IT9021091A1 - Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute. - Google Patents
Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocita' di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute. Download PDFInfo
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Description
Descrizione dell'Invenzione Industriale dal titolo:
"Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocità di dissoluzione della sostanza attiva e composizioni ottenute,
Tecnica anteriore
Il problema di aumentare la velocità di dissoluzione di sostanze attive poco solubili in acqua è sentito in molteplici settori, da quello dei fitofarmaci a quello dei pesticidi ed in generale in tutti i campi nei quali si utilizzano sostanze bioattive, ma è il settore farmaceutico il più interessato alla disponibilità di sostanze ad alta solubilità in acqua, caratteristica questa indispensabile per ottenere una elevata biodisponibilità della sostanza attiva.
Tale esigenza è particolarmente sentita per sostanze che somministrate per via orale devono andare incontro al processo di dissoluzione che precede il passaggio attraverso le membrane biologiche.
Inoltre nel settore delle forme farmaceutiche solide destinate alla somministrazione orale la liberazione della sostanza attiva risulta la prima importante fase nel determinare l'attività terapeutica.
La cessione di una sostanza terapeuticamente attiva da una forma farmaceutica solida può essere rappresentata dal seguente schema:
Nel caso di compresse farmaceutiche la velocità del primo passaggio (disgregazione della forma farmaceutica) può essere incrementata con una opportuna scelta dei costituenti la formulazione mentre la cinetica del successivo passaggio (dissoluzione del principio attivo, normalmente indicata come velocità di dissoluzione) è determinata dalle caratteristiche chimico-fisiche della sostanza attiva ed in particolar modo dalla sua solubilità in acqua.
La velocità di dissoluzione di principio attivo risulta quindi il fattore limitante del processo di assorbimento e dell'attività terapeutica.
E' altresì noto che il processo di dissoluzione di una sostanza
attiva è regolato dalla legge di Noyes e Withney che può essere
espressa nella seguente forma:
dove:
Molteplici sono stati i tentativi per modificare i parametri
che influenzano la velocità di dissoluzione. In particolare
largamente utilizzato risulta l'impiego di sostanze attive
micronizzate allo scopo di disporre di prodotti con area
superficiale elevata.
Tale procedimento è stato utilizzato per aumentare la velocità
di dissoluzione del cloramfenicolo palmitato, della
nitrofurantoina, della griseofulvina anche se, soprattutto in
questo ultimo caso, all'aumento della velocità di dissoluzione
corrisponde un marcato incremento della tossicità del prodotto.
Anche nel caso della nifedipina è stato trovato che può essere ottenuto un effetto rapido del medicamento utilizzando il prodotto micronizzato, mentre può essere ottenuto un effetto rallentato utilizzando il principio attivo a granulometria più grossolana; tale procedimento, di non agevole standardizzazione, risulta rivendicato nei brevetti tedeschi n.
2209526 e DE Al 3033919·
11 problema di aumentare la velocità di dissoluzione di sostanze attive poco solubili è stato affrontato in vari altri modi ad esempio con la trasformazione della sostanza da lino stato cristallino ad uno stato amorfo che determina, in genere, un aumento della velocità di dissoluzione (v. Gouda M.W. e coll., Drug Develop. Ind. Pharm. 3, 273 (1977)·
Per raggiungere analogo obbiettivo sono stati preparati clatrati, composti di inclusione, complessi con polimeri quali polivinilpirrolidone, polietilenglicole, polivinilalcool, cellulose e derivati o. più recentemente, ciclodestrine.
Un più recente metodo per ottenere un aumento della velocità di dissoluzione è quello descritto da Nakai Y e coll. Chem. Pharm. Bull. 25, 3340 (1977), nel quale il principio attivo poco solubile viene fatto adsorbire su un supporto inerte, dotato di elevata area superficiale.
Un diverso procedimento, rivendicato nella domanda di brevetto Italiano n. 20474 A/85, prevede la solubilizzazione del principio attivo poco solubile in acqua, in un solvente organico (generalmente apolare) ed il successivo caricamento (loading) della soluzione ottenuta su un supporto di materiale polimerico idrofilo, in grado di rigonfiare a contatto con l'acqua e fluidi acquosi.
Tale metodo comporta però la necessità di utilizzare un procedimento alquanto complesso: generalmente il materiale polimerico di supporto deve essere uniformemente rivestito e comunque posto in intimo contatto con la soluzione organica della sostanza attiva.
Ciò significa che generalmente, si devono trattare elevate quantità di solvente per ottenere delle soluzioni in grado di essere uniformemente distribuite sul materiale polimerico cosidetto di supporto.
Questo procedimento richiede inoltre l'uso di grandi volumi di solventi con notevoli svantaggi sia dal punto di vista tecnico (possibile infiammabilità o facilità di esplosione), che economico (costo elevato ed uso di impianti antideflagranti). E’ inoltre indispensabile adottare opportuni procedimenti tecnologici in grado di eliminare completamente il solvente apolare dal supporto e ciò per evitare il rischio di avere tracce di solvente quale residuo.
Questo fatto è ovviamente di estrema importanza quando si tratti di sostanze biologicamente attive e di farmaci destinati all'uso umano ed è valutato con estrema cautela dalle autorità sanitarie al momento della registrazione di specialità medicinali contenenti tali principi attivi.
Sommario
Ora abbiamo trovato un nuovo procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocità di dissoluzione della sostanza attiva, in grado dì superare gli inconvenienti precedentemente descritti e che presenta ottimali caratteristiche sia per guanto riguarda la sicurezza del procedimento che la sua economicità.·
Detto procedimento è caratterizzato dal fatto che la sostanza attiva viene co-macinata o miscelata a secco con ciclodestrine o con una sostanza polimerica idrofila rigonfiente a contatto con acqua e le miscele ottenute vengono formulate con gli eccipienti normalmente impiegati nella tecnica farmaceutica e trasformate in capsule o compresse a rapida disgregazione e dissoluzione oppure in compresse a velocità di rilascio controllata.
Descrizione dettagliata dell'invenzione
Le caratteristiche ed i vantaggi del procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocità di dissoluzione della sostanza attiva secondo la presente invenzione saranno maggiormente illustrati nel corso della seguente descrizione dettagliata.
Il procedimento consìste innanzitutto in una co-macinazione o miscelazione a secco della sostanza attiva con ciclodestrine o con materiali polimerici idrofili rigonfienti a contatto con l 'acqua.
Per detto procedimento possono essere adottati mezzi di miscelazione o macinazione tecnologicamente di uso consolidato quali il mulino a perni, il mulino a martelli, il mulino a palle e/o i mulini a getto di fluido.
Costituisce una caratteristica fondamentale dell'invenzione la scelta dei materiali polimerici, che possono essere naturali o sintetici.
Non risulta importante la distribuzione dimensionale iniziale di detti materiali polimerici, che può essere ampia, pur entro i limiti dell'usuale impiego farmaceutico, e non è importante neppure che essi presentino una elevata area superficiale.
Caratterizza le composizioni dell'invenzione il fatto che, sotto forma di polveri co-macinate, o miscelate trasformate in compresse, esse presentano una rapida interazione con acqua e/o soluzioni acquose dando luogo allo sviluppo di una pressione di rigonfiamento. Tale pressione è misurabile con l'apparecchiatura descritta da Conte e coll, nel brevetto italiano n” 19815 A/88 del 17/03/88.
I materiali polimerici da impiegare nel procedimento della presente invenzione sono scelti nel gruppo costituito da: sodio carbossimetilcellulosa reticolata, polivinilpirrolidone reticolato, carbossimetilamido, copolimero potassio metacrilato - divinilbenzene {amberlite IRP88) , polivinilalcooli, idrossipropilcellulosa, idrossipropilciclodestrine, ciclodestrine alfa, beta, gamma o derivati ed altri derivati del destrano, glucani, scleroglucani e derivati.
Sono impiegati anche materiali polimerici sintetici o semisintetici a diverso grado di reticolazione, a diverso peso molecolare e dotati di differenti proprietà e velocità di rigonfiamento in acqua, come ad esempio polivinilpirrolidone reticolato e sodio carbossimetilcellulosa reticolata.
Possono inoltre essere utilizzati materiali polimerici naturali quali amidi, amidi modificati, cellulose, derivati della cellulosa variamente sostituiti, e formalin-caseina.
Le sostanze attive impiegabili nel procedimento della presente invenzione sono scelte nel gruppo costituito da naftazone, terfenadina, carbamazepina, gliclazide, glibenclamide, bifonazolo, nifedipina, diazepam, ketoprofene.
Il contenuto della sostanza attiva nella composizione è compreso fra 1 e 90 % in peso e preferibilmente fra 10 e 75% in peso.
Il tempo di miscelazione o co-macinazione dipende dai mezzi impiegati allo scopo ed è compreso ad esempio fra 0.1 e 4 ore quando venga utilizzato il mulino a palle e la granulometria del prodotto co-macinato è compresa fra 0.1 e 300μ ma tale distribuzione dimensionale risulta ininfluente sulla velocità di dissoluzione della sostanza attiva.
Con il procedimento descritto si ha la trasformazione di una sostanza poco solubile o insolubile in acqua, in un prodotto facilmente e completamente solubile nel quale il fattore limitante la cessione non è più la solubilità del principio attivo ma altri fattori e componenti della formulazione.
Le miscele ottenute come descritto vengono quindi formulate con eccipienti di normale impiego nella tecnica farmaceutica per ottenere capsule di gelatina dura o compresse a rapida disgregazione e dissoluzione oppure compresse a velocità di rilascio controllata.
In particolare mediante formulazione del prodotto co-macinato o miscelato con polimeri idrofili in grado di formare dei geli a contatto con acqua, come ad esempio idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, sodio carbossimetilcellulosa, scleroglucano, poiivinilalcool, carbossivinilpolimeri e derivati del destrano, si ottiene un rallentamento della cessione della sostanza attiva.
A scopo esemplificativo ma non limitativo vengono qui di seguito riportati alcuni esempi della realizzazione rivendicata con il presente brevetto.
Esempio 1
Vengono versati nella giara di un mulino a palle di materiale ceramico (diametro interno 12 cm-capacità 11)
g 10.0 di Naftazone (Innothera lotto n*08l808) e
g 90.0 di Sodio carbossimetilcellulosa reticolata (AcDiSol-FMC Corporation Philadelphia USA) e si addizionano per circa la metà del volume disponibile una serie di palle di materiale ceramico.
La distribuzione dimensionale del principio attivo era stata precedentemente determinata secondo gli usuali metodi noti (utilizzando il metodo del Coulter Counter) ed il diametro medio era di 13.5 microns. La distribuzione dimensionale del supporto era compresa fra 150 e 20 microns.
Si lascia procedere la macinazione per 2 ore con una velocità di rotazione di 70 rpm.
Si ottiene una miscela omogenea di colore arancione. Su 300 mg di tale miscela (pari a 30 mg di Naftazone) è stato effettuato il test di dissoluzione per valutare la velocità di solubilizzazione del principio attivo.
E' stata utilizzata l'apparecchiatura U.S.P. XXII Ed. modificata: in particolare è stato impiegato un vessel contenente 1 5-0 di H2O a 37°0 e un sistema di agitazione (paddle) a 100 rpm. La lama dell'agitatore ruotava ad una distanza di 5 cm dal fondo del recipiente.
Mediante un sistema automatico di prelievi (pompa peristaltica) la soluzione veniva inviata ad uno spettrofotometro per la determinazione, in continuo, della concentrazione del principio attivo.
I risultati ottenuti sono riportati nella tabella I.
TABELLA I
Esempio 2 (di confronto)
Per valutare se il procedimento di macinazione da solo avesse potuto influenzare la velocità di dissoluzione della sostanza attiva dell'esempio 1, è stato effettuato il test di dissoluzione utilizzando il procedimento indicato nell'esempio 1:
a - su 30 mg di naftazone materia prima (lotto n. 081808) che presentava una distribuzione dimensionale fra 4.3 e 36.0 microns, determinata secondo il metodo del Coulter Counter. b - su 100 g di naftazone macinati per 2 ore a 70 giri per minuto nel mulino a palle secondo le modalità riportate nell'esempio 1.
Al termine della macinazione il prodotto è stato sottoposto ad analisi dimensionale (metodo Coulter Counter mod. T2A) e si è riscontrato che il procedimento di macinazione adottato non porta ad una marcata variazione della distribuzione dimensionale: media 13-5 microns prima della macinazione, media 12.8 microns dopo la macinazione.
Nella tabella II vengono riportati comparativamente i risultati della prova di dissoluzione.
Tabella II
Dall'esame dei dati sopra riportati risulta che il procedimento di macinazione produce una irrilevante influenza sulla velocità di dissoluzione della sostanza attiva.
Esempio 3
Partendo da una miscela di co-macinato preparata secondo il procedimento riportato nell'esempio 1, sono state ottenute, mediante gli usuali procedimenti tecnologici, compresse cilindriche piane di diametro 11.0 mm. In particolare la macchina comprimitrice (Korsch ΕΚ0) era regolata in modo da ottenere compresse di 300 mg (con un contenuto in principio attivo di 30 mg).
Le compresse ottenute presentavano una buona disgregazione (2-3 minuti) ed ottimali caratteristiche tecnologiche. Anche su queste compresse veniva effettuato il test di dissoluzione utilizzando le apparecchiature e le metodiche precedentemente descritte per la miscela di polveri. I risultati del test sono riportati nella tabella III.
Tabella III
Esempio 4
Vengono versati nella giara di un mulino a palle in materiale ceramico (diametro interno 12 cm-capacità 11)
g 10.0 di Naftazone (Innothera lotto η"θ8ΐ8θ8) e
g 90.0 di Polivinilpirrolidone reticolato (Polyplasdone XL -RAF Corporation -USA) e si addizionano per circa metà del volume disponibile una serie di palle di materiale ceramico.
In particolare la distribuzione dimensionale del principio attivo, precedentemente determinata secondo gli usuali metodi noti (Coulter Counter), era compresa fra 4.3 e 36.0 microns. La distribuzione dimensionale del supporto era compresa fra 20 e 400 microns.
Si lascia procedere la macinazione per 2 ore utilizzando una velocità di rotazione di 70 rpm.
Si ottiene una miscela omogenea di colore arancione. Su 300 mg di tale miscela di polvere (pari a 30 mg di Naftazone) è stato effettuato il test di dissoluzione per valutare la velocità di solubilizzazione del principio attivo.
La determinazione è stata eseguita con apparecchiatura e metodo descritti nell'esempio 1.
I risultati ottenuti sono riportati nella tabella IV.
Tabella IV
%
Esempio 5
Partendo dalla miscela di polveri ottenuta secondo il procedimento riportato nell'esempio 4 si sono ottenute in maniera esattamente analoga a guanto riportato nell'esempio 3 compresse che presentano un tempo di disgregazione inferiore a 3 minuti e che, sottoposte al test di dissoluzione, danno i risultati riportati in tabella V.
Tabella V
Esempio 6
Allo scopo di valutare l'Influenza della dimensione delle particelle del materiale polimerico sulle caratteristiche di dissoluzione del principio attivo è stata effettuata una preparazione utilizzando Polivinilpirrolidone reticolato avente una distribuzione dimensionale compresa fra 20 ed 80 microns. Vengono versati nella giara di un mulino a palle, in materiale ceramico (diametro interno 12 cm-capacità 1.1)
g 10.0 di Naftazone (Innothera lotto n’08l808)
g 90.0 di Polivinilpirrolidone reticolato (Polyplasdone XL 10 -GAF Corporation - USA) e si addizionano per circa la metà del volume disponibile una serie di palle di materiale ceramico. Si lascia procedere la macinazione per 2 ore con una velocità di rotazione di 70 rpm. Si ottiene una miscela omogenea di colore arancione; su 300 mg di tale miscela di polvere (pari a 30 mg di Naftazone) è stato effettuato il test di dissoluzione per valutare la velocità di solubilizzazione del principio attivo, secondo le procedure indicate nell'esempio 1.
Mediante un sistema automatico di prelievi (pompa peristaltica) il mezzo di dissoluzione veniva inviato ad uno spettrofotometro per la determinazione, in continuo, della concentrazione del principio attivo.
Nella tabella VI sono riportati i risultati ottenuti nella prova di dissoluzione, comparativamente con quelli ottenuti utilizzando il materiale polimerico a granulometria più grossolana (v. esempio 4).
Tabella VI
I risultati dimostrano che la granulometria di partenza del materiale polimerico influenza significativamente la cinetica del rilascio soltanto nella prima fase (circa 15').
Esempio 7
Partendo dal prodotto co-macinato ottenuto nell’esempio 6 si sono ottenute, operando in maniera esattamente analoga a quanto riportato nell'esempio 3. compresse che presentano un tempo di disaggregazione inferiore a 3 minuti e che, sottoposte a test di dissoluzione, danno i risultati riportati in tabella VII. Anche in questo caso i risultati sono riportati comparativamente a quelli ottenuti con il materiale polimerico a granulometria più grossolana (v. esempio 4).
Tabella VII
Esempio 8
Vengono versati nella giara di un mulino a palle in materiale ceramico (diametro interno 12 cm-capacità 11)
g 10.0 di Naftazone (Innothera lotto n’08l808) e
g 105-58 di beta-ciclodestrina (Kleptose R - Roquette Lille Francia). Tali quantitativi erano scelti per avere un rapporto 1:2 molare fra naftazone e ciclodestrina.
Si addizionano per circa la metà del volume disponibile una serie di palle di materiale ceramico.
Si lascia procedere la macinazione per 2 ore utilizzando una velocità di rotazione di 70 rpm.
Si ottiene una miscela omogenea di colore arancione. Su tale miscela (mg 347 pari a 30 mg di Naftazone) è stato effettuato il test di dissoluzione per valutare la velocità di solubilizzazione del principio attivo, utilizzando l'apparecchiatura e la metodica descritte nell’esempio 1.
I risultati ottenuti sono riportati nella tabella Vili.
Tabella VIII
I risultati dimostrano che la co-macinazione del Naftazone con beta-ciclodestrina conduce ad una rapida solubilizzazione del principio attivo (82% in 3 minuti).
Esempio 9
Partendo dalla miscela co-macinata preparata secondo il procedimento riportato nell'esempio 8, sono state ottenute, mediante gli usuali procedimenti tecnologici compresse cilindriche e piane di diametro 11.0 mm. In particolare la macchina comprimitrice (Korsch EKO) era regolata in modo da ottenere compresse di 394 mg (con un contenuto in principio attivo di 30 mg). La composizione completa è di seguito riportata:
Sono state ottenute compresse piane che presentavano una buona disgregazione (4 minuti) ed ottimali caratteristiche tecnologiche. Anche su queste compresse veniva effettuato il test di dissoluzione utilizzando apparecchiature e metodiche precedentemente descritte.
I risultati del test sono riportati nella tabella IX.
Tabella IX
Esempio 10
Forme a rilascio modificato di Naftazone
Partendo dalla miscela di polveri ottenuta nell'esempio 1 è stata realizzata la seguente formulazione:
Si mescolano in un miscelatore per polveri le relative quantità di Naftazone-Sodiocarbossimetilcellulosa ret. (co-macinati) con i restanti componenti la formulazione.
La miscela è stata compressa ottenendo compresse di 12 mm di diametro che sono state sottoposte a test di dissoluzione secondo la metodica descritta nell’esempio 1.
I risultati, riportati in tabella X dimostrano che è possibile ottenere un rilascio modificato del principio attivo, tale rallentamento della cessione non essendo più determinato dalla ridotta solubilità del principio attivo, ma dalla formulazione della composizione.
Tabella X
Esempio 11
Vengono versati nella giara di un mulino a palle in materiale ceramico (diametro interno 12 cm-capacità 11)
g 20.0 di Terfenadina (Resfar lotto R-27620-118) e
g 80.0 di Sodio carbossimetilcellulosa reticolata {Ac-Di-sol<R >-FMC Corporation - USA).
Si addizionano per circa la metà del volume disponibile una serie di palle di materiale ceramico.
Si lascia procedere la macinazione per 2 ore utilizzando tuia velocità di rotazione di 70 rpm.
Si ottiene una miscela omogenea di colore bianco. Su 300 mg di tale miscela (pari a 60 mg di Terfenadina) è stato effettuato il test di dissoluzione per valutare la velocità di solubilizzazione del principio attivo.
Quale apparecchiatura e metodo di determinazione è stato impiegato quello descritto nell'esempio 1, utilizzando come fluido di dissoluzione fluido gastrico simulato USPXII (5000 mi).
I risultati sono riportati nella tabella XI, dove sono confrontati con quelli ottenuti dalla dissoluzione della Terfenadina materia prima.
TABELLA XI
Esempio 12
Partendo dalla miscela di polveri ottenuta secondo il procedimento riportato nell'esempio 11 ed utilizzando una comprimitrice Korsch ΕΚ0 equipaggiata con punzoni ø 10 mm piani, si sono ottenute compresse del peso di mg 300 (corrispondenti a mg 60 di Terfenadina) che, sottoposte al test di dissoluzione in fluido gastrico simulato USP XXII 5000 mi, danno i risultati in tabella XII.
TABELLA XII
Esempio 13
Vengono versati nella giara di un mulino a palle in materiale ceramico (diametro interno 12 cm-capacità 11)
g 10.0 di Terfenadina (Resfar lotto R-27620-118) e
g 23-73 di beta-ciclodestrina (Kleptose R - Roquette-Lille-France) (rapporto 1:1 molare). Si addizionano per circa la metà del volume disponibile una serie di palle di materiale ceramico.
Si lascia procedere la macinazione per 2 ore utilizzando una velocità di rotazione di 70 rpm.
Si ottiene una miscela omogenea di colore arancione. Su tale miscela (mg 202 pari a 60 mg di Terfenadina) è stato effettuato il test di dissoluzione per valutare la velocità di solubilizzazione del principio attivo, utilizzando l'apparecchiatura e la metodica descritta nell'esempio 1 ed impiegando 5000 ml di fluido gastrico simulato USPXXII come fluido di dissoluzione.
I risultati ottenuti sono riportati nella tabella XIII.
TABELLA XIII
Esempio 14
Partendo dalla miscela di polveri preparate secondo il procedimento riportato nell'esempio 13, sono state ottenute, mediante gli usuali procedimenti tecnologici, compresse cilindriche e piane di diametro 10.0 mm. In particolare la macchina (Korsch EKO) era regolata in modo da ottenere compresse di 230 mg (con un contenuto in principio attivo di 60 mg) . La composizione completa è di seguito riportata:
Operando come sopra descritto venivano ottenute compresse piane che presentavano ottimali caratteristiche tecnologiche. Anche su queste compresse veniva effettuato il test di dissoluzione utilizzando apparecchiature e metodiche precedentemente descritte.
I risultati del test sono riportati nella tabella XIV.
TABELLA XIV
Esempio 15
Vengono versati nella giara di un mulino a palle in materiale ceramico (diametro interno 12 cm-capacità 11)
g 10.0 di Carbamazepina (Fermion - lotto n. 87BI8) e
g 40.0 di Sodio carbossimetilcellulosa reticolata (Ac-Di-Sol<R >-FMC Corporation - USA).
Si addizionano per circa la metà del volume disponibile una serie di palle di materiale ceramico.
Si lascia procedere la macinazione per 2 ore utilizzando una velocità di rotazione di 70 rpm.
Si ottiene una miscela omogenea di colore bianco. Su 200 mg di tale miscela di polvere (pari a 40 mg di Carbamazepina) è stato effettuato il test di dissoluzione per valutare la velocità di solubilizzazione del principio attivo impiegando apparecchiatura e metodo descritti nell'esempio 1 ed acqua (4000 mi a 37*C) come fluido di dissoluzione.
I risultati ottenuti sono riportati nella tabella XV, dove sono confrontati con quelli ottenuti dalla dissoluzione della Carbamazepina materia prima.
TABELLA XV
Esempio 16
Vengono versati nella giara di un mulino a palle in materiale ceramico (diametro interno 12 cm - capacità 11)
g 10.0 Nifedipina (Industrie Chimiche Italiane - lotto 3671) e g 90.0 Sodio carbossimetilcellulosa reticolata (Ac-Di-Sol<R >FMC Corporation - USA).
Si addizionano una serie di palle di materiale ceramico. Si lascia procedere la macinazione per 2 ore utilizzando una velocità di rotazione di 70 rpm.
Si ottiene una miscela omogenea di colore giallo. Su 100 mg di tale miscela (corrispondenti a 10 mg di Nifedipina) è stato effettuato il test di dissoluzione per valutare la velocità di solubilizzazione del principio attivo.
Quale apparecchiatura e metodo di determinazione è stato impiegato quello descritto nell'esempio 1 e come fluido di dissoluzione è stata utilizzata acqua (4000 mi a 37°0). Inoltre la dissoluzione è stata condotta in ambiente buio, data la fotosensibilità della Nifedipina.
I risultati ottenuti sono riportati in tabella XVI, dove sono confrontati con quelli ottenuti dalla dissoluzione della Nifedipina materia prima.
TABELLA XVI
Esempio 3a
Partendo dalla miscela comacinata Naftazone: Sodio carbossimetilcellulosa reticolata 1:9 preparata secondo il procedimento riportato nell'esempio 1, sono state ottenute compresse a rilascio controllato da 30 mg di principio attivo, con la seguente composizione:
Si mescolano in un miscelatore per polveri le relative quantità di naftazone:sodio carbossimetilcellulosa reticolata cooacinati, con l'idrossipropilmetilcellulosa ed il magnesio stearato.
Sono preparate compresse piane Φ 11 mm su comprimitrice alternativa Korsch EKO (Berlino,D), che sono sottoposte a test di dissoluzione utilizzando l'apparecchiatura USPXXII modificata descritta nell’esempio 1, contenente 5000 mi di H20, a 37°C e un sistema di agitazione (paddle) a 100 rpm.
I risultati ottenuti sono riportati nella seguente tabella Illa.
TABELLA IIIa
Esempio 5a
Partendo dalla miscela comacinata Naftazone: polivinilpirrolidone reticolato 1:9 preparata secondo il procedimento riportato nell'esempio 4, sono state ottenute compresse a rilascio controllato da 30 mg di principio attivo, con la seguente composizione:
Si mescolano in un miscelatore per polveri le relative quantità di naftazone: polivinilpirrolidone reticolato comacinati, con l'idrossipropil metilcellulosa.
Sono preparate compresse piane ø 11 mm su comprimitrice alternativa Korsch EKO (Berlino, D), che sono sottoposte a test di dissoluzione utilizzando l'apparecchiatura USPXXII modificata descritta nell'esempio 1, contenente 5000 mi di H20, a 37°0 e un sistema di agitazione (paddle) a 100 rpm.
I risultati ottenuti sono riportati nella seguente tabella V a.
TABELLA V a
Esempio Ila
Vengono versati in un contenitore di vetro cilindrico
Il contenitore risulta pieno per circa metà del suo volume. Si lascia in agitazione in miscelatore Turbula (Tipo T2A, W.A. Bachofen, Basilea, CH) per 20 minuti (70 rpm).
Si ottiene una miscela omogenea di colore bianco.
Su 300 mg di tale miscela (pari a 60 mg di Terfenadina) è stato effettuato il test di dissoluzione per valutare la velocità di solubilizzazione del principio attivo.
E' stata utilizzata l'apparecchiatura USP XXII modificata, descritta nell'esempio 1, contenente 5000 mi di Fluido Gastrico Simulato USPXXII (pH 1.2) a 37°C e un sistema di agitazione (paddle) a 100 rpm.
I risultati ottenuti sono riportati nella seguente tabella, confrontati con quelli del corrispondente comacinato dell'esempio 11.
Tabella XI a
Esempio 11 b
Partendo dalla miscela comacinata Terfenadina: Sodio carbossimetilcellulosa reticolata (Ac-Di-Sol) 1:4 preparata secondo il procedimento riportato nell'esempio 11, sono state ottenute compresse a rilascio controllato da 60 mg di principio attivo, con la seguente composizione:
Si mescolano in un miscelatore per polveri le relative quantità di terfenadina:sodio carbossimetilcellulosa reticolata comacinati, con l'idrossipropil metllcellulosa.
Sono preparate compresse piane Φ 10 mm su comprimitrice alternativa Korsch EKO (Berlino, D) che sono sottoposte a test di dissoluzione utilizzando 1'apparecchiatura USPXXII
modificata descritta nell'esempio 1, contenente 5000 ml di Fluido Gastrico Simulato USPXXII pH 1.2 a 37°0 e un sistema di agitazione (paddle) a 100 rpm.
I risultati ottenuti sono riportati nella seguente tabella XI b TABELLA XI b
Esempio 13 a
Vengono versati in un contenitore di vetro cilindrico Terfenadina {Resfar lotto n.R-27620-118) g 10.0 β ciclodestrina (Kleptose R-Roquette, Lille, F) g 23-73 (rapporto 1:1 molare)
Il contenitore risulta pieno per circa metà del suo volume. Si lascia in agitazione in miscelatore Turbula (Tipo T2A, W .A.Bachofen, Basilea-CH) per 20 minuti (70 rpm).
Si ottiene una miscela omogenea di colore bianco.
Su 202 mg di tale miscela (pari a 60 mg di Terfenadina è stato effettuato il test di dissoluzione per valutare la velocità di solubilizzazione del principio attivo.
E' stata utilizzata l'apparecchiatura USP XXII modificata, descritta nell'esempio 1, contenente 5000 ml di Fluido Gastrico Simulato USPXXII (pH 1.2) a 37°0 e un sistema di agitazione (paddle) a 100 rpm.
I risultati ottenuti sono riportati nella seguente tabella, confrontati con quelli del corrispondente comacinato dell’esempio 13·
Tabella XIII a
Esempio 13 b
Partendo dalla miscela comacinata Terfenadina : β ciclodestrina (Kleptose R) 1:1 molare preparata secondo il procedimento riportato nell’esempio 13, sono state ottenute compresse a rilascio controllato da 60 mg di principio attivo, con la seguente composizione:
Si mescolano in un miscelatore per polveri le relative quantità
di terfenadina:β ciclodestrina comacinati, con l'idrossipropil metilcellulosa.
Sono preparate compresse piane Φ 10 mm su comprimitrice alternativa Korsch ΕΚ0 (Berlino, 0), che sono sottoposte a test di dissoluzione utilizzando l’apparecchiatura USPXXII modificata descritta nell’esempio 1, contenente 5000 ml di Fluido Gastrico Simulato USPXXII pH 1.2, A 37*0 e un sistema di agitazione (paddle) a 100 rpm.
I risultati ottenuti sono riportati nella seguente tabella.
TABELLA XIII b
Esempio 15 a
Vengono versati in un contenitore di vetro cilindrico Carbamazepina (Fermion lotto n.87Bl8) g 10.0 Sodio carbossimetilcellulosa
reticolata (Ac-Di-Sol-FMC Corp., Philadelphia-USA) g 40.0 Il contenitore risulta pieno per circa metà del suo volume. Si lascia in agitazione in miscelatore Turbula {Tipo T2A, W.A.
Bachofen, Basilea, CH) per 20 minuti (70 rpm).
Si ottiene una miscela omogenea di colore bianco.
Su 200 mg di tale miscela (pari a 40 mg di Carbamazepina) è stato effettuato il test di dissoluzione per valutare la velocità di solubilizzazione del principio attivo.
E* stata utilizzata l'apparecchiatura USP XXII modificata, descritta nell'esempio 1, contenente 4000 mi di H20 a 37°C e un sistema di agitazione (paddle) a 100 rpm.
1 risultati ottenuti sono riportati nella seguente tabella, confrontati con quelli del corrispondente comacinato dell’esempio 15·
TABELLA XV a
Esempio 15 b
Partendo dalla miscela comacinata Carbamazepina: Sodio carbossimetilcellulosa reticolata (Ac-Di-Sol) 1:4 preparata secondo il procedimento riportato nell'esempio 15, sono state ottenute compresse a rilascio controllato da 100 mg di
principio attivo, con la seguente composizione:
Si mescolano in un miscelatore per polveri le relative quantità di carbamazepina:sodio carbossimetilcellulosa reticolata comacinati, con l’idrossipropilmetìlcellulosa.
Sono preparate compresse piane Φ 12 mm su comprimitrice alternativa Korsch ΕΚ0 (Berlino, D), che sono sottoposte a test di dissoluzione utilizzando l'apparecchiatura USPXXII modificata descritta nell'esempio 1, contenente 5000 ml di H20, a 37°C e un sistema di agitazione (paddle) a 100 rpm.
I risultati ottenuti sono riportati nella seguente tabella.
TABELLA XV b
Esempio 15 c
Partendo dalla miscela in turbula Carbamazepina: Sodio carbossimetilcellulosa reticolata (Ac-Di-Sol) 1:4 preparata secondo il procedimento riportato nell'esempio 15a, sono state ottenute compresse a rilascio controllato da 100 mg di principio attivo, con la seguente composizione:
Si mescolano in un miscelatore per polveri le relative quantità di carbamazepina: sodio carbossimetilcellulosa reticolata precedentemente miscelati, con l'idrossipropil metilcellulosa. Sono preparate compresse piane ø 12 mm su comprimitrice alternativa Korsch EKO (Berlino, D), che sono sottoposte a test di dissoluzione utilizzando l'apparecchiatura USPXXII modificata descritta nell'esempio 1, contenente 5000 ml di H20, a 37°0 e un sistema di agitazione (paddle) a 100 rpm.
I risultati ottenuti sono riportati nella seguente tabella.
TABELLA XV c
Esempio 16 a
Vengono versati in un contenitore di vetro cilindrico schermato dalla luce
Nifedipina (Industrie Chimiche Italiane lotto n.3671) g 10.0 Sodio carbossimetilcellulosa
reticolata (Ac-Di-Sol-FMC Corp., Philadelphia-USA) g 90.0 Il contenitore risulta pieno per circa metà del suo volume. Si lascia in agitazione in Turbula (Tipo T2A, W.A. Bachofen, Basilea. CH) per 20 minuti (70 rpm).
Si ottiene una miscela omogenea di colore giallo.
Su 100 mg di tale miscela (pari a 10 mg di Nifedipina) è stato effettuato il test di dissoluzione per valutare la velocità di solubilizzazione del principio attivo.
E' stata utilizzata l'apparecchiatura USP XXII modificata, descritta nell'esempio 1, contenente 5000 mi di H20 a 37"c e un sistema di agitazione (paddle) a 100 rpm. Il test è stato condotto al riparo dalla luce.
I risultati ottenuti sono riportati nella seguente tabella, confrontati con quelli del corrispondente comacinato dell’esempio 16.
TABELLA XVI a
ESEMPIO 16 b
Partendo dalla miscela in turbula Nifedipina: Sodio carbossimetilcellulosa reticolata (Ac-Di-Sol) 1:9 preparata secondo il procedimento riportato nell'esempio 16a, sono state ottenute compresse a rilascio controllato da 30 mg di principio attivo, con la seguente composizione:
Si mescolano in un miscelatore per polveri le relative quantità di nifedipina:sodio carbossimetilcellulosa reticolata comacinati, con l'idrossipropilmetilcellulosa, il magnesio stearato e la silice colloidale.
Sono preparate compresse piane Φ 10 mm su comprimitrice alternativa Korsch ΕΚ0 (Berlino, D), che sono sottoposte al riparo dalla luce a test di dissoluzione utilizzando l'apparecchiatura USPXXII modificata descritta nell'esempio 1, contenente 5000 mi di H20, a 37°C e un sistema di agitazione (paddle) a 100 rpm.
I risultati ottenuti sono riportati nella seguente tabella.
TABELLA XVI b
Esempio 17
Vengono versati in un contenitore di vetro cilindrico schermato dalla luce
Nifedipina (Industrie Chimiche Italiane lotto n.3671) g 25.0 Sodio carbossimetilcellulosa
reticolata (Ac-Di-Sol-FMC COITI., Philadelphia-USA) g 75-0 Il contenitore risulta pieno per circa metà del suo volume. Si lascia in agitazione in miscelatore Turbula (Tipo T2A, W.A. Bachofen, Basilea-CH) per 20 minuti (70 rpm=).
Si ottiene una miscela omogenea di colore giallo.
Su 400 mg di tale miscela (pari a 10 mg di Nifedipina) è stato effettuato il test di dissoluzione per valutare la velocità di solubilizzazione del principio attivo.
E' stata utilizzata l'apparecchiatura USP XXII modificata, descritta nell'esempio 1, contenente 4000 ml di H20 a 37*C e un sistema di agitazione (paddle) a 100 rpm. Il test è stato condotto al riparo dalla luce.
I risultati ottenuti sono riportati nella seguente tabella.
TABELLA XVII
Esempio 17 a
Partendo dalla miscela in turbula Nifedipina: Sodio carbossimetilcellulosa reticolata (Ac-Di-Sol) 1:3 preparata secondo il procedimento riportato nell'esempio 17, sono state ottenute compresse a rilascio controllato da 30 mg dì princìpio attivo, con la seguente composizione:
Si mescolano in un miscelatore per polveri le relative quantità dì nifedipina: sodio carbossimetilcellulosa reticolata precedentemente miscelati, con l ' idrossipropil metilcellulosa e con il magnesio stearato.
Sono preparate compresse piane ø 8 mm su comprimitrice alternativa Korsch EKO (Berlino, D) che sono sottoposte al riparo dalla luce a test di dissoluzione utilizzando l'apparecchiatura USPXXI1 modificata descritta nell'esempio 1, contenente 9000 mi di H20, a 37"C e un sistema di agitazione (paddle) a 100 rpm.
I risultati ottenuti sono riportati nella seguente tabella.
TABELLA XVII a
Claims (14)
- RIVENDICAZIONI 1. Procedimento per la preparazione di composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocità di dissoluzione della sostanza attiva, caratterizzato dal fatto che la sostanza attiva viene co-macinata o miscelata a secco con una ciclodestrina o con una sostanza polimerica idrofila rigonfiente a contatto con acqua e che la miscela ottenuta viene trasformata in capsule di gelatina dura o in compresse a rapida disgregazione oppure in compresse a velocità di rilascio controllata.
- 2. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta co-macinazione è realizzata con mezzi di macinazione scelti nel gruppo costituito da mulini a perni, mulini a martelli, mulini a palle e mulini a getto fluido.
- 3. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta ciclodestrina è scelta nel gruppo costituito da alfa, beta e gamma ciclodestrina o derivati.
- 4. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta sostanza polimerica è scelta nel gruppo costituito da sodio carbosslmetilcellulosa reticolata, polivinilpirrolidone reticolato, carbossimetilamido, copolimero potassio metacrllato-divinilbenzene, polivinilalcooli, idrossipropilcellulosa, derivati del destrano, glucani e scleroglucani , amidi, amidi modificati, cellulosa e derivati della cellulosa.
- 5. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che detta sostanza attiva è scelta nel gruppo costituito da naftazone, terfenadina, carbamazepina, gliclazide, glibenclamide, bifonazolo, nifedipina, diazepam, ketoprofene.
- 6. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che la quantità di sostanza attiva impiegata è compresa fra l e 90% in peso rispetto a detta ciclodestrina o a detta sostanza polimerica.
- 7. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che il tempo di co-macinazione in mulino a palle è compreso fra 0.1 e 4 ore.
- 8. Procedimento secondo la rivendicazione 1, caratterizzato dal fatto che dette compresse a velocità di rilascio controllato sono ottenute formulando detto prodotto co-macinato o miscelato con polimeri idrofili in grado di formare geli a contatto con acqua scelti nel gruppo costituito da idrossipropilmetilcellulosa, idrossipropilcellulosa, sodio carbossimetilcellulosa, scleroglucano, polivinilalcool. carbossivinilpolimeri e derivati del destrano.
- 9. Composizioni farmaceutiche aventi aumentata velocità di dissoluzione della sostanza attiva costituite da una sostanza attiva co-macinata a secco in miscela con una ciclodestrina o con una sostanza polimerica idrofila rigonfiente a contatto con acqua.
- 10. Composizioni farmaceutiche secondo la rivendicazione 9. caratterizzate dal fatto che detta sostanza attiva è scelta nel gruppo costituito da naftazone, terfenadina, carbamazepina, gliclazide, glibenclamide, bifonazolo, nifedipina, diazepam e ketoprofene.
- 11. Composizioni secondo la rivendicazione 9· caratterizzate dal fatto che detta ciclodestrina è scelta nel gruppo costituito da alfa, beta e gamma ciclodestrina e derivati.
- 12. Composizioni secondo la rivendicazione 9· caratterizzate dal fatto che detta sostanza polimerica è scelta nel gruppo costituito da sodio carbossimetilcellulosa reticolata, polivinilpirrolidone reticolato, carbossimetilamido, copolimero potassio metacrilato-divinilbenzene, polivinilalcooli , idrossipropilcellulosa, derivati del destrano, glucani e scleroglucani, amidi, amidi modificati, cellulosa e derivati della cellulosa.
- 13. Composizioni secondo la rivendicazione 9· caratterizzate dal fatto che il contenuto di sostanza attiva è compreso fra 1 e 90% in peso rispetto a detta ciclodestrina o a detta sostanza polimerica.
- 14. Composizioni secondo la rivendicazione 9· formulate con polimeri idrofili in grado di formare geli a contatto con acqua scelti nel gra ppo costituito da idrossipropilcellulosa, idrossipropilmetilcellulosa, sodio carbossimetilcellulosa, scleroglucano, polivinilalcool, carbossivinilpolimeri e derivati del destrano e trasformate in compresse.
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