PT1392248E - Processo para a preparação de implantes por meio da preparação de um homogeneizado sem solvente - Google Patents

Processo para a preparação de implantes por meio da preparação de um homogeneizado sem solvente Download PDF

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Gregor Schuetz
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Description

DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE IMPLANTES POR MEIO DA PREPARAÇÃO DE UM HOMOGENEIZADO SEM SOLVENTE" A invenção refere-se a um processo para a homogeneização sem solvente de polímeros e componentes activos através de moagem a frio com auxílio de um moinho criogénico na preparação de implantes.
Na preparação de implantes, de acordo com o estado da técnica, o polímero é em primeiro lugar dissolvido num solvente orgânico (por exemplo, diclorometano) e de seguida é misturado com, uma solução aquosa ou orgânica (por exemplo, metanólica) do componente activo. Depois de mistura intensa, os solventes são lentamente evaporados à temperatura elevada. Resta uma mistura de homogeneizado de um polímero com um componente activo, que é posteriormente processado a um implante.
Na preparação de micropartículas, o componente activo ou a sua solução aquosa é suspendida, dispersada ou emulsionada numa solução orgânica do polímero. De seguida decorre, de um modo preferido, uma secagem por aspersão, isto é, a suspensão de substância activa-polímero é pulverizada e seca numa corrente de ar. Desta maneira obtém-se uma mistura homogeneizada de polímero e componente activa na forma de micropartículas.
Nestes processos convencionais de homogeneização são de observar as seguintes desvantagens: 1
Muitos componentes activos são termolábeis, isto é, eles decompoêm-se a temperaturas mais elevadas. Uma vez que na evaporação dos solventes são necessárias temperaturas elevadas, existe o perigo de uma redução do teor em componentes activos e assim associando-se o aumento de impurezas através dos produtos de decomposição.
Em geral, as proteínas podem ser dificilmente incorporadas no polimero, através da técnica habitual de "extracção-evaporação de solvente", uma vez que através da utilização de solventes orgânicos a actividade biológica destas proteínas desce frequentemente de forma apreciável.
Uma vez que se utilizam solventes orgânicos para a homogeneização, e no processo de evaporação estes solventes não podem ser completamente removidos, ocorrem múltiplas impurezas, e a tolerabilidade é, em alguns casos, menos boa. A poluição do ambiente através dos resíduos de solventes é muito considerável.
Esta forma de homogeneização é muito intensiva em termos de tempo e morosa. A partir do documento FR 2918067 é também conhecida a incorporação nos polímeros, à temperatura ambiente, de aditivos que tenham sido anteriormente pulverizados criogenicamente. Este estado da técnica não se ocupa porém com homogeneizados para 2 implantes e micropartículas. 0 estado da técnica que é para este efeito relevante, indica-se na seguinte tabela.
Preparação de implantes ou micropartículas
Ano de prioridade Preparação na presença de solventes orgânicos Preparação na presença de água Preparação através de fusão 1969 Documento DE 2051580 coluna 13 "A" e coluna 14 "C"; coluna 12 linha 14 DE 2051580 coluna 14 "B"; coluna 12 linha 14 1981 Documento EP 0058481 página 11 linha 44; página 14 linha 3 1996 Documento WO 98/09613 página 9 linha 12 1997 Documento WO 99/20253 página 21 reivindicação 1; página 24 reivindicação 22 1998 Documento WO 99/38535 página 24 linha 16, página 25 linha 26, página 11 linha 23 Documento WO 00/33809 página 5 linha 16, página 13 linha 5 Documento WO 99/48517 página 4 linha 30, página 8 linha 14, página 7 linha 12 Documento WO 00/33809 loc. cit, 3
Documento WO 00/40259 página 4 linhas 20/24; página 11 reivindicação 4 Ano de prioridade Preparação na presença de solventes orgânicos Preparação na presença de água Preparação através de fusão 1999 Documento WO 00/66087 página 28 reivindicação 1 Documento WO 00/76483 Página 26 reivindicação 1 0 documento US 5134122 descreve a preparação sem solvente de um homogeneizado, o qual pode ser processado posteriormente a implantes. A preparação é efectuada a uma temperatura de 5-25 °C. 0 objectivo da invenção é desenvolver, na preparação de implantes, um processo de homogeneização que ocorre sem solventes orgânicos ou aquosos e está livre das desvantagens acima mencionadas.
De acordo com uma forma de execução, o objectivo que está na base da invenção é resolvido através de um processo para a 4 preparação sem solvente de um homogeneizado para implantes, no qual um ou vários polímeros e um ou vários componentes activos são arrefecidos em conjunto, como substâncias brutas, a uma temperatura aplicada na técnica da criogenia e homogeneizados em conjunto abaixo da temperatura de transição vítrea do (dos) polímeros e depois de terminada a homogeneização se leva à temperatura ambiente e se obtem o homogeneizado e o homogeneizado obtido é posteriormente processado a implante(s).
As substâncias brutas podem ser utilizadas como pó ou granulado.
No processo de acordo com a invenção pode-se arrefecer à temperatura do gelo seco ou de um gás líquido, em especial, à temperatura do azoto líquido.
Além disso, no processo de acordo com a invenção, pode-se arrefecer à temperatura de trabalho de um moinho criogénico.
No processo de acordo com a invenção podem-se efectuar ambos os passos do processo do arrefecimento e homogeneização sucessivamente várias vezes.
Pode-se homogeneizar de forma mecânica, em especial através de moagem. Em especial, pode-se moer com auxílio de um moinho criogénico. 5
Além disso, no processo de acordo com a invenção, pode-se extrudar o homogeneizado obtido e dividi-lo em porções para implante (s). Para este efeito, pode-se fazer referência, por exemplo, ao estado da técnica citado no inicio, por exemplo, ao documento WO 98/09613. O objectivo de acordo com a invenção pôde portanto ser
resolvido, por se homogeneizar o/os polímero (s) adequado (s) para um implante e pelo menos um componente activo, sem solvente, num moinho criogénico (Freezer Mill) . Exemplos para moinhos criogénicos são indicados em Obenauf et al. em SPEX CertiPrep Handbook of Sample Preparation and Handling, SPEX CertiPrep Inc., Metuchen (NJ), EUA, 1999. Neste processo pode-se abdicar de um aumento da temperatura e da aplicação de vácuo. O homogeneizado apresenta um grau de homogeneização muito elevado, de maneira que a superfície de um implante, de acordo com a invenção, é lisa e homogénea. O processo de homogeneização, de acordo com a invenção, pode compreender os seguintes passos: a) Pesagem do/dos polímero(s) componente activo e pelo menos de um b) Colocação das substâncias brutas do moinho criogénico no cilindro de moagem c) Pré-arrefecimento da mistura azoto líquido de substâncias brutas com d) Homogeneização, através de moagem e arrefecimento intervalos alternados de e) Descongelação do conteúdo ambiente. do moinho à temperatura 6 0 cilindro de moagem do moinho criogénico pode ser de policarbonato ou de aço. Habitualmente encontra-se dentro do cilindro de moagem um maço de moagem (pilão) de movimento livre que pode ter terminais arredondados. Este é movimentado para a frente e para trás através de campos electromagnéticos alternados dentro do cilindro de moagem, de maneira que seja iniciado um processo de moagem ou de homogeneização. A quantidade de carga do moinho criogénico é qualquer e pode ser ajustada de acordo com a necessidade.
Na homogeneização no moinho criogénico alternam os intervalos de arrefecimento e moagem. Os intervalos podem ter a mesma duração em tempo ou tempos de duração diferentes. Isto depende do polímero e do componente activo. 0 cilindro de moagem é arrefecido com auxílio de azoto líquido.
Os polímeros utilizados na homogeneização de acordo com a invenção devem possuir uma média de peso do peso molecular de 5000 até 80000, de um modo preferido 8000 até 40000 e em especial 9000 até 16000 e devem ser adequados para implantes relativamente à sua tolerabilidade. Este tipo de polímeros são, por exemplo, silicone, poli(dioxanona), poli(siloxano), poli(glicolido), copolímero de acetato de etilenovinilo, poli(L-lactido), poli(D,L-lactido), poli(D, L-lactido-co-glicolido), poli(L-lactido-co-trimetileno-carbonato) ou poli-(L-lactido-co-D,L-lactido). Os polímeros preferidos são poli(L-lactido), poli(D,L-lactido), poli(D,L-lactido-co-glicolido) ou poli(L-lactido-co-D,L-lactido). O componente activo introduzido na homogeneização pode ser, por exemplo, um representante do grupo das substâncias activas dos anabolizantes, androgéneos, antiandrogéneos, gestagéneos, 7 estrogéneos, progestagéneos, hormonas da pituitária anterior, hormonas da pituitária posterior, hormonas do hipotálamo, prostaglandinas, substâncias imunoestimuladoras, anti-arrítmicos, analgésicos, antirreumáticos, antidiabéticos, osteoporóticos, agentes que diminuem os níveis de lípidos, citostáticos, antagonistas de opiato e/ou antianémicos.
Como componente activo podem ser utilizados um ou vários representantes do grupo dos anabolizantes, por exemplo, nandrolona, clostebol, metenolona e/ou seus derivados e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como componente activo podem ser utilizados um ou vários representantes do grupo dos androgéneos e seus análogos sintéticos, por exemplo, testosterona, mesterolona e/ou seus derivados e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como componente activo podem ser utilizados um ou vários representantes do grupo dos antiandrogéneos, por exemplo, ciproterona, clormadinona, mestranol, dienogeste e/ou seus derivados e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como componente activo podem ser utilizados um ou vários representantes do grupo dos gestagéneos e seus análogos sintéticos, por exemplo, medroxiprogesterona, didrogesterona, noretisterona, levonorgestrel, linestrenol, hidroxiprogesterona, medrogestona, progesterona, norgestimato, gestodeneo e/ou seus derivados e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como componente activo podem ser utilizados um ou vários representantes do grupo dos estrogéneos e seus análogos sintéticos, por exemplo, estradiol, estriol, etinilestradiol, prasterona e/ou seus derivados e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como componente activo podem ser utilizados um ou vários representantes do grupo dos progestagéneos e seus análogos sintéticos, por exemplo, desogestrel, etonogestrel e/ou seus derivados e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como componente activo podem ser utilizados um ou vários representantes do grupo das hormonas da pituitária anterior e seus análogos sintéticos, por exemplo, tetracosactido, coriongonadotropina, urofolitropina, somatropina, folitropina, urogonadotropina, menotropina e/ou seus derivados e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como componente activo podem ser utilizados um ou vários representantes do grupo das hormonas da pituitária posterior e seus análogos sintéticos, por exemplo, desmopressina, terlipressina, oxitocina, argipressina e/ou seus derivados e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como componente activo podem ser utilizados um ou vários representantes do grupo das hormonas do hipotálamo (hormona libertadora de LH) e seus análogos sintéticos, por exemplo, cetrorelix, corticorelina, triptorelina, leuprorelina, gonadorelina, ganirelix, buserelina, nafarelina, goserelina, somatostatina, octreotido e/ou seus derivados e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em especial acetato de leuprorelina ou acetato de goserelina.
Como componente activo podem ser utilizados um ou vários representantes do grupo das prostaglandinas e seus análogos 9 sintéticos, por exemplo, alprostadil, dinoprostona, dinoprost e/ou seus derivados e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como componente activo podem ser utilizados um ou vários representantes do grupo das substâncias imunoestimuladoras e seus análogos sintéticos, por exemplo, interferões (tipo α, β, γ) , interleucinas (I, II, III, VI, XI etc.), GM-CSF (milodistim, molgramostim, sargramostim), M-CSF, G-CSF (filgrastim, lenograstim) , acemanano, ancestim, arbecacina, forfenimex, glicopina, imiquimode, imupedona, leridistim, metisoprinol, murabutide, pidotimode, romurtide, roquinimex, timalfasin, timocartin, timoctonan, timopentin, ubenimex.
Como componente activo podem ser utilizados um ou vários representantes do grupo dos anti-arritmicos, por exemplo, adenosina, orciprenalina, aprindina, amiodarona, verapamil, metoprolol, esmolol, quinidina, sotalol, digoxina, β-acetildigoxina, diltiazem, lidocaina, mexiletina, prajmalio, fenitoina, galopamil, propafenona, detajmio, flecainida, atenolol, oxprenolol e/ou seus derivados e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como componente activo podem ser utilizados um ou vários representantes do grupo dos analgésicos/antirreumáticos, por exemplo, morfina, petidina, fentanil, pentazocina, metadona, levacetilmetadol, buprenorfina, nefopam, tramadol, dextropropoxifeno, flupirtina, meptazinol, nalbufina, tilidina, fenazona, metamizol, propifenazona, paracetamol, fenilbutazona, mofebutazona, cebuzona, acemetacina, ibuprofeno, naproxeno, diclofenac, cetoprofeno, indometacina, lonazolac, aceclofenac, ácido mefenaminico, etofenamato, ácido tiaprofénico, azapropazona, lomoxicam, meloxicam, piroxicam, tenoxicam, 10 penicilamina, cloroquina, metotrexato, auranofina, aurotiomalato de sódio, oxaceprol, leflunomida, sulfasalazina, celecoxib, rofecoxib, etanercept, sitosterina, ácido hialurónico, ácido flufenaminico, felbinac, cânfora, nicotinato de propilo, levomentol, nicotinato de benzilo e/ou seus derivados e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como componente activo podem ser utilizados um ou vários representantes do grupo dos antidiabéticos e seus análogos sintéticos, por exemplo, insulina, miglitol, metformina, fenformina, buformina, glibenclamida, tolbutamida, glimepirida, gliclazida, glibornurida, gliquidona, glisoxepida, pioglitazona, rosiglitazona, repaglinida e/ou seus derivados e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como componente activo podem ser utilizados um ou vários representantes do grupo dos osteoporóticos, por exemplo, risedronato de sódio, pamidronato dissódico, ibandronato de sódio, tidronato de sódio, clodronato dissódico, alendronato de sódio, tiludronato dissódico, fluoreto de sódio, fluorofosfato de sódio e/ou seus derivados, di-hidrotacisterol, calcitonina e/ou seus derivados e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como componente activo podem ser utilizados um ou vários representantes do grupo dos agentes diminuidores dos níveis de lípidos, por exemplo, fluvastatina, simvastatina, cerivastatina, pravastatina, lovastatina, atorvastatina, colestipol, colestiramina, nicotinato de xantinol, dextrotiroxina, nicotinato de inositol, acipimox, sitosterina, benzafibrato, fenofibrato, clofibrato, etofilinclofibrato, etofibrato, 11 gemfibrozil e/ou seus derivados e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como componente activo podem ser utilizados um ou vários representantes do grupo dos citostáticos, por exemplo, aclarubicina, nimustina, doxorubicina, citarabina, melfalano, mitomicina, bleomicina, carmustina, lomustina, vinblastina, estramustina, ciclofosfamida, daunarubicina, etoposide, epirubicina, fludarabina, fluorouracilo, gemcitabina, ifosamida, trofosfamida, clorambucil, dactinomicina, busulfano, procarbazina, mitoxantrona, bendamustina, paclitaxel, docetaxel, temozolomide, teniposide, cisplatina, camptotecina, idarubicina, alcaloides da vinca e/ou seus derivados e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como componente activo podem ser utilizados um ou vários representantes do grupo dos antagonistas de opiato, por exemplo, naltrexona, naloxona e/ou seus derivados e/ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis.
Como componente activo podem ser utilizados um ou vários representantes do grupo dos antianémicos, por exemplo, eritropoietina alfa e/ou eritropoietina beta.
Como componente activo podem também ser utilizadas hormonas de crescimento, endorfinas, factores de necrose tumoral e seus derivados.
Como componente activo pode também ser utilizada insulina.
Por sais farmaceuticamente aceitáveis dos componentes activos mencionados entende-se, entre outros, sais de adição de 12 ácidos. Estes podem ser obtidos através da reacção do componente activo existindo na forma livre com o ácido farmaceuticamente aceitáveis. Os ácidos farmaceuticamente aceitáveis podem ser ácidos inorgânicos (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico) ou ácidos orgânicos (por exemplo, ácido acético, ácido propiónico, ácido hidroxiacético, ácido láctico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido maleico, ácido malónico, ácido succínico, ácido fumárico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido metanossulfónico, ácido etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido ρ-toluenossulfónico, ácido ciclo-hexanossulfamínico, ácido salicílico, ácido p-aminossalicílico e ácido pamóico) .
Os solvatos com a substância activa também são designados por sais de adição de ácidos. Este tipo de solvatos são, por exemplo, hidratos ou alcoolatos.
Como sais farmaceuticamente aceitáveis possíveis dos componentes activos mencionados sugerem-se igualmente, sais de metais alcalinos e/ou alcalinoterrosos bem como o sal de amónio, como por exemplo, o sal de potássio, sódio, lítio, cálcio, magnésio ou amónio. A relação de polímero(s) para o componente activo é seleccionada de tal maneira que o teor em componente (s) activo (s) é de 5 até 50% em peso relativamente ao peso do homogeneizado. A invenção é esclarecida em detalhe através dos seguintes exemplos. 13
Exemplo 1: 1,5 g de acetato de leuprorelina e 4,5 g de poli-(D,L-lactido) (R202H) são pesados e colocados no cilindro de moagem de policarbonato do moinho criogénico (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/ Mill). A mistura é pré-arrefecida 15 minutos com azoto liquido no cilindro de moagem. Neste cilindro de moagem encontra-se adicionalmente um maço de moagem com terminais fortemente arredondados. Em primeiro lugar arrefece-se 2 minutos, depois efectua-se a moagem 2 minutos com 10 HZ. Este intervalo é repetido. Depois, o recipiente do moinho fechado é descongelado. De seguida é submete-se a extrusão, corta-se e pesa-se; os implantes são embalados e colocados em seringas pré-acabadas .
Exemplo 2: 1,5 g de acetato de leuprorelina e 4,5 g de poli-(D,L-lactido-co-glicolido) são pesados e colocados no cilindro de moagem de policarbonato do moinho criogénico (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). A mistura é pré-arrefecida 15 minutos com azoto liquido no cilindro de moagem. Neste cilindro de moagem encontra-se adicionalmente um maço de moagem com terminais fortemente arredondados. Em primeiro lugar arrefece-se 2 minutos, depois efectua-se a moagem 2 minutos com 12 HZ. Este intervalo é repetido. Depois, o recipiente do moinho fechado é descongelado. De seguida é submete-se a extrusão. 14
Exemplo 3: 1,5 g de acetato de leuprorelina e 4,5 g de poli-(D,L-lactido-co-glicolido) são pesados e colocados no cilindro de moagem de policarbonato do moinho criogénico (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). A mistura é pré-arrefecida 15 minutos com azoto liquido no cilindro de moagem. Neste cilindro de moagem encontra-se adicionalmente um maço de moagem com terminais fortemente arredondados. Em primeiro lugar arrefece-se 2 minutos, depois efectua-se a moagem 2 minutos com 8 HZ. Este intervalo é repetido. Depois, o recipiente do moinho fechado é descongelado. De seguida submete-se a extrusão.
Exemplo 4: 1,5 g de acetato de leuprorelina e 4,5 g de poli- (D,L-lactido) são pesados e colocados no cilindro de moagem de policarbonato do moinho criogénico (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). A mistura é pré-arrefecida 15 minutos com azoto liquido no cilindro de moagem. Neste cilindro de moagem encontra-se adicionalmente um maço de moagem com terminais fortemente arredondados. Em primeiro lugar arrefece-se 2 minutos, depois efectua-se a moagem 2 minutos com 12 HZ. Este intervalo é repetido. Depois, o recipiente do moinho fechado é descongelado. De seguida submete-se a extrusão.
Exemplo 5: 1,5 g de acetato de leuprorelina e 4,5 g de poli-(D,L-lactido) são pesados e colocados no cilindro de moagem de 15 policarbonato do moinho criogénico (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). A mistura é pré-arrefecida 15 minutos com azoto liquido no cilindro de moagem. Neste cilindro de moagem encontra-se adicionalmente um maço de moagem com terminais fortemente arredondados. Em primeiro lugar arrefece-se 2 minutos, depois efectua-se a moagem 2 minutos com 10 HZ. Este intervalo é repetido quatro vezes. Depois, o recipiente do moinho fechado é descongelado. De seguida submete-se a extrusão.
Exemplo 6: 1,5 g de acetato de goserelina e 4,5 g de poli-(D,L-lactido) são pesados e colocados no cilindro de moagem de policarbonato do moinho criogénico (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). A mistura é pré-arrefecida 15 minutos com azoto liquido no cilindro de moagem. Neste cilindro de moagem encontra-se adicionalmente um maço de moagem com terminais fortemente arredondados. Em primeiro lugar arrefece-se 2 minutos, depois efectua-se a moagem 2 minutos com 10 HZ. Este intervalo é repetido cinco vezes. Depois, o recipiente do moinho fechado é descongelado. De seguida submete-se a extrusão.
Exemplo 7: 3,0 g de acetato de leuprorelina e 9,0 g de poli-(D,L-lactido) são pesados e colocados no cilindro de moagem de policarbonato do moinho criogénico (SPEX CertiPrep 6800
Freezer/Mill). A mistura é pré-arrefecida 15 minutos com azoto liquido no cilindro de moagem. Neste cilindro de moagem encontra-se adicionalmente um maço de moagem com terminais 16 fortemente arredondados. Em primeiro lugar arrefece-se 2 minutos, depois efectua-se a moagem 2 minutos com 10 HZ. Este intervalo é repetido três vezes. Depois, o recipiente do moinho fechado é descongelado. De seguida submete-se a extrusão.
Exemplo 8: 6,0 g de acetato de leuprorelina e 18,0 g de poli- (D, L-lactido) são pesados e colocados no cilindro de moagem criogénico de policarbonato do moinho criogénico (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). A mistura é pré-arrefecida 15 minutos com azoto líquido no cilindro de moagem. Neste cilindro de moagem encontra-se adicionalmente um maço de moagem com terminais fortemente arredondados. Em primeiro lugar arrefece-se 2 minutos, depois efectua-se a moagem 2 minutos com 10 HZ. Este intervalo é repetido três vezes. Depois, o recipiente do moinho fechado é descongelado. De seguida submete-se a extrusão.
Lisboa, 27 de Setembro de 2007 17

Claims (5)

  1. REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de implante(s), no qual se prepara um homogeneizado sem solvente, em que um ou vários polímeros e um ou vários componentes activos são arrefecidos em conjunto, como substâncias brutas, a uma temperatura aplicada na técnica de criogenia e homogeneizados em conjunto abaixo da temperatura de transição vítrea do(s) polímero(s) e depois de terminada a homogeneização se leva à temperatura ambiente e se obtém o homogeneizado sendo o homogeneizado obtido posteriormente processado a implante(s).
  2. 2. Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por as substâncias brutas serem utilizadas como pó ou granulado. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se arrefecer à temperatura do gelo seco ou de um gás líquido, em especial, à temperatura do azoto liquido. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por ser arrefecer à temperatura de trabalho de um moinho criogénico. Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado por se efectuarem ambos os passos 1 do processo do arrefecimento e homogeneização sucessivamente, várias vezes.
  3. 6. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se homogeneizar mecanicamente, em especial através de moagem.
  4. 7. Processo de acordo com a reivindicação 6, caracterizado por se moer com auxilio de um moinho criogénico.
  5. 8. Processo de acordo com uma qualquer das reivindicações anteriores, caracterizado por se extrudar o homogeneizado obtido e se dividir em porções para implante(s). Lisboa, 27 de Setembro de 2007 2
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