JPH0215026A - 新規なプロブコール固形製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、医薬品として有用なプロブコールの固形製剤
に関する。さらに詳しく言えば、本発明は、水に難溶性
の医薬物質であるプロブコルにつき、特殊な製剤化技術
を用いてその溶解性を高めることにより、生物学的利用
率の改善された製剤を提供するものである。

〔従来の技術〕

プロブコールは、動物に惹起された高コレステロール血
症についてその改善作用を示すことから、北米大陸にお
いては１９７７年から、また日本国では１９８５年から
、血清脂質改善薬として実用に供されている。日本国内
における臨床試験成績から、血清総コレステロールの低
下作用が頭薬に比べて優れている事実が確認されている
。

シカシ、プロブコールは、水に対して難溶性であるため
、固形製剤とするための通常の製剤技術、例えば賦形剤
等を加えて顆粒剤や錠剤とする技術では、調製した製剤
からの溶出性が極めて悪く、その結果、消化管からの速
やかな吸収は期待できないという欠点を有する。一般に
難溶性の医薬物質の溶出性を高める手段としては、 （イ）その物質を可溶性の誘導体に変換し、その誘導体
を使用する。

（ロ）製剤化の際に、界面活性剤等の溶解補助剤を添加
する。

などの手段が採られ、汎用されているが、プロブコール
の場合には、これら通常採用される手段によっては未だ
満足すべき結果は得られていない。

さらに詳しく言えば、プロブコールの場合、これまでに
、可溶性の誘導体は実用に供されておらず、また、単な
る微粉化によっては、その目的を達成し得す、更に、一
般に溶解補助剤として用いられているポリソルベート８
０、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸ポリオキシ
ル４０などの界面活性剤の使用をもってしてもその溶出
効果は小さく、これらの中には、多量に用いることによ
り、実験的には、その効果を達成し得る物もあるが、実
用化については困難性が存在する。また、ポリエチレン
グリコール４００やプロピレングリコール等の溶解剤に
溶かした後、そのまま軟カプセル剤とする方法なども考
えられるが、この場合は、剤形が大型化するという欠点
がある（大型のカプセル剤や錠剤は味下困難である）。

〔発明の開示〕 本発明者らは、プロブコールの固形製剤について、その
溶出性の改善に関し、鋭意研究した結果、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、プルラン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロー
ス、カルボキシビニルポリマー及びポリビニルアルコー
ルからなる群から選ばれた１種又は２種以上の水溶性高
分子物質を使用し、それら高分子物質とプロブコールと
を共粉砕処理することにより微粉末組成物とし、これを
製剤化することによって溶出性が著しく改善されたプロ
ブコール固形製剤を提供することに成功した。

すなわち、本発明は、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、プルラン、ポリ
ビニルピロリドン、メチルセルロース、カルボキシビニ
ルポリマー及びポリビニルアルコールからなる群から選
ばれた水溶性高分子物質の１種又は２種以上をプロブコ
ールと共粉砕処理し、得られた微粉末組成物を製剤化し
てなることを特徴とするグロブコール固形製剤を提供す
るものである。

以下に、本発明につき、詳細に説明する。

本発明の固形製剤に使用される水溶性高分子物質は、ヒ
ドロキシプロピルセルロースをはじめ、ヒドロキシプロ
ピルメチルセルロース、プルラン、ポリビニルピロリド
ン、メチルセルロ−ス アルコールから選ばれる物質である。

これらの水溶性高分子物質は、１種を単独で又は２種以
上を併せて使用することができ、その使用量は、プロブ
コールに対し、重量基算で０、１倍以上、好ましくは、
０．５倍〜ｌＯ倍量で用いられ、プロブコールと共粉砕
処理することにより微粉末組成物とされる。

この微粉末組成物の調製にあたって、賦形剤としてブド
ウ糖、果糖、マンニトール、ソルビトール、キシリトー
ル、マルトース、乳糖、白糖などの水溶性の糖類あるい
は糖アルコール類を加えることができる。これにより、
共粉砕処理の操作が容易となる。また、この共粉砕処理
においては、粉砕機器の種類及び粉砕時間は、特に限定
されない。

このようにして得られた微粉末組成物は、慣用の固形剤
の製剤化方法を用いて、各種の固形剤に調製される。す
なわち、この微粉末組成物に更に、賦形剤、崩壊剤、結
合剤、滑沢剤等を加え、常法の製剤化方法により、散剤
、細粒剤、顆粒剤、カプセル剤、錠剤などの内服用固形
剤に調製することができる。

上記の如き、共粉砕処理に基づく製造方法により調製さ
れた本発明の製剤によると、プロブコールの溶解性が高
められ、生物学的利用率を著しく改善することができる
。さらに、その結果、プロブコール製剤を小型のカプセ
ル剤や錠剤として提供することができる。

以下Ｉこ本発明の実施例を試験例、比較例とともに示し
、本発明を更に具体的に説明する。

以下、例中の「部」は「重量部」を表わす。

比較例　ｌ １錠中にプロブコール２５０ｍｇを含有する市販品を用
い、乳鉢中で砕き、顆粒とした。

実施例　ｌ 下記の処方成分を用いた。

プロブコール　　　　　　　　　　　　　　ｌＯ部乳　
　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　１０部ヒド
ロキシプロピルセルロース　　　　　１０部カルボキシ
メチルセルロース　　　　　　　３部ステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　　　１部プロブコール、乳糖及び
ヒドロキシプロピルセルロースを十分に混和した後、振
動ロッドミル（平工製作所［Ｔｌ−２００型）で３０分
間共粉砕し、平均粒子径１０μｍ以下の微粉末組成物と
した後、この微粉末組成物にカルボキシメチルセルロー
スおよびステアリン酸マグネシウムを加え、十分に混和
した後、乾式造粒し、顆粒とした。

実施例　２ 下記の処方成分を用いた。

プロブコール　　　　　　　　　　　　　　１０部乳　
　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０部カル
ボキシビニルポリマー　　　　　　　　１０部カルボキ
シメチルセルロース　　　　　　　３部ステアリン酸マ
グネシウム　　　　　　　　１部プロブコール、乳糖及
びカルボキシビニルポリマーを十分に混和した後、振動
ロッドミルで３０分間共粉砕し、平均粒子径１０μｍ以
下の微粉末組成物とした後、この微粉末組成物にカルボ
キシメチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウム
を加え、十分に混和した後、乾式造粒し、顆粒とした。

実施例　３ 下記の処方成分を用いた。

プロブコール　　　　　　　　　　　　　　　１０部乳
　　糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　　１０部
ポリビニルピロリドン　　　　　　　　　　　１０部カ
ルボキシメチルセルロース　　　　　　　　３部ステア
リン酸マグネシウム　　　　　　　　　１部プロブコー
ル、乳糖及びポリビニルピロリドンを十分に混和した後
、振動ロッドミルで３０分間共粉砕し、平均粒子径１０
μｍ以下の微粉末組成物とした後、この微粉末組成物に
カルボキシメチルセルロースおよびステアリン酸マグネ
シウムを加え、十分に混和した後、乾式造粒し、顆粒と
した。

試験例　ｌ（溶解性試験） 試料■　プロブコール微粉末 プロブコールを振動ロッドミルで１時間粉砕し、平均粒
子径１０μｍ以下の微粉末とした。

ｉｉ１■　プロブコール及び乳糖の等量大粉砕微粉末組
成物 プロブコールと乳糖の等量を混和した後、振動ロッドミ
ルで１時間共粉砕し、平均粒子径１０μｍ以下の微粉末
組成物とした。

試料■　プロブコール、乳糖及びヒドロキシプロピルセ
ルロースの等量大粉砕微 粉末組成物 ３成分の等量を混和した後、振動ロッドミルで１時間共
粉砕し、平均粒子径１０μｍ以下の微粉末組成物とした
。

試料■　プロブコール、乳糖及びカルボキシビニルポリ
マーの等量大粉砕微粉末 組成物 ３成分の等量を混和した後、振動ロッドミルで１時間共
粉砕し、平均粒子径１０μｍ以下の微粉末組成物とした
。

試料■　プロブコール、乳糖及びポリビニルピロリドン
の等量大粉砕微粉末組成物 ３成分の等量を混和した後、振動ロッドミルで１時間共
粉砕し、平均粒子径１０μｍ以下の微粉末組成物とした
。

試料■、■、■、■及び■の各試料について、プロブコ
ール２０ｍｇに対応する量をそれぞれ精密に量り、精製
水を加えて正確に１００ｍＱとし、振とう恒温水槽（ア
トバンチツク社製ラボサーモシェーカーＴＳ−３０Ｇ）
中３７℃で１時間分散（毎分９０〜１００回、水平往復
振とう）させた。この分散液を孔径０．４５μｍメンブ
ランフィルタ−でろ過し、ろ液につき、波長２４Ｏｎｍ
付近における吸収の極大波長で吸光度を測定し、プロブ
コールの溶解量（μ９／　ｍＱ）を求めた。その結果を
第１表に示す。

第 ■ 表 溶解性試験 第１表において明らかなように、本発明の製剤化に用い
る微粉末組成物は、プロブコール単独の粉砕物及びプロ
ブコールと乳糖との共粉砕物に比較し、格別に高い溶解
量を示す。

試験例　２ 体重３ｋｇ前後の日本内色種ウサギ４匹を用い、前記比
較例１及び実施例１．２及び３の各顆粒を１匹当たりプ
ロブコール１ｇに対応スル量を経口投与し、４〜４８時
間の血漿中濃度（μ９／ｍ（１）、最高血漿中濃度（Ｃ
ｍａｘ（μｇ／　ｍ（＋））、血漿中濃度・時間曲線下
面１５８　（ＡＵＣ（＃−ｈｒ／１ｆｆ））を測定した
。

その結果を第２．３表及び第１図に示す。

第３表 最高血漿中濃度、血漿中濃度・ 時間曲線下面積 第２．３表及び第１図において明らかなように、本発明
の固形製剤は、比較例の製剤に比較し、高い血漿中濃度
を示す。

以上のとおり、本発明の固形製剤は、グロブコールの溶
出性が高く、生物学的利用率が著しく改善されたもので
ある。

【図面の簡単な説明】

第１図は、本明細書中、試験例２に記載された動物試験
における試験結果を示すグラフである。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメ
   チルセルロース、プルラン、ポリビニルピロリドン、メ
   チルセルロース、カルボキシビニルポリマー及びポリビ
   ニルアルコールからなる群から選ばれた水溶性高分子物
   質の１種又は２種以上をプロブコールと共粉砕処理し、
   得られた微粉末組成物を製剤化してなることを特徴とす
   るプロブコール固形製剤。