DE10125509A1 - Lösungsmittelfreie Homogenisatherstellung - Google Patents

Lösungsmittelfreie Homogenisatherstellung

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DE10125509A1 DE2001125509 DE10125509A DE10125509A1 DE 10125509 A1 DE10125509 A1 DE 10125509A1 DE 2001125509 DE2001125509 DE 2001125509 DE 10125509 A DE10125509 A DE 10125509A DE 10125509 A1 DE10125509 A1 DE 10125509A1
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur lösungsmittelfreien Herstellung eines Homogenisats insbesondere für Implantate, bei dem man DOLLAR A - ein oder mehrere Polymere und DOLLAR A - einen oder mehrere aktive Bestandteile DOLLAR A als Rohstoffe gemeinsam unterhalb der Glasübergangstemperatur des (der) Polymeren homogenisiert und nach beendeter Homogenisierung auf Raumtemperatur bringt.

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur lösungsmittelfreien Homogenisierung von Polymeren und aktiven Bestandteilen mit Hilfe einer Kryomühle bei der Implantatherstellung.
Bei der Implantatherstellung wird gemäß dem Stand der Technik zuerst das Polymer in einem organischen Lösungsmittel (z. B. Dichlormethan) gelöst und anschließend mit einer wäßrigen organischen Lösung (z. B. methanolisch) des aktiven Bestandteils gemischt. Nach ausgiebiger Durchmischung werden bei erhöhter Temperatur langsam die Lösungsmittel abgedampft. Zurück bleibt eine homogenisierte Mischung eines Polymers mit einem aktiven Bestandteil, die weiter zu einem Implantat verarbeitet wird.
Folgende Nachteile sind bei dieser herkömmliche Homogenisierung zu beobachten:
  • - Viele aktive Bestandteile sind wärmelabil, d. h. sie zersetzen sich bei höheren Temperaturen. Da bei der Evaporation der Lösungsmittel erhöhte Temperaturen von Nöten sind, besteht die Gefahr einer Reduzierung des Gehaltes an aktiven Bestandteilen und damit einhergehend die Zunahme von Verunreinigungen durch Abbauprodukte.
  • - Proteine können über die übliche "Solvent-Extraction-Evaporation"-Technik in der Regel nur schwerlich in das Polymer eingearbeitet werden, da durch die Verwendung von organischen Lösungsmitteln häufig die biologische Aktivität dieser Proteine stark absinkt.
  • - Da organische Lösungsmittel zur Homogenisierung verwendet und beim Evaporationsvor­ gang diese Lösungsmittel nicht vollständig entfernt werden können, treten mehr Verunreini­ gungen auf und die Verträglichkeit ist in manchen Fällen weniger gut.
  • - Die Belastung der Umwelt durch Lösumgsmittelabfälle ist ganz erheblich.
  • - Diese Art der Homogenisierung ist sehr zeitintensiv und langwierig.
Relevanter Stand der Technik läßt sich der folgenden Tabelle entnehmen.
Herstellung von Implantaten
Die Aufgabe der Erfindung ist es, bei der Implantatherstellung ein Homogenisierungsverfahren zu entwickeln, das ohne organische Lösungsmittel auskommt und frei von den ganzen oben er­ wähnten Nachteilen ist.
Gemäß einer Ausführungsform wird die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe durch ein Verfahren zur lösungsmittelfreien Herstellung eines Homogenisats für Implantate gelöst, bei dem man
  • - ein oder mehrere Polymere und
  • - einen oder mehrere aktive Bestandteile
als Rohstoffe gemeinsam unterhalb der Glasübergangstemperatur des (der) Polymeren homogenisiert und nach beendeter Homogenisierung auf Raumtemperatur bringt.
Die Rohstoffe können als Pulver oder Granulat eingesetzt werden.
Man kann die Rohstoffe gemeinsam auf eine Temperatur unterhalb ihrer Glasübergangstempe­ ratur des (der) Polymeren abkühlen und danach homogenisieren.
Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren kann man auf eine in der Kryotechnik angewandte Tem­ peratur herabkühlen, insbesondere auf die Temperatur von Trockeneis oder eines Flüßiggases, insbesondere auf die Temperatur von flüßigem Stickstoff.
Ferner kann man bei dem erfindungsgemäßen Verfahren auf die Arbeitstemperatur einer Kryomühle herabkühlen.
Beim erfindungsgemäßen Verfahren kann man die beiden Verfahrensschritte des Abkühlens und Homogenisierens mehrfach nacheinander durchführen.
Man kann mechanisch homogenisieren, insbesondere durch Mahlen. Insbesondere kann man mit Hilfe einer Kryomühle mahlen.
Ferner kann man das beim erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Homogenisat zu einem Im­ plantat weiterverarbeiten.
Ferner kann man das beim erfindungsgemäßen Verfahren erhaltene Homogenisat extrudieren und zu Implantat (en) portionieren.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung ein Homogenisat für Implantate, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich ist.
Gemäß einer weiteren Ausführungsform betrifft die Erfindung schließlich ein Implantat, das nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlich ist.
Die erfindungsgemäße Aufgabe konnte also gelöst werden, indem man das/die für ein Implantat geeignete(n) Polymer(en) und mindestens einen aktiven Bestandteil lösungsmittelfrei in einer Kryomühle (Freezer Mill) homogenisiert. Beispiele für Kryomühlen lassen sich Obenauf et al. in SPEX CertiPrep Handbook of Sample Preparation and Handling, SPEX CertiPrep Inc., Metu­ chen (NJ), USA, 1999, entnehmen. Auf eine Temperaturerhöhung und das Anlegen eines Vaku­ ums kann bei diesem Verfahren verzichtet werden. Das Homogenisat weist einen hohen Homo­ genisierungsgrad auf, so daß die Oberfläche des später erhaltenen Implantats glatt und homogen ist.
Das erfindungsgemäße Homogenisierungsverfahren kann folgende Schritte umfassen:
  • a) Abwiegen des/der Polymers(en) und mindestens eines aktiven Bestandteils
  • b) Überführung der Rohstoffe in den Mahlzylinder der Kryomühle
  • c) Vorkühlen der Rohstoffmischung mit flüssigem Stickstoff
  • d) Homogenisierung, durch abwechselnde Intervalle von Mahlen und Kühlen
  • e) Auftauen des Mahlgutes auf Raumtemperatur.
Der Mahlzylinder der Kryomühle kann aus Polycarbonat oder Edelstahl sein. Üblicherweise be­ findet sich in dem Mahlzylinder frei beweglich ein Mahlkolben (Stößel), der abgerundete Enden besitzen kann. Dieser wird durch wechselnde elektromagnetische Felder im Mahlzylinder hin und her bewegt, so daß ein Mahl- bzw. Homogenisierungsprozeß in Gang gesetzt wird. Die Be­ ladungsmenge der Kryomühle ist beliebig und kann dem Bedarf angepaßt werden.
Bei der Homogenisierung in der Kryomühle wechseln sich Intervalle von Kühlen und Mahlen ab. Die Intervalle können von zeitlich gleicher Dauer oder unterschiedlicher Dauer sein. Dies ist vom Polymer und aktiven Bestandteil abhängig. Der Mahlzylinder wird mit Hilfe von flüssigem Stickstoff gekühlt.
Die bei der erfindungsgemäßen Homogenisierung verwendeten Polymere sollten ein Gewichts­ mittel des Molekulargewichts von 5000-80 000, vorzugsweise 8000 bis 40000 und insbeson­ dere 9000 bis 16000 besitzen und sind hinsichtlich ihrer Verträglichkeit für Implantate geeignet. Derartige Polymere sind z. B. Silikone, Poly(dioxanone), Poly(siloxane), Poly(glycolide), Ethy­ lenvinylacetat-Copolymere, Poly(L-lactide), Poly(D,L-lactide), Poly(D,L-lactide-co-glycolide), Poly(L-lactide-co-trimethylen-carbonate) oder Poly-(L-lactide-co-D,L-lactide). Die bevorzugten Polymere sind Poly(L-lactide), Poly(D,L-lactide), Poly(D,L-lactide-co-glycolide) oder Poly(L- lactide-co-D,L-lactide).
Der bei der Homogenisierung eingebrachte aktive Bestandteil kann z. B. ein Vertreter aus der Wirkstoffgruppe der Anabolika, Androgene, Antiandrogene, Gestagene, Östrogene, Progesta­ gene, Hypophysenvorderlappenhormone, Hypophysenhinterlappenhormone, Hypothalamushor­ mone, Prostaglandine, immunostimulierende Substanzen, Antiarrythmika, Analgetika, Anti­ rheumatika, Antidiabetika, Osteoporosemittel, Lipidsenker, Zytostatika, Opiatantagonisten und/ oder Antianämika sein.
Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Anabolika ver­ wendet werden, z. B. Nandrolon, Clostebol, Metenolon und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Androgene und deren synthetische Analoga, z. B. Testosteron, Mesterolon und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze verwendet werden.
Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Antiandrogene verwendet werden, z. B. Cyproteron, Chlormadinon, Mestranol, Dienogest und/oder deren Deri­ vate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Gestagene und deren synthetische Analoga verwendet werden, z. B. Medroxyprogesteron, Dydrogesteron, Norethisteron, Levonorgestrel, Lynestrenol, Hydroxyprogesteron, Medrogeston, Progesteron, Norgestimat, Gestoden und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenk­ lichen Salze.
Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Östrogene und deren synthetische Analoga verwendet werden, z. B. Estradiol, Estriol, Ethinylestradiol, Praste­ ron und/oder deren Derivate undl oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Progestagene und deren synthetische Analoga verwendet werden, z. B. Desogestrel, Etonogestrel und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Hypophysenvor­ derlappenhormone und deren synthetische Analoga verwendet werden, z. B. Tetracosactid, Chor-iongonadotropin, Urofollitropin, Somatropin, Follitropin, Urogonadotropin, Menotropin und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Hypophysenhin­ terlappenhormone und deren synthetische Analoga verwendet werden, z. B. Desmopressin, Terlipressin, Oxytocin, Argipressin und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Hypothalamus­ hormone (LH-Releasing Hormon) und deren synthetische Analoga verwendet werden, z. B. Ce­ trorelix, Corticorelin, Triptorelin, Leuprorelin, Gonadorelin, Ganirelix, Buserelin, Nafarelin, Goserelin und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze, insbesondere Leuprorelinacetat oder Goserelinacetat.
Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Prostaglandine und deren synthetische Analoga verwendet werden, z. B. Alprostadil, Dinoproston, Dinoprost und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze verwendet wer­ den.
Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der immunostimulie­ renden Substanzen und deren synthetische Analoga verwendet werden, z. B. Interferone (α-, β-, γ-Typ), Interleukine (I, II, III, VI, XI etc), GM-CSF (Milodistim, Molgramostim, Sargramostim), M-CSF, G-CSF (Filgrastim, Lenograstim), Acemannan, Ancestim, Arbekacin, Forfenimex, Gly­ copin, Imiquimod, Imupedon, Leridistim, Methisoprinol, Murabutid, Pidotimod, Romurtid, Ro­ quinimex, Thymalfasin, Thymocartin, Thymoctonan, Thymopentin, Ubenimex.
Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Antiarrythmika verwendet werden, z. B. Adenosin, Orciprenalin, Aprindin, Amiodaron, Verapamil, Metoprolol, Esmolol, Chinidin, Sotalol, Digoxin, β-Acetyldigoxin, Diltiazem, Lidocain, Mexiletin, Prajma­ lium, Phenytoin, Gallopamil, Propafenon, Detajmium, Flecainid, Atenolol, Oxprenolol und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Analgetika/ Anti­ rheumatika verwendet werden, z. B. Morphin, Pethidin, Fentanyl, Pentazocin, Methadon, Leva­ cetylmethadol, Buprenorphin, Nefopam, Tramadol, Dextropropoxyphen, Flupirtin, Meptazinol, Nalbuphin, Tilidin, Phenazon, Metamizol, Propyphenazon, Paracetamol, Phenylbutazon, Mofe­ butazon, Kebuzon, Acemetacin, Ibuprofen, Naproxen, Diclofenac, Ketoprofen, Indometacin, Lonazolac, Aceclofenac, Mefenaminsäure, Etofenamat, Tiaprofensäure, Azapropazon, Lornoxi­ cam, Meloxicam, Piroxicam, Tenoxicam, Penicillamin, Chloroquin, Methotrexat, Auranofin, Natriumaurothiomalat, Oxaceprol, Leflunomid, Sulfasalazin, Celecoxib, Rofecoxib, Etanercept, Sitosterin, Hyarulonsäure, Flufenaminsäure, Felbinac, Campher, Propylnicotinat, Levomenthol, Benzylnicotinat und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Antidiabetika und deren synthetische Analoga verwendet werden, z. B. Insulin, Miglitol, Metformin, Phenformin, Buformin, Glibenclamid, Tolbutamid, Glimepirid, Gliclazid, Glibornurid, Gliquidon, Glisoxepid, Pioglitazon, Rosiglitazon, Repaglinid und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe Osteoporosemittel verwendet werden, z. B. Natriumrisedronat, Dinatriumpamidronat, Natriumibandronat, Natri­ umetidronat, Dinatriumclodronat, Natriumalendronat, Dinatriumtiludronat, Natriumfluorid, Na­ triumfluorophosphat und/oder deren Derivate, Dihydrotachysterol, Calcitonin und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Lipidsenker ver­ wendet werden, z. B. Fluvastatin, Simvastatin, Cerivastatin, Pravastatin, Lovastatin, Atorvasta­ tin, Colestipol, Colestyramin, Xantinolnicotinat, Dextrothyroxin, Inositolnicotinat, Acipimox, Sitosterin, Benzafibrat, Fenofibrat, Clofibrat, Etofyllinclofibrat, Etoffbrat, Gemfibrozil und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Zytostatika ver­ wendet werden, z. B. Aclrubicin, Nimustin, Doxorubicin, Cytarabin, Melphalan, Mitomycin, Bleomycin, Carmustin, Lomustin, Vinblastin, Estramustin, Cyclophosphamid, Daunarubicin, Etoposid, Epirubicin, Fludarabin, Fluorouracil, Gemcitabin, Ifosamid, Trofosfamid, Chloram­ bucil, Dactinomycin, Busulfan, Procarbazin, Mitoxantron, Bendamustin, Paclitaxel, Docetaxel, Temozolomid, Teniposid, Cisplatin, Camptothecin, Idarubicin, Vinca-Alkaloide und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Opiat-Antago­ nisten verwendet werden, z. B. Naltrexon, Naloxon und/oder deren Derivate und/oder deren pharmazeutisch unbedenklichen Salze.
Als aktiver Bestandteil können ein oder mehrere Vertreter aus der Gruppe der Antianämika ver­ wendet werden, z. B. Erythropoietin alfa und/oder Erythropoietin beta.
Als aktiver Bestandteil können auch Wachtumshormone, Endorphine, tumornekrose Faktor, Somatostatin, Octreotid und deren Derivate verwendet werden.
Als aktiver Bestandteil kann auch Insulin verwendet werden.
Unter pharmazeutisch unbedenklichen Salzen der genannten aktiven Bestandteile werden unter anderem Säureadditionssalze verstanden. Diese kann man durch die Reaktion des in der freien Form vorliegenden aktiven Bestandteils mit pharmazeutisch unbedenklichen Säuren erhalten. Die pharmazeutisch unbedenklichen Säuren können anorganische Säuren (z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure) oder organische Säuren sein (z. B. Essig-, Propion-, Hydroxyessig-, Milch-, Brenztrauben-, Oxal-, Malein-, Malon-, Bernstein-, Fumar-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, p- Toluolsulfon-, Cyclohexansulfamin-, Salicyl-, p-Aminosalicyl- und Pamoasäure).
Ebenso als Säureadditionssalze werden Solvate mit dem Wirkstoff bezeichnet. Derartige Solvate sind z. B. Hydrate oder Alkoholate.
Als mögliche pharmazeutisch unbedenkliche Salze der genannten aktiven Bestandteile kommen ebenso Alkalimetall- und/oder Erdalkalimetallsalze sowie das Ammoniumsalz in Frage, wie z. B. das Kalium-, Natrium-, Lithium-, Calcium-, Magnesium- oder Ammoniumsalz.
Das Verhältnis von Polymer(en) zu aktivem Bestandteil wird derart gewählt, daß der Gehalt an aktivem(n) Bestandteil(en) 5-50 Gew.-% bezogen auf das Homogenisatgewicht beträgt.
Die Erfindung wird durch nachstehende Beispiele näher erläutert, ohne aber den Erfindungsum­ fang damit einzuschränken.
Beispiel 1
Es werden 1,5 g Leuprorelinacetat und 4,5 g Poly(D,L-lactid) (R202H) abgewogen und in den Polycarbonat-Mahlzylinder der Kryomühle (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill) gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten mit flüssigen Stickstoff im Mahlzylinder vorgekühlt. In diesem Mahlzylinder befindet sich zudem ein Mahlkolben mit stark abgerundeten Ecken. Zuerst wird 2 Minuten gekühlt, dann 2 Minuten mit 10 HZ gemahlen. Dieses Intervall wird wiederholt. Dann wird der Mahlbehälter verschlossen aufgetaut. Anschließend wird extrudiert, geschnitten, gewo­ gen, die Implantate verpackt und in Fertigspritzen eingeführt.
Beispiel 2
Es werden 1,5 g Leuprorelinacetat und 4,5 g Poly-(D,L-lactid-co-glycolid) abgewogen und in den Polycarbonat-Mahlzylinder der Kryomühle (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill) gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten mit flüssigen Stickstoff im Mahlzylinder vorgekühlt. In diesem Mahlzylinder befindet sich zudem ein Mahlkolben mit stark abgerundeten Ecken. Zuerst wird 2 Minuten gekühlt, dann 2 Minuten mit 12 HZ gemahlen. Dieses Intervall wird wiederholt. Dann wird der Mahlbehälter verschlossen aufgetaut. Anschließend wird extrudiert.
Beispiel 3
Es werden 1,5 g Leuprorelinacetat und 4,5 g Poly-(D,L-lactid-co-glycolid) abgewogen und in den Polycarbonat-Mahlzylinder der Kryomühle (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill) gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten mit flüssigen Stickstoff im Mahlzylinder vorgekühlt. In diesem Mahlzylinder befindet sich zudem ein Mahlkolben mit stark abgerundeten Ecken. Zuerst wird 2 Minuten gekühlt, dann 2 Minuten mit 8 HZ gemahlen. Dieses Intervall wird wiederholt. Dann wird der Mahlbehälter verschlossen aufgetaut. Anschließend wird extrudiert.
Beispiel 4
Es werden 1,5 g Leuprorelinacetat und 4,5 g Poly-(D,L-lactid) abgewogen und in den Polycar­ bonat-Mahlzylinder der Kryomühle (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill) gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten mit flüssigen Stickstoff im Mahlzylinder vorgekühlt. In diesem Mahlzylinder befindet sich zudem ein Mahlkolben mit stark abgerundeten Ecken. Zuerst wird 2 Minuten gekühlt, dann 2 Minuten mit 12 HZ gemahlen. Dieses Intervall wird wiederholt. Dann wird der Mahlbehälter verschlossen aufgetaut. Anschließend wird extrudiert.
Beispiel 5
Es werden 1,5 g Leuprorelinacetat und 4,5 g Poly-(D,L-lactid) abgewogen und in den Polycar­ bonat-Mahlzylinder der Kryomühle (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill) gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten mit flüssigen Stickstoff im Mahlzylinder vorgekühlt. In diesem Mahlzylinder befindet sich zudem ein Mahlkolben mit stark abgerundeten Ecken. Zuerst wird 2 Minuten gekühlt, dann 2 Minuten mit 10 HZ gemahlen. Dieses Intervall wird viermal wieder­ holt. Dann wird der Mahlbehälter verschlossen aufgetaut. Anschließend wird extrudiert.
Beispiel 6
Es werden 1,5 g Goserelinacetat und 4,5 g Poly-(D,L-lactid) abgewogen und in den Polycarbo­ nat-Mahlzylinder der Kryomühle (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill) gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten mit flüssigen Stickstoff im Mahlzylinder vorgekühlt. In diesem Mahlzylinder befindet sich zudem ein Mahlkolben mit stark abgerundeten Ecken. Zuerst wird 2 Minuten ge­ kühlt, dann 2 Minuten mit 10 HZ gemahlen. Dieses Intervall wird fünfmal wiederholt. Dann wird der Mahlbehälter verschlossen aufgetaut. Anschließend wird extrudiert.
Beispiel 7
Es werden 3,0 g Leuprorelinacetat und 9,0 g Poly-(D,L-lactid) abgewogen und in den Polycar­ bonat-Mahlzylinder der Kryomühle (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill) gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten mit flüssigen Stickstoff im Mahlzylinder vorgekühlt. In diesem Mahlzylinder befindet sich zudem ein Mahlkolben mit stark abgerundeten Ecken. Zuerst wird 2 Minuten gekühlt, dann 2 Minuten mit 10 HZ gemahlen. Dieses Intervall wird dreimal wieder­ holt. Dann wird der Mahlbehälter verschlossen aufgetaut. Anschließend wird extrudiert.
Beispiel 8
Es werden 6,0 g Leuprorelinacetat und 18,0 g Poly-(D,L-lactid) abgewogen und in den Polycar­ bonat-Mahlzylinder der Kryomühle (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill) gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten mit flüssigen Stickstoff im Mahlzylinder vorgekühlt. In diesem Mahlzylinder befindet sich zudem ein Mahlkolben mit stark abgerundeten Ecken. Zuerst wird 2 Minuten gekühlt, dann 2 Minuten mit 10 HZ gemahlen. Dieses Intervall wird dreimal wieder­ holt. Dann wird der Mahlbehälter verschlossen aufgetaut. Anschließend wird extrudiert.

Claims (12)

1. Verfahren zur lösungsmittelfreien Herstellung eines Homogenisats insbesondere für Implan­ tate, bei dem man
ein oder mehrere Polymere und
einen oder mehrere aktive Bestandteile
als Rohstoffe gemeinsam unterhalb der Glasübergangstemperatur des(der) Polymeren homogenisiert und nach beendeter Homogenisierung auf Raumtemperatur bringt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Rohstoffe als Pulver oder Granulat einsetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Rohstoffe ge­ meinsam auf eine Temperatur unterhalb ihrer Glasübergangstemperatur des (der) Polymeren und des absoluten Nullpunktes herabkühlt und danach homogenisiert.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man auf eine in der Kryotechnik angewandte Temperatur herabkühlt, insbesondere auf die Tem­ peratur von Trockeneis oder eines Flüssiggases, insbesondere auf die Temperatur von flüssi­ gem Stickstoff.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man auf die Arbeitstemperatur einer Kryomühle herabkühlt.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man die beiden Verfahrensschritte des Abkühlens und Homogenisierens mehrfach nacheinander durchführt.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man mechanisch homogenisiert, insbesondere durch Mahlen.
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man mit Hilfe einer Kryomühle mahlt.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Homogenisat zu Implantat(en) weiterverarbeitet.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man das erhaltene Homogenisat extrudiert und zu Implantat(en) portioniert.
11. Homogenisat für Implantate, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der vorherge­ henden Ansprüche.
12. Implantat, erhältlich nach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 9 und/oder 10.
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