JP4346909B2 - 移植組織及び微粒子のホモジェナイト - Google Patents

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Description

本発明は、移植組織の生成及び／又は微粒子の生成において、凍結破砕機を使用した凍結粉砕法にて、溶媒を全く使わずに重合体及び活性の構成成分を均一化する方法に関するものである。
現行の技術水準によると、移植組織の生成には、先ず重合体を有機溶媒（例として、ジクロルメタン）に溶解させ、続いて、活性の構成成分の水性溶液あるいは有機溶液（例として、メタノールを含有する溶液）と混合する。十分混ぜ合わせたあと、高温度でゆっくり溶媒を蒸発させる。その後には重合体が活性の構成成分と均一化した混合物が残り、それを、さらに移植組織に処理する。
微粒子の生成では、重合体の有機溶液に、活性的構成成分あるいはその水性の溶液を懸濁させて、分散させ又は乳化させる。引き続き、好ましくは、噴霧乾燥を行う、すなわち、作用物質及び重合体の懸濁液を気流で飛散させて乾燥させる。このようなやり方により、重合体及び活性の構成成分からなる均質の混合物を微粒子の形態で取得する。
従来の均質化方法においては、下記のような欠点が観察される。
・活性の構成成分の多くは温度により変質しやすい。すなわち、高温度では分解してしまう。溶媒を蒸発させる時には、高温度を要するため、活性の構成成分の含有量が低下する危険性があり、それと平行して、分解産物による汚染が増加することになる。
・通常の「溶媒・抽出・蒸発」技術（Solvent-Extraction-Evaporation）では一般にタンパク質を重合体に添加することは困難であろう。というのは、よく有機溶媒の使用により該当のタンパク質の生物学的活性が極度に低下するからである。
・均一化のために有機溶媒を使用して、蒸発段階で該当の溶媒を完全に排除することができないため、汚染が激しくなる。さらに、多くの場合、和合性が衰える。
・溶媒廃物による環境への負荷は極めて著しい。
・このタイプの均一化は長い時間を要し、手間がかかる。
前処理として凍結技術法により小さく砕いた添加物を、室内温度で重合体に添加することは、ＦＲ２９１８０６７からも知られている。しかしながら、上述の現行技術水準では、移植組織及び微粒子のホモジェナイトは取り扱われていない。重要な現行技術水準を下記の表に示す。
Figure 0004346909
本発明における課題は、移植組織又は微粒子の生成において、有機溶媒又は水性の溶媒を使わずに処理でき、上記に述べたような欠陥が全く現れないような均一化の方法を開発することである。
本発明の基本となる課題は、実施の形態に応じて、溶媒を全く使用せずに、移植組織及び／又は微粒子のホモジェナイトを以下のように生成する方法によって達成される。
・一個又は多数の重合体、及び
・一個又は多数の活性の構成成分
を原料としてまとめて、重合体のガラス転移温度以下で均一化させ、均一化が終了した後に室内温度にもどして、ホモジェナイトを取得する。
原料は、粉末又は顆粒状で使用することができる。
原料はまとめて、重合体のガラス転移温度以下のある温度に冷却して、その後、均一化することができる。
本発明による方法においては、ドライアイスあるいは液体ガスの温度、特に液体窒素の温度に冷却することができる。
さらに、本発明による方法においては、凍結破砕機の作業温度に冷却できる。
本発明の方法においては、冷却及び均一化の両方の処理手順を幾度も交互に続けて行うことができる。
均一化は、主に粉砕により、機械的に行なうことができ、特に、凍結破砕機を使った破砕により行なうことができる。
その上、本発明による方法に基づいて得られたホモジェナイトを移植組織にさらに処理することができる。この処理法に関しては、本稿の冒頭に引用した現行技術水準、例として、ＷＯ98 / 09 613を参照されたい。
さらに、本発明の方法によって得られたホモジェナイトは押し出し成形して移植組織に配合する。この場合においても、本稿の冒頭に引用した現行技術水準、例として、ＷＯ98 / 09 613を参照されたい。
その上、本発明の方法によるホモジェナイトは更に微粒子に処理することができる。本発明の方法によるホモジェナイトを押し出し成形し、引き続き、破砕して、更に微粒子に処理することができる。
得られた押し出し成形物を破砕する前に、より小さい単位に細かく砕いて、本発明の方法によるホモジェナイトをさらに微粒子に処理することができる。
さらに、本発明の方法によるホモジェナイトから得られた押し出し成形物は、重合体のガラス転移温度以下にある温度で、微粒子に破砕することができる。
粉砕は、凍結技術で使用される温度、主にドライアイスあるいは液体ガスの温度、特に液体窒素の温度で行なうことができる。
微粒子は主に凍結破砕機にある移植組織を破砕して産出される。
その次の実施の形態に応じた、本発明による方法で取得された移植組織のホモジェナイトは本発明に関するものである。
その次の実施の形態に応じた、本発明による方法で取得された移植組織はすなわち本発明に関するものである。
その次の実施の形態に応じた、本発明による方法で取得された微粒子はすなわち本発明に関するものである。微粒子自体は上述した現行技術水準のうちのＷＯ00 / 66 087から知られている。
本発明の課題は、移植組織あるいは微粒子に適合した重合体及び少なくとも１個の活性の構成成分を、溶媒を使用せずに凍結破砕機（フリーズミル）で均一化することにより達成できた。凍結破砕機の例は、オーベンアウフ等共著、Obenauf et al., SPEX CertiPrep Handbook of Sample Prerparation and Handling, SPEX CertiPrep Inc., Metuchen (NJ), USA, 1999から引用することができる。
当該方法では温度の上昇と真空のための装備を放棄することができる。ホモジェナイトは均一性の度合いが極めて高いため、本発明による移植組織の表面は滑らかで均質である。
本発明の均一化方法は下記のような処置を包括する。
ａ）重合体及び少なくとも１個の活性の構成成分を計量する。
ｂ）凍結破砕機の粉砕シリンダーに原料を移す。
ｃ）前処理として、原料の混合物に液体窒素を加えて、冷却する。
ｄ）破砕及び冷却の作業間隔を交替にとって、均一化する。
ｅ）室内温度で粉にする原料を解凍する。
凍結破砕機の粉砕シリンダーは、ポリ炭酸エステル又は特殊綱からなる。通常、粉砕シリンダーには、先端を丸面に面取りした自由に動かせる粉砕ピストン（乳棒）がある。粉砕シリンダーは、交替する電磁場によりこれをあちこちに動かして、破砕処理又は均一化処理を始動させる。凍結破砕機に仕込む原料の量は任意であり、必要に応じて調整できる。
凍結破砕機での均一化においては、冷却及び破砕の作業間隔を交互にとる。これにかける経過時間は、同じでもあるいは異なっていてもよい。これは、重合体及び活性の構成成分によって決められる。粉砕シリンダーは液体窒素を用いて冷却される。
本発明に基づく均一化に使用する重合体は、重量平均分子量が5000から80 000まで、好ましくは8000から40 000まで、さらに好ましくは9000から16 000まであり、その適合性に関しては移植組織に対応する。この種の重合体には、例えば、シリコン、ポリ（ダイオクザノン(Dioxanone)）、ポリ（シロキサン）、ポリ（グリコリド）、エチレンビニルアセタート−コポリマー(copolymer)、ポリ（L−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド-CO-グリコリド）、ポリ（Ｌ−ラクチド-CO-トリメチレン−炭酸エステル）、あるいは、ポリ（Ｌ−ラクチド-CO-Ｄ，Ｌ−ラクチド）がある。好ましい重合体は、ポリ（Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド）、ポリ（Ｄ，Ｌ−ラクチド-CO-グリコリド）、又はポリ（Ｌ−ラクチド-CO-Ｄ，Ｌ−ラクチド）である。
均一化の際に取り込まれる活性の構成成分は、例えば以下の作用物質類のうちの１個の代行物質となりうる。例としては、アナボリカ（anabolics）、男性ホルモン、アンチ男性ホルモン、ゲスターゲン、エストロゲン、黄体ホルモン、脳下垂体前葉ホルモン、脳下垂体後葉ホルモン、ハイポタラマスホルモン(hypothalamus hormone)、プロスタグランジン、免疫促進作用物質、アンチ不整脈剤（antiarrythmika）、鎮痛剤（アナルジェチクスanalgetics）、抗リューマチ剤、抗糖尿病剤、骨粗しょう症剤、脂質低下剤、細胞安定剤、オピエート競合剤、及び／又はアンチ貧血剤がある。
活性の構成成分としては、アナボリカ類のうちの１個又は多数の代行の物質を使用することができる。例としては、ナンドロロン(nandrolon)、クロステボール(clostebol)、メテノロン(metenolon)、及び／又はその誘導体、及び／又はその薬剤学的に無害の塩がある。
活性の構成成分としては、男性ホルモン類とその類似合成物のうちの１個又は多数の代行の物質を使用することができる。例としては、テストステロン、メステロロン(mesterolon)、及び／又はその誘導体、及び／又はその薬剤学的に無害の塩がある。
活性の構成成分としては、アンチ男性ホルモン類のうちの１個又は多数の代行の物質を使用することができる。例としては、シプロテロン(cyproteron)、クロルマジノン、メストラノール、ダイエノジェスト(dienogest)、及び／又はその誘導体、及び／又はその薬剤学的に無害の塩がある。
活性の構成成分としては、ゲスターゲン類とその類似合成物のうちの１個又は多数の代行の物質を使用することができる。例としては、メドロキシプロゲステロン(medroxyprogesterone)、ダイドロゲステロン(dydrogesterone)、ノーエティステロン(norethisterone)、レボノーゲステレル(levonorgestrel)、ライネステレノール(lynestrenol)、ハイドロキシプロゲステロン(hydroxyprogesterone)、メドロゲストン(medrogestone)、プロゲステロン(progesterone)、ノアゲスティマート(norgestimat)、ゲストーデン(gestoden)、及び／又はその誘導体、及び／又はその薬剤学的に無害の塩がある。
活性の構成成分としては、エストロゲン類とその類似合成物のうちの１個又は多数の代行の物質を使用することができる。例としては、エストラジオール(estradiol)、エストリオール(estriol)、エティナイルエストラジオール(ethinylestradiol)、プラステロン(prasteron)、及び／又はその誘導体、及び／又はその薬剤学的に無害の塩がある。
活性の構成成分としては、黄体ホルモン類とその類似合成物のうちの１個又は多数の代行の物質を使用することができる。例としては、デゾゲストレル(desogestrel)、エトノゲストレル(etonogestrel)、及び／又はその誘導体、及び／又はその薬剤学的に無害の塩がある。
活性の構成成分としては、脳下垂体前葉ホルモン類とその類似合成物のうちの１個又は多数の代行の物質を使用することができる。例としては、テトラコスアクチド(Tetracosactid)、コリオンゴナドトロピン（卵膜性腺ホルモン）、ウロフォリトロピン(urofollitropin)、ソマトロピン(somatropin)、フォリトロピン(follitropin)、ウロゴナドトロピン(urogonadotropin)、メノトロピン(menotropin)、及び／又はその誘導体、及び／又はその薬剤学的に無害の塩がある。
活性の構成成分としては、脳下垂体後葉ホルモン類とその類似合成物のうちの１個又は多数の代行の物質を使用することができる。例としては、デスモプレシン(desmopressin)、テルリプレシン(terlipressin)、オキシトシン（oxytocin）、アージプレシン(argipressin)、及び／又はその誘導体、及び／又はその薬剤学的に無害の塩がある。
活性の構成成分としては、ハイポタラマスホルモン類(hypothalamus hormone)（ＬＨ−ホルモン放出ホルモン）とその類似合成物のうちの１個又は多数の代行の物質を使用することができる。例としては、セトロレリクス(cetrorelix)、コーチコレリン(corticorelin)、トリプトレリン(triptorelin)、リュウプロレリン(leuprorelin)、ゴナドレリン(gonadorelin) 、ガニレリクス(ganirelix) 、ブセレリン(buserelin) 、ナファレリン(nafarelin) 、ゴセレリン(goserelin) 、ソマトスタチン(somatostatin) 、オクトレオタイド(octreotid) 、及び／又はその誘導体、及び／又はその薬剤学的に無害の塩、特に、リュウプロレリンアセテート(leuprorelin acetate)又はゴセレリンアセテート(goserelin acetate) がある。
活性の構成成分としては、プロスタグランジン類とその類似合成物のうちの１個又は多数の代行の物質を使用することができる。例としては、アルプロスタジル(alprostadil) 、ダイノプロストン(dinoproston) 、ダイノプロスト(dinoprost) 、及び／又はその誘導体、及び／又はその薬剤学的に無害の塩がある。
活性の構成成分としては、免疫促進作用物質類とその類似合成物のうちの１個又は多数の代行の物質を使用することができる。例としては、インターフェロン（α−、β−、γ−タイプ）、インターロイキン（Ｉ、II、III、VI、XI等）、ＧＭ−ＣＳＦ（ミロダイスチム(milodistim) 、モルグラモスチム(molgramostim) 、サルグラモスチム(sargramostim）) 、Ｍ−ＣＳＦ、Ｇ−ＣＳＦ（フィルグラスチム(filgrastim)、レノグラスチム（lenograstim））、アセマンナン(acemannan)、アンセスチム(ancestim) 、アーベカチン(arbekacin) 、フォーフェニメックス(forfenimex) 、グライコピン(glycopin) 、イミクイモド(imiquimod) 、イムペドン(imupedon) 、レリディスチム(leridistim) 、メティソプリノール(methisoprinol) 、ムラブタイド(murabutid) 、ピノチモド(pidotimod) 、ロムルチド(romurtid) 、ロクイニメックス(roquinimex) 、タイマルファシン(thymalfasin) 、タイモカーチン(thymocartin) 、タイモクトナン(thymoctonan) 、チモペンチン（thymopentin）、ウベニメックス(ubenimex)がある。
活性の構成成分としては、アンチ不整脈剤類のうちの１個又は多数の代行の物質を使用することができる。例としては、アデノシン(adenosin) 、オシプレナリン(orciprenalin) 、アプリンジン(aprindin) 、アミオダロン(amiodaron)、ベラパミル(verapamil) 、メトプロロール(metoprolol) 、エスモロール(esmolol) 、キニジン(chinidin) 、ソタロール(sotalol) 、ジゴキシン(digoxin) 、β−アセチルジゴキシン（β-acetyldigoxin）、ジルチアゼム(diltiazem) 、リドカイン（lidocain）、メキシレチン(mexiletin) 、プラジマリウム（prajmalium) 、フェニトイン（phenytoin）、ガロパミル(gallopamil) 、プロパフェノン(propafenon) 、デタジミウム(detajmium) 、フレカイニド(flecainid) 、アテノロール(atenolol) 、オクスプレノール(oxprenolol) 、及び／又はその誘導体、及び／又はその薬剤学的に無害の塩がある。
活性の構成成分としては、鎮痛剤／抗リューマチ剤類のうちの１個又は多数の代行の物質を使用することができる。例としては、 モルヒネ(morphin), ペチジン(pethidin), フェンタニール(fentanyl), ペンタゾシン(pentazocin), メタドン(methadon), レバセタイメタドール(levacetylmethadol), ブプレノルヒン(buprenorphin), ネフォパム(nefopam), タラマドール(tramadol), デクストロプロオキシフェン(dextropropoxyphen), フルプリチン(flupirtin), メプタジノール(meptazinol), ナルブヒン(nalbuphin), チリジン(tilidin), フェナゾン(phenazon), メタミゾール(metamizol), プロピフェナゾン(propyphenazon), パラセタモール(paracetamol), フェナイルブタゾン(phenylbutazon), モフェブタゾン(mofebutazon), ケブゾン(kebuzon), エシメタシン(acemetacin), イブプロフェン(ibuprofen), ナプロキセン(naproxen), ダイクロフェナック(diclofenac), キトプロフェン(ketoprofen), インドメタシン(indometacin), ロナゾラック(lonazolac), エシクロフェナック(aceclofenac), メフェンアミン酸(mefenamin acid), エトフェナマット(etofenamat), チアプロフェン酸(tiaprofen acid), エザプロパゾン(azapropazon), ロルノキシカム(lornoxicam), メロキシカム(meloxicam), ピロキシカム(piroxicam), テノキシカム(tenoxicam), ペニシラミン(penicillamin), クロロキン(chloroquin), メトトレキセート(methotrexat), アウラノフィン(auranofin), ナトリウムアウロタイオマラッド(Natriumaurothiomalat), オクサシプロール(oxaceprol), レフルノミド(leflunomid), スルファサラジン(sulfasalazin), セレコクシブ(celecoxib), ロフェコシブ(rofecoxib), エタネルセプト(etanercept), シトステリン(sitosterin), ハヤルロニック酸(hyarulon acid), フルフェナミン酸(flufenamin acid), フェルビナック(felbinac), カンファー(campher), プロピルニコチネイト(propylnicotinat), レボメントール(levomenthol), ベンチルニコチネイト(benzylnicotinat), 及び／又はその誘導体、及び／又はその薬剤学的に無害の塩がある。
活性の構成成分としては、抗糖尿病剤類とその類似合成物のうちの１個又は多数の代行の物質を使用することができる。例としては、インシュリン(insulin), ミグリトール(miglitol), メトフォルミン(metformin),フェンフォルミン (phenformin), ブフォルミン(buformin), グリベンクラマイド(glibenclamid), トルブタミド(tolbutamid), グリメプリド(glimepirid), グリクラジド(gliclazid), グリボルヌリド(glibornurid), グリクイドン(gliquidon), グリソクセピド(glisoxepid), ピオグリタゾン(pioglitazon), ロシグリタゾン(rosiglitazon), レパグリニド(repaglinid)、及び／又はその誘導体、及び／又はその薬剤学的に無害の塩がある。
活性の構成成分としては、骨粗しょう症剤類のうちの１個又は多数の代行の物質を使用することができる。例としては、ナトリウムリセドロネイト(Natriumrisedronat), ジナトリウムパミドロネイト (Dinatriumpamidronat), ナトリウムバンドロネイト(Natriumibandronat), ナトリウムエチドロネイト(Natriumetidronat), ジナトリウムクロドロネイト(Dinatriumclodronat), ナトリウムアレンドロネイト(Natriumalendronat), ジナトリウムチルドロネイト(Dinatriumtiludronat), フッ化ナトリウム(Natriumfluorid), リン酸フッ化ナトリウム(Natriumfluorophosphat)、及び／又はその誘導体、ジヒドロタキステリン(Dihydrotachysterol), カルシトニン(Calcitonin)、及び／又はその誘導体、及び／又はその薬剤学的に無害の塩がある。
活性の構成成分としては、脂質低下剤類のうちの１個又は多数の代行の物質を使用することができる。例としては、フルバスタチン(fluvastatin), シンバスタチン(simvastatin), セリバスタチン(cerivastatin), プラバスタチン(pravastatin), ロバスタチン (lovastatin), アトバスタチン(atorvastatin), コレスチポール(colestipol), コレスチラミン(colestyramin), ゼンチノールニコチン酸塩(Xantinolnicotinat), デクストロタイロキシン(dextrothyroxin), イノシトールニコチン酸塩(Inositolnicotinat), アチピモクス(acipimox), シトステリン(sitosterin), ベンザフィブレート(benzafibrat), フェノフィブレート (fenofibrat), クロフィブレート(clofibrat), エトフィリンクロフィブレート(etofyllinclofibrat), エトフィブレート(etofibrat), ジェンフィブロジル(gemfibrozil)、及び／又はその誘導体、及び／又はその薬剤学的に無害の塩がある。
活性の構成成分としては、細胞安定剤類のうちの１個又は多数の代行の物質を使用することができる。例としては、アクラルビシン(aclarubicin), ニムスチン(nimustin), ドクソルビシン(doxorubicin), サイタラビン(cytarabin), メルファラン(melphalan), マイトマイシン(mitomycin), ブレオマイシン(bleomycin), カルムスチン(carmustin), ロムスチン(lomustin), ビンブラスチン(vinblastin), エストラムスチン(estramustin), シクロホスファミド(cyclophosphamid), ドナルビシン(daunarubicin), エトポシド(etoposid), エピルビシン(epirubicin), フルダラビン(fludarabin), フルオロウラシル(fluorouracil), ジェンシタビン(gemcitabin), イフォサミド(ifosamid), トロフォスファミド(trofosfamid), クロラムブシル(chlorambucil), ダクチノマイシン(dactinomycin), バサルファン(busulfan), プロカルバジン(procarbazin), ミトサントロン(mitoxantron), ベンダムスチン(bendamustin), パクリタキセル(paclitaxel), ドセタキセル(docetaxel), テモゾロミド(temozolomid), テニポシド(teniposid), シスプラチン(cisplatin), カンプトテシン(camptothecin), イダルビシン(idarubicin), ビンカアルカイド(vinca-alkaloide) 、及び／又はその誘導体、及び／又はその薬剤学的に無害の塩がある。
活性の構成成分としては、オピエート競合剤類のうちの１個又は多数の代行の物質を使用することができる。例としては、ナルトレキソン(naltrexon), ナロキソン(naloxon)、及び／又はその誘導体、及び／又はその薬剤学的に無害の塩がある。
活性の構成成分としては、アンチ貧血剤類のうちの１個又は多数の代行の物質を使用することができる。例としては、エリトロポエチン・アルファ（erythropoietin alfa）、及び／又は、エリトロポエチン・ベータ（erythropoietin beta）がある。
活性の構成成分としては、成長ホルモン、エンドルフィン、腫瘍壊死因子、及びその誘導体も使用することができる。
活性の構成成分としては、インシュリンも使用できる。
上述の活性の構成成分の薬剤学的に無害の塩は、とりわけ、酸添加塩とみなすことができる。これは上述の薬剤学的に無害の酸を含んだ遊離物としての活性の構成成分の反応によって取得できる。薬剤学的に無害の酸には無機の酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸）、又は有機の酸（例えば、酢酸、プロピオン酸、ヒドロキシ酢酸、乳酸、焦性ブドウ酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、リンゴ酸、酒石酸（ジヒドロキシコハク酸）、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、シクロヘキサンスルホン酸、サリチル酸、パラアミノサリチル酸、パモイク酸(pamoic acid）がある。
作用物質の溶媒和化合物も、同様に酸添加塩としてとらえる。この種の溶媒和化合物は、例えば水和物やアルコラートである。
上述の活性の構成成分の薬剤学的に無害であるはずの塩としては、例えば、カリウム塩、ナトリウム塩、リチウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、アンモニウム塩のような、アルカリ金属塩及び／又はアルカリ土金属塩、さらにアンモニウム塩が同様に考慮の対象になる。
活性構成成分に対する重合体の割合は、活性の構成成分の含有量がホモジェナイト重量に対して５から５０重量％に値するように選択される。
以下に、本発明を実施例に基づいて詳細に説明する。ただし、これらは本発明の領域を制限するものではない。
実施例 １
リュウプロレリンアセテート(Leuprorelin acetate)を1,5ｇ、ポリ(Ｄ，Ｌ−ラクチド)(R202H) Poly-(D,L-lactid)を4,5 g計量し、凍結破砕機(SPEX CertiPrep 6800 フリーザー/ミル)のポリ炭酸エステル−粉砕シリンダーに入れる。混合物は液体窒素を加えて粉砕シリンダーにて、前準備として１５分間冷却する。この粉砕シリンダー内の上方には、先端を丸面に面取りした粉砕ピストンがある。まず、２分間冷却し、その後、２分間10HZで破砕する。この間隔で繰り返す。次いで、粉砕容器を閉じたまま解凍する。引き続き、押し出し形成し、スライスして、計量する。移植組織はパックして、使い捨て用の注射器に挿入する。
実施例 ２
リュウプロレリンアセテート(Leuprorelin acetate)を1,5ｇ、ポリ(Ｄ，Ｌ−ラクチド-co-グリコリド)（Poly-(D,L-lactid-co-glycolid)）を4,5 g計量し、凍結破砕機(SPEX CertiPrep 6800 フリーザー/ミル)のポリ炭酸エステル−粉砕シリンダーに入れる。混合物は液体窒素を加えて粉砕シリンダーにて前準備として１５分間冷却する。この粉砕シリンダー内の上方には、先端を丸面に面取りした粉砕ピストンがある。まず、２分間冷却し、その後、２分間1２HZで破砕する。この間隔で繰り返す。次いで、粉砕容器を閉じたまま解凍する。引き続き、押し出し形成する。
実施例 ３
リュウプロレリンアセテート(Leuprorelin acetate)を1,5ｇ、ポリ(Ｄ，Ｌ−ラクチド-co-グリコリド)（Poly-(D,L-lactid-co-glycolid)）を4,5 g計量し、凍結破砕機(SPEX CertiPrep 6800 フリーザー/ミル)のポリ炭酸エステル−粉砕シリンダーに入れる。混合物は液体窒素を加えて粉砕シリンダーにて前準備として１５分間冷却する。この粉砕シリンダー内の上方には、先端を丸面に面取りした粉砕ピストンがある。まず、２分間冷却し、その後、２分間８HZで破砕する。この間隔で繰り返す。次いで、粉砕容器を閉じたまま解凍する。引き続き、押し出し形成する。
実施例 ４
リュウプロレリンアセテート(Leuprorelin acetate)を1,5ｇ、ポリ(Ｄ，Ｌ−ラクチド)（Poly-(D,L-lactid)）を4,5 g計量し、凍結破砕機(SPEX CertiPrep 6800 フリーザー/ミル)のポリ炭酸エステル−粉砕シリンダーに入れる。混合物は液体窒素を加えて粉砕シリンダーにて前準備として１５分間冷却する。この粉砕シリンダー内の上方には先端を丸面に面取りした粉砕ピストンがある。まず、２分間冷却し、その後、２分間12HZで破砕する。この間隔で繰り返す。次いで、粉砕容器を閉じたまま解凍する。引き続き、押し出し形成する。
実施例 ５
リュウプロレリンアセテート(Leuprorelin acetate)を1,5ｇ、ポリ(Ｄ，Ｌ−ラクチド)（Poly-(D,L-lactid)）を4,5 g計量し、凍結破砕機(SPEX CertiPrep 6800 フリーザー/ミル)のポリ炭酸エステル−粉砕シリンダーに入れる。混合物は液体窒素を加えて粉砕シリンダーにて前準備として１５分間冷却する。この粉砕シリンダー内の上方には、先端を丸面に面取りした粉砕ピストンがある。まず、２分間冷却し、その後、２分間10HZで破砕する。この間隔で４回繰り返す。次いで、粉砕容器を閉じたまま解凍する。引き続き、押し出し形成する。
実施例 ６
ゴセレリンアセテート( Goserelin acetate)を1,5ｇ、ポリ(Ｄ，Ｌ−ラクチド)（Poly-(D,L-lactid)）を4,5 g計量し、凍結破砕機(SPEX CertiPrep 6800 フリーザー/ミル)のポリ炭酸エステル−粉砕シリンダーに入れる。混合物は液体窒素を加えて粉砕シリンダーにて前準備として１５分間冷却する。この粉砕シリンダー内の上方には、先端を丸面に面取りした粉砕ピストンがある。まず、２分間冷却し、その後、２分間10HZで破砕する。この間隔で５回繰り返す。次いで、粉砕容器を閉じたまま解凍する。引き続き、押し出し形成する。
実施例 ７
リュウプロレリンアセテート(Leuprorelin acetate)を3,0ｇ、ポリ(Ｄ，Ｌ−ラクチド)（Poly-(D,L-lactid)）を9,0 g計量し、凍結破砕機(SPEX CertiPrep 6800 フリーザー/ミル)のポリ炭酸エステル−粉砕シリンダーに入れる。混合物は液体窒素を加えて粉砕シリンダーにて前準備として１５分間冷却する。この粉砕シリンダー内の上方には、先端を丸面に面取りした粉砕ピストンがある。まず、２分間冷却し、その後、２分間10HZで破砕する。この間隔で3回繰り返す。次いで、粉砕容器を閉じたまま解凍する。引き続き、押し出し形成する。
実施例 ８
リュウプロレリンアセテート(Leuprorelin acetate)を6,0ｇ、ポリ(Ｄ，Ｌ−ラクチド)（Poly-(D,L-lactid)）を18,0 g計量し、凍結破砕機(SPEX CertiPrep 6800 フリーザー/ミル)のポリ炭酸エステル−粉砕シリンダーに入れる。混合物は液体窒素を加えて粉砕シリンダーにて前準備として１５分間冷却する。この粉砕シリンダー内の上方には、先端を丸面に面取りした粉砕ピストンがある。まず、２分間冷却し、その後、２分間10HZで破砕する。この間隔で3回繰り返す。次いで、粉砕容器を閉じたまま解凍する。引き続き、押し出し形成する。

Claims (6)

  1. 溶媒を全く使用せずにホモジェナイトを以下のように生成する移植組織の生成の方法。
    １個又は多数の重合体、及び
    １個又は多数の活性の構成成分
    を原料としてドライアイス又は液体ガスの温度に冷却し、凍結破砕機を使ってまとめて重合体のガラス転移温度以下で粉砕により機械的に均一化し、均一化が終了した後に室内温度にもどして、ホモジェナイトを取得し、次いで、得られたホモジェナイトを押し出し成形して、移植組織に配合する。
  2. 粉末又は顆粒状の原料を使用する請求項１記載の方法。
  3. 原料をまとめて重合体のガラス転移温度以下の温度に冷却して、その後、均一化する請求項１又は２記載の方法。
  4. 上記液体ガスが液体窒素である請求項１〜３のいずれか１項に記載の方法。
  5. 凍結破砕機の作業温度に冷却する請求項１〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 冷却及び均一化の両方の処理手順が何回も交互に行われる請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
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