５．１
１２０
６６．９実施例１７ａ 実施例１７によってタービュラミキサー中で調製したニ
フェジピン−架橋カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム（Ａｃ−Ｄｉ−Ｓｏｌ）の１：３混合物から出発し、
下記の組成の活性主薬１００ｍｇ放出速度制御錠剤が得
られた。
【０１４５】
ニフェジピン
（インダストリケミッシェイタリアーネ（Ｉｎｄｕｓｔ
ｒｉｅ Ｃｈｉｍｉｃｈｅ Ｉｔａｌｉａｎｅ）ロ
ット３６７１） ３０．０ｍｇ
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄ
ｉ−Ｓｏｌ）
９０ｍｇヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース （メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ１００Ｍ）
４２
ｍｇステアリン酸マグネシウム
０．８１ｍｇ
粉末ミキサー中において、先に混合した相対量のニフェ
ジピンおよび架橋カルボキシメチルセルロースをヒドロ
キシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグ
ネシウムと混合する。
ｒｉｅ Ｃｈｉｍｉｃｈｅ Ｉｔａｌｉａｎｅ）ロ
ット３６７１） ３０．０ｍｇ
架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム（Ａｃ−Ｄ
ｉ−Ｓｏｌ）
９０ｍｇヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース （メトセル（Ｍｅｔｈｏｃｅｌ）Ｋ１００Ｍ）
４２
ｍｇステアリン酸マグネシウム
０．８１ｍｇ
粉末ミキサー中において、先に混合した相対量のニフェ
ジピンおよび架橋カルボキシメチルセルロースをヒドロ
キシプロピルメチルセルロースおよびステアリン酸マグ
ネシウムと混合する。
【０１４６】直径８ｍｍの平滑錠剤を別のコーシュ（Ｋ
ｏｒｓｃｈ）ＥＫＯ（ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ）Ｄ）圧
縮機上で調製し、それらを実施例１に記載で３７℃の水
５０００ｍｌ含有ＵＳＰＸＸＩＩ改良装置を用いる暗所
における溶解試験に１００ｒｐｍのパドル攪はん下にお
いて供した。
ｏｒｓｃｈ）ＥＫＯ（ベルリン（Ｂｅｒｌｉｎ）Ｄ）圧
縮機上で調製し、それらを実施例１に記載で３７℃の水
５０００ｍｌ含有ＵＳＰＸＸＩＩ改良装置を用いる暗所
における溶解試験に１００ｒｐｍのパドル攪はん下にお
いて供した。
【０１４７】得られた結果を下記の表に報告した。
【０１４８】
表１７ａ時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
６０
１２．７ １
２０
２０．６ ２４０
３４．１ ３６０
４８．５ ４８０
６４．１ ６００
７７．９ ７２０
８７
．１ ８４０
９２．６
９６０
９４．８ １０
８０
９７．０
表１７ａ時間（分）
活性物質溶解（％）
０
０
６０
１２．７ １
２０
２０．６ ２４０
３４．１ ３６０
４８．５ ４８０
６４．１ ６００
７７．９ ７２０
８７
．１ ８４０
９２．６
９６０
９４．８ １０
８０
９７．０
【０１４９】
【発明の効果】活性物質の増大した溶解速度を有する薬
剤組成物類の調製方法、および得られた組成物類である
。
剤組成物類の調製方法、および得られた組成物類である
。
【０１５０】活性物質増大溶解速度を有する薬剤組成物
類の調製方法で、前記活性物質がシクロデキストリンま
たは水に接触して膨潤する親水性ポリマー物質とともに
粉砕または乾燥混合されることによって、薬剤組成物類
を調製する工程が記載されている。
類の調製方法で、前記活性物質がシクロデキストリンま
たは水に接触して膨潤する親水性ポリマー物質とともに
粉砕または乾燥混合されることによって、薬剤組成物類
を調製する工程が記載されている。
【０１５１】均質な組成物類が得られ、それから活性物
質が極めて迅速に水性媒体中に放出される。
質が極めて迅速に水性媒体中に放出される。
【図１】治療上活性のある物質類の固体薬剤形態からの
放出を表す図である。
放出を表す図である。
Claims (14)
- 【請求項１】 活性物質増大溶解速度を有する薬剤組
成物類の調製方法で、前記活性物質がシクロデキストリ
ンまたは水に接触して膨潤する親水性ポリマー物質とと
もに粉砕または乾燥混合され、そして得られた混合物類
が製薬工業で通常使用される賦形薬とともに製剤化され
かつ迅速に分解しかつ溶解するカプセルまたは錠剤また
は放出速度制御錠剤に変換されることができることを特
徴とする工程。 - 【請求項２】 前記共粉砕がピンミル、ハンマーミル
、ボールミルおよび液体ジェットミルからなる群から選
択される粉砕手段で行われる請求項１記載の工程。 - 【請求項３】 前記シクロデキストリンが、アルファ
ー、ベータ、ガンマシクロデキストリンまたは誘導体類
からなる群から選択されることを特徴とする請求項１記
載の工程。 - 【請求項４】 前記ポリマー物質が、架橋カルボキシ
メチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリド
ン、カルボキシルメチルスターチ、メタクリレートカリ
ウム−ジビニルベンゼン共重合体、ポリビニルアルコー
ル類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロ
ピルシクロデキストリン、デキストラン誘導体類、グル
カン類、スケログルカン類、スターチ類、改質スターチ
類、セルロースおよびセルロース誘導体類から選択され
ることを特徴とする請求項１記載の工程。 - 【請求項５】 前記活性物質類は、ナフタゾン、ター
フェナジン、カルバマゼピン、グリクラジド、グライベ
ンクラミド、ビフォナゾールおよびニフェジピン、ジア
ゼパム、ケトプロフェンからなる群から選択されること
を特徴とする請求項１記載の工程。 - 【請求項６】 前記活性物資の使用量が前記シクロデ
キストリンまたは前記ポリマー物質の１および９０重量
％であることを特徴とする請求項１記載の工程。 - 【請求項７】 ボールミルにおける前記共粉砕時間は
０．１および４時間の間であることを特徴とする請求項
１記載の工程。 - 【請求項８】 水と接触してゲルを形成できかつヒド
ロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
スケログルカン、ポリビニルアルコール、カルボキシビ
ニルポリマー類およびデキストラン誘導体類から選択さ
れる親水性ポリマー類との共粉砕または混合産物を製剤
化することによって、放出速度制御錠剤が得られること
を特徴とする請求項１記載の工程。 - 【請求項９】 シクロデキストリンまたは水と接触し
て膨潤する親水性物質との混合物で乾燥共粉砕される活
性物質からなる活性物質増大溶解速度を有する薬剤組成
物類。 - 【請求項１０】 前記活性物質類は、ナフタゾン、タ
ーフェナジン、カルバマゼピン、グリクラジド、グライ
ベンクラミド、ビフォナゾールおよびニフェジピン、ジ
アゼパム、ケトプロフェンからなる群から選択されるこ
とを特徴とする請求項９記載の薬剤組成物。 - 【請求項１１】 前記シクロデキストリンが、アルフ
ァ、ベータ、ガンマシクロデキストリンまたは誘導体類
からなる群から選択されることを特徴とする請求項９記
載の薬剤組成物。 - 【請求項１２】 前記ポリマー物質が、架橋カルボキ
シメチルセルロースナトリウム、架橋ポリビニルピロリ
ドン、カルボキシルメチルスターチ、メタクリレートカ
リウム−ジビニルベンゼン共重合体、ポリビニルアルコ
ール類、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルシクロデキストリン、デキストラン誘導体類、グ
ルカン類、スケログルカン類、スターチ類、改質スター
チ類、セルロースおよびセルロース誘導体類から選択さ
れることを特徴とする請求項９記載の薬剤組成物。 - 【請求項１３】 前記活性物質の使用量が前記シクロ
デキストリンまたは前記ポリマー物質の１および９０重
量％であることを特徴とする請求項９記載の薬剤組成物
類。 - 【請求項１４】 水と接触してゲルを形成できかつヒ
ドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム
、スケログルカン、ポリビニルアルコール、カルボキシ
ビニルポリマー類およびデキストラン誘導体類から選択
された親水性ポリマー類で製剤化された請求項９記載の
組成物類。
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