ES2290294T3 - Procedimiento para la fabricacion de implantes por medio de la preparacion libre de disolventes de un producto homogeneizado. - Google Patents
Procedimiento para la fabricacion de implantes por medio de la preparacion libre de disolventes de un producto homogeneizado. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2290294T3 ES2290294T3 ES02730275T ES02730275T ES2290294T3 ES 2290294 T3 ES2290294 T3 ES 2290294T3 ES 02730275 T ES02730275 T ES 02730275T ES 02730275 T ES02730275 T ES 02730275T ES 2290294 T3 ES2290294 T3 ES 2290294T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- crushing
- homogenization
- temperature
- active ingredient
- implants
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0024—Solid, semi-solid or solidifying implants, which are implanted or injected in body tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
- A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
- A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
- A61K9/1682—Processes
- A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Immobilizing And Processing Of Enzymes And Microorganisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Procedimiento para la fabricación de implantes, en el que se fabrica un homogeneizado de forma libre de disolventes, en el que se refrigeran - uno o varios polímeros y - uno o varios ingredientes activos como materias primas en común a una temperatura aplicada en la técnica criogénica y se homogeneizan en común por debajo de la temperatura de transición vítrea del (de los) polímero(s) y se lleva a temperatura ambiente después de la terminación de la homogeneización y se obtiene el homogeneizado y se procesa adicionalmente el homogeneizado obtenido para obtener implante(s).
Description
Procedimiento para la fabricación de implantes
por medio de la preparación libre de disolventes de un producto
homogeneizado.
La invención se refiere a un procedimiento para
la homogeneización libre de disolvente de polímeros y de
ingredientes activos a través de la trituración en frío con la ayuda
de una molino criogénico en la fabricación de implantes.
En la fabricación de implantes se disuelve,
según el estado de la técnica, en primer lugar el polímero en un
disolvente orgánico (por ejemplo, diclorometano) y a continuación se
mezcla con una solución acuosa u orgánica (por ejemplo,
metanólicamente) del ingrediente activo. Después de la mezcla a
fondo, se evapora lentamente el disolvente a temperatura elevada.
Permanece una mezcla homogeneizada de un polímero con un ingrediente
activo, que se procesa adicionalmente para obtener un implante.
En la fabricación de micropartículas, se
suspende, se dispersa o bien se emulsiona el ingrediente activo o
su solución acuosa en una solución orgánica del polímero. A
continuación, se lleva a cabo con preferencia un secado por
pulverización, es decir, que se pulveriza y se seca la suspensión de
substancia activa y polímero en una corriente de aire. De esta
manera, se obtiene una mezcla homogeneizada de polímero y
ingrediente activo en forma de
micropartículas.
micropartículas.
En este procedimiento de homogeneización
convencional se pueden observar los siguientes inconvenientes:
- -
- muchos ingredientes activos son inestables en calor, es decir, que se destruyen a temperaturas elevadas. Puesto que durante la evaporación de los disolventes se requieren temperaturas elevadas, existe el peligro de una reducción del contenido de ingredientes activos y con ello vas unido el incremento de impurezas a través de productos de desintegración.
- -
- A través de la técnica habitual de "Extracción - Evaporación del Disolvente" solamente se pueden incorporar con dificultad proteínas en el polímero, puesto que a través de la utilización de disolventes orgánicos se reduce en gran medida con frecuencia la actividad biológica de estas proteínas.
- -
- Puesto que se utilizan disolventes orgánicos para la homogeneización y estos disolventes no se pueden eliminar totalmente durante el proceso de evaporación, se producen con frecuencia impurezas y en muchos casos se reduce la tolerancia.
- -
- La carga del medio ambiente a través de los residuos de disolventes es muy considerable.
- -
- Este tipo de homogeneización es muy intensivo de tiempo y laboriosa.
Se conoce también a partir del documento FR 2
918 067 incorporar aditivos a temperatura ambiente en polímeros,
cuyos aditivos han sido desmenuzados previamente según la técnica
criogénica. Este estado de la técnica no se ocupa, sin embargo, de
la homogeneización para implantes y micropartículas. El estado de
la técnica que es relevante a este respecto se puede deducir a
partir de la Tabla siguiente.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
El documento US 5.134.122 describe la
fabricación libre de disolvente de un homogeneizado, que se puede
procesar adicionalmente para la obtención de implantes. La
fabricación se realiza a una temperatura de 5 - 25ºC.
El cometido de la invención es desarrollar, en
la fabricación de implantes, un producto de homogeneización, que no
requiere disolventes orgánicos o acuosos y que está libre de los
inconvenientes mencionados anteriormente.
De acuerdo con una forma de realización, la
invención se soluciona por medio de un procedimiento para la
fabricación libre de disolventes de un homogeneizado para
implantes, en el que se refrigeran
- -
- uno o varios polímeros y
- -
- uno o varios ingredientes activos
como materias primas en común a una
temperatura aplicada en la técnica criogénica y se homogeneizan en
común por debajo de la temperatura de transición vítrea del (de
los) polímero(s) y se lleva a temperatura ambiente después de
la terminación de la homogeneización y se obtiene el homogeneizado
y se procesa adicionalmente el homogeneizado obtenido para obtener
implante(s).
Las materias primas se pueden emplear como polvo
o granulado.
En el procedimiento de acuerdo con la invención
se puede refrigerar a la temperatura del hielo seco o de un gas
líquido, especialmente a la temperatura de nitrógeno líquido.
Además, en el procedimiento de acuerdo con la
invención, se puede refrigerar a la temperatura de trabajo de un
molino criogénico.
En el procedimiento de acuerdo con la invención,
las dos etapas del procedimiento de la refrigeración y de la
homogeneización se pueden realizar varias veces de forma
consecutiva.
Se puede homogeneizar mecánicamente, en
particular a través de trituración. Especialmente, se puede triturar
con la ayuda de un molino criogénico.
Además, se puede extruir el homogeneizado
obtenido en el procedimiento de acuerdo con la invención y se puede
dividir en porciones de implante(s). A este respecto, se
puede hacer referencia, por ejemplo, al estado de la técnica citado
al principio, por ejemplo al documento WO 98/09 613.
Por lo tanto, el cometido de acuerdo con la
invención se ha podido solucionar homogeneizando el/los
políme-
ro(s) adecuado(s) para un implante y al menos un ingrediente activo de una manera libre de disolvente en un molino criogénico (Freezer Mill). Ejemplos de molinos criogénicos se pueden deducir a partir de Obenauf y col. en SPEX CertiPrep Handbook of Sample Preparation and Handling, SPEX CertiPrep Inc., Metuchen (NJ), USA, 1999. En este procedimiento se puede prescindir de una elevación de la temperatura y de la aplicación de un vacío. El homogeneizado presenta un grado de homogeneización muy alto, de manera que la superficie de un implante de acuerdo con la invención es lisa y homogénea.
ro(s) adecuado(s) para un implante y al menos un ingrediente activo de una manera libre de disolvente en un molino criogénico (Freezer Mill). Ejemplos de molinos criogénicos se pueden deducir a partir de Obenauf y col. en SPEX CertiPrep Handbook of Sample Preparation and Handling, SPEX CertiPrep Inc., Metuchen (NJ), USA, 1999. En este procedimiento se puede prescindir de una elevación de la temperatura y de la aplicación de un vacío. El homogeneizado presenta un grado de homogeneización muy alto, de manera que la superficie de un implante de acuerdo con la invención es lisa y homogénea.
El procedimiento de homogeneización de acuerdo
con la invención puede comprender las siguientes etapas:
- a)
- pesaje del/de los polímero(s) y de al menos un ingrediente activo,
- b)
- transferencia de las materias primas al cilindro de trituración del molino criogénico,
- c)
- refrigeración previa de la mezcla de substancia activa con nitrógeno líquido,
- d)
- homogeneización a través de intervalos alternativos de trituración y refrigeración,
- e)
- descongelación del producto triturado a temperatura ambiente.
El cilindro de trituración del molino criogénico
puede ser de policarbonato o de acero noble. Habitualmente, en el
cilindro de trituración se encuentra libremente móvil un pistón de
trituración (empujador), que puede poseer extremos redondeados. Éste
se mueve en vaivén en el cilindro de trituración a través de campos
electromagnéticos alternos, de manera que se lleva a cabo un proceso
de trituración o bien de homogeneización. La cantidad de carga del
molino criogénico es discrecional y se puede adaptar a las
necesidades.
En la homogeneización en el molino criogénico se
alternan intervalos de refrigeración y de trituración. Los
intervalos pueden ser, por ejemplo, de la misma duración de tiempo o
de diferente duración. Esto depende del polímero y del ingrediente
activo. El cilindro de trituración se refrigera con la ayuda de
nitrógeno líquido.
Los polímeros utilizados en la homogeneización
de acuerdo con la invención deberían poseer una media del peso
molecular de 5000 a 80.000, con preferencia de 8.000 a 40.000 y
especialmente de 9.000 a 16.000 y deberían ser adecuados para
implantes en lo que se refiere a su tolerancia. Tales polímeros son,
por ejemplo, siliconas, poli(diosanonas),
poli(silosanos), poli(glicolitos), copolímeros de
etileno acetato de vinilo, poli(L-láctidos),
poli(D, L-láctidos),poli(D,
L-láctido-co-glicólidos),
poli(L-láctido-co-trimetileno-carbonato)
o
poli(L-láctido-co-D,L-láctido).
Los polímeros preferidos son
poli(L-láctidos), poli(D,
L-láctidos), poli(D,
L-láctidos-co-glicósidos)
o
poli(L-láctido-co-D,L-láctido).
El ingrediente activo empleado en la
homogeneización puede ser, por ejemplo, un representante del grupo
de substancias activas de los anabólicos, andrógenos,
antiandrógenos, gestágenos, estrógenos, progestágenos, hormonas de
lóbulos frontales de hipófisis, hormonas de lóbulos traseros de
hipófisis, hormonas de hipotálamo, prostaglandina, substancias
inmuno estimulantes, antiarrítmicos, analgésicos,
anti-reumáticos, anti-diabéticos,
agentes de osteoporosis, reductores de lípidos, citoestáticos,
antagonistas de opiatos y/o anti-anémicos.
Como ingrediente activo se pueden utilizar uno o
varios representantes del grupo de los anabólicos, por ejemplo,
nandrolona, clostebol, metenolona y/o sus derivados y/o sus sales
tolerables farmacéuticamente.
Como ingrediente activo se pueden utilizar uno o
varios representantes del grupo de los andrógenos y sus análogos
sintéticos, por ejemplo testosterona, mesterolona y/o sus derivados
y/o sus sales tolerables farmacéuticamente.
Como ingrediente activo se pueden utilizar uno o
varios representantes del grupo de los
anti-andrógenos, por ejemplo ciproterona,
clormadinona, mestranol, dienogest y/o sus derivados y/o sus sales
tolerables farmacéuticamente.
Como ingrediente activo se pueden emplear uno o
varios representantes del grupo de los gestágenos y sus análogos
sintéticos, por ejemplo, medroxiprogesterona, didrogesterona,
noretisterona, levonorgestrel, linestrenol, hidroxiprogesterona,
medrogestona, progesterona, norgestimat, gestodos y/o sus derivados
y/o sus sales tolerables farmacéuticamente.
Como ingrediente activo se pueden emplear uno o
varios representantes del grupo de los estrógenos y sus análogos
sintéticos, por ejemplo estradiol, estriol, etinilestradiol,
prasterona y/o sus derivados y/o sus sales tolerables
farmacéuticamente.
Como ingrediente activo se pueden emplear uno o
varios representantes del grupo de los progestágenos y sus análogos
sintéticos, por ejemplo desogestrel, etonogestrel y/o sus derivados
y/o sus sales tolerables farmacéuticamente.
Como ingrediente activo se pueden emplear uno o
varios representantes del grupo de las hormonas de lóbulos
frontales de hipófisis y sus análogos sintéticos, por ejemplo
tetracosactid, coriongonadotropina, urofollitropina, somatropina,
folitropina, urogonadotropina, menotropina y/o sus derivados y/o sus
sales tolerables farmacéuticamente.
Como ingrediente activo se pueden emplear uno o
varios representantes del grupo de las hormonas de lóbulos traseros
de hipófisis y sus análogos sintéticos, por ejemplo desmopresina,
terlipresina, oxitocina, argipresina y/o sus derivados y/o sus
sales tolerables farmacéuticamente.
Como ingrediente activo se pueden emplear uno o
varios representantes del grupo de las hormonas de hipotálamo
(hormona de liberación de LH) y sus análogos sintéticos, por ejemplo
cetrorelix, cortocorelina, triptorelina, leuprorelina,
gonadorelina, ganirelix, buserelina, nafarelina, goserelina,
somatostatina, ostreotido y/o sus derivados y/o sus sales
tolerables farmacéuticamente, especialmente acetato de leuprorelina
o acetato de goserelina.
Como ingrediente activo se pueden emplear uno o
varios representantes del grupo de la prostaglandina y sus análogos
sintéticos, por ejemplo alprostadil, dinoprostona, dinoprost y/o sus
derivados y/o sus sales tolerables farmacéuticamente.
Como ingrediente activo se pueden emplear uno o
varios representantes del grupo de las substancias inmuno
estimulantes y sus análogos sintéticos, por ejemplo interferona
(tipo \alpha, \beta, \gamma) interleuquinas (I, II, III, VI,
XI, etc.) GM-CSF (milodistim, molgramostim,
sargramostim), M-CSF, G-CSF
(filgrastim, lenofrastim), acemannan, ancestim, arbecacina,
forfenimex, glicopina, imiquimold, imupedona, leridistim,
metisoprinol, murabutid, pidotimod, romurtid, roquinimex,
timalfasin, timocartina, timoctonan, timopentina, ubenimex.
Como ingrediente activo se pueden emplear uno o
varios representantes del grupo de los
anti-arrítmicos, por ejemplo adenosina,
orciprenalina, aprindina, amiodarona, verapamil, metoprolol,
esmolol, quinidina, sotalol, digoxina,
\beta-acetildigoxina, diltiazem, lidocaína,
mexiletina, prajmalium, fenitoína, galopamil, propafenona,
detajmium, flecainid, atenolol, oxprenol y/o sus derivados y/o sus
sales farmacéuticamente activas.
Como ingrediente activo se pueden emplear uno o
varios representantes del grupo de los
analgésicos/anti-reumáticos, por ejemplo morfina,
petidina, fentanil, pentazocina, metadona, levacetilmetadol,
buprenorfina, nefopam, tramadol, dextropropoxifeno, flupirtina,
meptazinol, nalbufina, tilidina, fenazona, metanizol, propifenazona,
paracetamol, fenilbutanzona, mofebutazona, cebuzona, acemetacina,
ibuprofeno, naproxeno, diclofenac, cetoprofeno, indometacina,
lonazolac, aceclofenac, ácido mefenamínico, etofenamat, ácido
tiaprofénico, azapropazona, lornoxicam, meloxicam, piroxicam,
tenoxicam, penicilaminam, cloroquina, metotexat, auranofina,
aurotiomalato de sodio, oxaceprol, leflunomida, sulfasalacina,
celecoxib, rofecoxib, etanercept, stosterina, ácido hiarulónico,
ácido flufenamínico, felbinac, cánfor, propil nicotinato,
levomentol, bencil nicotinato y/o sus derivados y/o sus sales
tolerables farmacéuticamente.
Como ingrediente activo se pueden emplear uno o
varios representantes del grupo de los antidiabéticos y sus
análogos sintéticos, por ejemplo insulina, miglitol, metformina,
fenformina, buformina, glibenclamid, tolbutamid, glimepirid,
gliclazid, glibornuris, gloquidona glisoxepid, pioglitazona,
rosiglitazona, repaglinid y/o sus derivados y/o sus sales
tolerables farmacéuticamente.
Como ingrediente activo se pueden emplear uno o
varios representantes del grupo de agentes de osteoporosis, por
ejemplo risedronato de sodio, pamidronato disódico, ibandronato de
sodio, etidronato de sodio, clodronato disódico, alendronato de
sodio, tiludronato disódico, fluoruro sódico, fluorofosfato sódico
y/o sus derivados, dihidrotaquisterol, calcitonina y/o sus
derivados y/o sus sales tolerables farmacéuticamente.
Como ingrediente activo se pueden emplear uno o
varios representantes del grupo de los reductores de lípidos, por
ejemplo fluvastatina, simvastatina, cerivastatina, pravastatina,
lovastina, atorvastatina, colestipol, colestiramina, xantinol
nicotinato, dextrotiroxina, inositol nicotinato, acipimox,
sitosterina, benzfibrato, fenofibrato, clofibrato,
etofilinclofibrato, etofibrato, gemfibrozil y/o sus derivados y/o
sus sales tolerables farmacéuticamente.
Como ingrediente activo se pueden emplear uno o
varios representantes del grupo de los citoestáticos, por ejemplo
aclarubicina, nimustina, doxorubicina, melfalan, mitomicina,
bleomicina, carmustina, lomustina, vinblastina, estramustina,
ciclofosfamida, daunarubicina, etoposid, epirubicina, fludarabina,
fluorouracil, gemcitabina, ifosamida, trofosfamid, clorambucil,
dactinomicina, busulfan, procarbacina, mitoxantrona, bendamustina,
paclitaxel, docetaxel, temozolomida, teniposid, cisplatina,
camptotecina, idarubicina, vinca-alcaloides y/o sus
derivados y/o sus sales tolerables farmacéuticamente.
Como ingrediente activo se pueden emplear uno o
varios representantes del grupo de antagonistas de opiato, por
ejemplo naltrexona, naloxona y/o sus derivados y/o sus sales
tolerables farmacéuticamente.
Como ingrediente activo se pueden emplear uno o
varios representantes del grupo de los antianémicos, por ejemplo
eritropoyetina alfa y/o eritropoyetina beta.
Como ingrediente activo se pueden emplear
también hormonas del crecimiento, endorfina, factor de necrosis de
tumor y sus derivados.
Como ingrediente activo se puede emplear también
insulina.
Por sales tolerables farmacéuticamente del los
ingredientes activos mencionados se entienden, entre otras, las
sales de adición de ácidos. Éstas se pueden obtener a través de la
reacción del ingrediente activo presente en la forma libre con
sales tolerables farmacéuticamente. Las sales tolerables
farmacéuticamente pueden ser ácidos inorgánicos (por ejemplo, ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico,
ácido fosfórico) o ácidos orgánicos (por ejemplo, ácido acético,
propiónico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico, maleico,
malónico, succínico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metano
sulfónico, etano sulfónico, benceno sulfónico
p-tolueno sulfónico, ciclohexano fulfamínico,
salicílico, p-aminosalicílico y ácido de pamoa).
De la misma manera, como sales de adición de
ácidos se designan solvatos con la substancia activa. Tales solvatos
son, por ejemplo, hidratos o alcoholatos.
Como sales tolerables farmacéuticamente posibles
de los ingredientes activos mencionados se contemplan de la misma
manera sales de metales alcalinos y/o sales de metales
alcalinotérreos así como la sal de amonio, como por ejemplo la sal
de potasio, de sodio, de litio, de calcio, de magnesio o de
amonio.
La relación entre polímero(s) e
ingrediente activo se selecciona de tal forma que el contenido de
ingrediente(s) activo(s) está entre 5 y 50% en peso
con relación al peso del homogeneizado.
La invención se explica a través de los ejemplos
siguientes.
Ejemplo
1
Se pesaron 1,5 g de acetato de leuprorelina y
4,5 g de poli-(D,L-láctido) (R202H) y se colocaron
en el cilindro de trituración de policarbonato del molino
criogénico (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). La mezcla fue
pre-refrigerada en el transcurso de 15 minutos con
nitrógeno líquido en el cilindro de trituración. En este cilindro
de trituración se encontraban también un pistón de trituración con
esquinas muy redondeadas. En primer lugar se refrigeraron en el
transcurso de 2 minutos, luego se trituraron durante 2 minutos con
10 HZ. Este intervalo se repitió. Luego se descongeló el depósito
de trituración cerrado. A continuación, se extruyó, se cortó y se
pesó; los implantes fueron envasados e introducidos en jeringas
acabadas.
Ejemplo
2
Se pesaron 1,5 g de acetato de leuprorelina y
4,5 g de
poli-(D,L-láctido-co-glicolido)
y se colocaron en el cilindro de trituración de policarbonato del
molino criogénico (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). La mezcla fue
pre-refrigerada en el transcurso de 15 minutos con
nitrógeno líquido en el cilindro de trituración. En este cilindro
de trituración se encontraban también un pistón de trituración con
esquinas muy redondeadas. En primer lugar se refrigeraron en el
transcurso de 2 minutos, luego se trituraron durante 2 minutos con
12 HZ. Este intervalo se repitió. Luego se descongeló el depósito
de trituración cerrado. A continuación se extruyó.
Ejemplo
3
Se pesaron 1,5 g de acetato de leuprorelina y
4,5 g de
poli-(D,L-láctido-co-glicolido)
y se colocaron en el cilindro de trituración de policarbonato del
molino criogénico (SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). La mezcla fue
pre-refrigerada en el transcurso de 15 minutos con
nitrógeno líquido en el cilindro de trituración. En este cilindro
de trituración se encontraban también un pistón de trituración con
esquinas muy redondeadas. En primer lugar se refrigeraron en el
transcurso de 2 minutos, luego se trituraron durante 2 minutos con 8
HZ. Este intervalo se repitió. Luego se descongeló el depósito de
trituración cerrado. A continuación se extruyó.
Ejemplo
4
Se pesaron 1,5 g de acetato de leuprorelina y
4,5 g de poli-(D,L-láctido) y se colocaron en el
cilindro de trituración de policarbonato del molino criogénico
(SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). La mezcla fue
pre-refrigerada en el transcurso de 15 minutos con
nitrógeno líquido en el cilindro de trituración. En este cilindro de
trituración se encontraban también un pistón de trituración con
esquinas muy redondeadas. En primer lugar se refrigeraron en el
transcurso de 2 minutos, luego se trituraron durante 2 minutos con
12 HZ. Este intervalo se repitió. Luego se descongeló el depósito
de trituración cerrado. A continuación se extruyó.
Ejemplo
5
Se pesaron 1,5 g de acetato de leuprorelina y
4,5 g de poli-(D,L-láctido) y se colocaron en el
cilindro de trituración de policarbonato del molino criogénico
(SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). La mezcla fue
pre-refrigerada en el transcurso de 15 minutos con
nitrógeno líquido en el cilindro de trituración. En este cilindro de
trituración se encontraban también un pistón de trituración con
esquinas muy redondeadas. En primer lugar se refrigeraron en el
transcurso de 2 minutos, luego se trituraron durante 2 minutos con
10 HZ. Este intervalo se repitió cuatro veces. Luego se descongeló
el depósito de trituración cerrado. A continuación se extruyó.
Ejemplo
6
Se pesaron 1,5 g de acetato de goserelina y 4,5
g de poli-(D,L-láctido) y se colocaron en el
cilindro de trituración de policarbonato del molino criogénico
(SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). La mezcla fue
pre-refrigerada en el transcurso de 15 minutos con
nitrógeno líquido en el cilindro de trituración. En este cilindro de
trituración se encontraban también un pistón de trituración con
esquinas muy redondeadas. En primer lugar se refrigeraron en el
transcurso de 2 minutos, luego se trituraron durante 2 minutos con
10 HZ. Este intervalo se repitió cinco veces. Luego se descongeló
el depósito de trituración cerrado. A continuación se extruyó.
Ejemplo
7
Se pesaron 1,5 g de acetato de leuprorelina y
9,0 g de poli-(D,L-láctido) y se colocaron en el
cilindro de trituración de policarbonato del molino criogénico
(SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). La mezcla fue
pre-refrigerada en el transcurso de 15 minutos con
nitrógeno líquido en el cilindro de trituración. En este cilindro de
trituración se encontraban también un pistón de trituración con
esquinas muy redondeadas. En primer lugar se refrigeraron en el
transcurso de 2 minutos, luego se trituraron durante 2 minutos con
10 HZ. Este intervalo se repitió tres veces. Luego se descongeló el
depósito de trituración cerrado. A continuación se extruyó.
Ejemplo
8
Se pesaron 6,0 g de acetato de leuprorelina y 18
g de poli-(D,L-láctido) y se colocaron en el
cilindro de trituración de policarbonato del molino criogénico
(SPEX CertiPrep 6800 Freezer/Mill). La mezcla fue
pre-refrigerada en el transcurso de 15 minutos con
nitrógeno líquido en el cilindro de trituración. En este cilindro de
trituración se encontraban también un pistón de trituración con
esquinas muy redondeadas. En primer lugar se refrigeraron en el
transcurso de 2 minutos, luego se trituraron durante 2 minutos con
10 HZ. Este intervalo se repitió tres veces. Luego se descongeló el
depósito de trituración cerrado. A continuación se extruyó.
Claims (8)
1. Procedimiento para la fabricación de
implantes, en el que se fabrica un homogeneizado de forma libre de
disolventes, en el que se refrigeran
- -
- uno o varios polímeros y
- -
- uno o varios ingredientes activos
como materias primas en común a una
temperatura aplicada en la técnica criogénica y se homogeneizan en
común por debajo de la temperatura de transición vítrea del (de
los) polímero(s) y se lleva a temperatura ambiente después de
la terminación de la homogeneización y se obtiene el homogeneizado
y se procesa adicionalmente el homogeneizado obtenido para obtener
implante(s).
2. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, caracterizado porque se emplean las
materias primas como polvo o granulado.
3. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se
refrigera a la temperatura del hielo seco o de un gas líquido,
especialmente a la temperatura de nitrógeno líquido.
4. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se
refrigera a la temperatura de trabajo de un molino criogénico.
5. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque las dos
etapas del procedimiento de la refrigeración y de la
homogeneización se realizan varias veces de forma consecutiva.
6. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se
homogeneiza mecánicamente, especialmente a través de
trituración.
7. Procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 6, caracterizado porque se tritura con la
ayuda de un molino criogénico.
8. Procedimiento de acuerdo con una de las
reivindicaciones anteriores, caracterizado porque se extruye
el homogeneizado obtenido y se divide en porciones de
implante(s).
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2001125509 DE10125509A1 (de) | 2001-05-23 | 2001-05-23 | Lösungsmittelfreie Homogenisatherstellung |
| DE10125509 | 2001-05-23 | ||
| DE2002108382 DE10208382A1 (de) | 2002-02-27 | 2002-02-27 | Homogenisat für Implantate und Mikropartikel |
| DE10208382 | 2002-02-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2290294T3 true ES2290294T3 (es) | 2008-02-16 |
Family
ID=26009392
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES02730275T Expired - Lifetime ES2290294T3 (es) | 2001-05-23 | 2002-05-23 | Procedimiento para la fabricacion de implantes por medio de la preparacion libre de disolventes de un producto homogeneizado. |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8501056B2 (es) |
| EP (1) | EP1392248B1 (es) |
| JP (1) | JP4346909B2 (es) |
| AT (1) | ATE369122T1 (es) |
| BR (1) | BR0209914A (es) |
| CA (1) | CA2449502C (es) |
| CY (1) | CY1106944T1 (es) |
| CZ (1) | CZ20033160A3 (es) |
| DE (1) | DE50210646D1 (es) |
| DK (1) | DK1392248T3 (es) |
| ES (1) | ES2290294T3 (es) |
| NO (1) | NO20035179D0 (es) |
| PL (1) | PL364054A1 (es) |
| PT (1) | PT1392248E (es) |
| SK (1) | SK14182003A3 (es) |
| WO (1) | WO2002094226A1 (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8501056B2 (en) | 2001-05-23 | 2013-08-06 | Hexal Ag | Homogenized product for implants and microparticles |
| FR2879075B1 (fr) * | 2004-12-15 | 2007-01-19 | Adisseo France Sas Soc Par Act | Procede de preparation de granules de principe actif hydrophile par extrusion |
| FR2879074B1 (fr) * | 2004-12-15 | 2007-08-03 | Adisseo France Sas Soc Par Act | Granules de principe actif hydrophile |
| CN101095941B (zh) * | 2006-06-29 | 2011-04-20 | 北京博恩特药业有限公司 | 醋酸亮丙瑞林在预防和治疗老年性骨质疏松中的新用途 |
| US20100291214A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-11-18 | Armark Authentication Technologies, Llc | Three-dimensional microfiber extrudate structure and process for forming three-dimensional microfiber extrudate structure |
| WO2010151746A2 (en) * | 2009-06-26 | 2010-12-29 | Armark Authentication Technologies, Llc | Three-dimensional microfiber extrudate structure and process for forming three-dimensional microfiber extrudate structure |
| DE102011114864A1 (de) | 2011-10-05 | 2013-04-11 | Acino Ag | Verfahren zur Herstellung einer homogenen Pulvermischung und Verfahren zur Herstellung eines Implantats sowie Implantat |
| WO2013065664A1 (ja) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | 花王株式会社 | 化粧料 |
| DE102013011399A1 (de) | 2012-07-31 | 2014-02-06 | Amw Gmbh | Implantat mit Risperidon |
| US20170319749A1 (en) * | 2014-11-14 | 2017-11-09 | Nanyang Technological University | Bioresorbable-magnesium composite |
| USD782771S1 (en) | 2015-04-03 | 2017-03-28 | Geo Plastics | Tight head drum |
| EP3492070A1 (en) | 2017-11-30 | 2019-06-05 | BIT Pharma GmbH | Process and device for preparing a solid dispersion |
| USD938128S1 (en) | 2020-01-06 | 2021-12-07 | Geo Plastics | Nestable drum |
| USD1001413S1 (en) | 2020-06-30 | 2023-10-10 | Geo Plastics | Nestable drum |
Family Cites Families (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3992350A (en) * | 1972-05-04 | 1976-11-16 | Produits Chimiques Ugine Kuhlmann | Process of mixing fillers with polytetrafluorethylene and tetrafluorethylene copolymers |
| US4016345A (en) * | 1972-12-22 | 1977-04-05 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Process for polymerizing tetrafluoroethylene in aqueous dispersion |
| FR2418067A1 (fr) | 1978-02-22 | 1979-09-21 | Omya Sa | Procede pour incorporer a un polymere des additifs solides, liquides ou pateux a temperature ambiante |
| ES2026970T3 (es) * | 1987-07-10 | 1992-05-16 | Karl Reinhard Zeiss | Procedimiento para la fabricacion y elaboracion de mezclas de sustancias sinteticas reactivas. |
| US4917834A (en) * | 1988-11-16 | 1990-04-17 | General Technology Applications, Inc. | Method for forming homogeneous blends of particulate materials |
| US5439688A (en) * | 1989-07-28 | 1995-08-08 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Process for preparing a pharmaceutical composition |
| CH679207A5 (es) * | 1989-07-28 | 1992-01-15 | Debiopharm Sa | |
| US5843347A (en) * | 1993-03-23 | 1998-12-01 | Laboratoire L. Lafon | Extrusion and freeze-drying method for preparing particles containing an active ingredient |
| US5456917A (en) | 1993-04-12 | 1995-10-10 | Cambridge Scientific, Inc. | Method for making a bioerodible material for the sustained release of a medicament and the material made from the method |
| DE19545327C2 (de) * | 1995-12-05 | 2001-04-19 | Fraunhofer Ges Forschung | Verfahren zur Herstellung von hydrophobierten resorbierbaren Polyestern und deren Verwendung |
| US5817343A (en) * | 1996-05-14 | 1998-10-06 | Alkermes, Inc. | Method for fabricating polymer-based controlled-release devices |
| US5945128A (en) * | 1996-09-04 | 1999-08-31 | Romano Deghenghi | Process to manufacture implants containing bioactive peptides |
| US6177609B1 (en) * | 1997-03-10 | 2001-01-23 | Meadox Medicals, Inc. | Self-aggregating protein compositions and use as sealants |
| WO1999009988A1 (en) * | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Hexal Ag | New pharmaceutical compositions of meloxicam with improved solubility and bioavailability |
| EA004502B1 (ru) | 1998-12-16 | 2004-04-29 | Авентис Фармасьютикалз Инк. | Фармацевтическая композиция антагониста рецептора серотонина и способ ее получения |
| US6455526B1 (en) * | 1998-12-16 | 2002-09-24 | Aventis Pharmaceuticals, Inc. | Biodegradable polymer encapsulated pharmaceutical compositions and method for preparing the same |
| US6291013B1 (en) | 1999-05-03 | 2001-09-18 | Southern Biosystems, Inc. | Emulsion-based processes for making microparticles |
| US8501056B2 (en) | 2001-05-23 | 2013-08-06 | Hexal Ag | Homogenized product for implants and microparticles |
| US6712850B2 (en) * | 2001-11-30 | 2004-03-30 | Ethicon, Inc. | Porous tissue scaffolds for the repair and regeneration of dermal tissue |
| US6894088B2 (en) * | 2003-03-24 | 2005-05-17 | Baker Hughes Incorporated | Process for homogenizing polyolefin drag reducing agents |
-
2002
- 2002-05-23 US US10/479,114 patent/US8501056B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-23 BR BR0209914-4A patent/BR0209914A/pt not_active IP Right Cessation
- 2002-05-23 JP JP2002590945A patent/JP4346909B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-23 SK SK1418-2003A patent/SK14182003A3/sk unknown
- 2002-05-23 CZ CZ20033160A patent/CZ20033160A3/cs unknown
- 2002-05-23 DE DE50210646T patent/DE50210646D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-23 PT PT02730275T patent/PT1392248E/pt unknown
- 2002-05-23 ES ES02730275T patent/ES2290294T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-23 PL PL02364054A patent/PL364054A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2002-05-23 AT AT02730275T patent/ATE369122T1/de active
- 2002-05-23 CA CA2449502A patent/CA2449502C/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-05-23 WO PCT/EP2002/005680 patent/WO2002094226A1/de active IP Right Grant
- 2002-05-23 EP EP02730275A patent/EP1392248B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2002-05-23 DK DK02730275T patent/DK1392248T3/da active
-
2003
- 2003-11-21 NO NO20035179A patent/NO20035179D0/no unknown
-
2007
- 2007-10-19 CY CY20071101352T patent/CY1106944T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PL364054A1 (en) | 2004-12-13 |
| BR0209914A (pt) | 2004-04-06 |
| CA2449502A1 (en) | 2002-11-28 |
| PT1392248E (pt) | 2007-10-11 |
| JP4346909B2 (ja) | 2009-10-21 |
| WO2002094226A1 (de) | 2002-11-28 |
| US8501056B2 (en) | 2013-08-06 |
| NO20035179D0 (no) | 2003-11-21 |
| ATE369122T1 (de) | 2007-08-15 |
| CY1106944T1 (el) | 2012-09-26 |
| US20040173923A1 (en) | 2004-09-09 |
| EP1392248A1 (de) | 2004-03-03 |
| CA2449502C (en) | 2010-10-12 |
| SK14182003A3 (sk) | 2004-05-04 |
| DK1392248T3 (da) | 2007-11-12 |
| DE50210646D1 (de) | 2007-09-20 |
| CZ20033160A3 (en) | 2004-03-17 |
| EP1392248B1 (de) | 2007-08-08 |
| JP2004530696A (ja) | 2004-10-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2290294T3 (es) | Procedimiento para la fabricacion de implantes por medio de la preparacion libre de disolventes de un producto homogeneizado. | |
| ES2347716T3 (es) | Implantes subcutaneos que liberan un principio activo durante un periodo de tiempo prolongado. | |
| RU2018306C1 (ru) | Способ получения микрокапсулы полипептида | |
| EP0302582B1 (en) | Drug delivery system and method of making the same | |
| RU2230550C2 (ru) | Композиции длительного высвобождения, способ их получения и применение | |
| PT88557B (pt) | Processo para a preparacao de composicoes farmaceuticas de libertacao prolongada e controlada contendo polipeptidos insoluveis em agua | |
| JP2001517615A (ja) | ポリマーを基剤とした制御された放出製剤の製造方法 | |
| US20050238618A1 (en) | Low molecular weight polymers | |
| US20060029678A1 (en) | Process for the production of implants | |
| CA2490351C (en) | Process for producing sustained-release composition | |
| US20080248077A1 (en) | Formulation | |
| AU2010305430B2 (en) | Delivery system for sustained release of a calcium -channel blocking agent | |
| RU2005136527A (ru) | Унитарная комбинация fsh и hcg | |
| WO1992002211A1 (en) | Multiple drug delivery system | |
| WO2003022297A1 (en) | Biodegradable implant comprising a polylactide polymer and a lh-rh analogue | |
| DE10125509A1 (de) | Lösungsmittelfreie Homogenisatherstellung | |
| DE10208382A1 (de) | Homogenisat für Implantate und Mikropartikel | |
| TH101947A (th) | องค์ประกอบที่ออกฤทธิ์แบบควบคุมได้ และวิธีผลิตสารเดียวกันนี้ | |
| TH60841B (th) | องค์ประกอบที่ออกฤทธิ์แบบควบคุมได้ และวิธีผลิตสารเดียวกันนี้ | |
| Beck et al. | POLY NET CONTRACEPTIVE SYSTEM | |
| TH77451B (th) | สารผสมตามสูตรที่ออกฤทธิ์ช้าซึ่งประกอบด้วยออกทรีโอไทด์และพอลิแลคไทด์-โค-ไกลโคไลด์ พอลิเมอร์สองตัวหรือมากกว่า |