JPS60181030A - 医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は生物学的に活性な物質または生体内でそれに変
換式れる物質を包含する製剤の調製に関する。

薬物または薬物前駆物質のような生物学的に活性な物質
または生体内でそれに変換される物質の湿潤性および溶
解性質はその生物学的利用能に大きく影響する。多くの
場合非常に活性な薬物または薬物前駆物質は例えはそれ
らの溶解特性が好けしくないので貧弱な吸収側面を示す
。

これらの問題を克服するために広１ソ応用されるそれら
の粒子寸法の低下および湿“潤剤の添加は元号には効果
がないことが非常にしばしば判明している。それゆえよ
シ良好な結果を得るために新しい製剤または新しい技術
を開発する努力がかなシ払われてきた。最近「固、形分
散物」および「包含化合物」の調製に基づ′く２件の新
しい研究系列がかなシ注目されている。前者研究に２い
ては薬物または薬物前駆物質を担体通常は水浴性重合体
中に分子的に分散させ〔ニス・リーゲルマン（Ｓ、Ｒｌ
ｅｇｅｌｍａｎ）、ダブリュー寺エルーチオウ（ｗ、Ｌ
、６ｈｉｏｕ）氏のカナダ第９８４５８８号、４７１９
７６年参照〕、一方後者においては薬物または薬物前駆
物質は水溶性シクロデキストリンと分子複合物を形成す
る〔ジエー・スジエイツリ（Ｊ、Ｓｇｅｊｌｉ）氏の１
Ｏｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｓ　ａｎｄ　ｔｈｅｉｒｉｎ
ｃｌｕｓｉｏｎｓ　ｃｏｍｐｏｕｎｄｇＪｓ　Ａｋａｄ
ｏｍｉａ　Ｖｉａｄｏ　出版１Ｂｕｄａｐｅｓｔ　１９
８２年参照〕。

水溶性の乏しい物質の溶解および生物学的オリ用能を著
明にＩＩＩめることはまた生物学的に活性な物質または
生体内でそれに変換される９勿質および膨潤しうる水不
溶性１ｖ体を一緒に粉砕する（以下共同粉砕と称す）こ
とにより前記物質を重合体中△ヒに負荷させる本発明方
法によっても達成されうる。特に、薬物または薬物前駆
物質がその生体内吸収にとって女子ましくない物理化学
的特性（乏しｌ／）湿−注、水性媒１本中における貧弱
な溶解特性）？有する場合は、膨潤しうろ水不溶性１ｖ
合体との粉砕によりこれら特性が改良されそしてその結
果その生物学的オＩＪｊＴ［巳が改良される。

このことは共同粉砕によシもたらされる以Ｆの動床の一
力また１円方ＶＣよるものでめる。

＋１３　ａ物または薬物前駆物質を親水性の晶い力λつ
膨潤しうる重合体９Ｍ状組織中／上にｌｒ常に大規模に
分散させる結果としてその湿潤性の増大。

（２）薬物または薬物前駆物質の当初の結晶性網状ｍ織
’ｉよシーいエネルギー（よシ低い融■構造および／ま
たは完全なまたは部分的無定形形態に完全にまたは部分
的に遷移させることによシ惹起される溶解度の増大。

前記した利点に加え、前記亜合体上に負荷された薬物ｌ
たは榮物前躯ｗｔＪ實はまた１也の改良された物理化学
的または科学技術内性＊１−も提供しうる。

従って本発明は生物学的に活性な物質または生体内でそ
れに変換される＊Ｘと水で膨潤しうる水不溶性重合体と
の嵐童比１：α１〜１　：　１００・の混合物を崗製し
そして粉砕すること力島らなる水で膨潤しうる水不溶性
重合体にかかる物質を負荷させる方法を提供するもので
ある。

本発明は丑だ本発明方法によシ生物学的に活性な物質ま
たは生体内でそれに変換される物質対水で膨潤しうる水
不溶性重合体の重菫比１：０．１〜１：１００において
かかる物′Ｊ！、を負荷された水で膨潤しうろ水不溶性
重合体ｔも梅供するものである。

生物学的に活性な物質または生体内でそれに変換される
物質は好ましくは薬物゛または薬物前駆物質でおる。罠
宜上薬物寂よび薬物前駆物質は以後集会的に「薬物」と
称し、それに関して本発明では以下に例示のために記載
する。

本発明により得られる薬物／重合体系の基本的な利点を
あげれば次のとおりである。

（υ　親水性の、）彫潤しうる水溶性重合体の晶い親水
性および水中におけるＩｒｅ　ＨＨＭ力による薬物湿潤
性の４１：ｌＩ４な増大。

（２）その系の水中における速かな膨潤および崩壊、お
よび薬物の即時の分散。本＋ａ明方法で使用されうる親
水性の膨？関しうろ水不溶性重合体のいくつかは事実職
に使用されておシそして経口固形役楽形態物用崩壊刑と
して市販されている。

（３）水溶性重合体の使用と関連しうるそして薬物拡散
を妨害できそして溶解過程全スローダウンさせうる薬物
周囲の粘稠な層の回避。

さらに、共同粉砕技法による膨潤しうる水不溶性重合体
中／上への薬物の負荷によシ、薬物を含有する有機溶媒
中における重合体の膨潤に基づく負荷法〔ビー・シー・
リツボルド（Ｂ、Ｃ二Ｌｉｐｐｏｌｄ）氏他の西ドイツ
特許出願公開公報第２．６３４，００４号参照〕にまさ
る利点が提供される。

膨潤法にまさる共同粉砕技法の基本的な貴所は次のとお
シである。

（υ　溶媒の使用に関連した褐注粕よび引火性の問題す
べての回避。

（２）膨潤しうる京合体中／上へのより大−の薬物を負
荷させる５Ｊ能注。事実、溶媒膨潤法によシ・負荷され
うる薬物の蚊大量鴎牟潤容瀘およびその薬物のその溶媒
中における溶解度のいずれによっても限定される。

（３）薬物／膨潤しうる重合体の比が同じ場合、溶媒負
荷された混合物に比較してよシ良好な溶解速度およびま
たより良好な生物学的利用能が粉砕された混合物により
ｓ成されうる、なぜなら粉砕技法によシ得られる生成物
の表面種も増大されるからである。

（４３薬物／膨潤しうる重合体の比が低い場合、溶媒負
荷された混合物に比較してよシ良好な溶解そしてその結
果より良好な生物学的利用能が粉砕された混合物によシ
達成されうる、なぜなら粉砕技法はよシ高度の無定形化
全米しうるからである。

本宛１男は活性薬物および任意の水不溶性の親水性の＃
咽しうる重合体（、またｒよその２樵鎗またはそれ以上
の組み合せ）の混合物の粉砕に関する。かかる重合体の
゛非限定的例をあげれば次のと：＆シである。ｌａＪ以
下交叉結合ｐｖｐと略記される交叉結合したポリビニル
１ピロリドン（ＮａｔｉｏｎａｌＦｏｒｍｕｌａｒｙ　
ＸＶ　＆補足６−第３６８貞参照）　、（ｂ）交叉結合
したカルボキシメチノンセルロースナトリウム（Ｎａｔ
ｉｏｎａｌ　Ｐ’ｏｒｍｕｌａｒｙ　ＸＶｓ補繭足３、
第３６７貝診照）、ｔｃＪ５ｅ叉結合デキストラン、そ
の他。これら重・１体の共通した特性ｔ−めげれば次の
とおシである。

（力　水中における高い膨１＋Ｊ症刀（乾脈班合体１２
当９０．１〜１００−の水とシ込＋容ｉ〕。

この特注によシ構成分の強力な分散および薬物分子の即
刻の放出ｔ　Ｉ′ｌ！！うその系の高い膨潤および（水
中または生物学的流体中ＶＣおける）効果的な崩壊がも
たらざ７％、る。

（２）速かな水膨閥速度（例えば父叉結合ｐｖｐは２分
以内に最大膨潤に達−ｊ−る）。このつ質Ｖこより薬物
分子の膨潤、崩壊、分散および溶解の前記した効果がｌ
「膚に短時間で達成されうる。

（３Ｊ　水手４注。この性質により例えば薬物の周囲に
）ｋｉ欄な盾がル成されることりこよ夕呆物の箔層過程
ｔスローダウンさぜ９るあシうる負の効果が不可すしと
なり、そしてｇ細に分散されノ仁繍濁戚の形成ｔもたら
し、そのことが胃から吸収部位への速かな移動全保証す
る。

本う６・男が１周連するｔ占性薬物と１上急の膨？関し
うろ水手済注重合体（またはその組み会せ）との混合物
を粉砕する技法の基本的操作は以下に詳述されうる。す
なわち、薬物および任意の前記した膨潤しうる不溶性本
合体の簡単な乾燥した物理的混合物を回転しているボ゛
−ルミル中または振動性ボールミル中まｆｒ：、は自動
式モルタルミル中または任意の他の適当な破砕装置中に
入れそして結晶性薬物の完全な無定形化が達成されるま
で粉砕１−る。

無定形化工程の完全さは得られる薬物−重合体系におい
て結晶性薬物の固体／液体吸熱性遷ｓＫ関する遷移ピー
クが水差走査ｍＪｔ凋り定（Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ
　Ｓｃａｎｎｉｎｇ　Ｏａｌｏｒｉｍｅｔｒｙ）サーモ
グラムにおいて欠如して−ることによシ検食されうる（
遷移ピークの欠如は融解のエンタルピーが実際上ゼロで
あること全意味する）。

薬物−膨潤しうる重合体混合物の粉砕はまた溶解速度を
かなシ増大させるに充分な無定形化度（０〜１００％）
が達成されるいずれの時点においても停止されうる（結
晶性薬物の融解のエンタルピー減少によシ測定）。ある
いはまた、薬物−膨潤しうる重合体混合物の粉砕は、薬
物のもとの結晶性形態がより扁い溶層速度および生物学
的利用能全米たす他の、よシエネルギーのある形態に変
換された任意の時点で停止されうる（この変換はもとの
吸熱ピークがよシ低温に移動することにより示される）
。

粉砕される混合物中における薬物と膨潤しうる不溶性本
合体の間の惠遁比はｌｌＪ、１〜ＣＩ　ＤＯ好ましくは
１：１〜１：１０Ωと賀勤しうる。それぞれの薬物二重
合体重屋比組成物についておよび混合物のそれぞれの＃
＃；量について薬物の所望される９Ｊ１〔定形化偽枡と
ってまたは薬物のよシ晶いエネルギー形態の形成にとっ
て必要な正確な粉砕時間が調介されねばならない。それ
ゆえ、それぞれの薬物二重合体系について最も実際的な
重量比組み合せおよび粉砕時間が確認されうる。薬物：
膨潤しうる不溶性本合体重量比および粉砕時間の例は抜
根記載される。

活１生薬物および彫潤し９る不漬注点盆坏の得られる粉
砕された）混合物を次ｔζ篩全通過させてメジうる集合
物を除去しそして次に任意の混合装置中で混合してさら
に均＋Ｊｔ性を保証する。薬物および膨潤しうる重合体
の得られる粉末化ｉれた粉砕系は次に医薬製剤中に使用
される任意の普通の付形剤ｔ″添加または冷加ぜフ“し
て任意の所望の投薬形態（例えばカプセル、錠剤等）の
調装に使用されうる。

水に対する溶解％性が低い任意のｒ古注薬物が本発明に
記載される膨潤しうる慮曾坏共同粉砕技法によシ処理さ
れうする。薬物の非眠建的例としては、ｍｊ！＃度の低
いステロイドホ／Ｌ、モン例えはプロゲステロン、ヒド
ロ、コルチゾン、フレドニソロン等、非ステロイド系ホ
ルモン例えばジエンステロール、シエチルスチルベンス
テロールジプロビオネート等、抗生物質例えばクロラム
フェニコール、クロラムフエニコールノ々ルミテート、
エリスロマイシン、グリセオフルビン、ナイスクチン等
、消炎性薬物例えばインドメサシン、インドプロフェン
、ケトプロフエシ、フルフェナム酸等、鎮静性薬物例え
ばフエノノ２ルビタール、ジアゼパム等および溶解性質
の乏しい檗埋学的に活性な任意の他の種類の薬物があげ
られる。患者に投与される本発明の重合体／薬物系の量
は使用される薬物、処置される状況および患者の年令お
よび状態を言む柚々の因子の如何によるであろう。

本発明の裂創を製造するいくつかの方法をＦ記の非限定
的実施例により眺明する。

実施例　１ 結晶性酢酸メトロキシプロゲステロン（合成ステロイド
、少量で抗エストロケ゛ン作用そして多量で抗癌作用を
有する）２１および交叉結合ＰＶＰ　６　ｔを適当なミ
キサー中で混合し１統いて自動式モルタルミル中に入れ
そして３時間粉砕させた。得られる酢酸メトロキシプロ
ゲステロン／交叉結合ＰｖＰ粉末系を次に篩にかけて２
６０μｍｉでの範囲となしそして適当なミキサーを用い
て混合した。この粉末状酢酸メドロキシプロゲ！ステロ
ン／交叉結合ｐｖｐ系は任意のＩｇｒ’４の投薬形態物
中に混入されうる。

実施例　２ 実施例１で記載された酢酸メトロキシプロゲステロン／
交叉結合ｐｖｐ　（重量比１：３）系を下記単位組成を
有する癖剤の祠製に使用し、た。

酢酸メドロキツブロゲステロン／父叉　２００１９結合
ｐｖｐ（慮蓋比１：３）系 交叉結合ＰＶＰ　４０１Ｒｆｌ 純粋な父叉結、ＢｐＶＰは崩壊剤として、のみ硝加され
る。上記成分ｔＪＭ当なミキサーを用いて充分に混合し
そして次に１３酎のフラットノぐンチ圧縮績械を用いて
錠剤に圧縮した。

実施例　３ 結晶性酢酸メドロキ７プロゲステロン２２および又叉結
せＰｖＰ６２を適当なミキサー中で混合し、次に目鯛弐
モルタルミル中に入ｎそして８時間粉砕させた。祷られ
る酢酸メトロキシプロゲステロン／父叉結合ｐｖｐ系を
次に面にかけて２６０μｍまでの範囲となしそして適当
なミキサーを用いて混合した。この粉末状酢酸メトロキ
シプロゲステロン／交叉結合ｐｖｐ系は任意の所望の投
薬形態物中に混入されうる。

実施例　４ インドプロフェン１ｔおよび交叉結合ｐｖｐ　３ｆを適
当なミキサー中で混合し、次に自動式モルタルミル中に
入れそして３時間粉砕させた。

得られるインドプロフェン／交叉結合ＰＶＰ系ヲ次に篩
にかけて２６０μｍまでの範囲となしそして適当なミキ
サーを用いて混合した。°この粉末状インドプロフェン
／父叉結合ｐｖｐ系は任意の所望の投薬形態物中に混入
されうる。

実施例　５ グリセオフルビン１２および交叉結合ＰＶＰ３’ｔを適
当なミキサー中で混合し、次に自動式モルタルミル中に
入れそして３時間粉砕させた。

得られるグリセオフルビン／交叉結合ＰＶＰ系を次に篩
にかけて２６０μｍまでの範囲となしそして適当なミキ
サーを用いて混合した。この粉末状グリセオフルビン／
交叉結合ｐｖｐ系は任意の所望の投薬形態物中に混入さ
れうる。

実施例　６ グリセオフルビン１２および交叉結合ＰＶＰ　３１を適
当なミキサー中で混合し、犬に自動式モルタルミル中に
人７ｔそして６時間粉砕させた。

得られるグリセオフルビン／父゛支結曾ｐｖｐ糸を次に
篩Ｋかけて２６０μＩ１１までのｔＪｎ囲となしそして
適当なミキサーを用いて混合した。この粉末状グリセオ
フルビン／又叉結台ｐｖｐ糸は任意の所望の投薬形態物
中に混入されうる。

実施例　７ グリセオフルビン１１および又又結合ｐｖｐｉ。

ｆを過当なミキー丈−中で混合し、次に自動式モルタル
ミル中に入れそして６時間粉砕させた。

得られるグリセオフルビン／交叉結合ｐｖｐ系を次１ｃ
　６１　Ｋかけて２６０μｍまでの範囲となしそして適
当なミキサーを用いて混合した。この粉末状グリセオフ
ルビン／交叉結合ｐｖｐ系は任意の所望の投薬形態物中
に混入されうる。

／実施例　８ インドメサシン１．２５　ｔおよび交叉結合した、カル
ボキシメチルセルロースナトリウム５．７５２を適当な
ミキサー中で混合し、次に自動式モルタルミル中に入れ
そして５時間粉砕させた。

得られるインドメサシン／交叉結合カルボキシメチルセ
ルロースナトリウム系を次に篩にかけて２６０μｍまで
の範囲となしそして過洛なミキサーを用いて混合した。

この粉末状イントメサシ：／／交叉ｔｉ合カルボキシメ
チルセルロース力トリウム系は任意の所望の投薬形態物
中に混入されうる。

示差走査熱量測定（以下ＤＳＯと略記する）データ実施
例１および３に記載される酢酸メトロキシプロゲステロ
ンを含ｗ−ｒる粉砕による製剤に関するＤＳＯ（Ｍｅｔ
ｔｌｅｒ社製ＴＡ３０社製型Ａ３０００型１表に示すら 第１表 廟測定データ 純粋ｅ　結晶性ＭＡＰ　２０５〜２０６　８ａ０　１０
０．ＯＭＡＰ／交叉帖合ＰＶＰ（１：３ ル今）　１９５．９　３３．１　５７．７（粉砕法、５
＃間） 実施例　１ （粉砕法、８時間） 実施例　３ ＭＡＪ’および交叉結合ＰＶＰの粉砕された混合物（嵐
瀘比１：６）の場合、５時間の粉砕で融解熱の〜６０％
減少およびもとの結晶性状態（融点２０５．６℃）のよ
シエネルギーの商い形ａ＜Ｗａ点１９６℃）への変換が
存在する。８時間粉砕後融解熱減少は９０％以上まで増
大しそして残留する結晶化度はさらに旨いエネルギー形
態（融点１６２℃）ゆえである。実施例４に記載される
インドプロ７エンを含有する製剤に関するＤＳＯデータ
を第２辰に示す。

第２表 インドプロ７エン／膨燭しうる重合体粉砕混合物の示差
走査熱量測定データ 純粋を結晶性インドプロフェン　２１２〜２１５　１５
４．６　１００．０３時間共同粉砕するともとの結晶性
インドプロフェンの実質上元金な無定形化が珈成される
。

第３表においては、グリセオフルビン粉砕禾に関するＤ
ＳＯデータが示される。

第　３　表 純粋な結晶性グリセオフルビン　２１８．８　１１９．
２２　１００交叉結合ＰＶＰとの玉崖比１：６の混合物
の場合、３時間の粉砕後で融解熱の６０％減少がみられ
、一方６時間俊では９０％減少がみられる。粉砕時間６
時間で朧童比１：１０の場合、先金な無定形化がみられ
る。

第４表におい′ては、インドメサシン粉砕混合物に関す
るＤＳＣデータが示される。

第　４　表 インドメサシン／膨潤しうる重合体粉砕混合物の示差走
査熱量測定データ Ｍ粋な結晶性インドメサシン　１６０．２　１１０．８
　−５時間粉砕後でインドメサシンおよび交叉Ｍ’ｃし
たカルボキシメチルセル日−スナトリウムの重量比１：
３の混合物はもとの融解熱の８５ｑ６減少および融点の
低、い方への移動を示す。

溶解度データ Ａ）　酢酸メトロキシプロゲステロン（以下ＭＡＰと略
記する）／膨潤しうる重合体粉砕混合物実施例１記戦の
ＭＡＰ　／膨潤しうる重合体粉砕混合物の溶解度ｆ、−
ＭＡＰ５０１１９と等価の遇刹量の粉末をｐＨ５，５の
緩衝溶液５０−を官有するフラスコ中に３７℃で入れる
ことによシ査定した。

７う、スコｔ−振盪しそいるツ゛−モスタットで調温し
た装置に入れそしてミリボール（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）
膜で濾過することによシ試料溶液の一部分を採取した。

濾過した部分中のＭＡＰ濃度をメタノールで希釈後は分
光測光（Ｐｙｅ　Ｕｎｉｃａｍ社製ＳＰ　８−１００型
、λ−２４７ｎｍ　）によシ測定し、そしてアセトニト
リルで希釈後はＨＰＬＯ（カラム：　８ｐｈｅｒｉｓｏ
ｒｂＳ　３０　Ｄ　５２　ｓ　Ｐｈａｓｅ　Ｓｅｐ、、
、移動相ニアセトニトリル／水（容量比７０：３０）、
流量：毎分１−％ＵＶ検出：λ＝２４２ｎｍ）によシ副
定した。

実施例１記載のＭＡＰ　／交叉結合ｐｖｐ　（重量比１
：６）粉砕混合物のｆｆｇ屏度データ全第５表に示−ｒ
ｏ 第　５　表 純粋な結晶性ＭＡＰ　＜０．０４　０．３２　０．６８
　１．００シリ／交叉結合ＰｖＰノ物理的　０．８５　
１．１８　１，５４　１．２１ａ佃（１：３ｗ／ｗ） ＭｋＰ／交叉結合ＰＶ’Ｐ（１：５ｗ／ｗ）　１００　
１．６１　１．６９　２．０４＜ｏａ２ａｔ２膨潤によ
る） 共同粉砕技法の独特の注３ｆｔ示すために第５衣におい
ては純粋な結晶性ＭＡＰ％ＭＡＰとメス結合ＰＶＰとの
物理的混合物および溶媒＃ｒＲ（交叉結合ｐｖｐ　ｉ　
ｔに対しＭＡＰの５０９／−メチレンクロ２イド浴液４
−）により調製されたＭＡＰ　／交叉結合ｐｖｐ系の溶
解度データをも示″ｊ、本発明に記載される方法によｐ
調製された粉砕混合物の場合異なる時間溶層されたＭＡ
Ｐは純粋なＭＡＰの場合またはＭＡＰと膨潤しうる重合
体との物理的混合物の場合よシ晶いことが観察されうる
。

本発明の共同粉砕技法に超厚するＭＡＰ磯度濃度媒膨潤
法（交叉結合ＰＶＰ　１　ｔに対しＭＡＰの５０．０Ｍ
ｇ／−メチレンクロライド溶液４ｍ１）によりｇ製され
たＭＡＰ　／膨潤しうる重合体系に超厚する濃度よシも
高いということが観察されるのも興味がある。

Ｂ）インドプロフェン／ｗ祠しうる電合体粉砕混合物 実施例４記載のインドプロフェン／交叉結合ｐｖｐ粉砕
混合物の浴Ｍ反ｔＭＡＰ系に使用された操作に従いｐＨ
２，０の緩衝溶成を用いて測定した。

インドプロフェン一度は分光測光（λ−２８０皿〕によ
り測定した。

第６表 衝液、５７℃〕 時　間 純粋な結晶性インドプロ　１．６　３．０　４．８　１
０．３フエン （１：　ｌｖｃ／ｗ） インドプロフェン／交叉結１ａ０　１９．３　１８．８
　１Ｂ、６　１７．４合ＰＶＰ（１：　３　ｖｔ／Ｗ） （粉砕法、３時間） 実施例　４ インドプロフェン／交叉結１９．３　１６．８　１５．
７　１４．６１４．８合ｐＶＰ（１：　４　ｗ／ｗ） （溶媒膨潤法） 第６表に示されるように、本発明方法により調製された
粉砕混合物に超厚するインドプロフェン磯度は純粋なイ
ンドプロフェンまたはインドプロフェンとＰ＃崗しうる
本合体との物理的混合物に超厚するそれよ）はるかに高
い。さらに、粉砕系に超厚するインドプロフェン濃度ｔ
ｍ媒膨潤法（交叉結合ｐｖｐ　１　ｆ　（Ｃ対しインド
プロフ／ ｘ　７　ｌ　Ｑ　Ｑｍｇ／−ジメチルホルムアミド−）
により調製された系に超厚するそれと少くとも同じ高さ
であるがよシ低い重合体：薬物比（３：１対４：１）Ｌ
か必要としないという長Ｉ訴ヲ伴う。

Ｃ）グリセオフルビン／膨潤しうる重合体粉砕混合物 実施例５、６およ”び７記載のグリセオフルビン／メス
結合ＰＶＰ粉砕混合物の溶解度を先に述べた操作に従い
そしてｐＨ７．４の緩ｓｍ液を用いて測定した。グリセ
オフルビン磯度Ｏま分光１１３元（λ＝　２　９　４　
ｎｍ　）により測定した。

第　７　表 純粋な結晶性グリセオフルビン　９．１　１１．０　１
０．９　１１．３　１４．９第７表に示されるように、
不発明にｈ６載される方法によシ調製される粉砕混合物
に超厚−ｒるグリセオフルビン磯度は純粋なグ°リセオ
フルビンまたはグリセオフルビンと交叉結合ＰＶＰとの
物理的混合物のそれよシもはるか処高い。さらに、粉砕
混合物の溶解度データは溶媒膨潤法（交叉結合ｐｖｐ　
ｉ　ｒに対しグリセオフルビンの８五３叩／ゴジメテル
ホルムアミド浴液４ゴ）によシ調製された系に超厚する
グリセオフルビン濃度よシも高い。

Ｄ）インドメサシン／膨潤しうる重合体粉砕混合物 実施例８記載のインドメザシン／メス結合カルボキシメ
チルセルロースナトリウム粉砕混合物の溶解度を先に述
べｆｃ操作に従いそしてｐＨ６，８の緩衝溶液を用い測
定した。インドメサシン濃度は分光測光によシ測定した
（λ−３１７ｎｍ）。

第　８　表 純粋な結晶性インドメサ　２３：０．２　３５８．２　
４８２．１５０２．８　５０２．０シン ロースナトリウムの物理 的混合物（１：１０ｗ／％ｖ） ロースナトリウム（１：５ ｗ／ｗ　） （粉砕法、５時間） 実施例　８ ０−スナトリウム（１：１０ 第８表に示されるように、本発明にＨピ載された方法に
よｊ０１１１１１！された粉砕混合物に起涼するインド
メサシン濃度は純粋なインドメサシンまたは渠９勿と交
叉結合カルボキシメチルセルロースナトリウムとの物理
的混合物のそれよシ高いのみならず、溶媒膨潤法（交叉
結合カルボキシメチルセルロースナトリウム１２に刈し
インドメサシンの１００＆１ｇ／ｄアセトンｍ’ｌｆＮ
、　１　ｎｔ　）によシ調裂された本量比１：１０系よ
りも高い。

薬物／膨潤しうる重合体粉砕混合物の生物学的利用能 わずかにしか溶解しない薬物の「生体内」吸収を改良す
るための本発明によシ記祇された共同粉砕技法の能力を
証明するために絶食させたピーグル大（雄および雌、体
重９〜１３ｋＪＬ）に実施例２ａＣ載の酢酸メトロキシ
プロゲステロン／交叉結合ｐｖｐ　（重、量比１：５）
粉砕混合物を投与（綾目、クロスオーバー計画）した。

動物には投与１７時間前および処置４時間後までは食料
を与えない。予め定められた時間に血液試料４ｄを採取
しそしてヘパリン化された管に移し、３０００ｒｐｍで
１０分間遠心分離し、分離した血漿を分析にかけるまで
冷凍（−２０℃〕して保存した。ＭＡＰの血漿レベルは
、　ＭＡＰのｎ−ヘキサンによる抽出、抽出物の浄化（
アセトニトリルを用いる分配）、高性能液体クロマドグ
２フイー分子ａｃカラム：　Ｍｅｒｑｋ社＃Ｌｉｃｈｒ
ｏｓｏｒｂＲＰ　１−８％移動相：メタノール／水（容
量比７５：２５）、流Ｊｌ＝毎分１ｔｎｔ、ＵＶ検出ｔ
λ＝２４２ｎｍＫて〕からなる特定の、正確で精密な方
法により測定された。

第９表においては実施例２起載の酢酸メトロキシプロゲ
ステロン／交叉結合ＰＶＰ　（点賃比１：３）粉砕混合
物の表に関するＭＡＰ血漿＃に度が示される。

第９表 製　剤 １　９．７１（３，９１）　８６．６７（４１，８１）
２　１２４（６，６２）　９５．９９（２９，４，１）
４　３１．１９（１４，３０）　７９．５８（４４，５
８）７　１１．０１（２，８０）　２５．４１（９，１
０）ＡＵＯＯ（０−７時間＞　１２３．５７（３５，４
５）　４６７．７（１５０，１１）ｍａｇ　ｘ時間鷹 られたｉ １）　ＭＡＰ／又叉結合階糸の錠剤は実施例２にＢピ載
されるようにしてｇ表。各犬はそれぞれＭＡＰ　５０■
を官有する錠剤２錠ずつを与えられた。

ｃ　崩漿ＭＡＰ＃度一時間曲線下のｕａｆＪｔ。

いずれも別々に３時間粉砕された酢酸メドロキシプロ〆
ステロンと交叉結合ｐｖｐの物理的混合物（重量比１　
：　３）１に含有する対照錠剤も投与された。本発明に
記載される技法によシ詞製された共同粉砕混合物の投与
に続き酢酸メトロキシプロゲステロン血漿濃度の劇的な
上昇が見られる。薬物の血漿レベルは対照錠剤で得られ
るそれよシはるかに高い。ＡＵＯ（血漿薬物誂度一時間
曲線下の面積）値は酢酸メトロキシプロゲステロン／膨
潤しうる重合体某局粉砕系の場合よシ著しく高かった。

かかる「生体内」データは別々に粉砕された薬物および
＃潤しうる重合体の単なる混合と比較して本発明に記載
される薬物／膨潤しうる重合体共同粉砕技法の独特の性
質を示している。

もう−りの生物学的利用能研究においては、実施例２の
酢酸メトロキシプロゲステロン／交叉結合ＰＶＰ共同粉
砕混合物および溶媒膨潤法によシＨＪＩ４製された酢酸
メトロキシプロゲステロン／交叉結合ＰＶＰ系を６匹の
絶食させたピーグル犬に投与した。この場合対照錠剤は
結晶性の酢酸メトロキシプロゲステロン２５０　Ｑを官
有する商業上の＠−〇である。得られる薬物血漿ｍ、ｒ
を第１０表に示す。

第１０表 （犬、６匹に関する平均値および標準誤差）製剤 商業上の錠剤Ｃｍ向法）　（共同粉砕法）時間　ｌＸ２
５０１＋Ｐ　ＩＸ５０ｍｙ　ｌＸ５０ｘＦ１　１２．９
４（２ＢＯ）　２３．４８（５，５０）　９４．６５（
３９，５６）２　２ａ３３（７，４９）　４１３８（１
＆６２）　６９．２１（１９，９３）４　、２６．７３
（１ａ４８）　１６．（１１６（４，８７）　３４．９
６（１５，４５）７　９．５１（２，９４）　ａ５２（
２，５１）　１１．６３Ｃ２，７５）ＡＵ〆（０〜７ 時間）１２４．５（４ａ１）１３ａ５０（３２，３０）
３０＆５１（８五５２）ｍｃｇＸ時１耐− ａ　商業上の錠剤の単位組成は次のとおシでめる：結晶
性厨粉ナトリウム５ｔ２５ａｔｉ、ステアリン赦マグネ
シウム５１９゜Ｃ錠剤は実施例２記載のようにして調製
。

ｄ　崩漿ＭＡＰ礎度一時間曲線下の面積。

共同粉砕技法および溶媒技法によ、ａＢ！４製された二
つの系は、５分の−の少ない尿で投与されたのでるるか
、薬物ｍ漿鐘度を商業上の錠剤の場合と匹敵するかまた
はそれよシ高くさえすることは明白である。しかし本発
明に記載される共同粉砕技法によシ脚製された薬物／を
潤しうる重合体混合物に超厚する薬物血漿濃度およびま
たＡＵＯ値は溶媒膨潤法によ勺調夷された薬物／膨潤し
うる組合体系よ勺著明ｒ、ｔｃ晶いことが覗祭されるこ
とも重装である。

先に示した「生体外」および「生体内」データの両方に
基づいて一溶解度の低い薬物の溶解および生物学的利用
能ｋｒｌｉめるための本発明の共同粉砕技法の独特の能
力が示されたと結論づけうる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）生物学的に活性な物′Ｘまたは生体内でそれに変換
   される物質と水で膨潤しうる水不溶性重合体との重量比
   １：０．１〜１：１００の混合物１［製しそして粉砕す
   ることからなる水で膨潤しうろ水不溶性重合体にかかる
   物質を負荷させる方法。 ２）前記物質が薬物または薬物前駆物質である前記特許
   請求の範囲第１項記載の方法。 ３）前記重合体が交叉結合したポリビニルピロリドンま
   たは交叉結合したカルボキシメチルセルロースナトリク
   ムである前記特許請求の範囲第１または第２項６ピ載の
   方法。 ４）２種類またはそれ以上の水でＭｅ潤しうる水不溶性
   連合体が用いられる前記特許請求の範囲各′項のいずれ
   か１項記載の方法。 ５）　前記特許請求の範囲各項のいずれか１項記載の方
   法により生物学的に活性な物質または生体内でそれに変
   換される物質対水で膨潤しうる水不溶性重合体の重量比
   １：０．１〜１：１００においてかかる物質を負荷され
   た水で膨潤しうる水不溶性重合体。 ６）前記特許請求の範囲第１〜４項のいずれか１項記載
   の方法により調製されたかまたは前記特許請求の範囲第
   ５項記載の生物学的に活性な物質または生体内でそれに
   変換される物質を負荷された水で膨潤しうる水不溶性重
   合体を包含する医薬組成物。 ７）医薬上受容しうる何形剤をさらに包含する前記特許
   請求の範囲第６項記載の組成物。 ８）実施例１または実施例３〜７のいずれか１項に実質
   上記載された、水で膨潤しつる水不溶性重合体に生物学
   的に活性な物質または生体内でそれに変換される物質を
   負荷させる方法。 ９）実施例１または実施例３〜７のいずれか１項に実質
   上記載された、生物学的に活性な物質または生体内でそ
   れに変換される物質を負荷された水で膨潤しうろ水不溶
   性重合体。 １０〕　実施例２に実質上記載された医薬組成物。